JP2021169510A - フルベストラント配合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月6日付で出願された米国特許仮出願第62/332,842号および2016年11月10日付で出願された米国特許仮出願第62/420,555号の利益を主張し、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において用いられるとき、単独であろうと、別の1若しくはそれ以上の用語と一緒であろうと、語句「を治療する方法」および「治療方法」は、特定の疾患「の治療における使用のための」という語句と同義で用いられるものと理解されるべきである。
フルベストラント粒子とビヒクルとを含む懸濁液
特定の実施形態において、本発明は、フルベストラント粒子とビヒクルとを含む懸濁液を対象とする。フルベストラント粒子は、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載の異なる粒径分布を有する。本明細書において用いられるとき、「ビヒクル」は、懸濁媒体、好ましくは医薬として許容される懸濁媒体である。特定の実施形態において、ビヒクルは非油性ビヒクルである。本明細書において用いられるとき、「油」は、水との混和性がないか、または低い非極性物質である。ヒマシ油は、油の一例である。本発明の他の実施形態において、ビヒクルは、水を含み、すなわち水性である。本明細書において用いられるとき、「水性」ビヒクルは、少なくとも約50%w/wの水を含むビヒクルである。いくつかの実施形態において、水性ビヒクルは、少なくとも約60%w/w、少なくとも約70%w/w、少なくとも約80%w/w、少なくとも約85%w/w、少なくとも約90%w/w、少なくとも約95%w/w、少なくとも約96%w/w、少なくとも約97%w/w、少なくとも約98%w/w、または少なくとも約99%w/wの水を含む。本発明の特定の実施形態において、ビヒクルは水である。本発明のさらに別の実施形態において、ビヒクルは非水性媒体である。いくつかの実施形態において、ビヒクルは、単一の懸濁媒体を含む。他の実施形態において、ビヒクルは、水性または非水性である2若しくはそれ以上の懸濁媒体の混合物を含む。本発明のさらに他の実施形態において、ビヒクルは、水および非水性溶媒の両方を含む。本発明の特定の実施形態において、懸濁液は、実質的に油を含まない。本明細書において用いられるとき、「実質的に油を含まない」懸濁液は、高々約10%w/wの油を含むビヒクルを含む懸濁液である。いくつかの好ましい実施形態において、実質的に油を含まない懸濁液は、約5%w/w未満の油、約2%w/w未満の油、約1%w/w未満の油、約0.5%w/w未満の油、約0.1%w/w未満の油を含むビヒクルを含み、または、油を含まないビヒクルを含む。
本開示の他の実施形態は、フルベストラントを含む医薬組成物を含む。これらの医薬組成物は、本明細書に記載のフルベストラントを、1若しくはそれ以上の別の賦形剤、好ましくは医薬として許容される賦形剤と組み合わせることによって調製することができる。
本開示の特定の実施形態は、固体フルベストラント粒子、例えば、固体フルベストラント粒子を含むフルベストラント懸濁液を含む。本発明の特定の実施形態において、配合物中の全フルベストラントの少なくとも約90%は固体粒子として存在する。本発明の別の実施形態において、配合物中の全フルベストラントの少なくとも約80%は固体粒子として存在する。
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約1ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約1ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約2ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約2ミクロン未満のレーザ回折径を有する。
本発明の特定の実施形態において、本発明の配合物は、例えば、再結晶した、微粒子化したフルベストラント、またはこれらの組み合わせなど、異なる粒径分布を有する市販のフルベストラントから調製することができる。本発明の別の実施形態において、配合物は、滅菌された市販のフルベストラントを使用して調製される。特定の実施形態において、市販のフルベストラントが、サイズ減少のためにさらに加工することなく本発明の配合物中で使用される。
本発明のいくつかの実施形態において、水性フルベストラント懸濁液の生成方法は、懸濁ビヒクルを生成するために水性媒体と少なくとも1つの安定剤とを混合する工程と、ある量のフルベストラントを懸濁ビヒクルに加える工程と、水性フルベストラント懸濁液を生成するためにフルベストラントを懸濁ビヒクル中に分散させる工程とを含む。別の実施形態において、これらの方法は、さらに、水性フルベストラント懸濁液を均質化する工程を含むことができる。さらに別の実施形態において、均質化工程あり、またはなしの方法は、さらに、懸濁液を相分離し、上清の一部を除去することによってフルベストラント懸濁液を濃縮する工程を含むことができる。特定の別の実施形態において、濃縮工程の後、本方法は、さらに、均質化された水性フルベストラント懸濁液に1若しくはそれ以上の電解質、非電解質、緩衝剤、または架橋ポリマーを加えて、1若しくはそれ以上の電解質、非電解質、緩衝剤、または架橋ポリマーを懸濁液中に混合する工程を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、本方法は、高剪断混合を利用して実施される分散工程、高圧均質化を利用して実施される均質化工程、または高剪断混合を利用して実施される分散工程および高圧均質化を利用して実施される均質化工程の両方を含む。
