UA125514C2 - Склади фульвестранту і способи їх застосування - Google Patents
Склади фульвестранту і способи їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA125514C2 UA125514C2 UAA201812019A UAA201812019A UA125514C2 UA 125514 C2 UA125514 C2 UA 125514C2 UA A201812019 A UAA201812019 A UA A201812019A UA A201812019 A UAA201812019 A UA A201812019A UA 125514 C2 UA125514 C2 UA 125514C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- microns
- ohm
- fulvestrant
- shi
- suspension
- Prior art date
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 428
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 428
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 135
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 184
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 232
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 228
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 75
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 39
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 33
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 33
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 33
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 31
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 28
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 28
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 28
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 23
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- -1 poly(vinyl alcohol) Polymers 0.000 claims description 15
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims description 4
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 4
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 claims description 4
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 244000144980 herd Species 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 2
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims 1
- 244000238680 Artocarpus lakoocha Species 0.000 claims 1
- 235000003328 Artocarpus lakoocha Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 claims 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 claims 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 claims 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 claims 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 claims 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 claims 1
- 241000159433 Luma chequen Species 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 claims 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 claims 1
- 101100366988 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) stu-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 claims 1
- 241001559981 Palyas Species 0.000 claims 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 claims 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 claims 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- 244000152640 Rhipsalis cassutha Species 0.000 claims 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims 1
- 241000270426 Varanus Species 0.000 claims 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 claims 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 claims 1
- 241001507534 Zora Species 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- 101150069452 z gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 60
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 60
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 17
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 101100542977 Arabidopsis thaliana PIPC gene Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 3
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 101000583078 Anthopleura fuscoviridis Delta-actitoxin-Afv1b Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000982538 Homo sapiens Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Proteins 0.000 description 1
- 101000706162 Homo sapiens Protein stum homolog Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026724 Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010053993 N-terminal tetrapeptide cystatin C Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUNPBLZLWVARQ-QAETUUGQSA-N Postin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 WUUNPBLZLWVARQ-QAETUUGQSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100031097 Protein stum homolog Human genes 0.000 description 1
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 description 1
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241001178076 Zaga Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011153 ceramic matrix composite Substances 0.000 description 1
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
За даною заявкою запитується пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/332,842, поданої б травня 2016, і попередньої заявки на патент США Мо 62/420,555, поданої 10 листопада 2016, зміст яких включений в даний опис за допомогою посилань у всій своїй повноті.
Розкриття стосується складів, які містять фульвестрант, і способів їх застосування для лікування захворювання.
Фульвестрант, або 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)-ноніл) естра-1, 3, 5 (10)-триєн- 3,17-діол, має структуру формули (1): с вк внз ся Та З КЕ Ж пд а кий вен и НО
Фульвестрант є селективним деструктором рецептора естрогену (СДРЕ), показаним для лікування позитивного до рецептора гормону метастатичного раку молочної залози у жінок після менопаузи при розвитку захворювання після антиестрогенної терапії.
Як і всі стероїдоподібні сполуки, фульвестрант має фізичні властивості, які ускладнюють одержання фармацевтичних композицій фульвестранту. Фульвестрант є особливо ліпофільною молекулою, навіть при порівнянні з іншими стероїдними сполуками, і його розчинність у воді дуже низька.
Через погану розчинність і пероральну біодоступність, лікарський засіб на даний час вводять внутрішньом'язовою ін'єкцією масляної композиції фульвестранту. Сучасну комерційну композицію фульвестранту, ЕБАБ'ОЮЕХ"М, вводять у дозі 500 мг, і вона вимагає внутрішньом'язового введення двох 5 мл ін'єкцій 50 мг/мл композиції фульвестранту. Кожна 5 мл ін'єкція містить 10 95 мас./0б. спирту, 10 95 мас./0б. бензилового спирту і 15 95 мабс./об. бензилбензоату як співрозчинники, і доповнена до 100 95 мас./об. рициновою олією як іншим співрозчинником і модифікатором швидкості виділення. Введення композиції є повільним (1-2 хвилини на ін'єкцію) і болісним через в'язкість масляного носія, застосовуваного для солюбілізації фульвестранту. На етикетку ЕАБІ О0ЕХ "М додане попередження про болісність ін'єкції, виникнення ішіасу, невропатичний біль і периферичну невропатію.
Раніше було описано (005 6,774,122, Авігалепеса), що внутрішньо м'язові ін'єкції фульвестранту у формі водної суспензії не придатні для застосування. Такі суспензії викликають сильне місцеве подразнення тканин у місці ін'єкції, а також показують поганий
Зо профіль виділення через присутність фульвестранту у формі твердих частинок. Більше того, було описано, що швидкість виділення фульвестранту не є клінічно значимою.
Існує потреба в складах фульвестранту з поліпшеними властивостями дозування. Дане розкриття стосується цих і інших важливих потреб.
У даному описі представлені склади, які містять частинки фульвестранту. В описі також представлені суспензії фульвестранту, переважно такі, у яких концентрація фульвестранту дорівнює або більше близько 50 мг/мл. В описі також представлені склади, які містять частинки фульвестранту і немасляний носій. Деякі аспекти опису стосуються фармацевтичних композицій, що містять частинки фульвестранту, які мають 0 ЮОм(90), що більше або дорівнюють близько 7 мікронів. Інші аспекти опису стосуються фармацевтичних композицій, які містять частинки фульвестранту, що мають СЕ Ом(90) менше близько 200 мікронів, наприклад від близько 10 мікронів до близько 200 мікронів, СЕ ЮОм(50) менше близько 60 мікронів, наприклад від близько 5 мікронів до близько 60 мікронів, і СЕ Ом(10) менше 25 мікронів, наприклад від близько 1 мікрона до близько 25 мікронів. Інші аспекти опису стосуються фармацевтичних композицій, які містять фульвестрант у концентрації близько 100 мг/мл, для якої при введенні суб'єкту 90 95 довірчий інтервал (ДІ) відносного середнього ППКоо-о, відносного середнього ППК(о-«з або обох показників фармацевтичних композицій з опису становить від 80 до 12595 від середнього ПІПК(ов і відносного середнього ППК (0-«), відповідно, еталонного зареєстрованого продукту фульвестранту. Інші аспекти опису стосуються складів фульвестранту, які мають концентрацію близько 100 мг/мл і конкретні фармакокінетичні профілі.
В інших аспектах, опис стосується фармацевтичних композицій, які містять частинки фульвестранту, де концентрація фульвестранту складає від близько 40 до 125 мг/мл.
Також описані способи одержання і застосування продуктів, описаних тут.
Суть, а також подальший докладний опис далі розуміються при прочитанні в комбінації з прикладеними кресленнями. Для цілей ілюстрації опису, на кресленнях показані типові варіанти опису; однак, опис не обмежений визначеними описаними способами, композиціями і пристроями. На кресленнях: на фіг. 1А зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГАБОБЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг. 18 зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГАБОБЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг. 2А зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГРАБ ООЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг. 28 зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГРАБ О0ЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг. 2С зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГАБОБЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг. З зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ЕАБІ ООЕХ "М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг 4 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг. 5 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг б зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг. 7 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг. 8 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу;
Зо на фіг 9 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг. 10 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг. 11 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг. 12 зображені аспекти типових способів одержання суспензій фульвестранту відповідно до даного винаходу; на фіг 13 зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГРАБ ОСЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; на фіг 14 зображені фармакокінетичні дані для введення комерційних складів фульвестранту (ГРАБ ОСЕХ М) і деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного опису собакам; і на фіг. 15 зображені схеми аспектів способів одержання деяких типових складів фульвестранту відповідно до даного винаходу.
Усі цифрові позначення і анотації на кресленнях включені в цей опис, як якби вони були повністю викладені тут.
Даний опис може бути більш зрозумілий при прочитанні представленого нижче докладного опису разом з прикладеними кресленнями і прикладами, які утворюють частину цього опису.
Повинно бути зрозуміло, що цей опис не обмежений визначеними пристроями, способами, застосуванням, умовами або параметрами, описаними і/або показаними тут, і застосовувана тут термінологія надана для цілей опису конкретних варіантів як прикладу і не обмежує заявлений у формулі винаходу опис.
У даному описі, включаючи формулу винаходу, іменники в однині включають множину, і посилання на конкретне числове значення включає щонайменше це конкретне значення, якщо контекст чітко не вказує інакше.
Якщо зазначений інтервал значень, інший варіант включає від одного конкретного значення іабо до іншого конкретного значення. Усі інтервали є включними і комбінованими. Крім того, посилання на значення, зазначені в інтервалах, включають усі до єдиного значення в інтервалі. бо Якщо значення виражені як приблизні і випереджаються словом "близько, " повинно бути зрозуміло, що конкретне значення утворює інший варіант. Термін "близько" у даному описі, відносно вимірних значень, таких як кількість, часовий інтервал і подібні, охоплює розумні варіанти значення, такі як, наприклад, 4-10 95 від зазначеного значення. Наприклад, фраза "близько 50 95" може включати «10 95 від або від 45 до 55 95.
Повинно бути зрозуміло, що визначені характеристики опису, які, для ясності, описані тут у контексті окремих варіантів, також можуть бути представлені в сполученні в одному варіанті.
Навпаки, різні характеристики опису, які, для стислості, описані в контексті одного варіанта, також можуть бути представлені роздільно або в будь-якому під сполученні.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, повинно бути зрозуміло, що фрази "спосіб лікування" і "спосіб обробки" можуть застосовуватися взаємозамінно з фразою " для застосування для лікування" конкретного захворювання.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "фармацевтично прийнятний" означає, що зазначений інгредієнт, такий як, наприклад, фармацевтично прийнятний ексципієнт, звичайно хімічно і/або фізично сумісний з іншими інгредієнтами в складі і/або звичайно фізіологічно сумісний з реципієнтом.
У даному описі, "фармацевтична композиція" належить до описаного тут складу, який включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, які придатні для введення суб'єкту.
Повинно бути зрозуміло, що термін "фармацевтична композиція" охоплює (а) суспензії і (Б) суспензії, які висушені так, що один або більше розчинників видалені частково або повністю, або випарюванням, або сублімацією, включаючи, але не обмежуючись ними, ліофілізовані коржі.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "суб'єкт(и)", "Індивідуум(и)" і "пацієнт(и)" стосуються ссавців, включаючи людину. Термін людина стосується і включає дитину, підлітка або дорослого.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "лікувати", "лікування", "лікований" і "обробка" стосуються і включають полегшуюче, паліативне і/або виліковуюче застосування і результати або будь-яке їх сполучення. В інших варіантах, описані тут способи можуть застосовуватися профілактично. Повинно бути зрозуміло, що
Зо "профілактика" або профілактичне застосування або результат не стосуються і не вимагають абсолютної або повної профілактики (тобто 100 95 профілактичного або захисного застосування або результату). У даному описі, профілактика або профілактичне застосування або результат належать до застосування і результатів, при яких введення сполуки або складу скорочує або знижує тяжкість конкретного стану, симптому, розладу або захворювання, описаних тут; скорочує або знижує ймовірність виникнення конкретного стану, симптому, розладу або захворювання, описаних тут; або затримує настання або повторне настання (рецидив) конкретного стану, симптому, розладу або захворювання, описаних тут; або будь-якого сполучення вищесказаного.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "терапевтична" і "терапевтично ефективна кількість" стосуються кількості сполуки або складу, яка (а) лікує конкретний стан, симптом, розлад або захворювання, описані тут; (Б) пом'якшує, полегшує або усуває один або більше симптомів конкретного стану, розладу або захворювання, описаних тут; (с) затримує настання або повторне настання (рецидив) конкретного стану, симптому, розладу або захворювання, описаних тут. Повинно бути зрозуміло, що терміни "герапевтично" і "-ерапевтично ефективна" охоплюють будь-який з зазначених вище ефектів (а)-(с) окремо або в сполученні з будь-яким іншим (а)-(с).
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "терапевтичний агент" стосується будь-якої речовини, включеної до складу, яка застосовується у лікуванні захворювання, стану або розладу або супутнього захворювання (тобто захворювання, стану або розладу, який існує одночасно з раком молочної залози) і не є фульвестрантом.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "суспензія" стосується твердих частинок, диспергованих у рідкому носії.
У даному описі, самостійно або в сполученні з іншим терміном або термінами, "склад" стосується суміші компонентів. Термін "склад" включає фармацевтичні композиції і суспензії, у тому числі суспензії, які висушені так, щоб один або більше розчинників були видалені частково або повністю (наприклад, ліофілізовані коржі).
У даному описі "Ом(103", "Ом(50)" ії "Ом(90)" визначені як середні діаметри частинок по об'єму, де сумарні 10, 50 або 90 95 об./0б6. частинок мають рівний або менший діаметр, відповідно, при вимірювані. Наприклад, якщо частинки мають Ом(50) близько 25 мікронів, 50 95 об'єму частинок мають діаметр, який менше або дорівнює близько 25 мікронів.
У даному описі, Оп(10)", "Оп(50)" ії "Оп(90)" визначені як середні діаметри частинок по кількості, де сумарні 10, 50 або 90 95 частинок мають рівний або менший діаметр, відповідно, при вимірюванні. Наприклад, якщо частинки мають ЮОп(50) близько 25 мікронів, 50 95 кількості частинок мають діаметр, який менше або дорівнює близько 25 мікронів.
Розмір частинок і розподіл частинок по розміру може бути визначений вимірюванням лазерною дифракцією. Аналіз розміру частинок методами лазерної дифракції відомий у даній галузі техніки і більш повно пояснюється в ІЗО 13320:2009 (Е), "Рапісіє 5і7е апаїузів-І азег айтасіоп теїнос5, " Іпіегпайопа! Огдапілайоп ог біапдагаігайоп, який включений сюди як посилання повністю для всіх цілей. Розміри частинок, визначені лазерною дифракцією, представлені як діаметр сфери, що має об'єм, еквівалентний об'єму частинок, визначеному по теорії Мі світлорозсіювання. У таблицях 1-7 і 23-27 і на фіг. 4-42 представлені дані лазерної дифракції розміру частинок і розподілу розміру частинок ("РРЧ") для деяких типових варіантів даного винаходу, де вимірювання проводять під час одержання, у день одержання складу ("День 07") і в різні дати після одержання, як зазначено. Вимірювання проводять "як такі" і "після обробки ультразвуком". Дані для "оброблених ультразвуком" зразків показують, що вимірюваний зразок піддають обробці ультразвуком для диспергування агломератів і одержання стабільних повторюваних вимірювань, як більш повно описано в ІЗО 13320:2009 (Е). Значення, виміряні лазерною дифракцією, зазначені як такі на кресленнях і в таблицях або названі тут "лазерна дифракція ЮОм(яЯ)", "о Ом(З", "діаметр по лазерній дифракції" або "діаметр І 0".
Розмір частинок і розподіл частинок по розміру також можуть бути визначені фотографуванням і аналізом мікроскопічного зображення. Фотографування і аналіз мікроскопічного зображення полягають в одержанні двовимірного (20) зображення 30-частинки і розрахунках різних параметрів розміру і форми з 20-зображення. Розміри частинок, визначені фотографуванням і аналізом мікроскопічного зображення, представлені як діаметр кола з площею, еквівалентною 20-зображенню частинки, що називається тут круговим еквівалентним, або "СЕ", діаметром. Аналіз розміру частинок через фотографування і аналіз мікроскопічного
Ко) зображення відомий у даній галузі техніки і більш докладно пояснюється в ІБО 13322-1:2014, "Рапісіє ві2е апаїувзіб-Ітаде апаїузів теїпоаз-Раїп 1: біаїййс ітаде апаїузів теїпод5, " Іпіегпайопаї
Огодапігайноп ог 5іапаагаізанйоп, який включений сюди як посилання повністю для всіх цілей.
Значення, виміряні через фотографування і аналіз мікроскопічного зображення, названі тут "круговий еквівалентний діаметр", "СЕ-діаметр", "круговий еквівалент ЮОм(ЯК)", "СЕ Оу(ЯЮ" або "СЕ Оп". У таблицях 41-50 представлені дані розміру частинок і розподілу частинок по розміру, одержані фотографуванням і аналізом мікроскопічного зображення, для деяких типових варіантів даного винаходу, де зразки вимірюють під час одержання, після утворення вихідної суспензії або після ліофілізації і повторного розчинення, як зазначено.
А. Склади
Суспензії, які містять частинки фульвестранту і носій
У конкретних варіантах, винахід стосується суспензій, які містять частинки фульвестранту і носій. Частинки фульвестранту можуть мати різний розподіл частинок по розмірах, як більш докладно описано тут. У даному описі, "носієм' є суспендуюче середовище, переважно фармацевтично прийнятне суспендуюче середовище. У визначених варіантах, носієм є немасляний носій. У даному описі, "маслами" є неполярні речовини, які не мають або мають низьку змішуваність з водою. Прикладом масла є рицинова олія. В інших варіантах винаходу, носій містить воду, тобто є водним. У даному описі, "водним" носієм є носій, який містить щонайменше близько 5095 мас./мас. води. У деяких варіантах, водний носій містить щонайменше близько 6095 мас./мас, щонайменше близько 7095 мас./мас, щонайменше
БО близько 80 95 мас./мас, щонайменше близько 8 595 мас./мас., щонайменше близько 90 95 мас./мас, щонайменше близько 9595 мас./мас, щонайменше близько 9695 мас./мас., щонайменше близько 97 956 мас./мас, щонайменше близько 98 95 мас/мас. або щонайменше близько 99 95 мас/мас. води. У визначених варіантах винаходу, носієм є вода.
В інших варіантах винаходу, носієм є неводне середовище. У деяких варіантах, носій містить одне суспендуюче середовище. В інших варіантах, носій містить два або більше суспендуючих середовищ, які можуть бути водними і неводними. В інших варіантах винаходу, носій містить і воду, і неводний розчинник. У конкретних варіантах винаходу, суспензія по суті не містить масло. У даному описі, суспензією "що по суті не містить масло" є суспензія, що містить носій, який містить не більше близько 10 956 мас./мас. масла. У деяких переважних 60 варіантах, суспензія, що по суті не містить масло, містить носій, який містить менше близько
95 мас./мас. масла, менше близько 2 95 мас./мас. масла, менше близько 1 95 мас./мас. масла, менше близько 0,5 95 мас./мас. масла, менше близько 0,1 95 мас./мас. масла або містить носій, що не містить масла.
Суспензії фульвестранту відповідно до даного винаходу можуть містити фульвестрант у 5 концентрації від близько 40 мг/мл до близько 125 мг/мл у носії. Фульвестрант, присутній у суспензіях фульвестранту, може мати різний розподіл частинок по розмірах, як більш докладно описано тут. У конкретних варіантах винаходу, фульвестрант присутній у концентрації, яка дорівнює або більше близько 40 мг/мл. В інших варіантах, фульвестрант присутній у концентрації від близько 40 мг/мл до близько 75 мг/мл. В інших варіантах, фульвестрант присутній у концентрації від близько 75 мг/мл до близько 125 мг/мл. В інших варіантах, фульвестрант присутній у концентрації близько 40 мг/мл, близько 45 мг/мл, близько 50 мг/мл, близько 55 мг/мл, близько 60 мг/мл, близько 65 мг/мл, близько 70 мг/мл або близько 75 мг/мл.
У визначених варіантах, фульвестрант присутній у суспензії в концентрації, яка дорівнює або більше близько 75 мг/мл. В інших варіантах, фульвестрант присутній у суспензії в концентрації від близько 75 мг/мл до близько 125 мг/мл. У конкретних варіантах, фульвестрант присутній у суспензії в концентрації близько 80 мг/мл, близько 85 мг/мл, близько 90 мг/мл, близько 95 мг/мл, близько 100 мг/мл, близько 105 мг/мл, близько 110 мг/мл, близько 115 мг/мл, близько 120 мг/мл або близько 125 мг/мл. В інших варіантах, фульвестрант присутній у суспензії в концентрації від близько 75 мг/мл до близько 95 мг/мл, від близько 80 мг/мл до близько 100 мг/мл, від близько 90 мг/мл до близько 110 мг/мл, від близько 95 мг/мл до близько 105 мг/мл, від близько 95 мг/мл до близько 115 мг/мл, від близько 100 мг/мл до близько 110 мг/мл, від близько 110 мг/мл до близько 125 мг/мл, включаючи всі інтервали і підінтервали між ними.
Фармацевтичні композиції, які містять фульвестрант
Інші варіанти цього опису включають фармацевтичні композиції, які містять фульвестрант.
Ці фармацевтичні композиції можуть бути одержані об'єднанням фульвестранту, як описано тут, з одним або більше додатковими ексципієнтами, переважно фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
У визначених варіантах, фармацевтичні композиції також можуть містити стабілізатор, або один або більше стабілізаторів, або два або більше стабілізаторів. В інших варіантах даного
Зо винаходу, стабілізатор вибирають з групи, що включає поверхнево-активні речовини, полімери, поперечнозшиті полімери, буферні агенти, електроліти і неелектроліти. У ще одному варіанті винаходу, фармацевтична композиція містить сполучення двох або більше стабілізаторів, вибраних із групи, що включає поверхнево-активні речовини, полімери, поперечнозшиті полімери, буферні агенти, електроліти і неелектроліти.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція, яка містить фульвестрант, містить від близько 0,2 мг/мл до близько 75 мг/мл одного або більше стабілізаторів, і всі інтервали і підінтервали між ними. У конкретних варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить від близько 0,2 до 0,7, 0,5-1, 1-5, 2-8, 5-6, 5-10, 8-12, 10-15, 15-20, 20-30, 30- 40, 40-50, 45-55, 50-60 або 60-75 мг/мл одного або більше стабілізаторів, і всі інтервали і підінтервали між ними. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 02,0,5,1,2,3,4,5,5,5,6,7,8,9,10,12, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 мг/мл або близько 75 мг/мл одного або більше стабілізаторів.
В інших варіантах винаходу, стабілізатором є поверхневоактивна речовина. Наприклад, стабілізатором може бути, але не обмежений ними, поліетиленоксид (ПЕС), похідне ПЕО, полісорбат 80, полісорбат 20, полоксамер 18 8 (включаючи, але не обмежуючись цим,
РІГ ОНАОМІСФ БР-68 полоксамер від ВАБЕ Согр. (МУуапдоне, МІ, ОБА)), полоксамер 124 (включаючи, але не обмежуючись цим, РІ ШВОМІСФ І 44 полоксамер від ВАБ5Е Согр. (М/уапаоне,
МІ, ОБА)), полоксамер 407 (включаючи, але не обмежуючись цим, РІГОВОМІСФ Е127 полоксамер від ВАБЕ Согр. (МУуапдойе, МІ, О5А)), поліетоксиловані рослинні «олії, поліетоксилована рицинова олія (включаючи, але не обмежуючись цим, КОП'ІРНОНФ ЕЇ, раніше відомий як СВЕМОРНОНЄ ЕЇ від ВАБЕ Согр. (Уууапаоне, МІ, О5А)), сорбітану пальмітат (включаючи, але не обмежуючись цим, 5РАМ'"М 40 від Стода Іпіегпайопаї! Ріс), лецитин, полі(вініловий спирт) (ПВ3З), альбумін людської сироватки і їх суміші.
У конкретних варіантах винаходу, стабілізатором є полімер. Наприклад, стабілізатором може бути, але не обмежений ними, полівінілпіролідон (ПВП) (такий як, але не обмежений ними, повідон К12, повідон К17, РІ АБООМЕ М С-12 повідон, РГАБООМЕ мМ С-17 повідон, Р АБООМЕ тм
С-30 повідон і їх суміші), поліетиленгліколь 3350 і їх суміші.
В інших варіантах винаходу, стабілізатором є електроліт, тобто сіль, яка розпадається на аніони і катіони у водному розчині. Наприклад, стабілізатором може бути, але не обмежений бо ними, хлорид натрію, хлорид кальцію і їх суміші.
В інших варіантах винаходу, стабілізатором є неелектроліт, тобто неіонна речовина.
Наприклад, стабілізатором може бути, але не обмежений ними, декстроза, гліцерол (також називаний гліцерин), маніт або їх суміші.
В інших варіантах винаходу, стабілізатором є поперечнозшитий полімер. Наприклад, стабілізатором може бути, але не обмежений ними, карбоксиметилцелюлоза натрію (КМЦ). У деяких варіантах винаходу, стабілізатором є КМЦІЦ 71 Е, КМЦ 7МЕ, КМЦ 7НЕ або їх суміші.
В інших варіантах винаходу, стабілізатором є буферний агент, наприклад. МангРОа4-НгО,
МанегРО»-.-2НгО, безводний МаНгРоОх, цитрат натрію, лимонна кислота, Ттгів, гідроксид натрію,
НС або їх суміші.
В інших варіантах винаходу, можуть застосовуватися сполучення не електролітних стабілізаторів і електролітних стабілізаторів. У деяких варіантах, сполучення стабілізаторів може містити два або більше не електролітних стабілізаторів. В інших варіантах, сполучення стабілізаторів може містити два або більше електролітних стабілізаторів. В інших варіантах, сполучення стабілізаторів може містити один або більше не електролітних стабілізаторів і один або більше електролітних стабілізаторів. У ще одному варіанті, сполучення стабілізаторів може містити два або більше з маніту, декстрози і хлориду натрію.
У визначених варіантах винаходу, може застосовуватися сполучення поверхнево-активних стабілізаторів і полімерних стабілізаторів. У деяких варіантах, сполучення стабілізаторів може містити два або більше поверхнево-активних стабілізаторів. В інших варіантах, сполучення стабілізаторів може містити два або більше полімерних стабілізаторів. В інших варіантах, сполучення стабілізаторів може містити один або більше поверхнево-активних стабілізаторів і два або більше полімерних стабілізаторів. В інших варіантах, сполучення стабілізаторів може містити два або більше з полісорбату 80, полісорбату 20 і полоксамеру 188. В інших варіантах, сполучення стабілізаторів може містити один або більше з полісорбату 80, полісорбату 20 і полоксамеру 188 і один або більше з повідону К12, повідону К17, повідону Р АБООМЕ М С-12, повідону РІ АБООМЕ м С-17, РІ АБООМЕ М С-30 повідону і поліетиленгліколю 3350. У ще одних варіантах, сполучення стабілізаторів може містити полісорбат 80 і один або більше з повідону
РІГ АБООМЕ "М С-12 і повідону К12.
У визначених варіантах, фармацевтичні композиції, які містять фульвестрант, містять КМЦ
Зо (карбоксиметилцелюлозу натрію). У деяких варіантах КМЦ одержують і стерилізують нагріванням перед об'єднанням з фульвестрантом під час одержання (більш докладно описаного тут). В інших варіантах винаходу, в'язкість розчину КМЦ може бути модульована через ступінь нагрівання, що дозволяє одержати множину фармацевтичних композицій фульвестранту, які мають однакові складові, але різні значення в'язкості. Такі різні значення в'язкості можуть впливати на фізичну стабільність фармацевтичних композицій фульвестранту і фармакокінетичні характеристики при введенні суб'єктам. У деяких варіантах, фармацевтичні композиції фульвестранту, які містять КМЦ, можуть бути одержані у двох або більше частинах, де кожна частина містить різну кількість КМЦ. В інших варіантах, одна або більше таких частин можуть бути суспензією, яка не містить КМЦ. В інших варіантах, частини можуть бути змішані у придатному співвідношенні з одержанням бажаної фармацевтичної композиції.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтичні композиції у формі рідких суспензій, які містять фульвестрант і один або більше стабілізаторів, можуть демонструвати різний характер осадження з одержанням або пластівчастої, або грудкуватої суспензії при зберіганні. У деяких варіантах винаходу, після зберігання, фармацевтичні композиції у формі рідких суспензій, які містять фульвестрант, можуть бути редисперговані в гомогенну суспензію з прийнятним розподілом частинок по розмірах при редисперсії. Типові рідкі склади у вигляді суспензії, описані тут, одержують і тестують на осадження і редисперсію. Тестовані склади демонструють різний характер осадження, але всі є редиспергованими до прийнятної гомогенної суспензії після З-місячного зберігання при кімнатній температурі.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтичні композиції, які містять фульвестрант, мають рН близько 3-10, наприклад близько 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або близько 10. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має рН близько 5-8. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має рН близько 6-8. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має рН близько 3-7. У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція має рН від близько 6,0 до 8,0. У конкретних варіантах винаходу, фармацевтична композиція має рН від близько 6,0 до 7,0, 6,5-7,0, 6,5-7,5, 6,7-7,2, 7,0-7,2, 7,0-7,5 або 7,0-8,0. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має рН близько 7,0.
