CN107921042A - 包含氨氯地平和右美沙芬的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种固体形式的口服药物组合物，其包含氨氯地平或其药学上可接受的盐类、低剂量范围的右美沙芬或其药学上可接受的盐类及一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述组合物可用于治疗高血压。

Description

包含氨氯地平和右美沙芬的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种包含氨氯地平、右美沙芬及一种或多种适合的赋形剂的药物组合物。所述组合物可用于治疗高血压。

背景技术

高血压是心血管疾病和中风的主要风险因素，于公元2000年影响全球近十亿人口(约占成人人口的26％)，且预测到2025年止，将增加到15亿6000万(Kearney PM，WheltonM，Reynolds K，Muntner P，Whelton PK，He J；Global burden of hypertension：analysisof worldwide data.Lancet 365：217–23，2005)。血压降低可明显减少心血管罹病率和死亡率(Collins R，Peto R，MacMahon S,et al.，Blood pressure,stroke,and coronaryheart disease；Part 2，Short-term reductions in blood pressure:overview ofrandomized drug trials in their epidemiological context.Lancet，335：827–38，1990；MacMahon S，Rodgers A，Neal B,et al.，Blood pressure lowering for thesecondary prevention of myocardial infarction and stroke；Hypertension，29：537–8，1997)。然而，高血压的控制率，即指非高风险患者的诊间血压低于140/90mmHg及高风险患者(例如具有糖尿病的患者)的诊间血压低于130/80mmHg，该控制率通常很低。

众所周知，单一药物疗法无法对全部高血压患者提供治疗反应。有些患者可获得良好的控制，而也有些患者无法获得良好控制。当单一药物疗法无法有效控制血压时，使用药物合并疗法，将可运用附加的降血压药物达到加强降血压效果并可降低副作用。(Cappuccio FP,Macgregor GA.Combination therapy in hypertension.In:Laragh JH,Brenner BM,eds.2nd Ed.Hypertension:pathophysiology,diagnosis andmanagement.New York:Raven Press,1995:2969–83.)。

在医药市场上，有着相当多种类的降血压药物，然而，单一药物治疗只对约40％～60％的高血压患者有效(Kaplan N.Newer approaches to the treatment ofhypertension:part II.Cardiovasc Rev Rep 1979；8:25–41.)。

数项研究结果指出，运用二种不同治疗机转之降血压药物合并疗法有助于高血压患者的血压控制(Dequattro V.Comparison of benazapril and otherantihypertensive agents alone and in combination with the diuretichydrochlorthiazide.Clin Cardiol 1991；14:28–32.；Brouwer RML,Bolli P,EmeP.Antihypertensive treatment using calcium antagonists in combination withcaptopril rather than diuretics.J Cardiovasc Pharmacol 1985；7:88–91.)。合并使用钙离子阻断剂(CCBs)以及ACE抑制剂可较单一药物单独治疗时，更大幅度降低血压(Singer DRJ,Markandu ND,Shore AC,et al.Captopril and nifedipine incombination for moderate to severe essential hypertension.Hypertension 1987；9:629–33.)。尽管药物合并疗法比单一药物疗法能更有效降低血压，但为了使血压受到良好的控制，常会需要频繁的给药频率(White NJ,Rajagopalan B,Yahaya H,etal.Captopril and frusemide in severe drug resistant hypertension.Lancet 1980；ii:108–10.)。

在血压控制上具有显著疗效和高安全性的CCB是第一线降血压剂之一。氨氯地平(AM)作为长效型CCB是治疗高血压的常用处方。然而，对低剂量(例如，5mg/天)反应不佳的的患者，剂量增加至10mg/天～15mg/天，将因CCB可能具有的动脉血管舒张作用而导致周边性水肿。Chen JW等(US2013053411A1)发现了右美沙芬(DXM)在高血压患者中可有效降低血压，并可能与CCB具协同作用。Chen JW等并公开了结合CCB(特别是AM)和DXM并用于高血压治疗。然而，DXM并用于标准AM治疗的临床可行性仍然未知且需要更广泛的研究。

DXM是一种右旋吗啡喃且属于非处方药之非鸦片类止咳成分。DXM是一种可以口服施用的小分子，且在临床上已使用数十年，在建议剂量(通常为15毫克～30毫克)使用下，具有已被证实之安全性资料(Department of Health and Human Services:NationalInstitutes of Health:Hallucinogens and dissociative drugs including LSD,PCP,ketamine,and DXM.NIH Publication no.01-2402,March 2001.)。长期使用高剂量DXM会导致中毒性精神病(以丧失与现实的接触以及混乱状态为特征的精神状况)的发展以及其他生理和行为问题(Jaffe,J.H.(ed).(1995).Encyclopedia of Drugs and Alcohol,Vol.1.Simon&Schuster MacMillan:New York.)。