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、市販の医薬組成物、FASLODEX(商標)と生物学的に同等である。500mgおよび15日目の追加量の筋肉内投与のFASLODEX(商標)が投与された閉経後の進行乳癌患者における単回投与PKパラメータは、幾何平均および変動係数(%)で、Cmax 25.1(35.3)ng/mL、Cmin 16.3(25.9)ng/mL、およびAUC 11,400(33.4)ng・hr/mLと報告されている。
別の実施形態において、本発明は、医薬として有効な量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかの、それを必要とする患者への投与を含む治療方法を対象とする。特定の実施形態において、本発明は、医薬として許容される量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む、乳癌を治療する方法を対象とする。特定の実施形態において、乳癌は転移性乳癌である。本発明の他の実施形態において、乳癌はホルモン受容体(HR)陽性乳癌である。本発明のさらに他の実施形態において、本発明は、医薬として有効な量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかの投与を含む、閉経後女性におけるホルモン受容体(HR)陽性乳癌を治療する方法を対象とする。さらに別の実施形態において、本発明は、医薬として有効な量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかの投与を含む、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後女性におけるホルモン受容体(HR)陽性乳癌を治療する方法を対象とする。さらに別の実施形態において、本発明は、内分泌療法後に疾患が進行している女性におけるHR陽性のヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性の進行乳癌または転移性乳癌を治療する方法を対象とする。
実施例:フルベストラント医薬組成物/Variantの調製
いくつかの例示的なフルベストラント医薬組成物を、水性懸濁液中、50mg/mLおよび100mg/mLの濃度のフルベストラントを使用して調製した。表1〜20は、表中、配合物、variant、またはロットとも呼ばれる医薬組成物の医薬組成物および医薬組成物のいくつかの調製方法の態様を示す。表4〜7および表23〜27ならびに図4〜12および図15は、医薬組成物のいくつかを調製するために使用された調製方法の態様を示す。
フルベストラント医薬組成物B、E、I、J、K、およびLを、本明細書の他の場所および図に記載の通り調製した。雌犬への15.4mg/kgの単回筋肉内投与後の医薬組成物の薬物動態を決定するために、前臨床試験を実施した。15.4mg/kg IM FASLODEX(商標)(フルベストラント注射、250mg/5mL)の薬物動態も決定し、3つのプロトタイプ医薬組成物との比較のために使用した。この調査において使用された用量15.4mg/kgは、ヒト使用の最大用量(500mg)の犬相当量(mg/m2)であり、用量(ヒト60kgに基づく)を犬種の換算係数0.54で割ることによって犬における使用のためにスケールを変えた。
フルベストラント医薬組成物L3FおよびL6を、本明細書の他の場所および図に記載の通り調製した。雌犬への15.4mg/kgの単回筋肉内投与後の医薬組成物の薬物動態を決定するために、前臨床試験を実施した。15.4mg/kg IM FASLODEX(商標)(フルベストラント注射、250mg/5mL)の薬物動態も決定し、3つのプロトタイプ医薬組成物との比較のために使用した。この調査において使用された用量15.4mg/kgは、ヒト使用の最大用量(500mg)の犬相当量(mg/m2)であり、用量(ヒト60kgに基づく)を犬種の換算係数0.54で割ることによって犬における使用のためにスケールを変えた。