У конкретних варіантах винаходу, фармацевтичні композиції також містять один або більше буферних агентів, тобто агент, який при додаванні до фармацевтичної композиції дає бо фармацевтичну композицію, яка не зазнає змін рН або рН якої міняється, такий як, але не обмежений ними, МангРО4-НгО, МанегРО».-2НгО, безводний МаНгРох, цитрат натрію, лимонна кислота, Тіз, гідроксид натрію, НОСІ або їх суміші. У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить від близько 1 до 20 мМ одного або більше буферних агентів, і всі інтервали і підінтервали між ними. В конкретних варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить від близько 1 до 2, 1-3, 1-5, 2-8, 5-6, 5-10, 8-12, 10-15 або 15- 20 мМ одного або більше буферних агентів, і всі інтервали і підінтервали між ними. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 мМ одного або більше буферних агентів.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція має осмолярність від близько 280 мОсм/л до близько 310 мОсм/л, наприклад близько 280, 285, 290, 300, 305 мОсм/л або близько 310 мОсм/л. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має осмолярність від близько 290 мОсм/л до близько 300 мОсм/л. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має осмолярність близько 290 моОсм/л. У деяких варіантах, осмолярність може бути вибрана через застосування придатних кількостей одного або більше стабілізаторів, наприклад стабілізаторів, які також діють як модифікатори тонічності, такі як, але не обмежені ними, неелектролітні стабілізатори і електролітні стабілізатори, описані тут. У деяких варіантах, осмолярність може бути вибрана через придатні кількості одного або більше буферних агентів, які діють як модифікатори тонічності у фармацевтичній композиції, таких як, але не обмежених ними, буферні агенти, описані тут.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція має абсолютну в'язкість, виміряну при 25 "С, від близько 1,0 СП до близько 1000 сп, і всі інтервали і підінтервали між ними. У конкретних варіантах винаходу, фармацевтична композиція має абсолютну в'язкість, виміряну при 25 "С, від близько 750 сП до близько 1000 сП, від близько 500 сП до близько 750
СП, від близько 250 сП до близько 500 сП, від близько 100 сП до близько 250 сП, від близько 50
СП до близько 100 сП, від близько 25 сП до близько 50 сП, від близько 10 сП до близько 25 сП, від близько 1 СП до близько 10 сП, від близько 1 СП до близько 5 сП, від близько 1,0 сП до близько 4,0 сП, від близько 1,0 сП до близько 3,0 сП, від близько 1,0 СП до близько 2,5 сП, від близько 1,0 сП до близько 2,0 сП, від близько 1,5 СП до близько 2,0 сП. В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція має абсолютну в'язкість, виміряну при 25 "С, близько 1,0,
Зо 11,12,1,3,1,4,1,5,1,6,1,7,1,8,1,952,0,2,1,22,2,3,2,4,2,5,2,6,2,7,2,8, 2,9, 3,0, 3,5, 4,0, 45, 5,0, 10, 15 або 20 сП.
В інших варіантах винаходу, фармацевтичні композиції, які мають концентрацію фульвестранту 50 або 100 мг/мл, мають абсолютну в'язкість, виміряну при 25 "С, від 2 разів до 500 разів нижче, ніж ЕАБІ О0ЕХ "М, і всі інтервали і під інтервали між ними. В інших варіантах винаходу, фармацевтичні композиції фульвестранту, які мають концентрацію фульвестранту 50 або 100 мг/мл, мають абсолютну в'язкість, виміряну при 25 "С, в 500 разів нижче, близько 400 разів нижче, близько 300 разів нижче, близько 250 разів нижче, близько 200 разів нижче, близько 150 разів нижче, близько 100 разів нижче, близько 50 разів нижче, близько 40 разів нижче, близько 30 разів нижче, близько 20 разів нижче, близько 10 разів нижче, близько 5 разів нижче, близько 4 рази нижче, близько З рази нижче, близько 2 рази нижче або близько 1,5 разу нижче, ніж РЕАБІ ОБЕХ М. В інших варіантах винаходу, наприклад, фармацевтичні композиції фульвестранту, які мають концентрацію фульвестранту 50 або 100 мг/мл, мають абсолютну в'язкість, виміряну при 25 "С, по суті еквівалентну ЕАБ ООЕХ "М. У таблиці 21 представлені вимірювання густини деяких типових фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу. У таблиці 22 представлені вимірювання в'язкості деяких типових фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу.
У визначених варіантах винаходу фармацевтична композиція містить один або більше додаткових фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У даному описі фармацевтично прийнятний ексципієнт звичайно хімічно і/або фізично сумісний з іншими інгредієнтами у фармацевтичній композиції або фармацевтичною композицією і/або звичайно фізіологічно сумісний з реципієнтом. У деяких варіантах один або більше додаткових фармацевтично прийнятних ексципієнтів вибирають з групи, що включає консерванти, антиоксиданти або їх суміші. В інших варіантах винаходу додатковим фармацевтично прийнятним ексципієнтом є консервант, такий як, але не обмежений ними, фенол, крезол, п-гідроксибензойний ефір, хплорбутанол або їх суміші. В інших варіантах винаходу додатковим фармацевтично прийнятним ексципієнтом є антиоксидант, такий як, але не обмежений ними, аскорбінова кислота, піросульфіт натрію, пальмітинова кислота, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, токофероли або їх суміші.
У визначених варіантах винаходу фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5,8 мг/мл одного або більше стабілізаторів і воду для ін'єкцій (ВДІ) д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 0,8 мг/мл одного або більше полімерів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 0,8 мг/мл повідону К12 (ПВП 12К) і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5,8 мг/мл одного або більше стабілізаторів, близько 9 мг/мл одного або більше електролітів, близько 10 мМ одного або більше буферних агентів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 0,8 мг/мл одного або більше полімерів, близько 9 мг/мл хлориду натрію, близько 10 мМ одного або більше з МанегРО4-НгО, МанНгРО.2НгО і безводного МаНегРО»х (переважно суміш близько 0,61 мг/мл МангРО.-2НгО і близько 0,85 мг/мл безводного МанНгРоОх) і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 55 мг/мл одного або більше стабілізаторів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 50 мг/мл одного або більше неелектролітів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 50 мг/мл декстрози і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл одного або більше стабілізаторів, близько 9 мг/мл одного або більше електролітів і ВДІ д.к. до об'єму.
Зо В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 9 мг/мл хлориду натрію і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 50 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 9 мг/мл хлориду натрію і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 55 мг/мл одного або більше стабілізаторів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 50 мг/мл одного або більше неелектролітів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 56,6 мг/мл одного або більше стабілізаторів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 1,6 мг/мл одного або більше полімерів, близько 50 мг/мл одного або більше неелектролітів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 1,6 мг/мл повідону РІ АБООМЕ М С-12, повідону К12 або їх суміші, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 57,4 мг/мл одного або більше стабілізаторів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл однієї або більше поверхнево-активних речовин, близько 2,4 мг/мл одного або більше полімерів, близько 50 мг/мл одного або більше неелектролітів і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 2,4 мг/мл повідону РІ АБООМЕ М С-12, 60 повідону К12 або їх суміші, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, від близько 1 мг/мл до 2,4 мг/мл ПВП, сорбіт ану пальмітату, полоксамеру 188, полоксамеру 124, полоксамеру 427, поліетоксилованої рицинової олії, ПВА або їх суміші, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 2,4 мг/мл ПВА, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
В інших варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 1,0 мг/мл поліетоксилованої рицинової олії, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 2,0 мг/мл полоксамеру 188, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 1,5 мг/мл полоксамеру 188, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 1,5 мг/мл сорбітану пальмітату, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 1,5 мг/мл полоксамеру 124, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтична композиція містить близько 100 мг/мл фульвестранту, близько 5 мг/мл полісорбату 80, близько 1,5 мг/мл полоксамеру 407, близько 50 мг/мл маніту і ВДІ д.к. до об'єму.
Аспекти деяких типових варіантів фармацевтичних композицій, які містять фульвестрант, показані в таблицях 1-20 і 23-27.
На кресленнях і в описі надані посилання на типові склади. Деякі типові склади ідентифіковані як "ЕЯН", де кожний "Ж" є числом, наприклад ЕО0О1, РО02 і так далі. Типові
Зо склади, що мають загальну вихідну ідентифікацію "ЕВ", мають ідентичні концентрації складових компонентів (мг/мл), але можуть мати різні властивості через різні способи одержання, розподіл частинок по розмірах фульвестранту або інші відмінності в обробці, зберіганні або транспортуванні. Такі типові склади, що мають загальну вихідну ідентифікаційну схему "БЕЖ, також ідентифіковані додатковими буквено-дифровими позначеннями.
Наприклад, типові склади РООЗа, РО0Зр ії РО0ОЗ3К2 мають однакові концентрації складових компонентів, але можуть відрізнятися в, наприклад, способах одержання і підсумкових розподілах частинок по розміру. У деяких випадках на кресленнях склади ідентифіковані тільки кінцевими ненульовими числами Ж або ЖЖ і наступними буквено-ч-исловими позначеннями; наприклад склад Г0ОЗа може бути названий "Варіант За", склад Гб05Ба2 може бути названий "Варіант 5а2" і подібні. Деякі типові склади ідентифіковані і названі "Партії", з посиланням на той же номер партії, який належить до типових складів, що мають ту ж концентрацію складових компонентів, але відмінні властивості через різні способи одержання, розподіли частинок по розміру фульвестранту або інші відмінності в обробці, зберіганні або транспортуванні.
Таблиця 1 пи т: ОКУ ЯВЯ ПО: Ж Я ПОН Ж: КОНЯ НО ЖЕ: ХО
Мас 11111119 777.7. ВД | о дждооб'єму | джодообєму | джкодооб'єму пл./пл.)
Деньо! 800) | 7а | 60 /|24/| 19 |ндІ! нд п ж« (мкм) (0 м50) | 350 | 320 |52| 39 | | ( шо ормед | 143 | 129. | пи! 87 | її 00001 Ї771111день5////// | деньї/// | /// день4 (мкм) щорубо) | 319 | 57 /|50| 18 |56| 08 10101 Ї77111деньт4 | день!б///// | / деньї!ї (мм) Ор | 59 51 79 178 Щ|231| 006 « 111101 Ї77111день77. | день7ї | ценьї2 (мкм) вні ЇЇ 777171717171717від////// | 77 нд | боденьї!?)
Таблиця 2 пвптЖжЖ Її 777777777108 7777 7777708 | 7708 г щ
Мас //їГо7777911171Ї1111111119 18 7... ВД | дждообєму | дждообєму | дкдооб'єму пл./пл.)
День 00200) | 22 | Т8 004)! 004 24 (198 (мкм) 0000 Ї771111день5/////// | // день4 | Деньб//:Г (мкм) 10000711 Дденьт2 | День!!! | Деньїї (мкм) щооме0) | т148| 145 /|69| 49 |76| 78 1000 Деньї3 | / Деньт2 | Деньїї (мм) СО рУО) 128 1119 122 006 |251| 22 (
РН ГО бденью | / 7Оденьї)./: рН 7Обденьї?) | 7ліденьї2)/З
Таблиця З 1 пвпиЖК7777777777/717777771717171717111087777777717 11111111 08 ма 17111911 1111111ВДІ 7/1 дкждообєму,// | | докдообєму Г/З
Деньо(мкму) 10 0м50) 59 | 55 | 69 | 67 11111111 Деньт4 | о День!ї//: (мкм) що 1157 | 2 щЦ55Б | 681 66 рн лідень)/:
Таблиця 4 1111 Декстрозїа.//7/// | 77750777 Ї77777111150 111 ма! 77777171 ВД | о джкдообєму | джкдообєму | дкдооб'єму
Зниження розміру АФІ| Зниження розміру АФІ | Зниження розміру АФІ пл./пл.
День о (мкм) 050) | 5З | 5Ба | 60 | 39 |58| 35 11111177 Деньї3/// о Деньї3/// | День!ї3/7/ (мкм) щооме0) | 134 | 130 113 | 82 /|87| 68 11111177 Деньї3/// о Деньїз3// | День!ї3//: (мкм)
І щооме0) | 13530 | 132 121 | 84 /|86| 63 рН 17177711 7зіДеньо)// | 75іДеньо)07/ рН 7ліДеньїз) | о 7ліДеньї3)./
Таблиця 5 777777 ВД | о джодообєму | дждообєму | дклдооб'єму
Таблиця 5
Мікронізований АФІ Мікронізований АФІ струшуванням/ диспергований ПВЗ | потім ГВТ для зниження звуком або ПВЗ розміру о Аналіз(м/млу | 1005 | 7 978 1777/9960
Ввід НН ННЯ НОННОНОС ННЯ ПОН НОЯ пл./пл.) дифракцію)
День 0 (мкм) 71111071 деньї 17/77 День5 | /// Деньї (мкм)
НД НД НД НД
77711117 День!ї3 17777 День!2 | / День8 З (мкм) 71111007 Ддень?2 1/0 День!2 | День8//З (мкм)
РН 17117171йедень) 1/7 72деньб)/
РН 45іДеньї2) | 6б8в(Деньв)/:
Таблиця 6 (мг/мл) 0000 Декстроза.7// | 7 507777777771711111111111111111111111Ї11111 п ТЕТ Я ПОН КОН ООН ПОН т ПО 77777 ВД | | дждообєму | дждообєму | дкдооб'ємуЩщ
Відновлена Відновлена мікронізований АФІ, зниження розміру АФІ | диспергований ПВЗ диспергований ПВЗ пвЗ пл./пл.) дифракцію) деньо! ОО | 46 1117 | 2 | 20 1715| 14 (мкм) ще) | 112 | 162 | 184| 135 |79| 66 7777711 День9 1777 День8////// | Деньї3/: (мм ор | 25 1 75 |2 | 20 | | ( щоом5О)О| 395 | 43 | 6б2е| 54
І щоомед) | 951 | 13,5 167 | 132
РН Г7111171717171717171111111111111711111бб5іДденьз) | 74(Деньо)/ вні Ї1111111111111111111111111111реіденьі)7 | 77777777
Таблиця 7 77777. ВД | дждообєму | дждообєму | дклдооб'єму
Мікронізований АФІ, потім ГВТ для диспергований ПВЗ диспергований ПВЗ зниження розміру о Аналізімимлуї | 1002 | 77771711
Піт вікі НИЙ ПНО ПОС ТИН пл./пл.)
День 0 (мкм)
І що0м9о) | 49| 37 | 72| 64 |69| 64 вні ліденьо/// | 7 ліденьо)7/
Таблиця 8 1717917 к 171 м 1 м | 002 о Повідонк!ї2 | 08 | 08 | 08 | 08 | 08 | 08 | 08 о Хлориднатрю | 9 | 9 | 9 / 9 | 9 | 45 оДекстроза.///////177777СЇ7111Ї11111117171111111111Ї1111111125 | 50 оманеРОоггню | | 061 | 061 | 061 оМманРО: 17777771 | 085 | 085 | 085 | Щ (вд 77777777 1 дкКоЇ дк дкої дко| дк ої дко| дк
Таблиця 9 : ЕбО5а, аг,
Варіанти (мг/мл) ЕООІ ще ЕбоЗа, Ь, 1, с, с2, | Е015а, ЕО17 а, ; е,ї,9, п, Ббб4а е кг, КЗ, 1 сз, а, ат, 9, ат, аз а, аз п 94, 95, З о Повідонкї2 | | 08 | / / / 08
Хлорид. | ЇЇ 7 Ї7777717171711719 11117111 натрю.їд////Ї1Ї11Ї1111111Г1111Г1г оДекстроза.ї// | | | 50 5 | / ЇЇ ЇЇ
Ман ЇЇ 77711717777171717171717711111111115о0 1 | 50 | 50 | 50 вд | дК| дк | дк | дк | дк | дк | дк | дк і
Таблиця 10 / о Поліорбат2о!. /-/-:/ | |1715Ї | ЇЇ ГГ
Полоксамер
Кеті НИНІ ПИМННИ ПОН ПОСУНИ НОНН ПАНИ АНЯ НАЖНЯ НА ПАН пвпк2 ЇЇ Г117171Г1111711201 11171 с11ї1 її пвпкі7 Її Ї717Г71171Г111717ї11117115 її її пЕГЗ335ОЇ | ОЇ 7117 Г711717111171717111761 1 гг кМцйвєРН ЇЇ 717 Г711717Г111711117171111711111111301 її
КМцЦ7ЯМЕРН ЇЇ 7 Г717Г1117Г11117111117111111с116гоїс
КМцЦ7ЯнЕРН ЇЇ 171117 Г117ї11171111111с1 115 вд | дк | дк | дк | дк | дк| дк дк) дк дк дк
Таблиця 11 о Полісорбат20 | | / / |5 151 (5/1:515Ї
Кон нНИ ШО ШИ НІ НО НО НЕО ЕНН НЕ НЯ 188 оДекстрозаї | | / / / / ЇЇ масі оГлідерині/ ЇЇ Її пвокі2 | 5 | 10 20 Ї77ї1771717171717111171111171 111 пвпкі7ї ЇЇ 7 ГїГ77171175 ГГ Ї177711711711111ї1 11 пЕГЗ33БОЇ | ЇЇ Її Її Її її 1 1 її 16
КкМцйвєРН ЇЇ 7111 кМцуЯМЕРН ЇЇ ГГ
КМцЦуЯнЕРН ЇЇ ЇСТЕ вд | дк дк) дк | дк | дк дку дк дк дку| дк дк
Таблиця 12 о Поліорбат2о | /! Її! ЇЇ ЇЇ їГ Її 1 5
Полоксгамері88 |: ЇЇ /! / / ЇЇ Її (2 оДекстроза.ї/// | | 25 | 375 | 125 | | / ( масі
Гліцерин. Ї 30 Її 71771171 Г1111171Г1111171Г111Г1 пи: ОС Р В ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ НОЯ НО НК: ТИН пвпкі7ї ГО ГГ пЕГЗ35ОЇ Її ГГ
КкМцйвєРН ЇЇ Ї17771711717С1111717171713 12111
КкМцЦЯМЕРНЇ ЇЇ
КкМцуЯнЕРН ГГ ОСГ717111Г1Г1Г вд 7777 | дк |! дк | дк | дк | дк | дк | дк | дж
Таблиця 13
ЕОЗ 8 | ОЗ 9 | Г04 0 | г04 1 | Е04 2 | 04 З | Г04 4 | 04 5 | 04 6
Полісорбат 80
Полісорбат2о| | / |5/ |! / |5Б/
Полоксамер 2 188 2 масі ЇЇ 11717 Г7С1 71711111
Гліцерин. | ГГ
ПВП К12 16111115 1 1
ПВП К17 п Я ПНЯ ПО ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ пЕГЗ35О | ГГ
КМЦ 7Е РН кмц7ЯМЕРН Її
КМЦ 7НЕ п Я ПНЯ ПО ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ
РН СГ вд | дк | дк | дк дк | дк | дк дку| дк| дк дк | дк /
Таблиця 14
РО48 | РгО49 | РОБО ЕО51 ЕоБа2 ЕОБЗ ЕО54 ЕО55
Полісорбат 80
Полісорбат2ої | 5 | | ЇЇ її 1 її | 5
Полоккгамер188 | 2 | | ЇЇ ГГ 1 її 12 оДекстроза. | 125 | | | 25 | 25 Й м25 | 25 | 25 ( масі 71 49 | 9 | 49 | 49 1 49 | 49 | 49
Гліцерин. ЇЇ
ПВП К12 5 ГГ
ПВП К17 пил ПО ПНЯ ПОН ПОН КОНЯ ПО КО
ПЕГ 3350 пил ПО ПНЯ ПОН ПОП КОНЯ ПОН КО
КМЦ 7Е РН 11 1211
КМЦ 7МЕ РН пил ПО ПНЯ ПОН ПОН КОНЯ ПО КО
КМЦ 7НЕ РН пил ПО ПНЯ ПОН ПОП КОНЯ ПОН КОХА вд, | дк | дк | дк | дк | дк | дк о| дко| дк
Таблиця 15 Полісорбатвої/// | (//ОГ777711171Г11111Т1ГГч Полоскамері886 | ЇЇ Її її Її 1 7 оДекстроза.ї/-/:/ | ЇЇ Її її Її Її 17 мас оГлідерині/////ЇГ71Г1ТТГГ пвпкі2 СГ овпкії СТГ пЕГЗ350//////Ї 77777771 Г177777171717171717771717171717171717111ло | зо | ло | зо пЕСЯСЇТТЮЇГСССГОТГ окМулЕРН ОГО окмМцмМЕРН ЇСТИ окМунЕРН1ГГ (вд 777777 ЇЇ дк дк | дк ої дк ої дк | дк | дж «
Таблиця 16 о Полісорбат8в0ї///// 17771111 11111111 о Полоксгамер188. | Її | ї/ / ї/! її оДекстроза.ї//-/-/:/ ЇЇ 111 Ї111171Ї1111171Г1111ї1 масі 111
Гліцерин 17777711 Ї111111Ї1111117111111Г1111171111171Г11їг ни: ОС Р о ПОН ООН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОХ КОХ п: Лос ля ПОН КОХ КОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОХ КОХ пЕГЗ35О 1710 Ї 30 Її 7 17 11171111: пЕГЯОСО //17777171717117Ї1771171717117 13 1 75 | з | 75 | з | 75
КкМцйЯвєРН 77 Г1117111111711111171Г1111Г11гг
КМцЦЯМЕРНЇ Її Ї711171111117111111Г1111Г11гг
КМцЦЯнНЕРНЇ/ї7771Ї11111171111111Г11111г1г вд 77777777 1 дкої дк о| дко| дко| дк | дк | дк | ж
Таблиця 17 11111111 Склади/Варанти.ї///://СССС/:х«(/ СУ 77777710 в| 51 т хм хх
Компонент | ЇЇ (мг/мл)
Полісорбат мм 5 | 5 | 1181515 сомму| 71751111 (мг/мл ши 17251515 15511 188 (мг/мл)
Вб. НН ННЯ НОЯ ВОЛЯ ННЯ НАННЯ НАС НОЯ (мг/мл)
Во ИСИ НОСИ НС НОСА НОЯ НОЛЕЧНЯ НОСИ НОСА (мг/мл) 1 17210111 (мг/мл)
ПЕГ 3350 с-г шо натрію мая (000019 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 вл обов обону| обому | обєму | обєму | обєму | обєму | обсму об'ему | об'єму об'єму обему | об'ему | об'єму | об'єму об'єму
Таблиця 18
Склади/Варіанти 1 12 | 31 4151617 в
Компонент | ЇЇ
Фульвестрант! 00 100 100 100 100 100 100 100 (мг/мл
Полісорбат 80 б 78511155 | 5
Полісорбат 20 5 (мг/мл)
Полоксамер 5 188 (мг/мл)
Альбумін
Людської 5 сироватки (мг/мл)
Лецитин 5 (мг/мл) пвп Кк12 5 (мг/мл)
ПВП К17 (мг/мл)
ПЕГ 3350 м 71111 1ю1 1
Декстроза (мг/мл 50 50
Манітімимлі! 771010 Ї15О
ДКдорнНіІдДКдо рН ІДКдорНнІіДКдо рНІДКдо рН |ІДКдо рН ДК до рН | ДК до рН буфер 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0
ДК до ДК до ДК до ДК до ДК до ДК до ДК до ДК до об'єму | об'єму | об'єму | об'єму об'єму | об'єму | об'єму | об'єму
Таблиця 19
Ебо5944 | Партія | Партія | Партія | Партія | Партія | Партія | Партія | Партія
Склад (мг/мл) | рООБдв 15 26 27 28 42 43. | хі Х2
Полісорбат 80 пвпст2 | - | | - | 16 |16/|-|- 1-1 - бБрапєб | - ЇЇ - 1-1 - 1151-11-11
ПлюронкЕ-6бв | 17777717117Г11111711111111111111115 111
Плюронкі44 |././///1777711171111 11111115.
ПлюронкЕт27|...//(/( ЇЇ 717ї111171Г111171Г111171111171111111115
Маніт (до омотнацю| 50 | 500505 во
Маніт (після ооменяці| 1001910 ю| 11
Таблиця 20 склад (мг/мл)
Полісорбат 80
ПВП с12 нижиншнининннишишшш
НЕТТО ПОН НО КОНЯ НО
Плюронік Е-68 шипшини
Таблиця 20 о КремофорЕ..//-////7777771С17Ї71111111111111Ї1111111111111Ї11т11Г
ПВА 11111111 24
Таблиця 21
Таблиця 22
В. Частинки фульвестранту
Конкретні варіанти даного опису містять тверді частинки фульвестранту, наприклад суспензію фульвестранту, яка містить тверді частинки фульвестранту. У визначених варіантах винаходу, щонайменше близько 9095 усього фульвестранту в складі присутньо у вигляді твердих частинок. В інших варіантах винаходу щонайменше близько 8095 усього фульвестранту в складі присутньо у вигляді твердих частинок.
У визначених варіантах винаходу, твердими частинками фульвестранту є частинки, що складаються з кристалічного і/або аморфного фульвестранту. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту містять кристалічний і/або аморфний фульвестрант, а також інші ексципієнти. В інших варіантах, частинки фульвестранту містять кристалічний і/або аморфний фульвестрант, в оболонці або з поверхнею, модифікованою модифікатором поверхні, адсорбованим на поверхню частинки. Модифікатором поверхні може бути стабілізатор, такий як, але не обмежений ними, поверхнево-активні речовини, полімери, електроліти і неелектроліти і їх суміші.
Інші варіанти даного винаходу можуть також включати фульвестрант у формах, відмінних від твердих частинок, такий як, але не обмежений ними, солюбілізований фульвестрант у вигляді вільної молекули або асоційованої з суспензією, такою як міцели, мікроемульсії, емульсія, ліпосома і їх сполучення, або утворюючий комплекс з іншими складовими складу в носії. В інших варіантах винаходу, такі інші форми фульвестранту знаходяться у рівновазі з твердими частинками фульвестранту.
У конкретних варіантах винаходу, частинки фульвестранту складаються з близько 90-99,9 95 масових фульвестранту і 0,1-10 95 масових модифікатора поверхні, адсорбованого на поверхню зазначеної частинки. У конкретних варіантах винаходу, модифікатором поверхні є стабілізатор, такий як, але не обмежений ними, поверхнево-активні речовини, полімери, електроліти і неелектроліти і їх суміші. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту складаються з щонайменше близько 90 95 фульвестранту. В інших варіантах винаходу частинки
Ко) фульвестранту складаються з щонайменше близько 92, 95, 97, 98, 99, 99,5 або 99,9 95 фульвестранту.
В інших варіантах винаходу, один або більше розчинників, таких як вода, присутніх у фармацевтичній композиції можуть бути видалені частково або повністю придатними методами, відомими в даній галузі техніки, такими як ліофілізація або сушіння розпиленням, з одержанням висушеної фармацевтичної композиції для повторного розчинення. У визначених варіантах винаходу, висушена фармацевтична композиція може містити аж до близько 1 95, близько 2 95, близько 595 або близько 1095 одного або більше розчинників. Висушена фармацевтична композиція може бути повторно розчинена придатним розріджувачем, відомим у даній галузі техніки, таким як, але не обмеженим ними, вода для ін'єкцій (ВДІ), фізіологічний розчин (ФР) і 5 95 декстроза у воді (Д5В), до введення. В інших варіантах винаходу, розріджувач також може містити органічний розчинник або один або більше ексципієнтів, описаних тут.
Висушені фармацевтичні композиції, одержані ліофілізацією, можуть бути у формі ліофілізованого коржа.
Розмір частинок фульвестранту
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1 мікрон. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 2 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 0,5 мікрона. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 0,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1 мікрон. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1,5 мікрона. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 2 мікронів.