从公共健康的角度出发，固定剂量复方治疗(FDCs)的发展变得越来越重要。固定剂量复方产品的优点包括简化治疗、改善服用依从性、更快达到效果、疗效更高或者疗效相当而安全性更好(World Health Organization.The use of essential drugs.WHOTechnical Report Series 825.Geneva:World Health Organization,1992.)。

具有疗效且具安全的FDC产品，例如AM和DXM的并用，在高血压的临床治疗上仍有需求。

发明内容

本发明涉及一种固体口服形式的药物组合物。所述组合物包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、右美沙芬或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的崩解剂或稀释剂，所述崩解剂或稀释剂选自由预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、滑石粉、糊精、甘露糖醇及其任意组合组成的群组。上述组合物包含润滑剂和/或助流剂。

本发明还提供了通过对有需要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物来治疗高血压的方法。

附图说明

图1为样品A26～A31的苯磺酸氨氯地平的溶离速率图。

图2为样品A26～A31的氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率图。

图3为样品A32～A35的苯磺酸氨氯地平的溶离速率图。

图4为样品A32～A35的氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率图。

图5为样品A36～A39的苯磺酸氨氯地平的溶离速率图。

图6为样品A36～A39的氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率图。

图7为样品A40～A43的苯磺酸氨氯地平的溶离速率图。

图8为样品A40～A43的氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率图。

图9为样品A44～A46的苯磺酸氨氯地平的溶离速率图。

图10为样品A44～A46的氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率图。

图11为样品A47～A50的苯磺酸氨氯地平的溶离速率图。

图12为样品A47～A50的氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率图。

具体实施方式

参考资料

1.溶离

美国FDA于1995年11月30日发布的SUPAC-IR采用了Moore和Flanner(1996)提出的相似性因数f2值作为评估试验药品和对照药品溶离相似性的标准。

SUPAC-IR内容指出，如果f2值在50～100的范围内，两者药物成分溶离特性是相似的，如果在15分钟内其药物成分溶出百分比>85％，则认为试验药品和对照药品的药物成分溶出溶离特性是相似的，而不需要进一步的计算f2值。

生物药剂分类系统(BCS)内容指出，对于高溶解度、高穿透度药物，以及某些高溶解度低穿透度药物于0.1N的HCl中，在15分钟内溶出度85％，可以确认药物的生体可用率不受药物成分溶离限制。

2.任一不纯物NMT(％)

ICH三方协和准则——新药产品中的不纯物(ICH HARMONISED TRIPARTITEGUIDELINE IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS)Q3B(R2)

新药产品中降解产物的阈值

鉴定阈值的数值

定义

本文使用的短语“药学上可接受的盐类”指可安全有效地用于哺乳动物的药物用途且具生物活性的目标化合物盐类。药学上可接受的盐类包括在特定的化合物中所存在的酸性或碱性基团盐类。酸性或碱性基团可以是有机基团或无机基团。药学上可接受的酸加成盐类包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖苷酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘酸盐))。适合的碱式盐类包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐及二乙醇胺盐。本发明中使用的某些化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐类，该氨基酸例如赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因及三羟甲基氨基甲烷(Tris)，以及其他目前广泛用于药物用途并列入本领域技术人员众所周知的来源(如MerckIndex)的盐类。可以选择任意合适的成分制造本文讨论的活性药物的盐类，只要所述成分是无毒的且实质上不干扰药物活性即可。对于药学上可接受的盐类的综述参见Berge等，66J.Pharm.Sci 1-19(1977)，其通过援引并入本文。

本文使用的“右美沙芬”或“DXM”指化合物(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α-吗啡喃，其也被称为(+)-3-甲氧基-N-甲基吗啡喃，及其任何药学上可接受的盐类。例如，DXM可以是以任何自由游离酸的盐类、无机盐、硫酸盐、盐酸盐及氢溴酸盐组成的组中的药学上可接受的盐类的形式。DXM作为氢溴酸盐是可商购的。