フルベストラント配合物F003a、F003b、F004a、F003e、F003k2、F003k3、F005a2、F003l、F005b1、F015a1、F005d1、F005c3、F015a3、F005g5、Del−1S、Del−2S、F005H3、ロット15、ロット26、ロット27、ロット28、ロット42、ロット43、ロット45、ロット46、ロット47、およびロット48を、本明細書の他の場所および図に記載の通り調製した。場合によって、配合物は、英数字のプロセス識別子、例えば、「プロセスA1」、「プロセスA2」などにより呼ばれる、示した異なるプロセスを使用して調製した。バッチFV−004/15Mと呼ばれる静脈内注射用フルベストラント医薬組成物を、以下で説明する通り調製した。雌犬への15.4mg/kgの単回筋肉内(IM)投与後の医薬組成物の薬物動態を決定するために、前臨床試験を実施した。15.4mg/kg IM FASLODEX(商標)(フルベストラント注射、250mg/5mL)の薬物動態も決定し、3つのプロトタイプ医薬組成物との比較のために使用した。この調査において使用された用量15.4mg/kgは、ヒト使用の最大用量(500mg)の犬相当量(mg/m2)であり、用量(ヒト60kgに基づく)を犬種の換算係数0.54で割ることによって犬における使用のためにスケールを変えた。
本開示のいくつかの例示的なフルベストラント医薬組成物を光学顕微鏡法および走査型電子顕微鏡法により調査した。フルベストラント医薬組成物Variant B、E、I、J、K、L、L3F、L6、F003a、F003b、F004a、F003e、F00k2、およびF003k3の懸濁液を光学顕微鏡法により調査した。光学顕微鏡法は、十分に分散した均質な懸濁液サンプルを使用して、偏光フィルターを使用して400倍の倍率で実施した。
本明細書の他の場所に記載のフルベストラント医薬組成物ロット27のバッチを図15の調製方法101により調製した。何らかの高圧均質化工程の前に、高剪断混合の間にサンプルを定期的に採取した。「サンプル1」と呼ばれるいくつかの試験サンプルを約5時間の高剪断混合後採取し、「サンプル2」と呼ばれる他の試験サンプルを高剪断混合から約13.7時間後採取した。顕微鏡画像の取り込みおよび分析のために、Malvern Morphologi G3装置を使用した光学顕微鏡法を利用して、試験サンプルの粒径を分析した。CE径を測定し、数加重および体積加重粒径分布パラメータを表41および42に示す通り決定した。測定アリコートのCE径範囲も示し、より低い0.54ミクロンの範囲値は、装置構成のより低い検出限界を表す。LD径のレーザ回折粒径特性評価のために、Malvern Mastersizer 3000装置を使用して試験サンプルを分析した。
本明細書の他の場所に記載のフルベストラント医薬組成物F005g5、ロット27、ロット28、およびロット45を、図15のプロセス101として概略的に示した調製方法により調製した。フルベストラントの粒径および粒径分布を実現するために、表43〜50に示した異なるプロセスを使用して各ロットのサンプルを調製した。調製プロセスは、英数字の識別子、例えば、「プロセスA1」、「プロセスA2」などにより呼ばれ、各プロセスは、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載された、表43〜50に示す最終的なフルベストラントの粒径および粒径分布を実現するためのフルベストラント粒径減少工程の組を表す。表43〜50に「(100倍懸濁液)」と示された凍結乾燥による乾燥の前の粒径ならびに「(100倍還元懸濁液)」と示された凍結乾燥および還元の後の粒径の両方について試験サンプルを評価した。顕微鏡画像の取り込みおよび分析のために、Malvern Morphologi G3装置を使用して、サンプルを分析した。CE径を測定し、体積加重粒径分布パラメータを決定した。測定サンプルのCE径範囲も示し、より低い0.54ミクロンの範囲値は、装置構成のより低い検出限界を表す。LD径のレーザ回折粒径特性評価のために、Malvern Mastersizer 3000装置を使用してサンプルを分析した。
Claims (28)
- フルベストラント粒子とビヒクルとを有する懸濁液であって、
選択的に前記フルベストラント粒子は、
約1ミクロン〜約3ミクロンのLD Dv(10)、好ましくは約1〜2ミクロンのLD Dv(10)と、
約2ミクロン〜約35ミクロンのLD Dv(50)、好ましくは約2〜4ミクロンのLD Dv(50)と、
約4ミクロン〜約120ミクロンのLD Dv(90)、好ましくは約6〜9ミクロンのLD Dv(90)と
を有し、選択的に前記ビヒクルは、非油性ビヒクル、好ましくは水、または非水性ビヒクルであり、
選択的にフルベストラントは、約100mg/mLの濃度で存在し、
選択的に前記懸濁液は実質的に油を含まない、懸濁液。 - フルベストラントとビヒクルとを有する懸濁液であって、
前記フルベストラントは、約50mg/mL以上、好ましくは約50mg/mL、または約100mg/mLの濃度で存在し、
選択的に前記ビヒクルは、非油性ビヒクル、好ましくは水、または非水性ビヒクルであり、
選択的に、前記懸濁液は、実質的に油を含まない、懸濁液。 - フルベストラント粒子と非油性ビヒクルとを有する医薬組成物であって、
選択的に、前記医薬組成物は、さらに、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質から成る群から選択される少なくとも1つの安定剤を有し、好ましくは前記少なくとも1つの安定剤は架橋ポリマーであり、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、または前記少なくとも1つの安定剤は、