В інших варіантах винаходу, близько 98 95 частинок фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 0,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, близько 98 95 частинок фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює
Зо близько 1 мікрон. В інших варіантах винаходу, близько 98 95 частинок фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, близько 98 95 частинок фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І.О Ом(90) від близько 4 мікронів до близько 120 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 100 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 75 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 60 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 50 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 40 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 30 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 20 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 15 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 10 мікронів, від близько 20 мікронів до близько 60 мікронів, від близько 20 мікронів до близько 45 мікронів, від близько 20 мікронів до близько 30 мікронів, від близько 30 мікронів до близько 50 мікронів або від близько 4 мікронів до близько 9 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І Ю
Ом(90), що дорівнює близько 4 мікрони, близько 5 мікронів, близько б мікронів, близько 7 мікронів, близько 8 мікронів, близько 9 мікронів, близько 10 мікронів, близько 11 мікронів, близько 12 мікронів, близько 13 мікронів, близько 14 мікронів, близько 15 мікронів, близько 16 мікронів, близько 17 мікронів, близько 18 мікронів, близько 19 мікронів, близько 20 мікронів, близько 25 мікронів, близько 30 мікронів, близько 35 мікронів, близько 40 мікронів, близько 45 мікронів, близько 50 мікронів, близько 55 мікронів, близько 60 мікронів, близько 65 мікронів, близько 70 мікронів, близько 75 мікронів, близько 80 мікронів, близько 85 мікронів, близько 90
БО мікронів, близько 95 мікронів, близько 100 мікронів, близько 105 мікронів, близько 110 мікронів, близько 115 мікронів або близько 120 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І ОО 0м(90), що менше або дорівнює близько 120 мікронів. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 100 мікронів. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 80 мікронів. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 60 мікронів. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО 0м(90), що менше або дорівнює близько 50 мікронів. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І О О0у(90), що менше або дорівнює близько бо 40 мікронів. У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько Збікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І 0 Ом(90), що менше або дорівнює близько 25 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І 0 рм(90), що менше або дорівнює близько 18 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 16 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 14 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 11 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І ОО Ом(90), що менше або дорівнює близько 9 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 5 мікронів. У конкретних варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 9-14 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І ОО Ом(90) близько 12-14 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають 0 Ом(90) близько 9-11 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(90) близько 7-9 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 6-8 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 6-7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО ЮОм(90) близько 3-6 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(50) від близько 2 мікронів до близько 35 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 25 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 20 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 15 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 10 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 8 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 7 мікронів, від близько 2 мікронів до близько б мікронів, від близько 2 мікронів до близько 5 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 4 мікронів, від близько 5 мікронів до близько 10 мікронів, від близько 5 мікронів до близько 15 мікронів, від близько 7 мікронів до близько 10 мікронів, від близько 8 мікронів до близько 10 мікронів або від близько 9 мікронів до близько 16 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І Ю
Ом(50), що дорівнює близько 2 мікрони, З мікрони, 4 мікрони, близько 5 мікронів, близько 6 мікронів, близько 7 мікронів, близько 8 мікронів, близько 9 мікронів, близько 10 мікронів, близько 11 мікронів, близько 12 мікронів, близько 13 мікронів, близько 14 мікронів, близько 15 мікронів, близько 16 мікронів, близько 17 мікронів, близько 18 мікронів, близько 19 мікронів, близько 20
Зо мікронів, близько 25 мікронів, близько 30 мікронів або близько 35 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І О Ом(50), що менше або дорівнює близько 9 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(50), що менше або дорівнює близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(50), що менше або дорівнює близько 6 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(50), що менше або дорівнює близько 5 мікронів. У конкретних варіантах винаходу, частинки мають
ГО Ом(50), що менше або дорівнює близько 4 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(50), що менше або дорівнює близько З мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(50) близько 4-6 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О
ОМ(50) близько 3-5 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І.О Ом(50) близько 3-4 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(50) близько 2-3 мікрони.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ОО Ом(10) не більше близько З мікронів, близько 2 мікронів або близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(10) від близько 1 мікрона до близько З мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(10), що більше або дорівнює близько 2 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(10) від близько 1,5 мікрона до близько 2,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Юм(10) від близько 1 мікрона до близько 2 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(10) від близько 1,0 мікрона до близько 1,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(10) близько 2 мікрони.
В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(10) близько 1,5 мікрона.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І ОО 0м(90), що менше або дорівнює близько 25 мікронів, і 0 Ом(50), що менше або дорівнює близько 9 мікронів. У конкретних варіантах винаходу, частинки мають І 0 Ом(90), що менше або дорівнює близько 16 мікронів, і ГО Ом(50), що менше або дорівнює близько б мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Обу(90), що менше або дорівнює близько 11 мікронів, і Її О Ом(50), що менше або дорівнює близько 5 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 9 мікронів, і Ії 0 Ом(50), що менше або дорівнює близько 4 мікрони.
В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90), що менше або дорівнює близько 8 мікронів, і ГО Ом(50), що менше або дорівнює близько 4 мікрони.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають І О Ом(90) близько 9-14 бо мікронів і ГО Ом(50) близько 4-6 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають І 0 Ом(90)
близько 9-11 мікронів і 0 Ом(50) близько 4-6 мікронів. У конкретних варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 12-14 мікронів і ГО Ом(50) близько 4-6 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 6-8 мікронів і ГО Ом(50) близько 2-4 мікрони. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1 мікрон. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 2 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(90) близько 9-14 мікронів, ОО Ом(50) близько 4-6 мікронів і 0 Ом(10) близько 2-3 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О Ом(90) близько 9-11 мікронів, ГО Ом(50) близько 4-6 мікронів і О
Ом(10) близько 2-3 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І О ОУ(90) близько 12- 14 мікронів, ГО Ом(50) близько 4-6 мікронів і ГО Ом(10) близько 2-3 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І.О Ом(90) близько 6-9 мікронів, ГО Ом(50) близько 2-4 мікрони Її 0
Ом(10) близько 1-2 мікрони. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1 мікрон. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 2 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають ГО Ом(90) близько 9-14 мікронів, ГО ЮОм(50) близько 4-6 мікронів і 0 ЮОм(10) близько 2-3 мікрони, і частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1 мікрон.
В інших варіантах винаходу, частинки мають І 0 Ом(90) близько 9-14 мікронів, І.О Ом(50) близько 4-6 мікронів і ГО Ом(10) близько 2-3 мікрони, і щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки
Зо фульвестранту мають ГО Ом(90) від близько 30 мікронів до близько 110 мікронів, ГО Ом(50) від близько 5 мікронів до близько 30 мікронів і ГО Ом(10) від близько 1,5 мікрона до близько З мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 9-14 мікронів, ГО
Ом(50) близько 4-6 мікронів і ГО Ом(10) близько 2-3 мікрони, і частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони. В інших варіантах винаходу, частинки мають І ОЮ Ом(90) близько 9-14 мікронів, І.О Ом(50) близько 4-6 мікронів і! Ю
Ом(10) близько 2-3 мікронів, і щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 2 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають 0
Ом(90) близько 6-9 мікронів, ГО Ом(50) близько 2-4 мікрони, ГО Ом(10) близько 1-2 мікрони, і частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 0,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки мають ГО Ом(90) близько 6-9 мікронів, Ії О
Ом(50) близько 2-4 мікрони, ГО Ом(10) близько 1-2 мікрони, і щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 0,5 мікрона. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 1 мікрон. В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 1 мікрона. В інших варіантах винаходу частинки фульвестранту мають діаметр лазерної дифракції, який більше або дорівнює близько 2 мікрони.
В інших варіантах винаходу щонайменше частина частинок фульвестранту має діаметр лазерної дифракції менше близько 2 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Ом(10) від близько 1
БО мікрона до близько 25 мікронів, від близько 2 мікронів до близько 25 мікронів, від близько З мікронів до близько 7 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 15 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 10 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 8 мікронів, від близько 6 мікронів до близько 8 мікронів, від близько 6 мікронів до близько 7 мікронів або від близько 1 мікрона до близько 10 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ рм(10), що дорівнює близько 1 мікрон, близько 2 мікрони, близько З мікрони, близько 4 мікрони, близько 5 мікронів, близько б мікронів, близько 7 мікронів, близько 8 мікронів, близько 9 мікронів, близько 10 мікронів, близько 11 мікронів, близько 12 мікронів, близько 13 мікронів, близько 14 мікронів, близько 15 мікронів, близько 16 мікронів, близько 17 мікронів, близько 18 мікронів, близько 19 мікронів, близько 20 мікронів, близько 21 мікрон, близько 22 мікрони, 60 близько 23 мікрони, близько 24 мікрони або близько 25 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Ом(50) від близько 5 мікронів до близько 60 мікронів, від близько 5 мікронів до близько 50 мікронів, від близько 9 мікронів до близько 20 мікронів, від близько 9 мікронів до близько 15 мікронів, від близько 10 мікронів до близько 50 мікронів, від близько 10 мікронів до близько 40 мікронів, від близько 10 мікронів до близько 30 мікронів, від близько 10 мікронів до близько 20 мікронів, від близько 15 мікронів до близько 30 мікронів, від близько 15 мікронів до близько 25 мікронів, від близько 15 мікронів до близько 20 мікронів або від близько 10 мікронів до близько 15 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Ом(50), що дорівнює близько 5 мікронів, близько б мікронів, близько 7 мікронів, близько 8 мікронів, близько 9 мікронів, близько 10 мікронів, близько 11 мікронів, близько 12 мікронів, близько 13 мікронів, близько 14 мікронів, близько 15 мікронів, близько 16 мікронів, близько 17 мікронів, близько 18 мікронів, близько 19 мікронів, близько 20 мікронів, близько 21 мікрон, близько 22 мікрони, близько 23 мікрони, близько 24 мікрони, близько 25 мікронів, близько 30 мікронів, близько 35 мікронів, близько 40 мікронів, близько 45 мікронів, близько 50 мікронів, близько 55 мікронів або близько 60 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Ом(90) від близько 10 мікронів до близько 200 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 150 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 125 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 100 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 75 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 50 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 40 мікронів, від близько 25 мікронів до близько 35 мікронів, від близько 35 мікронів до близько 90 мікронів, від близько 35 мікронів до близько 75 мікронів, від близько 35 мікронів до близько 50 мікронів, від близько 35 мікронів до близько 45 мікронів, від близько 50 мікронів до близько 100 мікронів, від близько 50 мікронів до близько 75 мікронів або від близько 20 мікронів до близько 40 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають
СЕ Ом(90), що дорівнює близько 10 мікронів, близько 15 мікронів, близько 20 мікронів, близько 25 мікронів, близько 30 мікронів, близько 35 мікронів, близько 40 мікронів, близько 45 мікронів, близько 50 мікронів, близько 55 мікронів, близько 60 мікронів, близько 65 мікронів, близько 70 мікронів, близько 75 мікронів, близько 80 мікронів, близько 85 мікронів, близько 90 мікронів, близько 95 мікронів, близько 100 мікронів, близько 105 мікронів, близько 110 мікронів, близько 115 мікронів, близько 120 мікронів, близько 125 мікронів, близько 130 мікронів, близько 135
Ко) мікронів, близько 140 мікронів, близько 145 мікронів, близько 150 мікронів, близько 155 мікронів, близько 160 мікронів, близько 165 мікронів, близько 170 мікронів, близько 175 мікронів або близько 200 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Ом(90) від близько 35 мікронів до близько 90 мікронів, СЕ Юм(50) від близько 10 мікронів до близько 35 мікронів і СЕ
Ом(10) від близько 4 мікронів до близько 10 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ ЮОм(90) від близько 25 мікронів до близько 60 мікронів, СЕ ЮОм(50) від близько 10 мікронів до близько 25 мікронів і СЕ Ом(10) від близько 4 мікронів до близько 8 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Оу(90) від близько 20 мікронів до близько 35 мікронів,
СЕ Ом(50) від близько 10 мікронів до близько 20 мікронів і СЕ Юм(10) від близько 4 мікронів до близько 8 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 30 мікронів до близько 100 мікронів, СЕ Юм(50) від близько 10 мікронів до близько 50 мікронів і СЕ
Ом(10) від близько 4 мікронів до близько 10 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 50 мікронів до близько 100 мікронів, СЕ Ом(50) від близько 20 мікронів до близько 50 мікронів, СЕ Юм(10) від близько 6 мікронів до близько 8 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 50 мікронів до близько 75 мікронів,
СЕ Ом(50) від близько 30 мікронів до близько 40 мікронів, СЕ Юм(10) від близько 8 мікронів до близько 10 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 20 мікронів до близько 60 мікронів, СЕ Юм(50) від близько 9 мікронів до близько 20 мікронів і СЕ
Ом(10) від близько З мікронів до близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають
СЕ ОМ(90) від близько 20 мікронів до близько 50 мікронів, СЕ Юм(50) від близько 9 мікронів до близько 20 мікронів і СЕ Ом(10) від близько З мікронів до близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 20 мікронів до близько 45 мікронів, СЕ Юм(50) від близько 9 мікронів до близько 20 мікронів і СЕ Ом(10) від близько З мікронів до близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 20 мікронів до близько 40 мікронів, СЕ Юм(50) від близько 9 мікронів до близько 15 мікронів і СЕ Юм(10) від близько З мікронів до близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ
Ом(90) від близько 20 мікронів до близько 35 мікронів, СЕ ЮОм(50) від близько 9 мікронів до близько 15 мікронів і СЕ Ом(10) від близько З мікронів до близько 7 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки мають СЕ Ом(90) від близько 20 мікронів до близько 45 мікронів, СЕ Юм(50)
від близько 9 мікронів до близько 15 мікронів і СЕ Ом(10) від близько З мікронів до близько 7 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Оп(90) від близько 4 мікронів до близько 20 мікронів, від близько 6 мікронів до близько 15 мікронів, від близько 6 мікронів до близько 12 мікронів, від близько 8 мікронів до близько 12 мікронів, від близько 8 мікронів до близько 11 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 10 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 8 мікронів, від близько 4 мікронів до близько 7 мікронів або від близько 4 мікронів до близько 6 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ
Оп(90), що дорівнює близько 4 мікрони, близько 5 мікронів, близько б мікронів, близько 7 мікронів, близько 8 мікронів, близько 9 мікронів, близько 10 мікронів, близько 11 мікронів, близько 12 мікронів, близько 13 мікронів, близько 14 мікронів, близько 15 мікронів, близько 16 мікронів, близько 17 мікронів, близько 18 мікронів, близько 19 мікронів або близько 20 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Оп(50) від близько 2,0 мікронів до близько 10,0 мікронів, від близько 2,0 мікронів до близько 8,0 мікронів, від близько 2,0 мікронів до близько 6,0 мікронів, від близько 2,0 мікронів до близько 5,0 мікронів, від близько 3,0 мікронів до близько 5,0 мікронів, від близько 3,5 мікрона до близько 4,5 мікрона, від близько 2,0 мікронів до близько 4,0 мікронів, від близько 2,5 мікрона до близько 4,5 мікрона або від близько 2,5 мікрона до близько 3,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ ЮОп(50), що дорівнює близько 2,0 мікрони, близько 2,5 мікрона, близько 3,0 мікрони, близько 3,5 мікрона, близько 4,0 мікрони, близько 4,5 мікрона, близько 5,0 мікронів, близько 5,5 мікрона, близько 6,0 мікронів, близько 6,5 мікрона, близько 7,0 мікронів, близько 7,5 мікрона, близько 8,0 мікронів, близько 8,5 мікрона, близько 9,0 мікронів, близько 9,5 мікрона або близько 10,0 мікронів.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Оп(10) від близько 0,5 мікрона до близько 2,0 мікронів, від близько 0,5 мікрона до близько 1,5 мікрона, від близько 1,0 мікрона до близько 1,5 мікрона, від близько 0,8 мікрона до близько 1,2 мікрона, від близько 0,9 мікрона до близько 1,1 мікрона або від близько 0,5 мікрона до близько 1,0 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ ЮОп(10), що дорівнює близько 0,5, близько 0,6, близько 0,7, близько 0,8, близько 0,9, близько 1,0, близько 1,1, близько 1,2, близько
Ко) 1,3, близько 1,4, близько 1,5, близько 1,6, близько 1,7, близько 1,8, близько 1,9 або близько 2,0 мікрони.
У визначених варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Оп(90) від близько 4 мікронів до близько 20 мікронів, СЕ Юп(50) від близько 2,0 мікронів до близько 10,0 мікронів і СЕ
Оп(10) від близько 0,5 мікрона до близько 2,0 мікронів. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Оп(90) від близько 6 мікронів до близько 12 мікронів, СЕ ЮОп(50) від близько 2,0 мікронів до близько 6,0 мікронів і СЕ Оп(10) від близько 0,5 мікрона до близько 1,5 мікрона. В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту мають СЕ Оп(90) від близько 8 мікронів до близько 1 мікрона, СЕ Оп(50) від близько 3,0 мікронів до близько 5,0 мікронів і СЕ
Оп(10) від близько 0,8 мікрона до близько 1,2 мікрона.
С. Способи одержання
У визначених варіантах винаходу склади відповідно до даного винаходу можуть бути одержані з комерційно доступного фульвестранту, що має різний розподіл частинок по розмірах, такого як, наприклад, перекристалізований, мікронізований фульвестрант або їх сполучення. В інших варіантах винаходу склади одержують зі стерилізованим, комерційно доступним фульвестрантом. У конкретних варіантах комерційно доступний фульвестрант застосовують у складах відповідно до даного винаходу без подальшої обробки для зниження розміру.
В інших варіантах винаходу, частинки фульвестранту, придатні для застосування в складах відповідно до даного винаходу, можуть бути одержані з комерційно доступного фульвестранту будь-якими придатними способами, відомими в даній галузі техніки. Придатні способи включають, але не обмежені ними, методи зниження розміру, такі як подрібнювання, товчіння, дроблення, пресування, перетирання, змішування з низьким зсувом, змішування з великими зсувовими зусиллями, гомогенізація під високим тиском, ліофілізація, осадження або їх сполучення.
Бажані розподіли частинок по розмірах для частинок фульвестранту можуть бути одержані обробкою в одну або більше стадій при одержанні складу. У деяких варіантах, бажаний розподіл частинок по розмірах може бути одержаний обробкою вихідного фульвестранту до суспендування в середовищі, методами, більш докладно описаними тут. В інших варіантах, бажаний розподіл частинок по розмірах може бути одержаний обробкою після суспендування в 60 середовищі, методами, більш докладно описаними тут, включаючи, але не обмежуючись ними,
змішування з великими зсувовими зусиллями і гомогенізацію під високим тиском. В інших варіантах, бажаний розподіл частинок по розмірах може бути одержаний сполученням обробки до і після суспендування в середовищі.
Придатні способи подрібнювання включають, але не обмежені ними, сухе подрібнювання, вологе подрібнювання і кріогенне подрібнювання. Придатні машини для подрібнювання включають кульову дробарку, гальковий млин, стрижневий барабанний млин, вальцьову дробарку, колоїдний млин, ударну дробарку і струминний млин. У визначених варіантах винаходу, розмір частинок може бути знижений в присутності одного або більше ексципієнтів або стабілізаторів, таких як, але не обмежених ними, поверхнево-активні речовини, полімери, електроліти і неелектроліти і їх суміші. Альтернативно, частинки можуть контактувати з одним або більше ексципієнтами або стабілізаторами після зниження розміру.
У визначених варіантах винаходу склади можуть бути одержані з неподрібненого комерційно доступного фульвестранту зниженням розміру частинок Ффульвестранту перемішуванням з великими зсувовими зусиллями. В інших варіантах винаходу склади можуть бути одержані з неподрібненого комерційно доступного фульвестранту зниженням розміру частинок фульвестранту перемішуванням з великими зсувовими зусиллями з наступною гомогенізацією під високим тиском.
У визначених варіантах винаходу склади можуть бути одержані з комерційно доступного мікронізованого фульвестранту зниженням розміру частинок мікронізованого фульвестранту перемішуванням з великими зсувовими зусиллями (ПВ3). В інших варіантах винаходу склади можуть бути одержані з неподрібненого комерційно доступного фульвестранту зниженням розміру частинок фульвестранту перемішуванням з великими зсувовими зусиллями з наступною гомогенізацією під високим тиском (ГВТ).
У деяких варіантах винаходу склади можуть бути одержані з застосуванням гомогенізації під високим тиском. В інших варіантах винаходу гомогенізація під високим тиском знижує розмір частинок за допомогою одного або більше з кавітації, зсуву і удару частинок у гомогенізаційній камері при робочому тиску від близько 5000 ф./кв.д. до близько 45000 ф./кв.д., наприклад близько 5000, 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000 або близько 45000 ф./кв.д. В інших варіантах винаходу гомогенізацію під високим тиском проводять при близько 40000
Зо ф./кв.д. У деяких варіантах винаходу гомогенізацію під високим тиском проводять при робочих тисках від близько 15000 ф./кв.д. до близько 20000 ф./кв.д. В інших варіантах склади можуть бути одержані пропусканням суспензії складу через гомогенізаційну камеру під робочим тиском один або більше разів, наприклад 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24,25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 або 50 разів.
На кресленнях і в описі надані посилання на типові склади і способи одержання типових складів. Деякі типові способи одержання ідентифіковані буквено--исловими посилальними ідентифікаторами, такими як "спосіб А1", "спосіб А2" і так далі. Деякі типові склади можуть мати однакові концентрації складових компонентів (мг/мл), але можуть відрізнятися властивостями через різні способи одержання, зберігання або транспортування, що може дати різні розподіли частинок по розмірах через більше або менше зниження розміру, більшу або меншу агрегацію або агломерацію, або обидві, під час обробки, зберігання або транспортування.
Способи одержання водних суспензій фульвестранту
У деяких варіантах винаходу способи одержання водної суспензії фульвестранту включають змішування водного середовища і щонайменше одного стабілізатора з одержанням носія суспензії, додавання кількості фульвестранту до носія суспензії і диспергування фульвестранту в носії суспензії з одержанням водної суспензії фульвестранту. В інших варіантах ці способи можуть також включати гомогенізацію водної суспензії фульвестранту. В інших варіантах способи з або без стадії гомогенізації можуть також включати концентрацію суспензії фульвестранту розділенням фаз суспензії і видаленням частини надосадової рідини. У конкретні інших варіантах після стадії концентрації способи також можуть включати додавання одного або більше електролітів, неелектролітів, буферних агентів або поперечнозшитих полімерів до гомогенізованої водної суспензії фульвестранту і змішування одного або більше електролітів, неелектролітів, буферних агентів або поперечнозшитих полімерів у суспензію. У деяких варіантах винаходу способи включають стадію диспергування, що проводиться з застосуванням змішування з великими зсувовими зусиллями, стадію гомогенізації, що проводиться з застосуванням гомогенізації під високим тиском, або обидві стадії диспергування змішуванням з великими зсувовими зусиллями і гомогенізації під високим тиском.
В інших варіантах винаходу, які включають один або більше стабілізаторів, один або більше 60 стабілізаторів можуть бути введені в склади на одній або більше стадіях способу одержання складів. У деяких варіантах щонайменше частину або всі стабілізатори складу додають у водне середовище разом з кількістю фульвестранту до деяких або всіх стадій змішування, гомогенізації або видалення надосадової рідини. В інших варіантах щонайменше частину або всі стабілізатори складу додають у суспензії фульвестранту після завершення деяких або всіх стадій змішування, гомогенізації або видалення надосадової рідини. В інших варіантах щонайменше частину або всі поверхнево-активні і полімерні стабілізатори складів об'єднують з водним середовищем і фульвестрантом до проведення деяких або всіх стадій змішування, гомогенізації або видалення надосадової рідини, і щонайменше частину або всі електроліт, неелектроліт, буферні агенти і поперечнозшиті полімери складів додають у суспензію після завершення деяких або всіх стадій змішування, гомогенізації або видалення надосадової рідини.
Частинки фульвестранту, описані тут, можуть бути одержані способом, який включає стадії диспергування частинок фульвестранту в рідкому середовищі для суспензії і застосування механічних засобів у присутності подрібнюючого середовища для зниження розміру частинок фульвестранту до бажаного розміру.
В інших варіантах винаходу розчинник, такий як вода, присутній у складі, може бути видалений придатними методами, відомими в даній галузі техніки, такими як ліофілізація або сушіння розпиленням, з одержанням висушеного складу, придатного для подальшого повторного розчинення. Ліофілізація може застосовуватися для одержання ліофілізованого (ліо) коржа. Висушений склад може бути повторно розчинений зворотно у рідку суспензію з застосуванням придатного розріджувача. Різні об'єми розріджувача можуть застосовуватися для одержання повторно розчинених суспензій з різними концентраціями фульвестранту, при необхідності. Розріджувач може бути водним загалом, але також може містити органічний розчинник і/або будь-який ексципієнт, описаний тут.
У деяких варіантах винаходу щонайменше частина компонентів складу, відмінних від фульвестранту, може бути виключена з суспензії і введена як частина розріджувача, і додана у суспензію при повторному розчиненні розріджувачем для одержання кінцевого складу. В інших варіантах суспензії можуть бути одержані з більш високими або більш низькими концентраціями складових компонентів, ніж необхідно в складах для введення, перетворені у висушені склади і
Зо поміщені у флакони в придатних кількостях висушеного складу для досягнення цільової дози фульвестранту на флакон для подальшого повторного розчинення розріджувачем з одержанням бажаного складу для введення.
Деякі типові способи одержання висушених фармацевтичних композицій зображені схематично на фіг. 15.
У деяких варіантах фармацевтичні композиції і висушені фармацевтичні композиції можуть бути одержані з застосуванням асептичного способу або стерилізовані наприкінці сумісним способом стерилізації, таким як, але не обмеженим цим, гамма-опромінення. Якщо полімер застосовують як ексципієнт у фармацевтичній композиції, цей полімер, такий як мікрокристалічна целюлоза (КМІЦ) або її солі, включаючи КМЦ натрію, може бути стерилізований в автоклаві в розчині, потім об'єднаний з фармацевтичною композицією, що залишилася, яка одержана асептично або стерилізована наприкінці.
Деякі аспекти типових варіантів способів одержання відповідно до даного винаходу показані в таблицях 4-7 і 23-27 і на фіг. 4-12 і 15, де описані аспекти способів одержання типових складів фульвестранту.
Таблиця 23 ші 8 1 2 113 1 51 5- склад (мг/мл) 80 пвплаК | 08 08 | 08 | 08 | 08 | 08
Мас! її - 77/17 -17119 1 9 1 9 1 9
Бій ПЕНІ НШЕЯНИ НЕННЯ МСЕ НСС СТИ уфер вд дж дооб'ємудж до об'ємудж. до об'єму дк. до об'єму|д'к до об'єму д-к до об'єму нин я я Я ПО ПО ПО
Таблиця 23
Цільовий стадо! 61111 ко
Вихідний Неподріб- Неподріб- Неподріб- Неподріб- Неподріб- Неподріб-
АФТ (РРЧ нений нений нений нений нений нений через АФІ ГО рмМ90ЧАФІ ТО руз0:цАФІЇО рмУ90:АФІІ О рм90 АФІ І О Ом90:АФІ 0 Ом90: лазерну 780 мікронів | 780 мікронів | 780 мікронів | 1890 мікроні | 1890 мікроні 1890 мікронів дифракцію) в в
Процес Зниження Зниження Зниження Зниження Зниження Зниження виробництва | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ пвЗ ПВЗ, потім | ПВЗ, потім | ПВЗ, потім | ПВЗ, потім | ПВЗ, потім
Ггвт ГВТ, з ГВт у ГВт у ГВт у наступним | присутності | присутності | присутності додаванням солей солей, потім солей солі ще ПВЗ
Кінцеві цілі ПО Ом90: 143 Усього 15 хв. | Усього 42 хв. | Усього 45хв. | Усього 45 хв. | Усього 25 хв. способу (РРЧ|мікрони ПВЗ:| ПВЗ при - ПВЗ при ПВЗ при ПВЗ при ПВЗ при через Усього 15 хв., 20000 об./хв. -20000 -25000 -25000 -25000 лазерну при -20000 | (0 Ом90:- | об./хв.(/О | об./хв.(ЇО | об./хв.(О | об./хв. (110 дифракцію) об./хв. "80 мікронів)| Юм90: «40 | 0м90: «-50 | Юм90: « -50 | Юм90: « -80
ГВт: 15 мікронів) ГО | мікронів) І О | мікронів) І О | мікронів) ГО проходіву | О0м90:12,6 | Ом90: 11,8 рм90: 4,7 рм90: 13,8 протитечії | мікрона ГВТ: | мікрона ГВТ: | мікрона ГВТ: |Мікрона ГВТ: через 25 /|ЗО проходів у| З проходи в |12 проходів у/15 проходів у сопла при | паралельно | паралельно | паралельно | паралельно -30000 му потоці му потоці му потоці му потоці ф./кв.д. 10 через 25 через 25 через 25 через 28
Ом90: 11,1 сопла при сопла при сопла при сопла при мікрона --ооо --0000 --0000 -30000 ф./кв.д. ф./кв.д. |ф./кв.д.до! 0) ф./кв.д. рм90: - 8 мікронів, потім додатково 15 хв. ПВЗ при -25000 об./хв.