DXM是右旋(d)镜像异构体。优选地，本发明实施方式的药物组合物包含实质上光学纯的DXM或实质上不含DXM的左旋(l)镜像异构体。

本文使用的“实质上光学纯的DXM”或“实质上不含DXM的左旋(l)镜像异构体”指药物组合物包含相对于其左旋镜像异构体为更大比例或百分比的DXM。

可以使用本领域已知的方法合成DXM并对其进行光学纯化，例如美国专利2,676,177中所描述的那样，在此通过援引将其内容并入本文。还可以从多个商业来源获得DXM。

本文使用的“氨氯地平”或“AM”指化合物5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙基酯及所述化合物的任何光学异构体、镜像异构体、非镜像异构体、外消旋体或外消旋混合物、药学上可接受的盐类或药学上可接受的酯类。例如，AM可以是无机酸和有机酸的药学上可接受的盐类形式。所述酸选自由乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等组成的群组。尤以苯磺酸盐、氢溴酸、盐酸、磷酸及硫酸为优选(参见Campbell，S.F.等，美国专利4,806,557)。AM还可以是AM的药学上可接受的酯类，特别是低级烷基酯。

AM是手性化合物。本发明实施方式的药物组合物可以包含外消旋体，即，(R)-(+)-氨氯地平与(S)-(-)-氨氯地平1:1混合物或者不同比例的(R)-(+)-氨氯地平与(S)-(-)-氨氯地平的外消旋混合物。所述药物组合物还可以包含实质上不含另一立体异构体的分离的(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。

(S)-(-)-氨氯地平是比(R)-(+)-氨氯地平更有效的CCB。因此，本发明实施方式的药物组合物优选包含实质上光学纯的(S)-(-)-氨氯地平或实质上不含(R)-(+)-氨氯地平。

本文使用的“实质上光学纯的(S)-(-)-氨氯地平”或“实质上不含(R)-(+)-氨氯地平”指药物组合物包含相对于(R)-(+)-氨氯地平为更大比例或百分比的(S)-(-)-氨氯地平。

可以使用本领域已知的方法进行AM外消旋混合物的化学合成，例如以下文献中所描述的方法：Arrowsmith，J.E.等.，J.Med.Chem.，29：1696-1702(1986)。还可以从多种商业来源获得AM。可以通过本领域已知的方法从外消旋混合物中分离AM异构体，诸如在美国专利6,448,275或美国专利7,482,464中说明的方法。在此通过援引将其内容并入本文。

本文使用的术语“崩解剂”指辅助片剂在水性介质或胃肠道中的分散、释放活性成分并增加溶出表面积的物质。常见的崩解剂包括预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮，藻酸、藻酸钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、硅酸镁铝、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及淀粉。

本文使用的术语“稀释剂”指在药物制剂中不具有药理活性却是制剂学上必要的或需要的物质。在锭剂或胶囊剂型中，稀释剂可用于增加整体体积以使其能够制造或施用。常见的稀释剂包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、可压缩糖、玉米淀粉、预糊化淀粉，葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖(dextrose)、乙基纤维素、果糖、富马酸、高岭土、乳糖醇、乳糖、微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖、甘露糖醇、聚右旋糖(polydextrose)、聚甲基丙烯酸酯、氯化钠、山梨糖醇、蔗糖、滑石粉、海藻糖、木糖醇。

本文使用的术语“润滑剂”指防止锭剂材料与凹模和凸模表面的粘附、便于锭剂脱模的物质。常见的润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、I型氢化植物油、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁、泊洛沙姆、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌。

本文使用的术语“助流剂”指改善粉末混合物流动特性的物质。常见的助流剂包括纤维素、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、疏水性胶态硅石、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、滑石粉。

本文使用的术语“受试者”指任意一种动物，以哺乳动物为优，最优选为人类，其将或已经施用本发明实施方式的化合物或药物组合物。本文使用的术语“哺乳动物”包括任意一种哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人类等，更优选为人类。受试者优选需要治疗或预防高血压和相关症状，或已经为治疗或预防高血压和相关症状的观察或实验目标。

本文使用的“治疗高血压”指产生降压效果，例如通过将原本升高的收缩血压和/或舒张血压正常化来产生降压效果。

在一个实施方式中，“治疗”指改善、预防或逆转疾病或失调或其至少一种明显的症状，例如，通过降低收缩压和/或舒张压来治疗高血压。

在其他实施方式中，“治疗”指改善、预防或逆转与正在治疗的疾病或失调相关的至少一种可测量的物理参数，而不必是哺乳动物的明显症状，例如，通过降低血管中的ROS来治疗高血压。