ポリエチレンオキシド(PEO)、PEO誘導体、polysorbate 80、polysorbate 20、poloxamer 188、poloxamer 124、poloxamer 407、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油、パルミチン酸ソルビタン、レシチン、ポリ(ビニルアルコール)、ヒト血清アルブミン、及びこれらの混合物の群、
ポリビニルピロリドン、ポビドンK12、ポビドンK17、PLASDONE(商標)C−12ポビドン、PLASDONE(商標)C−17ポビドン、PLASDONE(商標)C−30ポビドン、ポリエチレングリコール3350、及びこれらの混合物から成る群、
塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及びこれらの混合物から成る群、または
デキストロース、グリセロール、マンニトール、及びこれらの混合物から成る群
から選択され、
選択的に、前記医薬組成物は、さらに、NaH2PO4・H2O、NaH2PO4・2H2O、無水NaH2PO4、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、HCl、またはこれらの混合物から成る群から選択される少なくとも1つの緩衝剤を有し、
選択的に、前記医薬組成物は、さらに、可溶化フルベストラントを有する、医薬組成物。 - フルベストラント粒子を有する医薬組成物であって、
前記フルベストラント粒子は、
約1ミクロン〜約3ミクロン、好ましくは約1ミクロン〜約2ミクロン、または約2ミクロン〜約3ミクロンのLD Dv(10)、
約2ミクロン〜約35ミクロン、好ましくは約2ミクロン〜約6ミクロン、より好ましくは約2ミクロン〜約4ミクロンのLD Dv(50)、及び
約4ミクロン〜約120ミクロン、好ましくは約7ミクロン〜約15ミクロン、より好ましくは約12ミクロン〜約14ミクロン、または約9ミクロン〜約11ミクロン、または好ましくは約6ミクロン〜約9ミクロン、より好ましくは約6ミクロン〜約8ミクロン、最も好ましくは約7ミクロン〜約8ミクロンのLD Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、
選択的に、前記医薬組成物は、懸濁液、好ましくは水性懸濁液の形態である、医薬組成物。 - フルベストラントを有する医薬組成物であって、
前記フルベストラントは約100mg/mLの濃度で存在し、かつ対象に投与されたときに、前記医薬組成物のフルベストラントの相対平均AUC(0−t)およびAUC(0−∞)の90%信頼区間(CI)は、参照リストのフルベストラント製品、例えば、FASLODEX(商標)が投与されたときのフルベストラントの相対平均AUC(0−t)およびAUC(0−∞)のそれぞれの80%〜125%以内であり、
選択的に前記参照リストのフルベストラント製品は、約50mg/mLの濃度のフルベストラントを有し、
選択的に、対象に投与されたときに、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、前記参照リストのフルベストラント製品の投与後のフルベストラントの相対平均Cmaxの40%〜80%以内である、医薬組成物。 - フルベストラントを有する医薬組成物であって、
前記フルベストラントは約100mg/mLの濃度で存在し、かつ1日目の500mgのフルベストラントを有する前記医薬組成物の対象への初回投与、及び15日目の500mgのフルベストラントを有する前記医薬組成物の前記対象への追加投与の後に、9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCを提供し、
選択的に、前記医薬組成物は、約5mLの1回の注射として投与され、または約2.5mLの2回の注射として投与される、医薬組成物。 - フルベストラント粒子を有する医薬組成物であって、前記フルベストラントが約40〜約125mg/mLの濃度で存在する、医薬組成物。
- 請求項7記載の医薬組成物において、
前記フルベストラントの少なくとも約70%はフルベストラント粒子として存在し、好ましくは前記フルベストラントの少なくとも約80%はフルベストラント粒子として存在し、より好ましくは前記フルベストラントの少なくとも約90%はフルベストラント粒子として存在する、医薬組成物。 - 請求項7または8のいずれか一項記載の医薬組成物において、
前記フルベストラントの約20%以下は可溶化されており、好ましくは前記フルベストラントの約10%以下は可溶化されており、より好ましくは前記フルベストラントの約5%以下は可溶化されている、医薬組成物。 - 請求項6〜9のいずれか一項記載の医薬組成物において、前記フルベストラント粒子は、
約1ミクロン〜約3ミクロンのLD Dv(10)、
約2ミクロン〜約35ミクロンのLD Dv(50)、及び
約4ミクロン〜約120ミクロンのLD Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、
約1〜2ミクロンのLD Dv(10)、
約2〜4ミクロンのLD Dv(50)、及び
約6〜9ミクロンのLD Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、