Таблиця 24 склад (мг/мл) 80 пвплаЖ | 08 | 08 | - | - / - ЇЇ - масі Її 79 її 9 1 - 1 - 1-1 -
Фосфатний одрри| им | им 11-19 о Декстроза| -(- | /-- | 50 | 50 | - | 50 вдо дходообємудж дообємудк до об'ємудк. до об'ємудж до об'єму дх. до об'єму ши я Я Я ПОЛЯ ПОЛО КОЛО
Вихідний АФІ| Неподріб- Неподріб- Неподріб- Неподріб- Неподріб- |Ультрадиспе (РРЧ через |нений АФІ І ОСінений АФІ І ЮСінений АФІ І О|інений АФІ І ОІінений АФІ І Пірсний АФІ І 0 лазерну Ом90:1980 | Ом90:2130 | Ом90: 240 рм90: 240 рм90: 240 рм90: 15,5 дифракцію) мікронів мікронів мікронів мікронів мікронів мікрона
Таблиця 24 склад (мг/мл)
Процес Зниження Зниження Зниження Зниження Зниження Зниження виробництва | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ | розміру АФІ пвз пвз ПВЗ (РООте),| ПВЗ потім | ПВЗ, потім пвЗії потім ГВТ, потім | ГВТ, потім | ультразвук/ додавання | додавання | додавання |струшування декстрози декстрози масі
Кінцеві цілі І О Ом90: 14,71 0 Ом90: 17,60 Ом90: 13,6 Усього 15 хв. Усього 15 хв./ О Ом90: 12,2 способу (РРЧУ мікрона, і І 0 | мікрона, і ГО |мікрона,ї 0) ПВЗ при ПВЗпри /|Мікрона ПВ3З: через руиБ5о0: 5,9 руБ50: 6,9 Ом50: 5,7 -25000 -25000 усього 5 хв., лазерну |мікрона ПВ3З: мікрона ПВЗ: |мікрона ПВЗ3:) об./хв.,До | об./хв., до | при -25000 дифракцію) | усього »120 | усього »120 усього 60-120| цільового І О | цільового І О | об./хв. до! О хв., при хв., при хв., при Ом90: «5-40 | Юм90: «-40 | Ом90: 12,6 -25000- -25000- --5 000 Мікронів ГО ) Мікронів ГО мікрона 30000 об./хв. 30000 об./хв., потім! Ом90: 15,1 рм90: 15,1 ультразвуком об./хв. додавання |мікрона ГВТ: |Мікрона ГВТ: / декстрози до /)15 проходів у|15 проходів у| струшування
ГО Ом90: 13,0) Паралельно | Паралельно М мікронів му потоці му потоці через 25 через 25 сопла при сопла при --оооо --ооо ф./кв.д., ф./кв.д., потім потім додавання | додавання декстрози дої) МаСі до! О
ГО Ом90:121| Ом90:12,2 мікрона мікрона рн-, рнаі7,5
Таблиця 25 (мг/мл) оо Декстроза.ї/ | -:( 50 2 юЮющ ЛГ (50 | 50 | -
Ман Ї 77 -711171717111111171-1Ї11111171-1117111111501
ВД | дкдообєму / дкодообєму | дкдооб'єму | дкдооб'єму н:икеИешнинининннннннншишишнншишишиши
Кінцеві цілі ГО Ом90: 6,7 Усього 5 хв. ПВЗ | Усього 5 хв. ПВЗ ГО Ом90: 13,6 способу (РРЧ мікрона, потім |при -25000 об./хв. |при -25000 об./хв., мікрона, і ГО Ом50: через лазерну додавання (Ом90: 9,2 мікрона) |для диспергування) 5,7 мікрона ПВЗ: дифракцію) декстрози ПВ3: |для диспергування! кожної окремої | усього 60-120 хв., усього 5 хв., при | АФІ І О Ом90: 13,3 Іпартії АФІ ЕООЗІ, ?, при «25000 об./хв., -5000 об./хв. мікрона ГВТ:9 |до ліофілізації, ГО | потім додавання проходів у рм90: 7,0, 12,9, 7,3 |маніту до ГО Ом90: паралель ному мікрона. Після 13,2 мікрона потоці через 25 повторного (РООБа) Після сопла при -40000 | розчинення, І Ю ліофілізації, ф./кв.д.; спільна ІОм90: 121, 113, 113 повторного обробка з мікронів. Композит розчинення, декстрозою Е0031, ГО Ом90: | композит Ебб5аг, 112 мікронів рм90: 18,4 мікрона
Таблиця 26 склад (мг/мл)
Святе ду рення об'єму об'єму нн и я ПНЯ ПОЛЯ ПО ПО
Вихідний АФІ Упьтрадиспер Ультрадиспе Ультрадисп Ультрадиспе | Ультрадиспе Ультрадиспе - . ерсний АФІ . . рсний АФІ (РРЧ через - р-сний АФІ р-сний АФІ | р-сний АФІ сний АФІЇО , Го , , Го лазерну руво: 7-8 Го рузо: 7-8 рудо: 7-8 Го рузо: 7-8 Го рузо: 7-8 руд: 7-8 дифракцію) мікронів мікронів мікронів мікронів мікронів мікронів
АФІ АФІ Ліофілізовані Зниження АФІ Ліофілізован дисперговани |диспергованиї а БО05с2 | розміру АФІ (ідисперговани|! а ГО15аї
Процес Й й ПВЗ, потім ПВЗ, потім й ПВЗ у пвЗ у зниження ГВТ, потім | присутності виробництва . . . присутності розміру ГВТ додавання маніту маніту присутності маніту маніту
Кінцеві цілі | ГО Ом90: 7,9 | Усього 5 хв. Після Усього 5 хв.,!Ї Ю0 Ом90: 6,9 Після способу (РРЧУ | мікрона ПВ3З: ПВЗ при )|повторного| ПВЗпри |мікрона ПВЗ3:| повторного через лазерну! усього 5 хв., -25000 розчинення --25000 усього 5 хв., |розчинення, дифракцію) | при -25000 | об./хв., для | ГО Ом90: | об./хв. для | при -25000 | ГО Омо90: об./хв. диспергуванн 112 диспергуванн об./хв. 22,1 мікрона я АФЦІ 0 мікронів я АФІІ1О рм90: -7 рм90: 57 мікронів) ГВТ мікронів ГВТ в 5 проходів в 5 проходів
У У паралельном паралельном
У У потоці через потоці через сопла при 25 сопла при -40000 --оооо ф./кв.д. дає ф./кв.д. з
ГО Ом90: 17,2 одержанням мікрона, рми90: -16 рн-7и мікронів (Е001п) 1 0 руи90: 4,0 мікрони після додавання маніту, рн-71
Таблиця 27
ВД джкодооб'ємудкодооб'єму|дк. дооб'єму д.кдооб'єму | дкодооб'єму
Таблиця 27
Вихідний АФІ |(Ультрадиспер) Ультрадиспе | Ультрадиспе й й лазерну рм90: 7-8 рм90: 7-8 рм90: 7-8 й п . 2 2 . . . . і . мікронів мікронів дифракцію) мікронів мікронів мікронів
ЕО15а3 гамма- АФІ Ліофілізована(АФі диспергований| Ліофілізована п опромінена |дисперговани| , гамма- ПВЗ у присутності Ебо5д4 роцес В . . виробництва при 35 кГр й ПВЗ у | опромінена маніту присутності (35 кГр) маніту Е017а1
Кінцеві цілі Після ГО Ом90: 7,2 Після Усього 5 хв. ПВЗ способу (РРЧ | повторного )|мікрона ПВЗ:| повторного |при -25000 об./хв., через лазерну| розчинення, | усього 5 хв. | розчинення, |для диспергування дифракцію) ПО рм90: 22,7| при -25000 ГО Ом90: 31,9| АФІ (0 Ом90: -20 мікрона об./хв. мікрона мікронів) ГО Ом90: -40 мікронів після
ГВТ з 9 проходами в паралельному потоці через 25 сопла при -40000 ф./кв.д. Кінцевий
ГО Ом90: 7,5 мікрона після концентрації рн-7,2
Ор. Фармакокінетика
У визначених варіантах винаходу, фармацевтичні композиції є біоеквівалентами комерційної фармацевтичної композиції БАБІ ОСЕХ"М. Параметри ФК однократної дози у пацієнтів з прогресуючим раком молочної залози в постменопаузальному періоді яким вводили
ЕАБІООЕХ М внутрішньом'язово в дозі 500 мг з додатковою дозою на 15 день, зазначені як, у геометричному середньому і коефіцієнті варіацій (90), Стах 25,1 (35,3) нг/мл, Стіп 16,3 (25,9) нг/мл і ППК 11400 (33,4) нг-год./мл.
В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах, ППК(о- 5 і ППК(о-«у фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього Стах ПІПКо- ії ППК(о-«), відповідно, ЕАБІ ООЕХ "М. В інших варіантах винаходу, 9095 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах ПІПКо» і ППК(о-») фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього Стах, ППК(о-в і ППК(о-«), відповідно, ЕАБІ О0ЕХ М натще. В інших варіантах винаходу, 9095 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах ПІПКо» і ППК(о-») фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу становить від 80 до 12595 відносного середнього Стах ППК(о-в і ППКоо-«), відповідно, ЕАБІ О0ЕХ "М після їжі.
В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах ППК(о- 5 Її ППК(о-«у фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, що має концентрацію фульвестранту 100 мг/мл, становить від 80 до 125 95 відносного середнього Стах, ППК(о-ві ППК(о- -« Відповідно, БАБІ ОБЕХ "М. В інших варіантах винаходу, 9095 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах ППК(о-ю ії ППК(о-«у фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, що має концентрацію фульвестранту 100 мг/мл, становить від 80 до 125 95 відносного середнього Стах, ППК(о-в ї ППК(о-»), відповідно, РЕАБІ О0ЕХ М натще. В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах, ППК(о-в ії ППК(о-«» фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, що має концентрацію фульвестранту 100 мг/мл, становить від 80 до 12595 відносного середнього Стах, ПІК» ії ПІК(о-) , відповідно,
ЕАБІ ООЕХ "М після їжі.
Зо У конкретних варіантах винаходу, фармацевтична композиція має параметри фармакокінетики для однократної і багаторазової дози, показані в таблицях 28 і 29. Таблиця 28 показує фармакокінетичні параметри для 500 мг дози фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу. Для даних, позначених "однократна доза" у таблиці 28, дані концентрації фульвестранту в плазмі крові показані для 500 мг вихідної дози з додатковою 500 мг дозою, наданою в 15 день. Для даних, позначених "порівняно стійка багаторазова доза" в таблиці 28 дані концентрації фульвестранту в плазмі крові показані для вимірювання на З місяці після введення 500 мг дози в дні 1, 15, 20 і потім один раз на місяць. Таблиця 29 показує фармакокінетичні параметри для однократної 250 мг дози фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу. У таблиці 29, дані виражені як середні геометричні (СМ 95), за
ВИНЯТКОМ Т тах, ЯКІ показані як медіанне значення в інтервалі, зазначеному в дужках
Таблиця 28 0111111101010111Стах(нимлу | Сто(нимлу | ПОК(нсгод/мл):
Порівняно стійка
Таблиця 29 гл 1м Їм їм ім 2,62 2,38 2,0- сення! вв | ша 126 | 361011 б, 97 8,8 се 11 вв 7,95 12,0 ' '
ППК»в 148 88,4 369 333
У конкретних варіантах, доза близько 500 мг фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу біоеквівалентна 500 мг комерційної фармацевтичної композиції
ЕАБІООЕХ "М. У визначених варіантах, доза менше 500 мг фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу біоеквівалентна 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХ"М. В інших варіантах, доза близько 400-450 мг фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу біоеквівалентна 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБІ ОРЕХ "М. В інших варіантах, доза близько 350- 400 мг фармацевтичної композиції фульвестранту винаходу біоеквівалентна 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХ"М. В інших варіантах, доза близько 300-350 мг фармацевтичної композиції фульвестранту винаходу біоеквівалентна 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХ"М. В інших варіантах, доза близько 250-300 мг фармацевтичної композиції фульвестранту винаходу біоеквівалентна 500 мг комерційної фармацевтичної композиції ЕАБІ О0ЕХ "М,
В інших варіантах винаходу, 500 мг доза фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу дає 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах, ППК(о-ою Її ППК(о-»«) від 80 до 125 95 відносного середнього Стах, ППКо-о ї ППК(о-«), відповідно, до 500 мг дози ЕАБІ О0ЕХ "М,
В інших варіантах винаходу, доза менше 500 мг фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу дає 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах, ППК(о-ов ії ППК(о-»)
Ко) від 80 до 125 95 відносного середнього Стах, ПІК(о-в) і ПІПК(о-«), відповідно, до 500 мг дози
ЕАБІ ООЕХ "М.
У деяких варіантах винаходу, фармацевтичні композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу можуть вводитися у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, з 90 Фо довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього Стах, ППК(о-о Її ППКо-« фульвестранту від 80 до 125 95 відносного середнього Стах, ППК(о-з і ППК(о-«), відповідно, фульвестранту після введення 500 мг фульвестранту у формі ЕАБІ ОБЕХ М, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох 5 мл ін'єкцій. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту, що вводяться у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, містять дозу близько 500 мг фульвестранту. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту, що вводяться у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, містять дозу близько 500 мг фульвестранту в ін'єкції об'ємом від близько 3,0 мл до близько 5,0 мл, від близько 3,5 мл до близько 4,5 мл або близько 4,0 мл.
Зо
У визначених варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього
ППКо-в, відносного середнього ППК(о--у або обох показників для фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього
ПОПК(о-бю ї відносного середнього ППК(о-«), відповідно, ЕАБІОЮЕХ "М, ії відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить менше 8 095 відносного середнього Стах ЕАБІОБСЕХ "М. Вважаються, що такі варіанти можуть мати переваги, забезпечуючи терапевтично ефективну кількість фульвестранту для суб'єкта, при цьому знижуючи ступінь одного або більше керованих Стах побічних ефектів або токсичності, у порівнянні зі ступенем побічних ефектів або токсичності, яких зазнає суб'єкт при одержанні терапевтично ефективної кількості фульвестранту з однієї або більше доз ЕАБІ ОБЕХ "М,
У деяких варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього ППК)о-о, відносного середнього ППКо(о-«з або обох показників фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього ППКо-о і відносного середнього ППК(о-), відповідно, БАБІОЮЕХ'"М, і відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить менше 80 95, менше 7 5 95, менше 7 0 95, менше 65 95, менше 60 95, менше 55 95, менше 50 95, менше 4595 або менше 4095 відносного середнього Стах ЕАБІОЮОЕХ "М. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу фульвестранту близько 500 мг у концентрації близько 100 мг/мл.
В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього ППКо(о-у, відносного середнього ППКо(о-«з або обох показників фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього ППКо-о і відносного середнього ППК(о-), відповідно, БАБІОЮЕХ'"М, і відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить менше 80 95, менше 75 965, менше 70 95, менше 65 965, менше 60 95, менше 55 95, менше 50 95, менше 45 95 або менше 40 95 відносного середнього Стах РЕАБІ ОСЕХ М натще. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту вводять у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, і вони містять дозу фульвестранту близько 500 мг у концентрації близько 100 мг/мл.
В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього ППК(о-о,
Зо відносного середнього ППКо(о-«з або обох показників фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього ППКо-о і відносного середнього ППК(о-), відповідно, БАБІОЮЕХ'"М, і відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить менше 80 95, менше 75 95, менше 70 95, менше 65 95, менше 60 95, менше 55 95, менше 50 95, менше 4 5 95 або менше 40 95 відносного середнього Стах ЕАБІ О0ЕХ "М після їжі. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту вводять у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, і вони містять дозу фульвестранту близько 500 мг у концентрації близько 100 мг/мл.
У деяких варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього ППКо-о, відносного середнього ППКо(о-«з або обох показників фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього ППКо-о і відносного середнього ППК(о-), відповідно, БАБІОЮЕХ'"М, і відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить близько 95, близько 50 95, близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95, від близько 45 95 до близько 55 95, від близько 55 95 45 до близько 65 95, від близько 65 95 до близько 75 95, від близько 50 95 до близько 60 95, від близько 60 95 до близько 70 95 або від близько 70 95 до близько 80 95 відносного середнього
Стах ЕАБІ О0ЕХ "М, В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту вводять у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, і вони містять дозу фульвестранту близько 500 мг у концентрації близько 100 мг/мл.
В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього ППКо-о, ідносного середнього ППК/(о-«у або обох показників фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього ППКо-о і відносного середнього ППК(о-), відповідно, БАБІОЮЕХ'"М, і відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить близько 45 95, близько 50 95, близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95, від близько 45 95 до близько 55 95, від близько 55 95 до близько 65 95, від близько 65 95 до близько 75 95, від близько 50 95 до близько 60 95, від близько 60 95 до близько 70 95 або від близько 70 95 до близько 80 95 відносного середнього
Стах ЕАБОСЕХ "М натще. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту вводять у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, і вони містять дозу фульвестранту близько 500 мг у концентрації близько 100 мг/мл.
В інших варіантах винаходу, 90 95 довірчих інтервалів (ДІ) відносного середнього ППКо-о, відносного середнього ПІПК(о-«) або обох показників фармацевтичних композицій фульвестрантувідповідно до даного винаходу становить від 80 до 125 95 відносного середнього
ПОПК(ою ї відносного середнього ППК(о-«), ідповідно, ЕАБІОМБЕХ "М, і відносне середнє Стах фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу становить близько 45 95, близько 50 95, близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95, від близько 45 95 до близько 55 95, від близько 55 95 до близько 65 95, від близько 65 95 до близько 75 95, від близько 50 95 до близько 60 95, від близько 60 95 до близько 70 95 або від близько 70 95 до близько 8 0 95 відносного середнього
Стах ЕАБІ О0ЕХ "М після їжі. В інших варіантах, такі фармацевтичні композиції фульвестранту вводять у вигляді однократної внутрішньо м'язової ін'єкції, і вони містять дозу фульвестранту близько 500 мг у концентрації близько 100 мг/мл.
Е. Способи лікування
В інших варіантах винахід стосується способів лікування, які включають введення фармацевтично ефективної кількості будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту, описаної тут, пацієнту, що потребує цього. У конкретних варіантах, винахід стосується способу лікування раку молочної залози, який включає введення фармацевтично прийнятної кількості будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту, описаної тут. У визначених варіантах, раком молочної залози є метастатичний рак молочної залози. В інших варіантах винаходу раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози. В інших варіантах винаходу винахід стосується способу лікування гормон-рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у періоді після менопаузи, який включає введення фармацевтично ефективної кількості будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту, описаної тут. В інших варіантах винахід стосується способу лікування гормон-рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у періоді після менопаузи при розвитку захворювання після антиестрогенної терапії, який включає введення фармацевтично ефективної кількості будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту, описаної тут. В інших варіантах, винахід стосується способу лікування гормон-
Зо рецептор-позитивного, рецептор-2 людського епідермального фактора росту (НЕНЗг)- негативного прогресуючого або метастатичного раку молочної залози у людини при розвитку захворювання після ендокринної терапії.
У конкретних варіантах винаходу, фармацевтичні композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять в 1, 15, 29 дні і один раз на місяць після. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту, описаної тут, вводять в 1, 15, 29 дні і один раз на місяць після. В інших варіантах винаходу, 250 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту, описаної тут, вводять в 1, 15, 29 дні і один раз на місяць після.
У визначених варіантах винаходу, фармацевтичну композицію фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять однією ін'єкцією. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять однією ін'єкцією. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять у вигляді однієї 5 мл ін'єкції. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять у вигляді однієї 4 мл ін'єкції. В інших варіантах, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять у вигляді однієї З мл ін'єкції. В інших варіантах винаходу, 250 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять у вигляді однієї ін'єкції. В інших варіантах винаходу, 250 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять у вигляді однієї 2,5 мл ін'єкції. В інших варіантах винаходу, 250 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять у вигляді однієї 5 мл ін'єкції.
У конкретних варіантах винаходу, фармацевтичну композицію фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять двома ін'єкціями. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять двома ін'єкціями. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять двома 5 мл ін'єкціями. В інших варіантах винаходу, 500 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять двома 2 мл ін'єкціями, двома 2,5 мл ін'єкціями, двома З мл ін'єкціями, 60 двома 3,5 мл ін'єкціями або двома 4 мл ін'єкціями. В інших варіантах винаходу, 250 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять двома ін'єкціями. В інших варіантах винаходу, 250 мг дозу будь-якої фармацевтичної композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу вводять двома 2,5 мл ін'єкціями.
Фармацевтичні композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу можуть вводитися окремо або в сполученні з двома або більше додатковими терапевтичними агентами, як описано тут. Додатковий терапевтичний агент може застосовуватися для лікування одного або більше симптомів і/або супутніх захворювання, пов'язаних з раком загалом або раком молочної залози зокрема. В одному аспекті, фульвестрант складають (і вводять) з щонайменше одним терапевтичним агентом у фіксованій дозі. В іншому аспекті, фульвестрант складають (і вводять) окремо від терапевтичного агентакців).
Деякі приклади терапевтичних агентів, які можуть застосовуватися в сполученні з фульвестрантом, включають, але не обмежені ними, наприклад, інгібітор РЕФР кінази, інгібітор
РФРВТ кінази, інгібітор РФРФ кінази або будь-які інші цитотоксичні, хіміотерапевтичні, антигормональні, антиангіогенні, антипроліферативні, проапопотозні, анти-НЕНг, радіаційні або радіофармацевтичні, інгібуючі трансдукцію сигналу або інші протиракові агенти або терапії.
Приклади конкретних агентів, які можуть застосовуватися в сполученні з фармацевтичними композиціями фульвестранту відповідно до даного винаходу, включають палбоцикліб, летрозол, анастрозол, доксорубіцин, паклітаксел, доцетаксел, вінорелбін і 5-фторурацил. В інших варіантах, терапевтичні агенти, які можуть застосовуватися в сполученні з фульвестрантом, включають, але не обмежені ними, агенти або терапії для одного або більше з болю, нудоти, блювання, припливів, констипації і запаморочення.
Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що множина змін і модифікацій може бути проведена для переважних варіантів опису і такі зміни і модифікації можуть бути зроблені, не виходячи за межі суті винаходу. Тому мається на увазі, що наступні приклади і формула винаходу охоплюють усі такі еквівалентні варіанти і входять у межі суті і обсягу даного винаходу.
Описи кожного патенту, заявки на патент і публікації, цитовані або описані в цьому документі, включені сюди як посилання повністю.
ПРИКЛАДИ
Зо ПРИКЛАД: одержання фармацевтичних композицій фульвестранту/варіанти
Деякі типові фармацевтичні композиції фульвестранту одержують з 50 мг/мл і 100 мг/мл концентраціями фульвестранту у водних суспензіях. У таблицях 1-20 показані аспекти фармацевтичних композицій і способів одержання деяких фармацевтичних композицій, також називаних складами, варіантами або партіями в таблицях. У таблицях 4-7 і 23-27 і на фіг. 4-12 і 15 показані аспекти способів одержання, застосовуваних для одержання деяких фармацевтичних композицій.
Де зазначено в таблицях і на фігурах, склади В, Е, І, У, К.І, ЗЕ, 16, гб0ОЗа, ЕООЗЬ, ЕООЗе,
ЕбОб4а, РООЗК2, РООЗКЗ, РГООбаг, РО0ОЗ1, ГОО5Б1, РОт5аї, ГОт15аз, ГбОБатї, гОО5сЗ3, ЕО0595, тестовані в дослідженнях 1-3 нижче, одержують на одній або більше стадіях способу (1) змішування з низьким зсувом, зазначеного в таблицях 23-27 і на фіг. 4-12 як стадії "змішування" або "змішування вихровою мішалкою"; (2) змішування з великими зсувовими зусиллями, зазначеного як стадії "ПВЗ" або "гомогенізації"; (3) гомогенізації під високим тиском, зазначеної як стадії "СВТ" або "спосіб з Мапо ОевВЕЕ"; (4) концентрації видаленням надосадової рідини; і (5) застосування ультразвуку. Якщо зазначено, видалення надосадової рідини проводять розділенням фаз фармацевтичної композиції і видаленням бажаної кількості надосадової рідини для концентрації суспензій до цільових концентрацій фульвестранту, або 50 мг/мл, або 100 мг/мл, залежно від фармацевтичної композиції. Якщо зазначено, розділення фаз проводять осадженням протягом ночі в прозорій скляній центрифугальній пробірці. Застосування центрифуги для розділення фаз також може бути.
Активний фармацевтичний інгредієнт фульвестрант (який також називається "АФфі" тут і в таблицях і на фігурах) одержують у неподрібненій формі або в подрібненій, мікронізованій або перекристалізованій формах від комерційних постачальників. При одержанні розподіли частинок по розміру для неподрібненого АФІ варіюються від І О Ом(90) близько 240 мікронів до
ГО ОМм(90) близько 2130 мікронів. При одержанні розподіли частинок по розміру для подрібненого, мікронізованого або перекристалізованого АФІ варіюються від 0 Ом(90) близько 7 мікронів до І.О Ом(90) близько 18 мікронів. АФІ фульвестрант може бути одержаний з різним розподілом частинок по розмірах з комерційних джерел і оброблений, як описано тут для одержання бажаних розподілів частинок по розмірах. Розподіли частинок по розмірах можуть відслідковуватися на всіх стадіях обробки за допомогою аналізу зразків, як описано тут.
Де зазначено в таблицях і на фігурах, склади В, Е, І, У, К.І, ЗЕ, 16, гб0ОЗа, ЕООЗЬ, ЕООЗе,
ЕбОб4а, РООЗК2, РООЗКЗ, РГООбаг, РО0ОЗ1, ГОО5Б1, РОт5аї, ГОт15аз, ГбОБатї, гОО5сЗ3, ЕО0595, тестовані в дослідженнях 1-3 нижче, одержували перемішуванням з великими зсувовими зусиллями (ПВ3). Одержання складів може бути виконане з застосуванням ІКА Т10 Вавіс різрегзег і диспергуючим інструментом ІКА 510М-102ї. При зазначених швидкостях (-20000- 30000 об./хв.) суміш фульвестранту і носія суспензії обробляють циклами до закінчення всього зазначеного часу обробки. Між циклами склади струшують при -3000 об./хв., протягом 30 секунд, потім обробляють ультразвуком протягом 1 хвилини для видалення або зниження піни, утвореної під час перемішування з великими зсувовими зусиллями в диспергаторі. Склади також витримують при необхідності між циклами при кімнатній температурі для охолодження диспергатора і уникнення перегріву продукту і обладнання. Обробку ультразвуком проводять з застосуванням Вгапзоп 3800 ОПгазопіс Ва (Вгапзоп ОПгазопісв Согр., Оапригу, СТ) з частотою 40 кГц. Також можуть застосовуватися інші апарати для перемішування і обробки ультразвуком для досягнення змішування і бажаного розподілу частинок по розмірах.
У деяких варіантах проводять гомогенізацію під високим тиском. У визначених варіантах стадії гомогенізації під високим тиском (ГВТ) проводять з застосуванням Мапо ОевеЕєЕ Нідп
Ргеззиге Нотодепіег (ВЕЕ Іпіегпайопа!, бошій Еавіоп, МА) в І арбсопсо Хреп Рійегей ВаїЇапсе
Зузієт (Модеї! 3950630) (Іарсопсо, Капзаз Спу, МО), з установленим 100 мл тримачем зразка і соплом 25 у паралельному потоці на Мапо ОевеЕЕ Нідп Ргеззиге Нотодепігег. Гомогенізатор підготовляють до роботи заповненням водою до досягнення значень робочого тиску, зазначених у таблицях і на фігурах. Воду видаляють з системи за допомогою плунжера для мінімізації розведення партії заливальною водою, що залишилася. Приблизно -50 мл суспензії для обробки ГВТ завантажують з 50 мл прозорої скляної пляшки Ругех на Мапо ОевЕЕ Ніап
Ргеззиге Нотодепігег. Мапо ЮевВЕЕ запускають у безперервному режимі доти, поки тиск не досягне зазначеного цільового робочого тиску. Потім суспензію обробляють за зазначену кількість прогонів при робочому тиску. Для уникнення втрати заливки системи і, отже, робочого тиску, тільки всього «40 мл (8 ходів по «5 мл на хід) суспензії обробляють і збирають з кожного прогону. 40 мл суспензії потім завантажують зворотно у резервуар для обробки суспензії на наступному кроці. Після завершення обробки 40 мл тонкоподрібненої суспензії збирають в 100
Зо мл прозору скляну пляшку Ругех, запускаючи Мапо ОеВвЕЕ Нідп Ргезбзиге Нотодепігег доти, поки зразок не перестане відкачуватися. У визначених варіантах, гомогенізацію під високим тиском проводять на інших апаратах при робочому тиску від близько 5000 ф./кв.д. до близько 45000 ф./кв.д. Інші апарати для гомогенізації під високим тиском також можуть застосовуватися для одержання бажаних розподілів частинок по розмірах, описаних тут.