約12〜14ミクロンのLD Dv(90)を有し、
約9〜11ミクロンのLD Dv(90)を有し、
約6〜9ミクロンのLD Dv(90)を有し、
約6〜8ミクロンのLD Dv(90)を有し、または
約7〜8ミクロンのLD Dv(90)を有する、医薬組成物。 - 水性フルベストラント懸濁液を生成する方法であって、
懸濁ビヒクルを生成するために水性媒体と少なくとも1つの安定剤とを混合する工程であって、前記少なくとも1つの安定剤は、好ましくは1つの界面活性剤および1つのポリマー、または1つの界面活性剤および1つの非電解質を有する、前記混合する工程と、
ある量のフルベストラントを前記懸濁ビヒクルに加える工程と、
前記水性フルベストラント懸濁液を生成するために前記フルベストラントを前記懸濁ビヒクル中に分散させる工程であって、好ましくは高剪断混合を利用して実施される、前記分散させる工程と
を有し、選択的に、さらに、前記水性フルベストラント懸濁液を均質化する工程を有し、前記均質化する工程は、好ましくは高圧均質化を利用し、好ましくは約15,000psi〜約45,000psiの圧力で実施され、前記方法は、好ましくは、さらに、前記均質化された水性フルベストラント懸濁液に電解質を加えて、前記電解質を前記懸濁液中に混合する工程、または前記均質化された水性フルベストラント懸濁液に非電解質を加えて、前記非電解質を前記懸濁液中に混合する工程を有し、
前記方法は、選択的に、さらに、前記懸濁液を相分離し、上清の一部を除去することによって前記フルベストラント懸濁液を濃縮する工程を有し、
前記方法は、選択的に、さらに、乾燥医薬組成物を生成するために前記水性懸濁液を乾燥する工程を有し、前記方法は、好ましくは、さらに、ガンマ線照射を使用して前記乾燥医薬組成物を滅菌する工程を有し、前記方法は、より好ましくは、さらに、注射用水(WFI)、生理食塩水(NS)、および水中5%デキストロース(D5W)のうちの少なくとも1つを加えることによって前記乾燥医薬組成物を第2の水性懸濁液中に還元する工程を有する、方法。 - 請求項11に従って調製された水性フルベストラント懸濁液。
- 請求項12記載の水性フルベストラント懸濁液を有する医薬組成物であって、
選択的に、前記医薬組成物はフルベストラント粒子を有し、前記フルベストラント粒子は、
約1ミクロン〜約3ミクロンのLD Dv(10)、
約2ミクロン〜約35ミクロンのLD Dv(50)、及び
約4ミクロン〜約120ミクロンのLD Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、
約1〜2ミクロンのLD Dv(10)、
約6〜9ミクロンのLD Dv(90)、及び
約2〜4ミクロンのLD Dv(50)
のうちの1またはそれ以上を有し、
約10ミクロン〜約200ミクロンのCE Dv(90)、
約5ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(50)、及び
約1ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(10)
のうちの1またはそれ以上を有し、
約10ミクロン〜約200ミクロンのCE Dv(90)を有し、
約5ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(50)を有し、または
約1ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(10)を有する、医薬組成物。 - 水性フルベストラント懸濁液であって、
ある量のフルベストラント、好ましくは約500mg、約450mg、約400mg、約350mg、約300mg、または約250mgのフルベストラントと、
約0.2mg/mL〜約75mg/mLの1またはそれ以上の安定剤と、
ある量の水性媒体と
を有し、単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均AUC(0−t)およびAUC(0−∞)の90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均AUC(0−t)およびAUC(0−∞)のそれぞれの80%〜125%以内であり、
選択的に、前記懸濁液は、約3.0〜約5.0mLの体積、好ましくは約3.5〜約4.5mL、より好ましくは約4.0mLの体積を有する、水性フルベストラント懸濁液。 - 請求項14記載の水性フルベストラント懸濁液において、
前記1またはそれ以上の安定剤は、
界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、及び非電解質から成る群から選択され、
ポリエチレンオキシド(PEO)、PEO誘導体、polysorbate 80、polysorbate 20、poloxamer 188、poloxamer 124、poloxamer 407、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油、パルミチン酸ソルビタン、レシチン、ポリ(ビニルアルコール)、ヒト血清アルブミン、及びこれらの混合物から成る群から選択され、
ポリビニルピロリドン、ポビドンK12、ポビドンK17、PLASDONE(商標)C−12ポビドン、PLASDONE(商標)C−17ポビドン、PLASDONE(商標)C−30ポビドン、ポリエチレングリコール3350、及びこれらの混合物から成る群から選択され、
塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及びこれらの混合物から成る群から選択され、または
デキストロース、グリセロール、マンニトール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、水性フルベストラント懸濁液。 - 請求項14記載の水性フルベストラント懸濁液において、前記1またはそれ以上の安定剤は、架橋ポリマー、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムを有する、水性フルベストラント懸濁液。
- 請求項12〜14のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液であって、さらに、NaH2PO4・H2O、NaH2PO4・2H2O、無水NaH2PO4、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、HCl、またはこれらの混合物から成る群から選択される少なくとも1つの緩衝剤を有する、水性フルベストラント懸濁液。
- 請求項14〜17のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、
前記フルベストラント粒子は、
約1ミクロン〜約3ミクロンのLD Dv(10)、
約2ミクロン〜約35ミクロンのLD Dv(50)、及び
約4ミクロン〜約120ミクロンのLD Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、または
約1〜2ミクロンのLD Dv(10)、
約2〜4ミクロンのLD Dv(50)、及び
約6〜9ミクロンのLD Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有する、水性フルベストラント懸濁液。 - 請求項14〜17のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、前記フルベストラント粒子は、
約4〜10ミクロンのCE Dv(10)、
約10〜35ミクロンのCE Dv(50)、及び
約35〜110ミクロンのCE Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、
約4〜8ミクロンのCE Dv(10)、
約10〜25ミクロンのCE Dv(50)、及び
約25〜60ミクロンのCE Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有し、または
約4〜8ミクロンのCE Dv(10)、
約10〜20ミクロンのCE Dv(50)、及び
約20〜35ミクロンのCE Dv(90)
のうちの1またはそれ以上を有する、水性フルベストラント懸濁液。 - 請求項14〜15及び18〜19のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、
前記懸濁液は約56mg/mL〜約59mg/mLの1またはそれ以上の安定剤を有し、前記1またはそれ以上の安定剤は、
約1.0mg/mL〜約4.0mg/mLの1またはそれ以上のポリビニルピロリドンと、
約5.0mg/mLのpolysorbate 80と、
約50mg/mLのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は約56.6mg/mL〜約57.4mg/mLの1またはそれ以上の安定剤を有し、前記1またはそれ以上の安定剤は、
約1.6mg/mL〜約2.4mg/mLの1またはそれ以上のポリビニルピロリドンと、
約5.0mg/mLのpolysorbate 80と、
約50mg/mLのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は、
約1.6mg/mL〜約2.4mg/mLのPLASDONE(商標)C−12ポビドン、ポビドンK12、またはこれらの組み合わせと、
約5.0mg/mLのpolysorbate 80と、
約50mg/mLのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は、
約100mg/mLのフルベストラントと、
約1.6mg/mLのPLASDONE(商標)C−12ポビドン、ポビドンK12、またはこれらの組み合わせと、
約5.0mg/mLのpolysorbate 80と、
約50mg/mLのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は、
約100mg/mLのフルベストラントと、
約2.4mg/mLのPLASDONE(商標)C−12ポビドン、ポビドンK12、またはこれらの組み合わせと、
約5.0mg/mLのpolysorbate 80と、