Деякі склади для дослідження З нижче ліофілізують і відновлюють стерильною водою для ін'єкцій, ОБР, до введення, як зазначено в прикладі нижче.
Посилання на "аналіз" стосуються високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) концентрації фульвестранту у фармацевтичній композиції на проміжних стадіях обробки або після одержання кінцевого продукту. Результати "аналізу" надані в абсолютних виміряних мг/мл або як відсоток (95) або (95 РХ), де відсоток означає концентрацію фульвестранту відносно 50 мг/мл заявленого значення комерційно доступного продукту ЕАБІ О0СЕХ М, Загальну кількість домішок також вимірюють і вказують у цифрах як відсоток площі (95 пл./пл.), де зазначено.
ВЕРХ проводять на Адіїепі ТесппоЇодіеєз Адієпі 1260 Іпбпйу Оцаїегттагу РХ модулі 19118 (Адіїепі ТесппоЇодієв, Запіа Сіага, СА). Інші апарати для ВЕРХ також можуть застосовуватися для аналізу концентрацій фульвестранту.
У деяких аспектах, розмір частинок і розподіл частинок по розмірах аналізують на МаїЇмегтт
Маєвіегвігег 3000 (Маїмет Інвігитепів Ца., Маїмет, УМогсевівгз5Піге, ОК), з приєднаним пристроєм для дисперсійного аналізу з вбудованим ультразвуковим датчиком для диспергування агломератів до аналізу лазерною дифракцією.
У деяких аспектах, розмір частинок і розподіл частинок по розмірах аналізують на МаїЇмегтт
Могрпоїоді З (Маїмет Іпзігитепів |4., Маїмет, УУогсезієгзНпіге, ОК) для визначення діаметрів кругового еквівалента (СЕ) через одержання і аналіз мікроскопічного зображення.
Вимірювання рН проводять при кімнатній температурі на Тепто 5сієпіййс Опоп 5іаг А211 рН Меїег (ТПнегто Рівпег Зсієпійіс Іпс., УМайнат, МА).
ПРИКЛАД: фармакокінетичне дослідження 1 внутрішньо м'язового введення самкам собак
Фармацевтичні композиції фульвестранту В, Е, І, У, К і Її одержують, як описано тут і на фігурах. Передклінічне дослідження проводять для визначення фармакокінетики фармацевтичних композицій після однократного внутрішньом'язового введення 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокінетику 15,4 мг/кг ВМ БАБІ ОБЕХ "М (ін'єкція фульвестранту, 250 мг/5 бо мл) також визначають і застосовують для порівняння з трьома прототипами фармацевтичних композицій. Доза 15,4 мг/кг, застосовувана в цьому дослідженні, є еквівалентом для собак, у мг/ме, максимальної дози (500 мг) для людини і розраховується для застосування у собак діленням дози (для людини з масою тіла 60 кг) на коефіцієнт перетворення для собак 0,54.
У дослідженні використовують двадцять чотири лікованих раніше самок собак бігль. Маса тварин становить приблизно 5-10 кг. Благополуччя тварин у цьому дослідженні відповідає О.5.
Оераптепі ої Адгісиниге5 (ОБОА) Апітаї! УМеїГаге Асі (9 Соде ої Редега! Недшайопзв (СЕВ) Ра 1,2 ії 3). Додержуються Те Сшіде ог Ше Саге апа Ове ої Іарогаюгу Апітаїв5, ІпвійшіЄє ої
І арогаїогу Апіта! Незошгсевз, Маїйопа! Асадету Ргевз5, Мазпіпдіюоп, 0. б. Підтримують заяву про забезпечення благополуччя тварин у Національному інституті охорони здоров'я, Управління по охороні здоров'я тварин.
Тестовані зразки РАБ ОБЕХ "М містять невелику молекулу, яку використовують як є без коректування чистоти, корекції солі і т. д. Тестовані зразки ЕАБІ ОБЕХ М обережно перемішують до диспергування і одержання дози. Фармацевтичну композицію В, Фармацевтичну композицію
Е, Фармацевтичну композицію І, Фармацевтичну композицію У), Фармацевтичну композицію К і
Фармацевтичну композицію І зберігають при кімнатній температурі і захищають від світла до застосування, і обережно перемішують до диспергування і одержання дози.
Тварини не голодують до введення. Кожна тварина одержує однократну внутрішньом'язову (ВМ) дозу тільки однієї відповідної фармацевтичної композиції, як зазначено в таблиці плану дослідження, представленій нижче, таблиці 30. ВМ дози вводять голкою 20 С болюсною ін'єкцією в одну і ту ж велику м'язову масу (використовуючи методику ін'єкцій 2-Ммаск) у ліву задню кінцівку кожної тварини. Початі спроби зробити однакові ін'єкції всім тваринам (вибір місця введення (м'язи), глибини і т. д.ї. Шерсть зістригають з місця ін'єкції до введення. Місце ін'єкції помічають після введення і повторно помічають при необхідності протягом усього дослідження. Специфікації для кожного введення дози записують і показують у звіті про дослідження |Іключаючи, але не обмежуючись цим, розмір/довжину голки, розмір/тип циліндра шприца, зазначені виробником, і номер партії, оцінну глибину ін'єкції в м'яз, приблизний час, необхідний для введення ін'єкції; будь-який значимий опір (струму через шприц/голку і/або м'яза під час введення))|.
Таблиця 30
Концентрація
Група |) Тестований зразок |Кількість самок фармацевтичної Доза (мг/кг) Об'єм дози композиції (мл/кг) фульвестранту (мг/мл)
Фармацевтична
Фармацевтична композиція
Фармацевтична 8 мюищяу. 09010056 вя оз
Фармацевтич на
Фармацевтич на 8 мощами
Коо)
Усіх тварин спостерігають щонайменше два рази на день на захворюваність, смертність, ушкодження і доступність води і їжі. Будь-яку тварину з поганим станом здоров'я ідентифікують для подальшого відстеження і можливої евтаназії.
Зразки крові збирають у різні моменти часу для вимірювання концентрації фульвестранту в плазмі крові. Зразки крові для груп 1-3 збирають перед введенням і через 0,25,0,5,1,2,4, 8112 (на День 1); і 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) і 672 (на
День 29) години після введення. Зразки крові для груп 4-8 збирають перед введенням і через 0,25,0,5,1,2,4, 8 і 12 (на День 1); і 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5),
120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на
День 23) і 672 (на День 29) години після введення.
Зразки цільної венозної крові приблизно 2 мл кожний збирають з периферичної вени всіх тварин для визначення дії фульвестранту. Кров збирають з антикоагулянтом гепарином натрію (скляна пробірка, без гелевого роздільника). Усі зразки крові поміщають на вологий лід після збирання до центрифугування. Кров центрифугують при 3500 об./хв., протягом 7 хвилин при 2-8 "б. Плазму (мінімальний об'єм 0,8 мл) відокремлюють від кров'яних клітин протягом 0,75 години після збирання крові і заморожують. Зразки крові спочатку поміщають на сухий лід до зберігання в придатній морозильній камері (від -60 до -90 "С) . Зразки подають на сухому льоду для біоаналітичного аналізу.
Незалежний від моделі спосіб застосовують для визначення значень Стах і ППК з даних концентрації фульвестранту в плазмі до часу. Результати показані в таблицях 31-37 і на фіг. 18, 2А, 2С і 3. Таблиця 31 показує фармакокінетичні дані для доз 15,4 мг/кг як номінально введених (на основі цільової концентрації фульвестранту для кожної фармацевтичної композиції). "Аналіз
Фо" показаний для фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу, застосовуваних у дослідженні. "Аналіз 90" означає відсотковий еквівалент конкретної фармацевтичної композиції в порівнянні з заявленою концентрацією фульвестранту в
ЕАБІОСЕХ М, де значення "Аналіз 96" визначають ВЕРХ, вимірюванням зразків до і після введення, де одне значення вибирають для нормалізації. Дані в таблицях 32-37 є нормалізованими за допомогою значень "Аналіз до" для порівняння результатів ФК на основі дійсних введених мг/кг фульвестранту, передбачаючи лінійне масштабування. На фіг. 18, 2А, 2С і З зображені графіки нормалізованих по дозі середніх концентрацій фульвестранту в плазмі.
Таблиця 31
ФК параметри на основі номінальної дози 15,4 мг/кг . Аналіз (90 Аналіз (90 середнє як зазначено) (год."нг /мл) Кгод."нг/ мл) введення) введення) ветвнктя! ві | лк, вро б ве для нормалізації о Равіодех(1ММ466,п-9)| 35,0 | 7015 | 897 | ! о Равіодех(МВ122,п-6)| 45,7 | 7666 | 9306 о Равіодех(МВе48,п-3)| 320 | 7177 | 9018 | !/ о Равіодех(МС949,п-4)| 36,9 | 849 | 9817 о Равіодех (усі, п-22) | 37,5 | 7408 | 9195 | !
І(п-3) 77777777 141,5 | 8840 | 12300 | 9567 2 щЩ | 9956 2 КкК огООбаг(,п-3) | 1997 | 4370 | 6840 | -(- | 93 ( оРОоЗ1(С, пев) | 25 175510 | 8680 | -:К М - | 9927 2 щ КЄРЗБь оРОоБрі(п-3) | 49,7 | 9420 | 12100 | 10027 | - оРОї5Баї(п-3) | 63,6 | 4750 | 7120 | ло | (5 огОї5аз(,п-3) | 344 | 3850 | 6000 | -(х- | 986 оРоОбсЗ(С,п-3) 0 | 17,7. | з680 | 582го | 9527. | -::(-
Таблиця 32
ФК параметри, нормалізовані по актуальній дозі зазначено) на мг/кг) на мг/кг)
В(і-83)777777777771717171717171717111111111111171066111111171111117125111111121 пЩ(-)111111111111111111111111111111111117128111171 17111116 835..Ш: (Ф-3)1111111111111111111783171111114267777 17171711 6001щ
Таблиця 33
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для і всіх партій Разіодех середнє як зазначено) Разіодех (90 Еавіодех (90 Еавіодех (90
Бавіодех(МВ948,п-3).7711С08511Ї1111111197111Ї1111171171981
Бавіодех(МС949,п-4) |.Й.ЙЮИ7987771717171171Ї711111111ло11 11111111
ЕФ) /777777171771711111117881111171Ї1111111117831117Ї1111117111981
У(-3)7777111111111111111111119361Ї7771717171717171789811111Ї11111111л11 обі) 77777777111717111111111581111171Ї11117171717171772111Ї11111717117189871 оРОбЗа(пея)77777171111111111781111 71111118 Ї11111111199121 оРооЗр(пе3)777711171111111111790111111Ї711111711110111111 11111119 оРОбоЗе(пев)7777717711111111117511Ї7117171717171717861111171Ї111117171171981 оРоозка(-я) 777 1771111111790111Ї71111171171564117 17171716 с,
Таблиця 33
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для і всіх партій Разіодех середнє як зазначено) Разіодех (90 Еавіодех (90 Еавіодех (90 оРобБаг(, п) 71777111111115677771Ї7777171717171763111117Ї111111171801сСс1 у оРОї5Баз(, пі) 7177771111111931111Ї11111111715311117Ї1111717117166сСсС1С у оРооБат(п-3)777717171771111111111001Ї7771717171717171796111111 11111101 оРообсз(С пев) 17111115 Ї7111171717171527771 | 66 С,
Таблиця 34
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для партії Разіодех І М/466 як зазначено) Еавіодех (90 до Разіодех (о до Равзіодех (90
ВЗ НО: З ПОН КОН: 1: ЗОН КОХ Сх НО воозка(няу 77777711 1111117971111111117157117 17711717117168 2 ообаг(Дп-8)777777771111Ї1711111760111711111117167111 11111118 оозі(,п-в)77777771111111Ї11111117172|1111111779111711111171981 ої5аз(,п-в) 77777771 Ї17111111100 Ї7777717117156777777Ї7771717117168 с гообс3( пев) Ї7771171171755...7 Ї771717171717169 2
Таблиця 35
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для партії Разіодех МВ122
Варі й й ППКо-гвд аріант (геометричне середнє як | Стах відношення до| ППКо-і4ад відношення . авіодех (90 о Равіодех(ПМ466,п-9)....////СС|Ї77771711177611Ї711171711719211|71171171960
Таблиця 35
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для партії Разіодех МВ122
Варі й й ППКо-гвд зазначено) Еавзіодех (95) до Равзіодех (о) Е о авіодех (90 о Равіодех(усі, п-22)..//////777СС1771717171178211 11117197 71711199 2
Е(фт-в) 77777717 17717171717171768111717117171118011117 11111196 (Ф-3)11111111111111111111111Ї1111111л2 1 Ї777171717171786117177111199 2
ЗЕ) 77711115 Ї77117171711780117 11111191 ві) 77771111 111117471Ї711717171171691117 17711171 88 4 оРОбЗа(пея) 77777711 11111711716411Ї711717111801117 11111970 оРооЗр(пи3) 77771111 1111171774Ї77717171717179817111171711111108 оРобда(пея)777777711111111111711171717176911Ї71117111715611117 17111176 оРОїБат(п-я) 77777711 1111111134 |77771717117601111117 11111174 оРоббБсз(С пев) ЇГ1111115о111117 11111661
Таблиця 36
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для партії Разіодех МВ948
Вабі й й ППКо-гвд аріант (геометричне середнє | Стах відношення до| ППКо-іад відношення . авіодех (90 о Равіодех(ПМ466,п-9)..--/ | 7109. | 7 98 2 юЮюЮюЮ' | щ 99
ЕФфев) 777777777171717117171717171717179711717771717171717186777177717117199 2 бі) 77777711 1711171717176811711111111117741 17111119 оРОбЗа(пея) 777777771111111711111179111117171117171711718611117117171111117001С оРОбЗе(п-3) 77777771 Ї7717171717171789177771Ї7771717171717178977777771771111171001С оРОбда(пея) 77777711 Ї7717171717171789917711Ї77171717171171601111711717711117169 2 оРоозка(пня)7777771111111117111111705 |77771717111756.777 |1777717117168 2 оРобобБаг(, пі) 77777771 Ї7771717171171661111117Ї777171717171765117 11111181
Таблиця 36
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для партії Разіодех МВ948
Вабі . й ПІПКО-гвд аріант (геометричне середнє | Стах відношення до| ППКо-іад відношення . авіодех (90 оРоббс3(Сп-в)7777711111Ї7711717175811Ї7111717171171541117 17717117 6824
Таблиця 37
Порівняння нормалізованих ФК параметрів для партії Разіодех МВ949 як зазначено) Еазіодех (95) Еавіодех (25 Еавіодех (25 о Равіодех(ПМ466,п-9)..// | 777795... | .Ю.Ю7Д86.Ю.Ю9 2 оРОбда(пе3)777777777111111771717171717178611Ї71111111531117117711111111163 2 оРооЗ1(С, пев) 77777711 1771717171717176911117Ї777717117176877171777177111117117189
ПРИКЛАД: фармакокінетичні дослідження 2 внутрішньо м'язового введення самкам собак
Фармацевтичні композиції фульвестранту І ЗЕ і І 6 одержують, як описано тут і на фігурах.
Передклінічне дослідження проводять для визначення фармакокінетики фармацевтичних композицій після однократного внутрішньом'язового введення 15,4 мг/кг самкам собак.
Фармакокінетику 15,4 мг/кг ВМ ЕГАБ'ОЮОЕХ "М (ін'єкція фульвестранту, 250 мг/5 мл) також визначають і застосовують для порівняння з трьома прототипними фармацевтичними композиціями. Доза 15,4 мг/кг, застосовувана в цьому дослідженні, є еквівалентом для собак, у мг/м, максимальної дози (500 мг) для людини і розраховується для застосування у собак діленням дози (для людини з масою тіла 60 кг) на коефіцієнт перетворення для собак 0,54.
У дослідженні використовують дев'ять лікованих раніше самок собак бігль. Маса тварин становить приблизно 5-13 кг. Благополуччя тварин у цьому дослідженні відповідає Ш.5.
Оераптепі ої Адгісиниге5 (ОБОА) Апітаї! УМеїГаге Асі (9 Соде ої Редега! Недшайопзв (СЕВ) Ра 1,2 ії 3). Додержуються Те Сшіде ог Ше Саге апа Ове ої Іарогаюгу Апітаїв5, ІпвійшіЄє ої
І арогайїогу Апіта! Незошгсевз, Маїйопа! Асадету Ргевз5, Мазпіпдіюп, 0. б. Підтримують заяву про забезпечення благополуччя тварин у Національному інституті охорони здоров'я, Управління по охороні здоров'я тварин.
Тестовані зразки РАБ ОБЕХ "М містять невелику молекулу, яку використовують як є без коректування чистоти, корекції солі і т. д. Тестовані зразки ЕАБІ ОБЕХ М обережно перемішують до диспергування і одержання дози. Фармацевтичні композиції /ЗЕ і І16В зберігають при кімнатній температурі і захищають від світла до застосування, і обережно перемішують до диспергування і одержання дози.
Таблиця 38
Група - Конц. фульвестранту Об'єм дози
Фармацевтична
Фармацевтична
Тварини не голодують до введення. Кожна тварина одержує однократну внутрішньо м'язову (ВМ) дозу тільки однієї відповідної фармацевтичної композиції, як зазначено в таблиці плану дослідження, представленій нижче, таблиці 38. ВМ дози вводять голююю 20 С болюсною ін'єкцією в одну і ту ж велику м'язову масу (використовуючи методику ін'єкцій 2-Ммаск) у ліву задню кінцівку кожної тварини. Початі спроби зробити однакові ін'єкції всім тваринам (вибір місця введення (м'язи), глибини і т. д.І1. Шерсть зістригають з місця ін'єкції до введення. Місце ін'єкції помічають після введення і повторно помічають при необхідності протягом усього дослідження. Специфікації для кожного введення дози записують і показують у звіті про дослідження |вїключаючи, але не обмежуючись цим, розмір/довжину голки, розмір/тип циліндра шприца, зазначені виробником, і номер партії, оцінну глибину ін'єкції в м'яз, приблизний час, необхідний для введення ін'єкції; будь-який значимий опір (струму через шприц/голку і/або м'яза під час введення))|.
Усіх тварин спостерігають щонайменше два рази на день на захворюваність, смертність, ушкодження і доступність води і їжі. Будь-яку тварину з поганим станом здоров'я ідентифікують для подальшого відстеження і можливої евтаназії.
Зразки цільної венозної крові приблизно 2 мл кожний збирають з периферичної вени всіх тварин для визначення дії фульвестранту. Зразки збирають у наступні цільові моменти часу: перед введенням і через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 і 12, 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 528 (День 23) і 672 (День 29) години після введення. Кров збирають з антикоагулянтом гепарином натрію (скляна пробірка, без гелевого роздільника). Усі зразки крові поміщають на вологий лід після збирання до центрифугування. Кров центрифугують при 3500 об./хв. протягом 7 хвилин при 2-8 "б.
Плазму (мінімальний об'єм 0,8 мл) відокремлюють від кров'яних клітин протягом 0,75 години після збирання крові і заморожують. Зразки крові спочатку поміщають на сухий лід до зберігання в придатній морозильній камері (від -60 до -90 "С) . Зразки подають на сухому льоду для біоаналітичного аналізу.
Незалежний від моделі спосіб застосовують для визначення значень Стах і ППК з даних концентрації фульвестранту в плазмі до часу. Результати показані в таблицях 31-37 і на фіг. 2А і 2С. Таблиця 31 показує фармакокінетичні дані для доз 15,4 мг/кг як номінально введених (на основі цільової концентрації фульвестранту для кожної фармацевтичної композиції). "Аналіз о" показаний для фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу, застосовуваних у дослідженні. "Аналіз 96" означає відсотковий еквівалент конкретної фармацевтичної композиції в порівнянні з заявленою концентрацією фульвестранту в
ЕАБІОСЕХ М, де значення "Аналіз 96" визначають ВЕРХ, вимірюванням зразків до і після введення, де одне значення вибирають для нормалізації. Дані в таблицях 32-37 є нормалізованими за допомогою значень "Аналіз 95" для порівняння результатів ФК на основі дійсних введених мг/кг фульвестранту, передбачаючи лінійне масштабування. На фіг. 2А і 20 зображені графіки нормалізованих по дозі середніх концентрацій фульвестранту в плазмі.
ПРИКЛАД: фармакокінетичне дослідження З внутрішньо м'язового і внутрішньовенного введення самкам собак.
Склади фульвестранту ГбОЗа, 00Зр, гО04а, ЕбОЗе, РООЗК2, Е0ОЗКЗ, г0О5аг, 0031, гОО5Б1,
ЕО15а1, гОо5атї, г005с3, гО15аз, Г00595, ОеІ-15, Оє!-25, Е005НЗ, Партія 15, Партія 26, Партія 217, Партія 28, Партія 42, Партія 43, Партія 45, Партія 46, Партія 47 і Партія 4 8 одержують, як описано тут і на фігурах. У деяких випадках склади одержують з застосуванням різних способів, як зазначено, позначених буквено-дифровими ідентифікаторами способу, такими як "Спосіб
А1", "Спосіб Аг" і подібні. Фармацевтичні композиції фульвестранту для внутрішньовенної ін'єкції позначені як партія ЕМ-004/15М, одержують, як описано нижче. Передклінічне дослідження проводять для визначення фармакокінетики фармацевтичних композицій після однократного внутрішньо м'язового (ВМ) введення 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокінетику 15,4 мг/кг ВМ БГАБОБЕХ М (ін'єкція фульвестранту, 250 мг/5 мл) також визначають і застосовують для порівняння з трьома прототипними фармацевтичними композиціями. Доза 15,4 мг/кг, застосовувана в цьому дослідженні, є еквівалентом для собак, у мг/м-, максимальної дози (500 мг) для людини і розраховується для застосування у собак діленням дози (для людини з масою тіла 60 кг) на коефіцієнт перетворення для собак 0,54.
Сто п'ятдесят шість лікованих раніше самок собак породи бігль з масою тіла від 5,65 до 11,40 кілограма використовують у дослідженні і розділяють на групи 1-48, як показано в таблиці 39 нижче.
Благополуччя тварин у цьому дослідженні відповідає Ш.5. Оєераптенпі ої Адгісиниге5 (ОБОА)
Апіта! М/еГГаге Асі (9 Соде ої Редега! Реашаїопз (СЕР) Рагіз 1, 2 і 3). Додержуються Те Сиіде
Тог Ше Саге апа ве ої І арогаїюгу Апітаї!5, Іо5ійше ої І арогаюгу Апіта! Незошгсев, Маїопаї
Асадету Ргезв, Мазпіпдіоп, О.С. Підтримують заяву про забезпечення благополуччя тварин у
Національному інституті охорони здоров'я, Управління по охороні здоров'я тварин.
Таблиця 39
Номер т . Кількість Спосіб Концентрація Об'єм дози групи естований продукт самок введення фульвестран) Доза (мг/кг) (мл/кг) ту (мг/мл)
Еазіодех (партія 8 1вмо ов ов
Еазіодех (партія а | Мр |овмо | ваз
Еазіодех (партія з меми | 8 1овмо во ви оовв 4 | Складгбоза.ї | 3 | ВМ | 00 | 154 | 054 5 | Складг003р | 3 | ВМ | 00 | 154 | 054 6 | Складгббда.ї | 3 | ВМ | 00 | 154 | 054 7 | Складгбо3е | 3 | ВМ | 00 | 154 | 054 8 | Складгоб3каї | 4 | ВМ | л00 | 154 | 054 9 | Складг0о3к3 | 4 | ВМ | 00 | 154 | 054
Еазіодех (партія сю | 41 вм во вяоовв
Лі 01 Складгоббтагї | 3 | ВМ | лою | 155 | 054 72 | Складг003ї | 4 | ВМ | 00 | 154 | 054 13 | Складго05рї | 3 | вм | 00 | 154 | 054 714 | Складготхбаї | 3 | ВМ | 00 | 154 | 054 15 | Складгоохаї | 3 | вм | 00 | 154 | 054 716 |) Складгоббс3ї | 4 | ВМ | 100 | 154 | 054 17 | Складгот5Бад.ї | 3 | вм ' | 00 | 154 | 054
Фульвестрант 719 |) Складг005обї | 4 | ВМ | 00 | 154 | 054 20 | Складрені5. | 4 | ВМ | 00 | 154 | 054 21 | Склаядбег23ї | 4 | ВМ | 100 | 154 | 054 22 | Складг005бНІ | 3 | вм ' | 00 | 154 | 054 23 Партія 15,спосібЕ!| 4 | ВМ | 00 | 154 | 054 (| 24 |Партія15,спосібЕ2| З | ВМ | 00 | 154 | 054
Таблиця 39 уд еененятнн МОЖ | ветти дення ООЖ" естований продукт фульвестран) Доза (мг/кг) групи самок введення (мл/кг) ту (мг/мл) 25 Партія2б,спосібР!| З | ВМ | 100 | 154 | 054 26 Партія2б,спосібРг|Ї З | ВМ | 100 | 154 | 054 27 |Партія2б,спосібЕЗ|Ї З | ВМ | 100 | 154 | 054 28 Партія2б,спосібг4| З | ВМ | 100 | 154 | 054 29 | Партія2б, спосібу!| З | ВМ | 00 | 154 | 054 30 Партія26б,спосібуаг| З | ВМ | 100 | 154 | 054 31 Партія26б, спосібуЗ| З | ВМ | 100 | 154 | 054 32 Партія2б, спосібує| З | ВМ | 00 | 154 | 054 33 Партія42,спосібс!| З | ВМ ' | 100 | 154 | 054 34 Партія42,спосібсб2| З | ВМ | 100 | 154 | 054 35 Партія4З3, спосібНІ!|Ї З | вМм' | 00 | 154 | 054 36 Партія43, спосібНна|Ї З | вМ' | 100 | 154 | 054 37 Партія27,спосібА!|. З | вМ' | 100 | 154 | 054 38 Партія27,спосгібА2|. З | ВМ | 100 | 154 | 054 39 Партія27,спосібАЗ|. З | ВМ | 100 | 154 | 054 40 Партія27,спосібАє|. З | ВМ | 100 | 154 | 054 41 Партія28,спосібВ!| З | вМм' | 00 | 154 | 0154 42 Партія28,спосібВ2|Ї З | вМ' | 00 | 154 | 054 43 Партія28,спосібВ3|. З | вм ' | 100 | 154 | 054 44 Партія28,спосібВА|. З | вм ' | 100 | 154 | 054 45 Партія45, спосібС1!! З | вМм' | 00 | 154 | 0154 46 | Партя4б/ | 3 | вм ' | 00 | 154 | 054 47 | Партя47. | 3 | вМм' | 00 | 154 | 054 (48 | Партя48, | 3 | вм ' | 00 | 154 | 0154
Фармацевтичні композиції ГООЗа, РО0Зр, РОб4а, РООЗе, ГООЗК2, РГООЗКЗ, РООБбаг, гО0031,
Е0О5Б1, РОтТ5атї, гО0ОБ5атї, гб0О5с3, ГО15аз, ЕМ-004/15М, Оев!І-15 їі ЮОв!І-25 зберігають при кімнатній температурі і захищають від світла до застосування, і обережно перемішують перегортанням до диспергування і введення дози. Якщо видимі грудочки продукту видні на внутрішніх стінках флакона або внутрішньої частини пробки флакона через З хвилини перегортання, щільно закритий флакон струшують з середньою інтенсивністю і протягом часу, поки грудочки не стануть видні. ЕАБІ ОБЕХ "М поставляють у вигляді двох 5 мл прозорих нейтральних скляних (тип 1) циліндрів шприца, кожний з яких містить 250 мг/5 мл (50 мг/мл) розчин для внутрішньо м'язової ін'єкції. Після одержання ЕАБІ О0ЕХ "М зберігають у холодильнику (2-8 "С) і захищають від світла. Одержання і введення ЕАБІ О0ЕХ "М здійснюють згідно з інструкцією виробника.
Ліофілізовані фармацевтичні композиції складів Е00595, Е00О5НЗ, БО15а3, Партія 15, Партія 26, Партія 27, Партія 28, Партія 42, Партія 43, Партія 45, Партія 46, Партія 47 і Партія 48 відновлюють перед введенням. За допомогою порожнього шприца і голки для підшкірних ін'єкцій близько 5 мл повітря видаляють з верхньої частини флакона (вище ліофілізованого вмісту) через мембрану, і шприц з голкою викидають. За допомогою стерильного шприца і голки для підшкірних ін'єкцій 5 мл стерильної води для ін'єкцій, ОР, додають у флакон проколюванням мембрани і упорскуванням води повільно навколо внутрішньої стінки шийки флакона для змочування ліофілізованого коржа без контакту з вмістом флакона. Голку видаляють з мембрани, і флакон обережно збовтують до одержання візуально гомогенної суспензії з частинками, без візуальних грудочок або продукту, прилиплих до внутрішньої стінки флакона. Якщо гомогенна суспензія не утворюється через 5 хвилин збовтування, флакон струшують до одержання гомогенної суспензії. Флакони різко не струшують для запобігання утворенню пузирчиків або зайвої піни.