約50mg/mLのマンニトールとを有する、水性フルベストラント懸濁液。 - 請求項6〜10のいずれか一項記載の医薬組成物において、前記初回投与の後、前記追加投与は、
10.04〜12.55ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
12.55〜15.06ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
15.06〜17.57ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
17.57〜20.08ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
10.04〜11.295ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
11.295〜12.55ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
12.55〜13.805ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
13.805〜15.06ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
15.06〜16.315ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
16.315〜17.57ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
17.57〜18.825ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
18.825〜20.08ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
15.06〜18.825ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、
12.55〜18.825ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方、または
10.04〜15.06ng/mLのフルベストラントのCmaxおよび9,120〜14,250ng・hr/mLのフルベストラントのAUCの両方を提供する、医薬組成物。 - 請求項3〜7および21のいずれか一項記載の医薬組成物、請求項14〜18のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液、または請求項1〜2のいずれか一項記載の懸濁液において、前記フルベストラント粒子は、
約35ミクロン〜約110ミクロンのCE Dv(90)、
約10ミクロン〜約35ミクロンのCE Dv(50)、および
約4ミクロン〜約10ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約25ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(90)、
約10ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(50)、および
約4ミクロン〜約8ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約35ミクロンのCE Dv(90)、
約10ミクロン〜約20ミクロンのCE Dv(50)、および
約4ミクロン〜約8ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約30ミクロン〜約100ミクロンのCE Dv(90)、
約10ミクロン〜約50ミクロンのCE Dv(50)、および
約4ミクロン〜約10ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約50ミクロン〜約100ミクロンのCE Dv(90)、
約20ミクロン〜約50ミクロンのCE Dv(50)、および
約6ミクロン〜約8ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約50ミクロン〜約75ミクロンのCE Dv(90)、
約30ミクロン〜約40ミクロンのCE Dv(50)、および
約8ミクロン〜約10ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(90)、
約9ミクロン〜約20ミクロンのCE Dv(50)、および
約3ミクロン〜約7ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約50ミクロンのCE Dv(90)、
約9ミクロン〜約20ミクロンのCE Dv(50)、および
約3ミクロン〜約7ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約45ミクロンのCE Dv(90)、
約9ミクロン〜約20ミクロンのCE Dv(50)、および
約3ミクロン〜約7ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約40ミクロンのCE Dv(90)、