Групі 18 вводять внутрішньовенну партію фульвестранту (партія ЕМ-004/15М), одержану наступним чином (в 95 мас./об.): 2 9У5 фульвестранту, 10 95 ЕН, 7 9 95 пропіленгліколю, 1 90 полоксамеру 407, 8 95 води для ін'єкцій, ЮР. АФІ фульвестрант зберігають при 2-8 "С, захищають від світла. Необхідно потурбуватися про захист АФІ від вологи під час зважування.
Порошок фульвестранту розчиняють в етанолі і збовтують і струшують при необхідності для
Зо повного розчинення. Додають пропіленгліколь і змішують до розчинення до стану прозорої рідини. Полоксамер 407 розчиняють у воді для ін'єкцій, О5Р, в окремій посудині, струшують і обробляють ультразвуком при необхідності для розчинення до стану прозорої рідини.
Полоксамер 407 у воді для ін'єкцій додають у розчин фульвестранту/етанолу. Додають пропіленгліколь, і розчин змішують і струшують до одержання прозорої рідини. Розчин фільтрують через 0,2 мкм або 0,22 мкм шприц (щоб упевнитися, що весь рідкий об'єм застосовний) з фільтром на кінці (ПВДФ) у прозору скляну посудину. Одержані склади зберігають при кімнатній температурі протягом аж до чотирьох годин до введення під захистом від світла. Внутрішньовенні дози вводять через головну (або іншу придатну) вену у вигляді повільної ін'єкції протягом приблизно 1 хвилини. Партію ЕМ-004/15М вводять внутрішньовенно в дозі 2,5 мг/кг.
Тварини не голодують перед введенням. Кожна тварина в групах 4-9, 11-17 і 19-48 одержує однократну внутрішньо м'язову (ВМ) дозу тільки однієї відповідної тестованої фармацевтичної композиції, як показано в таблиці 39. ВМ дози вводять голкою 20 с болюсною ін'єкцією в одну і ту ж велику м'язову масу (використовуючи методику ін'єкцій 2-ігаск) у ліву задню кінцівку кожної тварини. Початі спроби зробити однакові ін'єкції всім тваринам (вибір місця введення (м'язи), глибини і т. д.1. Шерсть зістригають з місця ін'єкції до введення. Місце ін'єкції помічають після введення і повторно помічають при необхідності протягом усього дослідження. Специфікації для кожного введення дози записують і показують у звіті про дослідження включаючи, але не обмежуючись цим, розмір/довжину голки, розмір/тип циліндра шприца, зазначені виробником, і номер партії, оцінну глибину ін'єкції в м'яз, приблизний час, необхідний для введення ін'єкції; будь-який значимий опір (струму через шприц/голку і/або м'яза під час введення))|. Тваринам у групах 13-17 і 19-48 вводять 1 таблетку або капсулу (25 мг) (ПО) дифенгідраміну за, приблизно, 1 годину до введення.
Усіх тварин спостерігають щонайменше два рази на день на захворюваність, смертність, ушкодження і доступність води і їжі. Будь-яку тварину з поганим станом здоров'я ідентифікують для подальшого відстеження і можливої евтаназії.
Зразки цільної венозної крові приблизно 2 мл кожний збирають з периферичної вени всіх тварин для визначення дії фульвестранту. Зразки крові для груп 1-3 збирають перед введенням і через 0,25,0,5,1,2,4, 8 і 12 (на День 1); і 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192
Зо (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) і 672 (на День 29) години після введення. Зразки крові для груп 1-7 збирають перед введенням і через 0,25, 0,5, 1, 2,4, 8 і 12 (на День 1); і 24 (на День 2), 48 (на
День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) і 672 (на День 29) години після введення.
Зразки крові для груп 8-14 збирають перед введенням і через 0,25,0,5,1,2,4,8 і 12 (на День 1); і 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на
День 26), 672 (на День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40) і 1008 (День 43) годин після введення. Зразки крові для груп 15-17 і 19-21 збирають перед введенням і через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) і 1176 (День 50) годин після введення. Зразки крові для групи 18 збирають перед введенням і через 0,033 (2 хвилини), 0,1 (б хвилин), 0,13 (8 хвилин), 0,2 7 (16 хвилин), 0,52 (31 хвилина), 0,77 (46 хвилин), 1, 2, 3, 4,6, 8, 10 і 12 годин після введення (на День 1) ії через 24 (на День 2), 30 (на День 2), 48 (на День 3) і 72 (на День 4) годин після введення, з вимірюваннями після введення з початку введення дози, що займає всього близько 1 хвилини.
Зразки крові для груп 22-4 8 збирають перед введенням і через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 144 (День 7), 168 (День 8), 192 (День 9), 216 (День 10), 240 (День 11), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) і 1176 (День 50) годин після введення. Кров збирають з антикоагулянтом гепарином натрію (скляна пробірка, без гелевого роздільника). Усі зразки крові поміщають на вологий лід після збирання до центрифугування. Кров центрифугують при 3500 об./хв., протягом 7 хвилин при 2-8 "С.
Плазму (мінімальний об'єм 0,8 мл) відокремлюють від кров'яних клітин протягом 0,75 години після збирання крові і заморожують. Зразки крові спочатку поміщають на сухий лід до зберігання в придатній морозильній камері (від -60 до -90 "С). Зразки подають на сухому льоду для біоаналітичного аналізу для визначення абсолютних нг/мл фульвестранту в плазмі. (510)
Таблиця 40
ФК параметри на основі ФК параметри в порівнянні з партіями - ій ЕРазіодех на основі номінальної дози 15,4 номінальної дози 15,4 мг/кг мг/кг
Склад (середнє пок Стах ППКОо-тад ПОКОо-гвд геометричне, п--3, | Стах (нг/ ота | ДППКогвд | відношення | відношення | відношення (год."нг/ х якщо не зазначене мл) мл) (год."нг/ мл) до Разіодех | до Разіодех | до Разіодех інакше) до до о
Гавіодех (усі, п-22 7408 9195
ГОО5о5 6950 10400 | 86 | 94 | з /
Партія 15, спосіб ЕЛ| 20,1. | 3890 5500 | 54 | 53 | 60 (
Партія 15, спосіб Е2| 20,3 | 4190 6230. | 54 | 57 | 68
Партія 26, спосіб Р! 4150 6650
Партія 26, спосіб Г2| 30,5 | 5510 7850
Партія 26, спосіб ЕЗ| 25,7 | 5350 82бо | 68 | 72 | 90
Партія 26, спосіб Г4| 30,8 | 7210 10200
Партія 26, спосіб Р! 5490 т910 | 67 | 74 | 86
Партія 26, спосіб 2 4640 7190
Партія 26, спосіб УЗ 4720 7310 | 56 | 64 | 80
Партія 26, спосіб У4| 21,3 | 4320 5900
Партія 27, спосіб А1 6150 8710
Партія 27, спосіб А2| 27,9 | 6240 9170
Партія 27, спосіб АЗ| 26,3 | 5100 7680. | 70 | 69 | 84 (
Партія 27, спосіб АЯ| 29,1 | 6030 8620
Партія 28, спосіб ВІ 3950 6230. | 5 | 53 | 68 (
Партія 28, спосіб В2| 36,3 | 7010 9870
Партія 28, спосіб В4| 31,0 | 6330 з000 | 83 / 85 | 98 (
Партія 46 5570 8240 | 80 | 75 | 90
Партія 47 5230 8070
Партія 48 4900 тло | 70 юю | 66 | 8
Незалежний від моделі спосіб застосовують для визначення значень Стах і ППК з даних концентрації фульвестранту в плазмі до часу. Результати показані в таблицях 31-37 і 40 і на фіг. 1А, 18, 2А, 28, 2С, 13 і 14. Таблиця 31 показує фармакокінетичні дані для доз 15,4 мг/кг як номінально введених (на основі цільової концентрації фульвестранту для кожної фармацевтичної композиції). "Аналіз 90" показаний в таблиці 31 для фармацевтичних композицій фульвестранту відповідно до даного винаходу, застосовуваних у дослідженні. "Аналіз 9о" означає відсотковий еквівалент конкретної фармацевтичної композиції в порівнянні з заявленою концентрацією фульвестранту в ЕАБІ О0ЕХ "М, де значення "Аналіз 90" визначають ВЕРХ, вимірюванням зразків до і після введення, де одне значення вибирають для нормалізації. Дані в таблицях 32-37 є нормалізованими за допомогою значень "Аналіз 96" для порівняння результатів ФК на основі дійсних введених мг/кг фульвестранту, передбачаючи лінійне масштабування. На фіг. ТА, 18, 2А, 28 і 2С зображені графіки нормалізованих по дозі середніх концентрацій фульвестранту в плазмі. У таблиці 40 показані фармакокінетичні дані для 15,4 мг/кг доз як номінально дозованих (на основі цільової концентрації фульвестранту для кожної фармацевтичної композиції) у порівнянні з геометричним середнім для всіх тестованих партій Разіодех (п-22). На фіг. 13 і 14 зображені вимірювання фульвестранту в плазмі для введення Разіодех Партія МВ948 трьом самкам собак і введення складу фульвестранту Партія 27, обробленого способом А2, трьом самкам собак (позначені на фіг. 14 як суб'єкти 924, 925 і 926).
ПРИКЛАД: одержання мікроскопічних зображень частинок фульвестранту в суспензіях
Деякі типові фармацевтичні композиції фульвестранту відповідно до даного винаходу досліджують через оптичну і скануючу електронну мікроскопію. Суспензії фармацевтичних композицій фульвестранту, варіанти В, Е, І, У, К, І, ЗЕ, 16, Рб0ОЗа, Р00ЗБ, гОО4а, гООЗе, ГООК2О і
ЕООЗКЗ, досліджують оптичною мікроскопією. Оптичну мікроскопію проводять при 400х збільшенні з фільтром поляризованого світла з застосуванням зразків повністю диспергованої гомогенної суспензії.
ПРИКЛАД: характеризація розподілу частинок по розмірах фармацевтичних композицій фульвестранту
Партії фармацевтичної композиції фульвестранту, Партію 27, описану тут, одержують способами одержання 101 на фіг. 15. Зразки беруть періодично під час перемішування з великими зсувовими зусиллями, до стадій гомогенізації під високим тиском. Деякі тестовані зразки, названі "Зразок 1", беруть через приблизно п'ять годин перемішування з великими зсувовими зусиллями, і інші тестовані зразки, названі "Зразок 2", беруть через приблизно 13,7 години перемішування з великими зсувовими зусиллями. Розміри частинок тестованих зразків аналізують з застосуванням оптичної мікроскопії на апараті Маїмет Могрпоїоді 23 для одержання і аналізу мікроскопічного зображення. Діаметри СЕ вимірюють, і зважені по кількості і по об'єму параметри розподілу частинок по розмірах визначають, як показано в таблицях 41 і 42. Інтервали діаметра СЕ аліквот вимірювання також показані, де більш низьке значення інтервалу 0,54 мікрона представляє більш низьку межу визначення для настроювань апарата.
Тестовані зразки аналізують на апараті Маїмегп Мавієгзігег 3000 для характеризації 0 діаметрів частинок лазерною дифракцією.
Таблиця 41
Зважені по об'єму параметри розподілу
Круговий еквівалент с СЕ Ом(10) | СЕ Ом(50) | СЕ Ом(90) (СЕ)- ГО Ом10 ГО Ом5о0 ГО Ом90 клад . (мкм) (мкм) (мкм) інтервал (мкм) (мкм) (мкм) діаметра (мкм)
Партія27 | виз 13,77 з2,71 |бва4972| 81 6,68 16,6 (Зразок 1 з з з з з з з з
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія27 | 7,182 1412 255 |05и4465|. -:/
Таблиця 41
Зважені по об'єму параметри розподілу
Круговий еквівалент с СЕ Ом(10) | СЕ Ом(50) | СЕ Ом(90) (СЕ)- ГО Ом10 ГО Ом5о0 ГО Ом90 клад . (мкм) (мкм) (мкм) інтервал (мкм) (мкм) (мкм) діаметра (мкм) (Зразок! Ї77111111171Ї1111111111711111111111г11г
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Таблиця 42
Зважені по кількості параметри розподілу
Круговий еквівалент (СЕ)-
Склад СЕ Оп10 (мкм) (СЕ Оп50 (мкм)СЕ Оп90 (мкм) інтервал діаметра (мкм)
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
Партія 27
ПРИКЛАД: характеризація розподілу частинок по розмірах фармацевтичних композицій фульвестранту
Фармацевтичні композиції фульвестранту Е00595, Партія 27, Партія 28 і Партія 45, описані тут, одержують способами одержання 101 на фіг. 15. Зразки кожної Партії одержують різними способами, як зазначено в таблицях 43-50, для одержання розміру частинок фульвестранту і розподілу частинок по розмірах Способи одержання позначають буквено-дифровими позначеннями, наприклад "Спосіб А1", "Спосіб А2" і подібні, де кожний спосіб представляє послідовність стадій зниження розміру частинок фульвестранту, як більш докладно описано тут, для одержання кінцевого розміру частинок фульвестранту і розподілів частинок по розмірах, як показано в таблицях 43-50. Тестовані зразки оцінюють по розміру частинок до сушіння ліофілізацією, що позначено "(100х суспензії)", і після ліофілізації і повторного розчинення, що позначено "(100х відновлені суспензії)" у таблицях 43-50. Зразки аналізують на апараті МаЇметт
Могрпоїоді 23 для одержання і аналізу мікроскопічного зображення. Діаметри СЕ вимірюють, і визначають зважені по об'єму параметри розподілу частинок по розмірах. Інтервали діаметра
СЕ аліквот вимірювання також показані, де більш низьке значення інтервалу 0,54 мікрона представляє більш низьку межу визначення для настроювань апарата. Тестовані зразки аналізують на апараті Маїмегп Мабвіегвзігет 3000 для характеризації ГО діаметрів частинок лазерною дифракцією.
Таблиця 43
Зважені по об'єму параметри розподілу суспензії) (100х відновлені (мкм) (мкм) (мкм) інтервал діаметра (мкм) пи я І ПНЯ ПОН ПО 71111111 1 СпобібА? | 7031 | 3123 | 8450 | 050 -КХ 71111111 | СпосібАЗ | 65 | 2483 | БЗЛІ | 05 АВЯМ6 11111111 1 СпосібАЄ | 6790 | 4374 | 9832 | 05410594 пи п ПНЯ ПО ПОЛЯ ПО 11111111 1 Спосбібв2 | 4863 | 1271 | 4229 | -- 05БИУ -К 71111111. | Спосібв3 | 5376 | 1585 | 4964 | 054-75,62 11111111 Спосбібв4 | 4144 | 2586 | 82ло | 05410708 щЩщ-ББ. ши я І ПОЛЯ ПОН ПО 7111111111111 Спосібс2 | 8135 | 3479 | 5677 | - 05БАЯТВО
Таблиця 44
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х відновлені суспензії) 11111111 яЯкє | Ультразвук:
Круговий
СЕ | СЕ | сЕ СЕМ р о | о о | юю
Склад | Спосіб |руто|рузо пуео| Е |руо|ОуБо Оу90) ру10 | ОмБо | 0у90 (мкм) | (мкм) | (мкм) інтервал (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) діаметра (мкм)
Як показано огоовоє таблиця | 1010000 |аог|гваеви асо | вов| 140
Таблиця 45
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х відновлені суспензії) (мкм) (мкм) (мкм) інтервал діаметра (мкм) о Партія27 | Спосіб | АТЗ | 4,89 | 11,84 | 3247 | ( о Партія27 | Спосіб | АТЗ | 646 | 15533 | 3247 | ( о Партія27 | Спосіб | АТЗ | 493 | 11,90 | 3123 | ( о Партія27 | Спосіб | АТЗ | 554 | 1417 | 5026 | ( о Партія27 | Спосіб | АТЗ | 419 | 106 | зага | - ( (| Партія27 | Спосіб | АТЗ | 591 | 13,71 | з381 | Ж
Таблиця 45
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х відновлені суспензії)
Скла Спосіб СЕОМ10 | СЕ Ом50 | СЕ 0м90 ІКруговий еквівалент (СЕ)- д (мкм) (мкм) (мкм) інтервал діаметра (мкм)
Партія 27 13,26 4532 1.11
Партія 27 11,47 3979 | ЇЇ 777771.)
Партія 27 12,50 46ля | 1771.
Партія 27 10,33 2284 1/1.
Партія 27 12,66 2372 1111
Партія 27 11,62 3781 111111.
Партія 27 12,46 4259 11.
Партія 27 19,69 СТАТІ НИМ ПО
Партія 27 11,53 288337 1... 11.
Партія 27 зада 1
Партія 27 10,32 2528 1111.
Партія 27 11,69 з244
Таблиця 46
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х відновлені суспензії)
С1111111якв 77101111 Ультразвук:/:.К6х5З/:
Скла Спосіб ГОрмі0 | ГО бУуБо | ГО Ом90 Го ГО Ом50 | ГО Ом90 д (мкм) (мкм) (мкм) ОміО(мкм) (мкм) (мкм)
Партія 27 | Спосіб А13
Партія 27 | Спосіб А13
Партія 27 | Спосіб АТЗ
Партія 27 | Спосіб А13
Партія 27 | Спосіб А13
Партія 27 | Спосіб А13
Партія 27 | Спосіб А13
Партія 27 | Спосіб А13
Партія27 | Спосіба!3 | 1,62 | 634 | 295 | 096 | 276 | 5,89
Таблиця 47
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х суспензії)
Скла Спосіб СЕ Ом10 СЕ Ом50 СЕ Ом90 Круговий еквівалент (СЕ)- д (мкм) (мкм) (мкм) інтервал діаметра (мкм)
Партія 27 | Спосіб А15 5,199 17,52 0,54-27,89 0 Спосіб А16 3,766 7,11 12,15 0,54-25,43
ЇЇ Спосіб А17 3,053 6,256 10,81 0,54-38,27 001 Спосіб А1Т8 3,727 7,277 13,91 0,54-31,30 пд п п ПНЯ ПОЛЯ ПО
Партія 28 Спосіб В5 4,442 8,585 15,04 0,54-41,23
ЇЇ Спосіб Вб 4,134 7,773 13,25 0,54-22,59 00Ї1 Спосіб В7 3,835 7,311 13,11 0,54-25,94 001. Спосіб В8 3,417 6,644 11,62 0,54-28,25 пд п п ПОЯ ПОЛЯ ПО
Партія 45 Спосіб СЗ 7,160 14,79 25,70 0,54-47,55 001 Спосіб С4 8,587 18,15 36,68 0,54-62,10
Таблиця 48
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х суспензії) 11111111 яке | Ультразвук:/7//:У нет ннсс их БИ Бген Бен
Склад Спосіб (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) 77717111. | СпосібАтб6 | 1,03 | зЗи5 | 700 | 083 / 2532 | 5,72 77171711. | СпосібАт7 / 097 | 2,96 | 652 | 078 | 2иЗз | 50 77171711. | СпосібАтв | 092 | 2,91 | 632 | 072 | 196 | 438 ши я я ПНЯ ПОЛЯ ПОЛ ПОН ПО 77111111 |Ї о СпосібС4 | 1,59 | 582 | 110 | 085 | 257 | 5,74
Таблиця 49
Зважені по об'єму параметри розподілу (100х суспензії) 11111111 яке | Ультразвук:
Круговий
СЕ | СЕ | СЕ |в о уро о | о юю
Склад | Спосіб | бут |ОуБОо рузо| Е9- |руо0 руво | руво | Оут10 | 0у5О | бу90 (мкм) | (мкм) | (мкм) інтервал (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) діаметра (мкм)
Таблиця 50
Зважені і по об'єму параметри розподілу (100х суспензії)
Круговий еквівалент с я |СЕОУМ сСЕбуБО|сСЕузо| (сг | лКегорфякего якего клад Спосіб : Ом10 Ом5о0 рми90 (мкм) (мкм) (мкм) інтервал діаметра (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (Партія 27 СпосібАВ | 8184 | 17,49 | 3302 | 0,54-63,56 | 1,46 | 504 | 9,69
Таблиця 50
Зважені і по об'єму параметри розподілу (100х суспензії)
Круговий еквівалент | Яке о | Якє! О | Яке! 0
Склад | Спосіб СБ УТ0 СЕ бузО СЕУЗО) (СЕ. рут0 | руБО | буво (мкм) (мкм) (мкм) інтервал . (мкм) (мкм) (мкм) діаметра (мкм)
Якщо застосовують інтервали для хімічних або фізичних властивостей, таких як розмір частинок або розподіл розміру частинок, концентрації компонентів складу або фармакокінетичні властивості, то передбачається, що включені всі сполучення і підсполучення інтервалів для конкретних варіантів.
Описи кожного патенту, заявки на патент і публікації, цитованих або описаних у цьому документі, включені в опис даної заявки за допомогою посилань у всій своїй повноті.
Фахівці в даній галузі техніки зрозуміють, що множинні зміни і модифікації можуть бути зроблені для переважних варіантів винаходу і такі зміни і модифікації можуть бути виконані, не виходячи за суть винаходу. Тому мається на увазі, що формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти, які входять в межі істинної суті і обсягу винаходу.
Claims (38)
1. Суспензія, яка містить частинки фульвестранту, водний носій і полісорбат 80, для застосування в способі лікування суб'єкта, що має рак молочної залози, де спосіб включає введення суспензії суб'єкту.
2. Суспензія для застосування за п. 1, де частинки фульвестранту мають: ГО Ом(10) від 1 до З мікронів, переважно І.О Ом(10) 1-2 мікрони; ГО ОМ(50) від 2 до 35 мікронів, переважно ГО Ом(50) 2-4 мікрони; і ГО Ом(90) від 4 до 120 мікронів, переважно І О Ом(90) 6-9 мікронів, і/або; концентрація фульвестранту становить 100 мг/мл; і/або суспензія, по суті, не містить масла.
3. Суспензія для застосування за п. 1 або 2, де концентрація фульвестранту дорівнює або більша ніж 50 мг/мл, переважно 50 мг/мл або 100 мг/мл; і/або суспензія, по суті, не містить масла.
4. Фармацевтична композиція, яка містить суспензію за будь-яким з пп. 1-3, для застосування в способі лікування суб'єкта, хворого на рак молочної залози, де спосіб включає введення Зо фармацевтичної композиції суб'єкту.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, де фармацевтична композиція додатково містить щонайменше один стабілізатор, вибраний з групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, полімерів, поперечнозшитих полімерів, буферних агентів, електролітів |і неелектролітів, переважно, де щонайменше один стабілізатор є поперечнозшитим полімером, переважно карбоксиметилцелюлозою натрію, або щонайменше один стабілізатор вибирають з: групи, яка складається з поліетиленоксиду (ПЕС), похідної ПЕО, полісорбату 80, полісорбату 20, полоксамеру 188, полоксамеру 124, полоксамеру 407, поліетоксилованих рослинних олій, поліетоксилованої рицинової олії, пальмітату сорбітану, лецитину, полі(вінілового спирту), альбуміну людської сироватки і їхніх сумішей, групи, яка складається з полівінілпіролідону, повідону К12, повідону К17, РІ АБООМЕМ 0-12 повідону, РГЕАБООМЕ"ТМ 0-17 повідону, РІ АБООМЕ"М 0-30 повідону, поліетиленгліколю 3350 і їхніх сумішей, групи, яка складається з хлориду натрію, хлориду кальцію і їхніх сумішей, або групи, яка складається з декстрози, гліцерину, маніту і їхніх сумішей.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-5, де фармацевтична композиція додатково містить щонайменше один буферний агент, вибраний з групи, яка складається з МанНгРО НО, МангРоО»4:2Н2О, безводного МанНгРоОх, цитрату натрію, лимонної кислоти, Ттгі5, гідроксиду натрію, НС або їхньої суміші.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-6, де фармацевтична композиція додатково містить солюбілізований фульвестрант.
8. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким з пп. 4-7, де частинки фульвестранту мають один або більше з: ГО ОмМ(10) від 1 до З мікронів, переважно від 1 до 2 мікронів або від 2 до З мікронів; ГО Ом(50) від 2 до 35 мікронів, переважно від 2 до 6 мікронів, більш переважно від 2 до 4 мікронів; і ГО Ом(90) від 4 до 120 мікронів, переважно від 7 до 15 мікронів, більш переважно від 12 до 14 мікронів або від 9 до 11 мікронів, або переважно від 6 до 9 мікронів, більш переважно від 6 до 8 мікронів, найбільш переважно від 7 до 8 мікронів.
9. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким з пп. 4-8, де концентрація фульвестранту становить від 40 до 125 мг/мл.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, де щонайменше 70 95 фульвестранту присутньо у вигляді частинок фульвестранту, переважно щонайменше 80 95 фульвестранту присутньо у вигляді частинок фульвестранту, більш переважно щонайменше 90 95 фульвестранту присутньо у вигляді частинок фульвестранту.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-10, де не більше ніж 20 95 фульвестранту солюбілізовано, переважно не більше ніж 10 95 фульвестранту солюбілізовано, більш переважно не більше ніж 5 95 фульвестранту солюбілізовано.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-10, де частинки фульвестранту мають один або більше з: ГО Ом(10) від 1 до З мікронів; ГО ОМ(50) від 2 до 35 мікронів; і ГО Ом(90) від 4 до 120 мікронів; мають один або більше з: ГО Ом(10) 1-2 мікрони; ГО Ом(50) 2-4 мікрони; і ГО Ом(90) 6-9 мікронів; Зо мають ГО Ом(90) 12-14 мікронів; мають ГО Ом(90) 9-11 мікронів; мають ГО Ом(90) 6-9 мікронів; мають ГО ру(90) 6-8 мікронів; або мають ГО Ом(90) 7-8 мікронів.
13. Спосіб отримання водної суспензії фульвестранту для лікування раку молочної залози, який включає: змішування водного середовища і щонайменше одного стабілізатора для отримання носія суспензії; причому щонайменше один стабілізатор містить полісорбат 80 і переважно одну поверхнево- активну речовину, і один полімер або одну поверхнево-активну речовину і один неелектроліт; додавання кількості фульвестранту до носія суспензії; і диспергування фульвестранту в носії суспензії з отриманням водної суспензії фульвестранту, переважно, що здійснюється із застосуванням перемішування з великими зсувними зусиллями.
14. Спосіб за п. 13, який додатково включає: гомогенізацію водної суспензії фульвестранту, де гомогенізацію переважно здійснюють із застосуванням гомогенізації під високим тиском, переважно під тиском від 103,421 кПа (15000 ф./кв. д.) до 310,264 кПа (45000 ф./кв. д.), де спосіб переважно додатково включає додавання електроліту до гомогенізованої водної суспензії фульвестранту і змішування електроліту з суспензією або додавання неелектроліту до гомогенізованої суспензії фульвестранту і змішування неелектроліту з суспензією; концентрацію суспензії фульвестранту розділенням фаз суспензії і видаленням частини надосадової рідини; сушіння водної суспензії з отриманням висушеної фармацевтичної композиції, де спосіб переважно додатково включає стерилізацію висушеної фармацевтичної композиції за допомогою гамма-випромінювання, де спосіб переважно додатково включає повторне розчинення висушеної фармацевтичної композиції у другій водній суспензії додаванням щонайменше одного з води для ін'єкцій (ВДІ), фізіологічного розчину (ФР) і 5 95 декстрози у воді (ОБМ).
15. Водна суспензія фульвестранту для лікування раку молочної залози, що містить: 60 кількість фульвестранту переважно 500, 450, 400, 350, 300 або 250 мг;
від 0,2 до 75 мг/мл одного або більше стабілізаторів; де один або більше стабілізаторів містять полісорбат 80; і водне середовище.
16. Фармацевтична композиція, яка містить водну суспензію фульвестранту за п. 15, де фармацевтична композиція містить частинки фульвестранту: що мають один або більше з: ГО Ом(10) від 1 до З мікронів; ГО ОМ(50) від 2 до 35 мікронів; і ГО ОМ(90) від 4 до 120 мікронів; що мають один або більше з: ГО Ом(10) 1-2 мікрони; ГО Ом(90) 6-9 мікронів; і ГО Ом(50) 2-4 мікрони; що мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів; що мають СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; що мають СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; або що мають СЕ Ом(10) від 1 до 25 мікронів.
17. Водна суспензія фульвестранту за п. 15, яка додатково містить щонайменше один буферний агент, вибраний з групи, що включає МанНгРО-: НгО, МанНегРО 2НгоО, безводний МанНгРоО», цитрат натрію, лимонну кислоту, Тгі5, гідроксид натрію, НСІ або їхні суміші.
18. Водна суспензія фульвестранту для застосування за п. 17, де частинки фульвестранту: мають один або більше з: ГО Ом(10) від 1 до З мікронів; ГО Ом(50) від 2 до 35 мікронів; і ГО Ом(90) від 4 до 120 мікронів; або Ко) мають один або більше з: ГО Ом(10) 1-2 мікрони; ГО Ом(50) 2-4 мікрони; і ГО Ом(90) 6-9 мікронів.
19. Водна суспензія фульвестранту для застосування за будь-яким з пп. 17-18, де частинки фульвестранту: мають один або більше з: СЕ Ом(10) 4-10 мікронів; СЕ Ом(50) 10-35 мікронів; СЕ Ом(90) 35-110 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(10) 4-8 мікронів, СЕ Ом(50) 10-25 мікронів і СЕ Ом(90) 25-60 мікронів; або мають один або більше з: СЕ Ом(10) 4-8 мікронів; СЕ Ом(50) 10-20 мікронів; і СЕ Ом(90) 20-35 мікронів.
20. Водна суспензія фульвестранту за будь-яким з пп. 15 і 17-19, де: суспензія містить від 56 до 59 мг/мл одного або більше стабілізаторів; і БО один або більше стабілізаторів містять: від 1,0 до 4,0 мг/мл одного або більше полівінілпіролідонів; 5,0 мг/мл полісорбату 80; і мг/мл маніту; або де: суспензія містить від 56,6 до 57,4 мг/мл одного або більше стабілізаторів; і один або більше стабілізаторів містять: від 1,6 до 2,4 мг/мл одного або більше полівінілпіролідонів; 5,0 мг/мл полісорбату 80; і 50 мг/мл маніту; або 60 де суспензія містить:
від 1,6 до 2,4 мг/мл Р АБООМЕ м 0-12 повідону, повідону К12 або їхні комбінації; 5,0 мг/мл полісорбату 80; і 50 мг/мл маніту; або де суспензія містить: 100 мг/мл фульвестранту; 1,6 мг/мл РЕ АБООМЕ м 0-12 повідону, повідону К12 або їхні комбінації; 5,0 мг/мл полісорбату 80; і 50 мг/мл маніту; або де суспензія містить: 100 мг/мл фульвестранту; 2,4 мг/мл Р АБООМЕ м 0-12 повідону, повідону К12 або їхні комбінації; 5,0 мг/мл полісорбату 80; і 50 мг/мл маніту.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-9, де частинки фульвестранту: мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 35 до 110 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 35 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 25 до 60 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 25 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 35 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 20 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 30 до 100 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 50 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 50 до 100 мікронів; СЕ Ом(50) від 20 до 50 мікронів; і СЕ ОМм(10) від Є до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 50 до 75 мікронів; СЕ Ом(50) від ЗО до 40 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 8 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 60 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 50 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 45 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 40 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 35 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: 60 СЕ Ом(90) від 20 до 45 мікронів;
СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; мають СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; мають СЕ Ом(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; і СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів.
22. Водна суспензія фульвестранту за будь-яким з пп. 17-20, де частинки фульвестранту: мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 35 до 110 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 35 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 25 до 60 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 25 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 35 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 20 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 30 до 100 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 50 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 50 до 100 мікронів; СЕ Ом(50) від 20 до 50 мікронів; і СЕ ОМм(10) від Є до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 50 до 75 мікронів; СЕ Ом(50) від ЗО до 40 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 8 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 60 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 50 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 45 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ Ом(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 40 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; 60 мають один або більше з:
СЕ Ом(90) від 20 до 35 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМ(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 45 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; мають СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; мають СЕ Ом(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; і СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ Ом(10) від 1 до 25 мікронів; або мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів.
23. Суспензія за будь-яким з пп. 1-3, де частинки фульвестранту: мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 35 до 110 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 35 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 25 до 60 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 25 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 35 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 20 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 30 до 100 мікронів; СЕ Ом(50) від 10 до 50 мікронів; і СЕ ОМ(10) від 4 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 50 до 100 мікронів; СЕ Ом(50) від 20 до 50 мікронів; і СЕ ОМм(10) від Є до 8 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 50 до 75 мікронів; СЕ Ом(50) від ЗО до 40 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 8 до 10 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 60 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 50 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 45 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 20 мікронів; і 60 СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів;
мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 40 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 35 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 20 до 45 мікронів; СЕ ОМ(50) від 9 до 15 мікронів; і СЕ ОМм(10) від З до 7 мікронів; мають СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; мають СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; мають СЕ Ом(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; і СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; мають один або більше з: СЕ Ом(50) від 5 до 60 мікронів; і СЕ Ом(10) від 1 до 25 мікронів; або мають один або більше з: СЕ Ом(90) від 10 до 200 мікронів; і СЕ ОМм(10) від 1 до 25 мікронів.
24. Спосіб лікування суб'єкта, хворого на рак молочної залози, що включає введення суб'єкту: Зо фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 4-12, 16 і 21; де фармацевтична композиція містить 50 або 100 мг/мл фульвестранту; де фармацевтичну композицію вводять в поєднанні з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, переважно палбоциклібом.
25. Спосіб за п. 24, де раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 24-25, де суб'єктом є жінка в періоді після менопаузи з розвитком захворювання після антиестрогенної терапії.
27. Спосіб за п. 24, де раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний, рецептор-2 людського епідермального фактора росту (НЕНВ2)-негативний прогресуючий або метастатичний рак молочної залози.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 24 і 27, де суб'єктом є жінка з розвитком захворювання після ендокринної терапії.
29. Спосіб лікування суб'єкта, який має рак молочної залози, що включає введення суб'єкту суспензії за будь-яким з пп. 1-3 і 23; де суспензія містить 50 або 100 мг/мл фульвестранту; де суспензію вводять в поєднанні з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, переважно палбоциклібом.
30. Спосіб за п. 29, де раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 29-30, де суб'єктом є жінка в періоді після менопаузи з розвитком захворювання після антиестрогенної терапії.
32. Спосіб за п. 29, де раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний, рецептор-2 людського епідермального фактора росту (НЕНВ2)-негативний прогресуючий або метастатичний рак молочної залози.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 29 і 32, де суб'єктом є жінка з розвитком захворювання після ендокринної терапії.
34. Спосіб лікування суб'єкта, який має рак молочної залози, що включає введення суб'єкту водної суспензії фульвестранту за будь-яким з пп. 15, 17-20 і 22; де водна суспензія фульвестранту містить 50 або 100 мг/мл фульвестранту;
де водну суспензію фульвестранту вводять в поєднанні з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, переважно палбоциклібом.
35. Спосіб за п. 34, де раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози.
Зб. Спосіб за будь-яким з пп. 34-35, де суб'єктом є жінка в періоді після менопаузи з розвитком захворювання після антиестрогенної терапії.
37. Спосіб за п. 34, де раком молочної залози є гормон-рецептор-позитивний, рецептор-2 людського епідермального фактора росту (НЕНВ2)-негативний прогресуючий або метастатичний рак молочної залози.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 34 і 37, де суб'єктом є жінка з розвитком захворювання після ендокринної терапії. Ж ! зл Ваша МО Й си Жук ВАК Я хек»: Вера БОМ (ЗЕ Е «і із рони» Варни МОСС
У я. . х ЖЖ о т Е я: ши ші ! ее ек не с у ше : щЕ киш и че : У я: ЗТ ШИ йея Е: 5 ЗБ ШЕ ВЕ НИ МЕНЯ і ! в КЕ Ша х ! в 5 СД Ж ку нн Е Ех з ЗА: що : і Кк х В й йея х я Е ши ие ча : 8 ше ще ше ж МК ШЕ ЕН ; а я чк КЯ 125 - КЗ ї а ї КОД ж я в ЦКУ Ша сс ЕЯ ма З КО що Бе ОВ ТК; Час годинні
Фіг.
р рення ше сни ння сен- Кава пеїі Ж ! шко КМ бр З Ко тен Варане КВН ри. АК р В злелтя Варва Ка ВО Є ох т палі» Вар Ве
5. 4 їх У | і Же НИ НЕННЯ Я ж ща жк і ! в: Ш ВЕН ЧЕ ! СЕ Ат ВЕ А чі Е Я хе МЕНІ У з ї ДЕ сЇ Е 15 І їх Ж Х Е ЧЕ зе - ек ни ек Е й Ро - З о ГІ Х й їх КЗ : вн пк Е Я х кіш ше Ж СТИ Ше -Е Е к щ я ЗВ КЗ ї ге у. Е ге СУДИНУ Ос х з 8 ВШ НК Бе Миття ! : В Я НК. ДОТЕТа ОВ ДЕМО Я ОА т Е Ех ее: ЗД А НЯ я ХЕ т т Е. й й кА ся ех Енн їх ГУ : Б хі. ї З з ЗЕ ЗЕ НН сх мо сх КОМ ей єЕ ї ї в аа С пе хви ї ї З ві і: ще т Ж ке ШЕШИ ШИ Ж еще З ОО ши Ж ко Ж ох оку МІВ. А В 1-й і Од т о Кок со ЦЕ я: да ї Ж ст. Тк Я ИН С Я Ж ква ШЕ ШИ ши и НЕ с а Я Ш ше УА м Ех Ж ої я Я Ме Я т ЕН ЩЕ щи не - й 19 ФК БІВ в МАЕ ОЗ ТОВ ще с а ще Час годинні КЗ вна «я я ж. ЯКУ й х ях повен Б «му сю Вкко В Я й Ї лек Гах пе ! ї В Ук Ух Я Ж фожия Маршу В Те ї Н Келчтнсі з й Во ї ро Берн НУ Х Е - В веускоое ни Е як. й фомнеся ДВЕВЕНУ Би ї : ЕКЗ ї Н й ВХ ву й ї т ко т ро» Вафіовня РКК ве ї ок ! 5 ВЕ З СО Е ши Ох, і ЗЕНИК ек ат 7 ж. ОВК ШВ У ко Не У Сх 7 КО Кя х се оф ЗБОРІ КО : ке і ей ЩО ях кт З Ж ще а ен о ше че - ве ОКХ м ке НА ; Я сх ЗЕ БУ А жор т що їх ї ге г КЕН рея ще й в не Де ї га КУ у щи в-ЯИ ї Ей є ся щ-ч А. Тон їх ї шо Я БК іч СЕ НЕ ШК 7 се Це ее 7 ! - І КО па НЕ а й я ІА щи фу АК ко ОД ННЯ Бк НКУ Не жу ро БУ тк ее ТИ - ще ви о НН ХУ ооо ско КШ ОСТ ДУХ што КВУ рок х У ДО їн Се наве й й й" ій м мана т я т Я а Не а що юю ню ще зе мае одини й вк т і кшх равкінх ТЕ : : де Вулик З : ШИ чарнавє Бе З Н хи НЯ і: у Се і . перен: «В ше ; ЕН КЕ ж охою енхне ЩО БЕН: ЕХ г не Веріянт ЗНЕ Не. Ки ав БЖ З «не Варіднт с ко | пн В Я ОА ни БЕ НИ Мох и х ! аж ВОВК І -і1 б ж ані ВИ че що НЕ БЕК Е що х РК че КЕН БОЖЕ : Е чо НН 5 ї шо КМ - їх ї Ваше МЕЖ ож» ї е 8 "Ул НЕ ШІ хе ; 8 хни т-о З 5 зв, я ОО Е як В ще Щ г кв каш Кен иа оре ї З. ет 3 й ве ше к, 5 З си нн ОКУ у йе т к НІ КО а - Ж х. ї Га як ЗНЕШШН ел У хи і є З кн Н йо ХЕ Ж Ж хї щ Я кУвЯ ТОЖ.» й я МА -4. й НЕ р Е сюда . В и з Е ак ие . "- ка ІН ВУ і Я у зах Ох оф х р с; Ина ее і на Шана Е Я : няно, пох ек ; о пе овоади ЗНИ о - о Кі ко Є ТУУХ - ню ве "7 а я ні З в : ще часі «о ще пеня ас (години Що ща зак ей Др рення їх 5 : З У іччлллнчикню ДЕ ковану у м ЕЕ: й (Й гав пев, ! ш | ря дахів пк дев В Є ШЕ: ТТ вадами пе бо ре ЗаріантоМ ВК
В. В З дпрхнок Мр уці я ї ЖЕ і. нн Май ко ЛЕ ШЕ Я т ! Тож З їж ї Си ит вени | : щ Е ще шк : їй і ше Я. х ї ї 5 ЖЕ КЕ Ї Н !
я 8.3 КЕ р ї В щк М Ж Я як Е : З м ЧЕ ще . і : і НЕ и и ; З Ки і . Евро З ї ж В ЗК ї я 3 і з Ох з КоОсто 1 " З 5 У ї Р т» 3 Е я Яков ОО Моро ЗИ є зе "ши НЕ Е: БА кн ки ее І х й ря ря ж ж ох ЕН ЕУННи н я ня кі мим ВИШ: Ш х в: й С пожотомо ДИ а Ох пн п С ан і с не Ще : : Я у сх» йо но ВО р ІЗ МЕ зді З з м око они и Ж у зва Я семи І Е ; Ше їди - МАЛУ «к ія ни) ї7 БІ
ВІ І слеесеесссссно М ВКДККВВХ ПУ ; ДЕ | роя Варану ВА і. й Н синку. я х. Її сеї 5 З я | ронлнноя Варне СУК (Не) я Я сказ ком тйте Как Е дар-ї т ролет: Вареник Ве я КОЖ ІЗ ї т ід б БЕ | і рон» Дарідни ТВО ВІ що Ї ї- и КУ сх ши сх я : А ; У ОК ШЕ ШЕ це І НЕ: х і ;
о. УЗН ШЕ ШЬ їх Е воосе ре. : ВЕ ГУ 1 53 У З В ЯК 1 : Щі І Юї ї Я І ї ЩОБ КВ Око» т : ох хщ: шен: шк кс ці хх : ща 1 ТЕ ку - я ме е ї гисаши с ша ї ЕОМ В то ке ев ЕОшУ КН и ее Ко, з ше шшше ше б. н, я я то ЕД НЕ МИ З ни НЕ й че пд. 3 ЗЕ ку з ВЕ ее ї ся й не м їх Ніж й ШК ШЕ | конк и й Я ЕН ВЕК : она а. ще гої ВО р отр дя «УК те Ка -к зум ї т Ку ит я Пози м, г сллокн ДК ше а жк шишеЕне : ї уж пд и ок в С Й в х Ки ан св г Е і Тра ско ХУ око т ще - ш КУ Ше а Не зо зе ЕТ щю в т мав год
Фіг. С сажки скажжиаалКККЮЮ дя вн тай З т роя Гах не Е І схов ШО ї - р кт х Ж ря Варіжнтк ей я І : ку НОМ Вт І В Е рн ВаршнтВНеХ БЕ ве сх ОК Е я і:
дю. Х: В ж КІ їх Ко 3: ж : УВК Н ї 8 03 шк З їх Ж - ВЕ є ЗВ НИ Ж БУ З ше я з ДЕ НЕ ! и ши ке Би; І жа ен З. - З жа Ж. Форум г 5 шк і че ЕЕ зам с и КО ШЕ. Ес а: жк пи: ЗИ ие сх ІЗ щ ЕН шк я щ Кя й ж пи а ес їх Що Я вну Й зано ДИ тих, ж Ж: й ки ВИМ а Кч ї - Х нання шо: ЗЕ Скот й іа вс ЗЕ ЖЕ ЗЕ аа Не во ігодиний
Фіг. З
Одержання СВОЯ ОВ мен суспензії фульнестранту нн и У А А как: : Хентвальі ЩЕ : ї Ж дхккук рія сх стуки пк 5 М ик ке. їх : Матеріали Стадія процесу тестуванемичє СНЕМЕКМ. ї зсетту тк ж їх : ПКУ ї ї ї Бо МИ я ї ! ! Е їж в, ОХ Бу М МК Ж ау жікахехковках Ж УНК ско хе ки о бхаднї ННЕеЕ ВА о Зкввшувення | МУЖеДЕЄТЕТЕ Прозорий : Ек АС, | З уванНя і ї ї ІЗ їх ї ї : ї ї : Е : : омогленізація Я ВУ ММОПуНЬ я ХУ Н КЗ Кк ух, с х. су ск с. Е пн НН в Гехавів чаестмнОх : и ке ШИ ЧННАЙ ї ЕК ще реа еко дію ік щи н Ї бен фульвострюни зн КА ТКНЕНКВК азермою фббев в ї х й ї х щу спожи и й ж Й ІЗ : Дюк | ВЖЕ пря дифовкіеєю ; 3 ї в Е І ; ї : ; Ї В ; і Ї : : І ж : ІЗ дк ккккккксскссск І ІЗ У З ІЗ : схо ке і ї ех Е ІЗ ї Ме з кі хатка вхуих і ДАН Мшиарй: 100 Розв часто . тая З сдшкш код З Й ІЙ і в: я і Переіеють | (позовною Каже ВК Е дові : миши с ; і свержм сімка кий ! робере : дифе І щоденну ї зніс ні ак ! ! ев ТЯ 0 БжНожК | 0/ Бознір частинок и ШЕ зі Ши НН ВН іпевзеонею. СО Ом а вк. Е ооогогогогооос і океан : зі чня з сей ВОВНИ Щі Е : С Дефраєцеки м п м
Фіг. 4
Одержання ЕПОЗБ-ТОО мейма суспеной фульвостванту Н ме н. ща х ї Кулик у Кава ї у «зах й Тех Учевхх Н БІ тег ки ВИ ПОБУ Ветуаання у Примітка ї і ! ТЕСТУ ВЕН у : ї схккче уки й їх і Ваоцої : Н Н сккк Кк кс, сосок Е ї й Е Е; Е К х хе й Хоедоніо шен . Е Хек мецекиЕве я шо Мбтаан ії ЗНО БНО ОНИ у Заеванни 00 Же дДОсСтатТНЕ 0 Пеозорий Н : Її гЗ Ж Н -е і : Н ЕМ ТЕН ї і диво : : : рососоососоосооососоогсоссососсся ВИМИ ХНВННК З Бозмів ЗЕТуНОх : г і й пуща ик з й - Й : ПИВО О свенпрсоветнюну ЩА ТНК педлкищиня зе а м ГТ) ФфуньаетаМЕ се ОК ї лазерною 0 се УМ І і суЖ КМ 7 тя їй Е Н с КИКЕМ КМ ТВУМ вих ЗУ ї і зконо 0010000 Дефо : і ї у і т і Е Н І ІЗ ї ї І : я я З і Рувуханеть З ; і я МН УКУХ о Я Н УНН 3 Що : й Е ід -- оце фо РозБр частиною, Вон . Тени Я с ; ЗЕ ку : р НІ я Каси нухь Е КУ я МА о ЕМ Е се секта нт З ї я Кк і схуд КЕ ; ї : х : ї Жуш аж ху б ї : Пекхеє ів Ро : і і рисових 1 0 БОМ ЧСС КНОК і Неон Ї вруная гово ж нави о в В ет о Мене сля що І Сх ІОВ ! ! Ї калино ще йо Е ІНК ОК і шини ши Я ГО ї ї ї Н соня У кгзяи Її ї дюйм бнЕла ї : Косово Е ; : ; ! їх ж і Н ХХ фкарненниних ВХ 1 З гене В ї БиЦалНКе ЗИ і ї ї св ки ї 1 З ши І з В НН ОО В Ки Заочна ія НИ Е гер їх, 5 3 и ши Ш ШЕ ЗЕ БНОЮ ЗО ов ї 7 7 : поктни Я ї скейт як шкі, Р 3 і в п С З СОДУ ДЕШЕВІ В : А м ВК У У ІЗ І х ; : І ї Хехююююююююю юю юююююю юю яю ююютюьююююююютюююююю юю юю юю в ж ж ЖУК АКА АКККАККККККК КК ВЖК ККВ В М А ЖЖ КВА В А М А о о Кеди К МеееянК.
Фіг. 5
Фіг. 5
Одевжання РООбСОО гм суспонай фульностранту це п кентрові ї 3 Жереуюті з Гея й УНЗЕ сешік вітки : 5 ККУ КЕ лаккрия БУТЕДІВ ПрОКЖНту тестування у Прижіжео З Щи ї з тен Е І ІЗ Е но Я В 00 В Кн ноа вух ЕК кою ко і Хаецер» пак к ев ХЕ пан НЯНе НН у Змецування 000 МКЖелостатню ружевий З ау й те їй 1 "КТ ут ук в мае : ев: тан НИ НУ : ЗЕ УВОВЕНО ї ІЗ КЕ й шосе осокою : підкенкеннке кекс : "Кевогеніая м ІЗ Оки МК ; Ко ї ххх оживе. рн | За ИВаННИМ РОЗМ ЧАСТИНОЮ хів сб режриверю Бен А твоя тв се - ОС фунт ої С пек с ве З : ; ж ШЕ вес силі іх м мені ЯМ Дифракшево . : прОотТЯкВ т ХВ І ж атуй лі ду Я ОО ЛдпВМК І Х с, І т ІЗ т сома І ГевднУють У : ІЗ тих в сін кінці цих 3 о. | й ЕН. Розмі частннох , : З тва а. ПІВреМюТь квиткі Га : талія з іеремікячють іазеенею Ме ЯННя . ВЕХІОВ ніна деці : їй менракціє : ! змлувачем а : ІЧ х оссссссссеесосюроссосссссссо З І шк ІЗ ши оон ; " КУ ; 5 й : і шик кож еле вк с г еузві Зо ЖВНЕАя ІЗ я о застосуванням 00 Розмір настяною : МІН Я деко они ух ера рмаенной ТІ дю З й о Маобнвеєй 00 леюрною Мб юам з їх; «асо дп Х тхкойхетвия ких Й ІЗ ше ННх М ДБН : ї т дк МИШКУ І З фічних ЗК апа Х ї 3 МК ІМК х ІЗ ; ГТ колквецяя А : гани 5 і Бидіавени» 153 ! :
ХК. Дж ї ге Я І я ї валющю і : 1 ї ект. ї У і м кі Я: ОбщемЕНь 00 Я їЕ ТНК КОХ ре утуюмуця ї і піку 3 КК АК Я 5 й о ПЕ ЛеКНЮВА ее вер о СЕОНОЮ обееео ва, ; и ВИ АТ СЕ СВО МНЕ ІЗ Е : з
Ї,. дкянняяннннкяня кате тнотносеторететессоеоееосвнох се о НК бдержання ЕН ОЮ меал суспвнан ульвастваніу і Кинь ї Хомко м ду кковимх хкмдичя й Е сажі ; Ват емеия еВ ПКУ ТВСТУВНННЯ У Геземітка Н 1 жало ге Е с 1 І УНК НЕК Х З до. Е ее лет ЗВО кою коки вк. Зо 3 КК дих х НУ ЕЖЕН точи ЗНМ І реоннсвеміснр МК же МНМА ваш і ВхКнИ , ! ПоБоовНН т : " Е змивання Тер З ї ДЕ ЗЕ жКЯ : З інн рн нний В фл нт нт» пом вані З стат я ОО перениаають ВУ: і ЗОТННМ перами Й ІЗ 1 ОВЕН ово ! 3 КипжнткчкаккКАККККАЖККК КАК І СМ : ї 3 с І, З З 1 і Е З Ж . і 3 сек. ЗСУ сту 1 ЩІК ї Жретенвую ої 00 Вамір часто Е бий Ж даладени я КИ ГК гннх ої уст я ШЕ | іееерною Мне тнаю ї Я маму КОД 3 Е Впала соннно ДЕКО З І: ї Мини 3 і З і ЕЙ Гілея. Е вені і Проводять Я с КОСТА ї в ГУ ї сек сірі мм ї енве т аю 000 Роздр яастнно І і У ака кжхія З нажакх Пн і ван і струшування, іееерною. 0 МОЮ і ї Ху ї хакі ІЗ РОМ: ДИКЕ Ї 1 нн наван але Т ОТТО Ти ники иа дододи жиди дадади'идичидидададада дода ддя п нн нн піді пчпспоннччіч ніч пчінінснтн нн нн т ж ЖЖ я ЖЖ Ж нн КААКЯ їв Ж
Фіг. 7 Одержання КООЗе- 100 мими суспензії фувьвестранту ДЕК КК тн кн тк км енд кк нон нні ііі дідько н нн. х С У ї Ковтун» З : Мана СТЗДЕЕ ІННО 0 тестування у Приметех ї всем ! ї ДУ, с - ІЗ : і скеррена ноя еейсашьома 3 Муже достеєне ИН ПИВ Ко ши ддо фена МОТИВ вані ковнмонх Пурекная Б ! ГЕВКО ОК Є аНуваня й и : т омолечацюя в В І пн кнве кл пннініннпініннпініннннньс Я КИ ЕЕ ЧА ох , й ї і Меенлаваний Ор тосуваняне Розмір жаютенох кино ЕК ВНЕК па : НН ча сера жтах ев в ДНаОаНнК КАТ 7 певовою Ме ав ї І ВеЛЬаОЦВНЕ ЗБОЇ ооо дея Що ї ІЗ В І сек МКМ о туш. : Їоскссссккккккккюккссссккккккссссо а: Вера еки ї ТЕКТИ Ка Ж ї й ІЗ й Х Є ї К Е їх Е: г їх Е Е ї нм за нано З Ж ичиужатя ріг мія Е : : пон ї Переме» ; У яв ТУ ОК Е і адия - 5. 3 ї ск 2 й и Кир» ж я їх вж Е ТЕТ ДеБОМОЮУ еко вика безмонаю 0 Ме. ї Е А ї ЗКУ сах км З ї онннкмннемрчннтннннння 0 ВИФКВКЦЕКИ ! ІЗ Е Й Її ї СУ К ї Е В ї, з ооо перчекеть ММБВМЕЕ ЗНВЕТ ЯКВУК В ток 3. З ку Кл и еру. арк оо и вицьяо З МІЯЩН Я Ес, еВ іпазарною на ще, Е Е ї Віку : ИН у ї й й й ї І
Одесжання БООВЯТ 00 меми суспенз свульностаанує Ккте кни нини нн анна ни ник нникк. ї с жк р ї канеОоМь ! ї Я ху я ок кій фер двчх сода лачуч МК тако Екюалазіж з : мата и тая процессе тВСТУВаННя Ж КОМА КН ї ї З А ПЕВ Е І гй 4 Ка х З ІЧ ! ІЗ ї уми хек з ї сш З жеавквно вним ох ї Межа достатнє сюди ям ХЕ МКУ щгй ІЗ я усу Ж Як ЖК Же ї Жук. суку бувдіні ЧНЩЕНЕЯ ВООЗ ерорвення ера Півозокя : 3 Пюре ах щас ї ЗЕ УВАНМЯ " ї ЩО МУЛУ ММК К І І сх сх зе з УлллААЛАЛАННВКВНМАНАЮККЮЮЮЮЮЮМММКХХ ї ї й І г: х Є Н 5 звернені ї 5 ЕНЕОПЕНЕВМЦВЕ КК: ; ї Х джу цчек я ; З : песню 00 ВНОТОХуВацняхх Розмів частинок: і З хо НК Х дк ка зі ким Й т З ЕВ жук вимутти МІК Ов іеклвжвюьм. ее: ЧИН ОМАН фульастювн - КА ГОЮ. мпазерною ЦО чан ІЗ Е 7 " 4 те ще таж Ще н СМ ї ! и Дефювкцеюх В ІЗ З Ж Хе Ї Ї 1 3 І ЗО ХХ й ї х с со х ї Є х Є ї Б.Я Е х Є х Е з смак Я Е : х Тесднуютьо і 3 Е ЕНН с сив ніш хо дннк я: ї ВИДІННЯ Вар 000 бомечетНсс р Якшо Жов ою ту ше ЯКА БВ КУ У " У їх хх тд т х х Е УЧ ї пр аунн ІЗ : оЖерБНеМ 00000одебовнею : Ше ШЕ і ! ї Я й х І ї : ї ї Пера я Н З : ЕВ КЕ ов і х т й ї сіє рок и А зактмносхонех ОМ ЧАСТИНИ Е тав застесуванням ОМ ОН ; тоді КО чада сною Піжама шо Мачобевбееся 0000 анею ле тня х От ние п ї м. о п ї ї до ж І пан ив а Ех з МЕТИ и ІЗ в й й Й І Е З овоАШЕХ МК зго . п.А.ВюНМ БУнеКле ї КЕ нини нинк нини З і : ; Ху СЕК і етезін я МОНТЕ ОН ї п КЕ: Ї й З МОН х КІ й п ! НІ ДОВКННЯ : х КК. : ї ; їх х дення лк нн чі диких Е п МКК ОН Розмір ато ЕЕ В ди Кссаюй шва ї газ фак: пен ї ен ШУ «ВЕБ ЕЕ ЕК і й ! ІЗ Щі й М К ї К ї : ІЗ ї Падеасаекоа ян А А носового пох поні і кн нка .