約9ミクロン〜約15ミクロンのCE Dv(50)、および
約3ミクロン〜約7ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約35ミクロンのCE Dv(90)、
約9ミクロン〜約15ミクロンのCE Dv(50)、および
約3ミクロン〜約7ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約20ミクロン〜約45ミクロンのCE Dv(90)、
約9ミクロン〜約15ミクロンのCE Dv(50)、および
約3ミクロン〜約7ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約10ミクロン〜約200ミクロンのCE Dv(90)を有し、
約5ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(50)を有し、
約1ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(10)を有し、
約10ミクロン〜約200ミクロンのCE Dv(90)、
約5ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(50)、および
約1ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、
約10ミクロン〜約200ミクロンのCE Dv(90)、および
約5ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(50)のうちの1またはそれ以上を有し、
約5ミクロン〜約60ミクロンのCE Dv(50)、および
約1ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有し、または
約10ミクロン〜約200ミクロンのCE Dv(90)、および
約1ミクロン〜約25ミクロンのCE Dv(10)のうちの1またはそれ以上を有する、医薬組成物、水性フルベストラント懸濁液、または懸濁液。 - 請求項14〜20のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの40%〜80%以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの60%〜80%以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの50%〜75%以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの40%〜50%以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの50%〜60%以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの60%〜70%以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの70%〜80%以内であり、または
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Cmaxの90%信頼区間(CI)は、2回の5mL注射として筋肉内に投与されたFASLODEX(商標)の形態の500mgのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Cmaxの70%〜80%以内である、水性フルベストラント懸濁液。 - 乳癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、
請求項1〜2、及び22のいずれか一項記載の懸濁液、
請求項3〜10、請求項13、及び請求項21〜22のいずれか一項記載の医薬組成物、または
請求項14〜20及び請求項22〜23のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液
を投与する工程を有し、
選択的に前記懸濁液、医薬組成物、または水性フルベストラント懸濁液は、約50mg/mLまたは約100mg/mLのフルベストラントを有し、
選択的に前記懸濁液、医薬組成物、または水性フルベストラント懸濁液は、1またはそれ以上の追加の治療薬、好ましくはパルボシクリブと組み合わせて投与される、方法。 - 請求項24記載の方法において、前記乳癌はホルモン受容体(HR)陽性乳癌である、方法。
- 請求項24または25記載の方法において、前記対象は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後のヒト女性である、方法。
- 請求項24記載の方法において、前記乳癌はHR陽性のヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性の進行乳癌または転移性乳癌である、方法。
- 請求項24および27のいずれか一項記載の方法において、前記対象は、内分泌療法後に疾患が進行しているヒト女性である、方法。
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