Фіг. 9
Одержання СОКНСНЦО мож сусвена пеетьнестанях : КВН ! ї х Кохукусию мок дикі чн Й ш щ ліні З Зухках іх З : Ма теаНи стад процесу УВЕТУВЕННВ У Прояшижа ї ї й З ; чнОна ВОД ШЕ Деже достатнє с Хочу Кухілюс и В ї ще із у дій МУ ши вуж ки: ХІТ ЕДУ х за ТЕ зах ЗОН. ге улують я ЗВУКУ В . ОД Е пОМБоВр не кування змішування Гірозовни х Здуття ї : Щ ! Е ! пн МИ по Н зу здо х ; їі Гомопеницен ! ї кенакіжнююті ще ї т. г. Х н - : рення о ааеневнниням 00 беснбя вен ! : Ї ірюнізсвання 0 стосуванняю 0 озмію частинок їжа КО о доль оо З Й ТЕ Х Я кам мк Кт У я НЕ ни ШІ ШІ сазарною 00 оре нев Е ЕН 7 ї УКЛ і вий вн аа МОЯ і ї : ! х БЮ ОВ г дефбозкці Е Е СКК маком омели : й КОТ я КЕ 5 їх В | : ї М Я В ОКХ ї Е КЕ К : т Кк Е : Є « Е ї сук Ох ЕЗ Е Е ЇХ декани : і І НОТОСУВаНКяМ розне озетннех і З ГетаеКу у Ж жк вк фо лк ВАТ ВСТИК і Же кока ши о КМаво боб Й іпазменою С ЮБ КИМ, В І дк ми х ДУ НИКИ ЖИТ 3 1 ї а ск З КЕ з : : х Е : ще ПО БА ї дивряхцівні . ЕІ! ї вро й ше реву ї В екммимимнмя Мед. І З х ї з 3 ! банан ОО . : З ДЯТЬ ХУ З х З х - 3 ; Ед рвия В тя ас ря КК кантня. Мі З дб секту З К- ВА Я я Я Я ши ВежвУжння у вна ші ї Я ож хо х : ТУСКЕ СТЕ ! Е ; ї 1 3 І У пня і і ! ІВидвияютьсі 0 Розмір частянох уеклмую В Жодним редак еле ЕХ Е ад ши ОН и НО з Е: хижих: х ух вудок ко ія З . : зБовнн | дефивкціею ! Е ХЖоскхккккк кА скКс й х і І Е Е Є ке и А яко
Фіг. 10.
ОА шок Как с Ну й дуть пеня МА є не Пре ке : і 4ВО а: Е мні Пре і Е КО ДЖ й Гах КЕКВ: : КУ шинки ши УНК ско с ЩЕ Е і ОКЕАНИ : ТЕ в З ЗУ ї панк ря КАТ со ДОЮ Її кр ВОЗ ОК Я А ї ЕЕ я рань й Й - СКК І ЗБК і ДАК Алл тля . те : шо ххх щі ї Ма пеки щи Вурувавв : : Н спін, се І ї ЕВ й скляних З вк Ї : ннинння я Ва Ко : що «Ук : ї Е сем й х ЗИ сік ЩЕ МАЄ Е Ше вену ар застав ; : Пехе щх ІЗ поет Б ї "КЗ паля Е : щу х Те Хм ІЗ потеех МАККОХ ІЗ Роз ЗБОЮ Е ств ТЕ Манія У десесе УНН ТС. ше зва ві Е пКтаВ : доня Тому ВАННЯМ | Ек же) : нн» ом, пефовну Кжке пат пет | КВІСЕ х : покессое Кен ЕН; шви ТЕО ї : Н Ді М ак Бо МК ТВ Е І к; ОКУ хВХ Е віх ож Я щ І КЕ: ВУ х Си У КВ. есе УК Ї ща яна : ! ЗЕ ТА ; а жене ж Мн т НЕ : БЕ Б: сини зр ще Ж Е т втря Я х те спснну -- ЯН НЕ ія бе І мет х й пенкенннн дує ТЗ Зі ск ке ! : я в : паю ре ДЯК і і ше СОКУ Е Ме ЗВИІЯ н ї і - Пров ННЯ іпезе; ТС : В уванням . Ж КН : ІЗ Е Н НВК ТЕ ІЗ Щ ТьНа я Е ши шк. р-н сзке-нй ЩО. З де ПНЯ З з мкм ; чкккнк, го й Е шк дв пн пів З й -к КК. з УКВ: Е скжжккк що ЕЕ з Же) З ск защКте і Е В ї ех ких ЩЕ ЕІ Ма ний о
Я х. Ка ве ТЕ В щи звання : Ж кс, СБ о НЕ ней | ж З;
З Е. рих САКСПІВ 7 ч НЕ м ЩЕ ї З ! и х сек хр Му щі ї ї : ЕЕ ЕКЗ я ух ЗЕ і В й ! розм ною щої Севі ! ; іш ер, мн Цех я Ж о ЕХ хе ОКХ осо ї - де ї ТК й ме 1 пашть я і Мо сорок "Вид садове п пн ЗУ З мене З БО свое для й соосюсе . пон х пу томи МІ В сосетююсе х Хот Ух
Сдеркання СКОБ В миня РЕ, Ота С мгоки СНО; СОТ СВ затв РОН ЗО моя манеж : ЛЕТ хату. кйі7а й ретертя ВБВО, Оса паннм диспе вування ніх окровинтА ря ТО ання мікрон зви БВ Ве о КАК КЕК ЗВУ ле ЯКЕ І пееесееоттє ЗГВСЕЦЯ ЗОЗ ЕЕХ що я - ЗЯНУ кар: жд: пес пут т еВ ин У У ще Мате нн ннннне УУМК ЕК уижуі екю ТЕНТ е | поводок 3 Ге КЕ щі - се х лох ! - ПІЦУ та сур і пня к ще ке З - З Сб З ТУ Ва; М: З одчевнів ІЗ СЕК З став | г земна вода , у ння у пе : І т па Ме ї ух 7 вне З І ро орбає Е ше уркдкня риветкВ ! горян дрон | ! і : ІЗ І ЗА т Й з ї «НВ З і ! ий ! іван Луна : лляні ож : ДЕ ІЗ фр В ТЯ НЕ: - Н ; ї кі я З змінне Гілея ; шк К ЗХ що НИ ї соте Гах й ування розорай хе ух чх. ську, ЗАЗ х І НІ З Ечаще о МО схе змегеніавів ї Е СтапівО Яероніювінй ! св хеніація Е 5 НИ бань Кк ЗК о южи й Е З г АКА КВХ тя Ю 4 СК р ему. і уОИееетвани й авннамі й Е В : Що ;; Я виж Ра КМ дже Бач 3 В одпеепееак ко КА 11 і КЕКВ МНИХ Е паладію «ЗЕ БЕЗ ІЗ ПИ ОА ММА СОБОЮ ох (назве оиея амфімьях лайн ЖК пеня Ві І дифе пет Ох ; Що пнмнмня 5 Ди я Мн і 1 І В ве ш «ее ї Н ї с х ще ЕОМ В В Ж Бе. ШЕ ще кн ники ден їй зж ше І ШЕ п р ях їй УЗ нн : Н Я ї ї Н Н Н Н : І : т З х пл Б ж тиф ШЕ : НЕ Н Н НИ ВЕ ШИ: хо Нор пИлллк жит шЕ ИН: фея нняВя, пої Я НИ її 1 15 : сонних КК Ах. пише НЕ У ЕІ і ення Не НИНІ : З: і і в Р ОО свое ТТ ЗВ ТО ую: шир Кор о: ИН і ІЗ «БОС АХ Е в У НИМ З неви ни нин нн Еш ; ЗРО рве пе Е се Ух шої Не: ШЕ Ше Белюдутттряя р: І до ОК ще Е - З Боня Єоровк з ЕН рееветритрння ї пе КВ редне ДчЕ ! Ж ні дання ккд рої ОО. Ко: ОРІ | ее шї ве ї СТЕ Е х а. ення ше ши ше ШИ т вв обвк ие А й ! Е е я т сповчелевсоя В ; і Н І : Н : Н ква х хау Е; с ї з. ! і ! петоіекеренее І рі о: рі Оз ВВ ге ТІ Е жк ЗДЕ ЕЕ УНН ці Детенннднняй ЩЕ НЕ НЕ НЕ НЕ НУ М КУН заз Ха ор У Кв Ши у Гоедмтн еконо НИМ Я БОЖЕ ІННО КЕН УВК З : сок КО ОР Її: я в Кові геогбеесесфоюстой 1: ШЕ нн оджжжик НІКИ Я Х «ОВ 15 ІМ: сн Бі соби дотттойннти, ШЕ ШЕ НИ МИ МИНЕ пок ккквкнкх і з що фернні я БУН її кс ШЕ Бі |і хреюитдкюмик 4 ЕЕ: НН НЕ : й КлБеИННУ еунни нн її ЗЕ з НЕ НИНІ НИ: еєпедетня їі і ІНН і В Ії З дурня КО Еш НИ ШЕ ИН Ж фен БЕ. Ко. в і ге. БУ фену НЯ ОРГ ЕЕ ШИН її її ! ен ни НЕ НЕ Зк Б: | 35 ЩЕ ен НИ НЕ 15 НЕ ЖЕ есте Кз ШКО НЕ Кк ши ШЕ ЕЕ ши ШИК ША МЕ ШИ ще р ши як зу СДН ШЕ ШЕ ЕМ ЕН Я фонем ренннрннн НН Не МЕНШЕ ШЕ у ВХ рення НН: 1.1 НИВИ. НЕ пренфнер ШИ ж щ х. АТ НИМ НЄ : : : : Кр і НЕ : ШЕ Б ЩЕ Я ШЕ ши ШИ. ме ще ши ши нн ми мн ЩЕ ЩЕ КЗ Рі і феннйння я я, РЕ. Бі ЕЕ «Коовеьнї ЩЕ г у ШЕ ШЕ ши ШЕ дннкидннннніннот І ЕН ЕН ши ШЕ фен 5 в ши ши нір ши ше шишиЕ шк - Пк З НИ 11 ро ше м ши ши н щ НИ ЕН: БОР: Ж КЕ палефняяімяя 1 НЕ ШУ Кок і денні НН НИ ОР : й се рення ше ЩЕ НН ШЕ ШЕ ши ши Е ве і ЕШНЕ НШ зникне БР в НЕ І Я фенюірннтюннння НИ З ши ши ще Брі нини. на КЕ шини ши Р шишаше ре ЩЕ ЕН Я ЕЕ С Я ння ДЕН НЕ МИНЕ ЕН ЕН Ж С еее БЕ. НИ ШИ їх ЕЕ ІЗ я пе Км її: Р. ЕН ЕН: ще й кофе ЕНН: 5: І ОВ і нка омМу п НЕ НЕ ШЕ ШЕ їі Ж Р ефестернннй ЕН ОО ЕНН Я рт дені ЩЕ ШЕ ШЕ НИ Кз 1 НЕ пф ше ШЕ БЕ мВ рогленя ре ШЕ ЕН ЖЕ Е її ЕЕ Не пад хх НН хо і ТОТечрх її пееутееюня її : Ес ШЕ: НЕ НИ Я фен Еш ШЕ НЕ тен 1: нини же др Я: м ЕН Еш сфе МЕ ШЕ: нення ши щЕ Щ Ку денні НН НЕ ШЕ ЩІ ЩЕ ши шини ши Ше НЩ Е о Он щу дн нюіноні ши 1 ши Ше і ща З л пк А осфюссесідсюск м: 3: її її КІ ЗЕ номен БО поря и ТЕ вх ЦЕ й Н юю ким : 3 ї ї : с Е І: ї ї КОХ нин ї їх Б Би НЕ що ї обюютктосн хо: її ко ї 5 От | : кер і НЕ ВО Зі ме Зм зо еогефееносно | НН ни Ше Гі КО: Я 6 3 пу ей свое дено, її НИ НИ Я т Я ОКО Я те оєкріюю юю о. : 3 ї Н : | Я ГК зе В Ве еВ й шини шини. ши гу Мі жк 5 феессефюютевкросе НИ Б іаоетів 2 А ащ а ак ОБ Б ВН. ШИШИ: ртїв 27, спосіб ЕЕ ЧИ: пбееснеднесної а Мк МАУ че хі пк 7 Бах В НЕ а ВК ще В І КО
Фіг. 13 ро я тк АК мі Її т і кх зе Теоаєн МК ЕК ОХ ІНАМИ жкех. : Ї В ї т Н Н ї Її ї ї Кі ї ї Н ї : ї : а твоя КУМ кірки я ше ни ши нини нн п о п о п нн и я п в ТЕ с ЧЕН и НН и НИ і ЕЕ 1 : Е Б м шини ни п п пн п п п п п і г РогРТ ЇЇ Н І Н Н : І : Її Н Н ї : р Н ї НЕ вн фан я Є ЕНЛКИ ї м зак г 21 У.Е Я Н Н Н : ї ї : Н І : : Н ї ОХ й ? Я ЗК пен ни нн нн нин нн нн шик в п У 4 р пи На В: В нн о п о о п, о п з а ВА ух Каводах пе ПЕщУВи пе з НИ НН ИН ПИ ПН по п п п З с ос о Во Р 4 БОР ОАКУх : Н Н І ї : Н ї ї : р Н У їх шо Щек логістики Кін вже КЯ Бе ши не чн нин нн п п і о и ни и МЕНЕ ИІ середню НЕ о. пани не и ши они ни и и НИ НЕ НЕ І п п па Во ВЕДЕ КВН. БО ЗК» МСЕ НИ В НЕ НВ оск НИЕ НН КИКНИ КО па НЕК НА КОМ НИ ОС ВО ЗАОАИК ООН ОО САНЕ КН Я в пе о нм и З ех: НЕ НН НН НН ПО НН п п п з п п з п з п п п У Ес А її: і Ж В : Ак зни нн І з з п п п з п зп КУ ХУ и пок т Н зажим: Н ї : Е : ї ї ї : І : їх Н Я ї
- о. пн Кофе Ба шини ни нини ни нн п п п п п о ЕН фе ее НЕ З НИ ПН з: В НН ОМ п ПИ З по п нн зп з з м пп У Ж о за КИ 1020 Кс Зона нн ав ме ан ом зв М с см ния зима нове мом зах паю ЗА зи З зв За пос ня нива о ШИК Я нини ши нище ше шив км и Ши и п п п п п п п по пн п Ед ши кН НН І НН рах ОБ МН и НЕ п п п п п п п п по: Е сно и МИ НЕ НК Н 11 А І ї : РИН Н : її Н : Ох Я Н Я ше в где ши ш че ши и он и и нен схеми и ни ни о нн нні шини нн нин но ни пн нн п і ни ни ин я кове соми ех НЕ п В По З и В З о п ПИ п п о и по п З Бжх хх о М ІЯ ї ї ї Н І ї 1 реа х 1 ї х х 1 І Н ГУ м ї ї з ри осх І Ш ШИ НЕ НН и ПН НЕ М. Є м же нн п п п ЗЕ ЖЕ А і ї ї : ї ї Н Н Н : ї Зх З ої їх ї : : ї Н Н Н ї : І К як зи шини ши ше авон, ше ши и ни и и М Я у Ану КК НК А о А КК с Шк хни ши нене ші и мим по ні вин о ен ик ке мн ІННИ ЯН й г зн І І НЕ ПИ п З І З о и З а З зо В і в ДІ М ОД ак нн ЗМ МК ЗШ їх ОР ЕНАЦЮО шен нини ее Е ж У НИ ШИ инш НН о п и з п З о п о о п В Пс ЗЕ Ж Ме М НК НМ МНЕ Я АК ПАК КАК НН НА КО ПАК НН КОКНАНИ ККК АКЕ КН НИКЕ НК Нь с НЕ в ЗІНЕЄ З ни пеми пи нн поню Мас о овох зм пон орви зас пом паро Зорас вві пий зомох пові міс пі они парези зай зе ОК о й ох т Н ї ї : 1 ї Н Н Н Н ї Н Н Н ї І ї І І 1 г Н Н : : їх Е; У нини нини ши у ж : ї ї : Її ї т ї ї Н ї Е Н Н ї : ї : 1 ї ї у і : : ї : К Кк ої її НН ПИШИ Го. НИНРИННИН Н НИ: Ок : нин: : : и ИН УК з шия шик ЦАКЕ щК ї ІЗ х т У т. х ії ї ї т. х ГНН У : х ї Я 3 х х Н З ї ї х. т ТОК ТЕ ОО КОМ МОБ ЗНЗ З З КО Б КЕ З В ЖК ЖЖ Я МВ МК М ЕЕ КЕ НВ А Парта 27, спосіб АЙ
Фіг. 14 МНН СТО ація пав впро енням Ковлтизна на й п й Е ЩЕ - нах я тпеелюе жі жо хо юю юю кЖ єю Жжо кю єю хжкокюо кю єю кж хх Мих Ки снах ких ; ЖК ит ДН НУ а : ! іо бідвтровані 1, Ї п втовані рептннвсасиааннансннн З ! КЕ. її; ; КВТВОВЕНЕ ї5 Ї жнптуюдомі 1 ' о ваповмювач 0: роль 1 Іо більтровані : ї Її 5 щи ЗЕ Ка Н 1 г їх Кеннет Ол Мем КО УМ тес : : о ана НЕ | наповкюван |. корек І: ї ЛААКАААХАААМАВМ МА АМАНАНАТ т дай Н ї КО дррлллллллтлалалиму В ) і ї З хі БУК Кен зі: д З ї В й Й рос : ї хх Е (Я 1 1: У зване і 3 г Ще і и: Ї НЕ І В їі ВД фен з Н ї і конк їх ГЕ Н і ї нн НН: ї фор : ї : (М і Е ва 5 і і ЗПеремзцування і; у : рі гер : й : Ї Е Реремонування |: ; вжи оувам 1. Е . ро евувно у : Моне ; і : Кі г івнсркні зле Я ї Е В Ко скачки сих ї ; ! ЕЯ я : і РО ННЖНМ СВ і ї З . . х сек ссо ї ; З ее денним Ї : : З схоо око Еовкненеаня 1 ї : ЗВО ІВ В - ще ситах ї ; Е Я ЗЕ з БИСОНМ ТНМК і й 7 3 їх ГУ І ї ї нн Да їі 1 ї : В З ника З : Н ІЗ Я крук ж. Я |; ї т 3 Ку» я Ж ОЧІ Кн ж Фрдели кукси Ки ї я ; |ОЗВЗВНЯННЯ Заювнення 11; рн ; Тео | Її Іо маловнення ії : х ІЗ ше ТЕ ТЕ : ї ; м ; Н ї не КО. с ї з КЕ тран кн А М; і й х ІЗ лЛюфу ІЗ Е: їденнкухоі КЕ рехххесхххххххх В кюссююєюєєснння З з : ра МК Еко Пухенинн З ОМ В | й Її г КОЛ чаВця їх х во Є ри : З і ше нка ххх ух ху хх ххх хх хе хе хх же хе хх хи ї
Фіг. 15
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662332842P | 2016-05-06 | 2016-05-06 | |
| US201662420555P | 2016-11-10 | 2016-11-10 | |
| PCT/US2017/031376 WO2017193048A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-05-05 | Fulvestrant formulations and methods of their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125514C2 true UA125514C2 (uk) | 2022-04-13 |
Family
ID=58709642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812019A UA125514C2 (uk) | 2016-05-06 | 2017-05-05 | Склади фульвестранту і способи їх застосування |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190134059A1 (uk) |
| EP (1) | EP3452011A1 (uk) |
| JP (3) | JP2019516789A (uk) |
| KR (1) | KR102438425B1 (uk) |
| CN (1) | CN109310621A (uk) |
| AU (2) | AU2017261321B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018072768A2 (uk) |
| CA (1) | CA3022834A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018013257A2 (uk) |
| IL (2) | IL262465A (uk) |
| MA (1) | MA44862A (uk) |
| MX (2) | MX2018013414A (uk) |
| UA (1) | UA125514C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017193048A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201807031B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11590077B2 (en) | 2016-05-06 | 2023-02-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
| IL274433B2 (en) * | 2017-11-08 | 2024-07-01 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Fulvestrant formulations and methods of using them |
| EP4074304A4 (en) * | 2019-12-11 | 2024-01-10 | Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF FULVESTRANT, PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF |
| CN113694017B (zh) * | 2020-05-11 | 2024-04-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种氟维司群注射制剂及其制备方法 |
| CN114504551B (zh) * | 2020-11-16 | 2024-01-02 | 北京厚燊维康科技有限责任公司 | 可用于光动力治疗或诊断的制剂 |
| WO2022121961A1 (zh) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 氟维司群药物组合物、其制备方法及应用 |
| KR20240105964A (ko) * | 2022-12-29 | 2024-07-08 | 주식회사 삼양홀딩스 | 약동학적 특성이 우수한 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| US6495534B2 (en) * | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
| GB0116619D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| IL159576A0 (en) * | 2001-07-07 | 2004-06-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
| ES2383530T3 (es) * | 2004-08-04 | 2012-06-22 | Camurus Ab | Composiciones que forman dispersiones no laminares |
| CN101108168B (zh) * | 2007-08-03 | 2010-12-08 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种氟维司群缓释微球的制备方法 |
| EP2249839A4 (en) * | 2008-03-07 | 2013-10-16 | Chemwerth | FULVESTRANTFORMULIERUNGEN |
| TW201016220A (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-01 | Scinopharm Taiwan Ltd | Micronization form of 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsufinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol and process for the preparation thereof |
| JP2012530704A (ja) * | 2009-06-18 | 2012-12-06 | アボット・ラボラトリーズ | 安定なナノ粒子状薬物懸濁液 |
| AU2010278601A1 (en) * | 2009-07-31 | 2012-02-23 | Xi'an Libang Medical Technology Co., Ltd | Nanosphere or microsphere drug carrier, preparation method, composition and use thereof |
| CN102264372B (zh) * | 2009-08-31 | 2012-07-11 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 氟维司群纳米球/微球及其制备方法和用途 |
| AU2011303475B2 (en) * | 2010-09-16 | 2016-07-14 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Fulvestrant compositions and methods of use |
| US9029582B2 (en) * | 2011-05-20 | 2015-05-12 | Capital, Business Y Gestion De Finanzas S.L. | Pharmaceutical composition |
| US11179468B2 (en) * | 2012-04-09 | 2021-11-23 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations |
| CN104379163A (zh) * | 2012-06-08 | 2015-02-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
| CN104337761B (zh) * | 2013-08-07 | 2019-03-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟维司群药物组合物 |
| US20160213682A1 (en) * | 2013-09-06 | 2016-07-28 | Salah Uddin Ahmed | Fulvestrant compositions |
| JP2016536282A (ja) * | 2013-10-03 | 2016-11-24 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | ＰＩ３Ｋα阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
-
2017
- 2017-05-05 EP EP17723902.7A patent/EP3452011A1/en active Pending
- 2017-05-05 BR BR112018072768-7A patent/BR112018072768A2/pt active Search and Examination
- 2017-05-05 MA MA044862A patent/MA44862A/fr unknown
- 2017-05-05 WO PCT/US2017/031376 patent/WO2017193048A1/en unknown
- 2017-05-05 MX MX2018013414A patent/MX2018013414A/es unknown
- 2017-05-05 CN CN201780027809.5A patent/CN109310621A/zh active Pending
- 2017-05-05 JP JP2019510578A patent/JP2019516789A/ja active Pending
- 2017-05-05 KR KR1020187034942A patent/KR102438425B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-05 CA CA3022834A patent/CA3022834A1/en active Pending
- 2017-05-05 AU AU2017261321A patent/AU2017261321B2/en active Active
- 2017-05-05 US US16/099,265 patent/US20190134059A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-05 UA UAA201812019A patent/UA125514C2/uk unknown
-
2018
- 2018-10-18 IL IL262465A patent/IL262465A/en unknown
- 2018-10-22 ZA ZA2018/07031A patent/ZA201807031B/en unknown
- 2018-11-01 MX MX2022013199A patent/MX2022013199A/es unknown
- 2018-12-06 CO CONC2018/0013257A patent/CO2018013257A2/es unknown
-
2021
- 2021-07-19 US US17/379,534 patent/US20210346396A1/en active Pending
- 2021-07-19 JP JP2021118471A patent/JP7312523B2/ja active Active
- 2021-08-29 IL IL285928A patent/IL285928A/en unknown
-
2023
- 2023-05-26 JP JP2023086732A patent/JP2023109959A/ja active Pending
- 2023-05-31 AU AU2023203392A patent/AU2023203392A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2023203392A1 (en) | 2023-06-29 |
| RU2018142068A3 (uk) | 2020-09-17 |
| IL285928A (en) | 2021-10-31 |
| KR102438425B1 (ko) | 2022-09-01 |
| JP2021169510A (ja) | 2021-10-28 |
| US20190134059A1 (en) | 2019-05-09 |
| BR112018072768A2 (pt) | 2019-02-19 |
| EP3452011A1 (en) | 2019-03-13 |
| AU2017261321B2 (en) | 2023-03-09 |
| MX2018013414A (es) | 2019-06-06 |
| IL262465A (en) | 2018-12-31 |
| AU2017261321A1 (en) | 2018-11-15 |
| JP2019516789A (ja) | 2019-06-20 |
| CO2018013257A2 (es) | 2018-12-28 |
| JP2023109959A (ja) | 2023-08-08 |
| CA3022834A1 (en) | 2017-11-09 |
| CN109310621A (zh) | 2019-02-05 |
| US20210346396A1 (en) | 2021-11-11 |
| ZA201807031B (en) | 2023-10-25 |
| MA44862A (fr) | 2019-03-13 |
| RU2018142068A (ru) | 2020-06-08 |
| JP7312523B2 (ja) | 2023-07-21 |
| KR20190005183A (ko) | 2019-01-15 |
| MX2022013199A (es) | 2022-12-13 |
| WO2017193048A1 (en) | 2017-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125514C2 (uk) | Склади фульвестранту і способи їх застосування | |
| Yu et al. | ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria-targeting ceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury | |
| CN101909614B (zh) | 纳米分散体 | |
| CA2653085C (en) | Aqueous solution of 20(r)-ginsenoside rg3 pharmaceutical composition and process thereof | |
| US9034087B2 (en) | Ink formulation and manufacture thereof | |
| AU2018327301B2 (en) | Formulation of resiniferatoxin | |
| CN108159055A (zh) | 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用 | |
| Aguirre et al. | In vitro and in vivo preclinical evaluation of a minisphere emulsion-based formulation (SmPill®) of salmon calcitonin | |
| EP3836921A1 (en) | Liquid bendamustine pharmaceutical compositions | |
| CN106267248A (zh) | 一种载叶酸修饰介孔二氧化硅纳米粒的脂质超声微泡及其制备方法 | |
| Madan et al. | Formulation and development of self-microemulsifying drug delivery system of pioglitazone | |
| CN106137985A (zh) | 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 | |
| RU2557919C1 (ru) | Сыпучий прессуемый порошок рапамицина и фармацевтическая композиция на его основе | |
| CN109985035A (zh) | 一种包含丁苯酞制剂的药物产品 | |
| CN118649239A (zh) | 局部递送抗肿瘤颗粒与全身递送免疫治疗剂相结合用于治疗癌症 | |
| CN106420607B (zh) | 一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法 | |
| JP7423544B2 (ja) | 養子細胞療法およびがんワクチンのための腫瘍特異的免疫細胞を対象から単離するための方法 | |
| CN102641245B (zh) | 一种装载难溶性药物的壳聚糖-壳聚糖衍生物纳米球、制备方法及其作为口服制剂的应用 | |
| UA111067C2 (uk) | Стабільний водовмісний препарат, який містить активний компонент, що погано розчиняється у воді (варіанти) | |
| CN102106811B (zh) | 一种伊维菌素混合胶束注射剂及其制备方法 | |
| CN104415340A (zh) | 一种固体药物制剂及其制备方法 | |
| US20200138840A1 (en) | Pharmaceutical composition and tumor immunoactivity promoter | |
| CN104274413A (zh) | 一种喜树碱类药物的纳米粒及其制备方法 | |
| US20160166513A1 (en) | Nanoparticles and Methods of Producing the Same | |
| CN112891312B (zh) | 含有榄香烯的药物组合物及其制备方法和用途 |