在其他实施方式中，“治疗”指在身体上(例如，明显症状的稳定)和/或生理上(例如，物理参数的稳定)抑制或减缓疾病或失调的进展。

本文使用的术语，化合物的“有效量”指产生有效的生物或药物反应的化合物的量。在优选的实施方式中，化合物的有效量为足以治疗、改善治疗或预防性地防止高血压，但不足以引发与施用所述化合物相关的严重副作用。

本文使用的术语“低剂量”指在临床上用于治疗疾病的药物的标准剂量范围的下限以下的剂量。例如，临床上使用DXM的标准剂量范围为10mg/天～60mg/天。因此，DXM的低剂量可以在1mg/天～10mg/天的范围内。根据本公开，DXM以1mg/天～10mg/天的剂量范围，优选2.5mg～7.5mg的范围与AM联用。

说明

本公开涉及一种包含AM和低剂量范围的DXM以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

赋形剂在配制剂型时发挥着重要的作用。这些赋形剂是与活性药物成分(API)一起组成剂型的成分。然而，药物-药物和药物-赋形剂的不合适并用会引起物理不稳定性或化学不稳定性的相互作用。物理不稳定性指不涉及药物结构中的化学键形成或断裂的药物特性的变化，其可以通过诸如外观、形式等的感官参数识别。化学不稳定性指药物分子化学结构的变化，其导致药物降解、降低药物含量和形成诸如降解产物等其他分子。物理不稳定性和化学不稳定性均可能导致安全性问题。

总体上，本发明涉及一种包含AM或其药学上可接受的盐、低剂量范围的DXM或其药学上可接受的盐、一种或多种崩解剂或稀释剂的口服药物组合物。在一个实施方式中，所述口服药物组合物进一步包含润滑剂和助流剂。在优选的实施方式中，本发明中使用实质上光学纯的DXM，诸如实质上光学纯的DXM氢溴酸盐。AM和低剂量范围的DXM的并用在临床治疗中改善了血压(BP)的降低。本发明的包含AM、低剂量范围的DXM和特定赋形剂的口服药物组合物对于治疗高血压是有效和安全的。

本发明人已经发现了对于包含氨氯地平和右美沙芬的固体口服形式的药物组合物仅有某些赋形剂是理想的。DXM优选为低剂量。本发明涉及一种固体口服形式的药物组合物，其包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、右美沙芬或其药学上可接受的盐及药学上可接受的崩解剂或稀释剂，所述崩解剂或稀释剂选自由预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、滑石粉、糊精、甘露糖醇及其任意组合组成的群组。

本发明的包含AM、DXM及以上列出的赋形剂的固体口服形式的药物组合物提供了AM和DXM两者可接受的效价，即根据AM的USP指南为90％～110％的效价；提供了根据ICH准则Q3B(R2)可接受的任一不纯物；并提供了根据AM的USP35药典不大于(NMT)1％的可接受的总不纯物。本发明的包含AM、DXM和以上列出的赋形剂的固体口服形式的药物组合物还提供了良好的安定性和一致的溶离特性。

对本发明合适的崩解剂或稀释剂包括预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、玉米淀粉、糊精、乙基纤维素、甘露糖醇及滑石粉。

在本发明的一个实施方式中，基于所述组合物的总重量，崩解剂或稀释剂的使用量(依重量比)为约1％～99％的范围，或2％～98％的范围。

可在本申请中使用的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、I型氢化植物油、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁、泊洛沙姆、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌。在优选的实施方式中，润滑剂为硬脂酸镁。

可在本申请中使用的助流剂的实例包括但不限于纤维素、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、疏水性胶态硅石、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅及滑石。在优选的实施方式中，助流剂为胶态二氧化硅。

在本发明的一个实施方式中，AM的量为所述药物组合物的0.1％～30％或0.1％～10％(w/w)，且DXM的量为所述药物组合物的0.1％～30％或0.1％～10％(w/w)。

在本发明的实施方式中，在口服药物组合物中，AM与DXM的重量比在约0.1～6.5的范围内、或在约0.1～4的范围内(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4等)施用AM和DXM。

在一个实施方式中，在口服药物组合物中，单位剂型形式以80mg～1500mg、优选以80mg～1100mg、更优选在80mg～750mg的重量范围存在，例如，80mg、350mg、750mg、1100mg、1500mg等。

在本发明的一个实施方式中，DXM可以是以药学上可接受的盐类的形式，所述盐类包含自由游离酸的盐类、无机盐、硫酸盐、盐酸盐及氢溴酸盐组成的群组。在优选的实施方式中，DXM是氢溴酸盐的形式。

在本发明的一个实施方式中，AM可以是无机酸和有机酸的药学上可接受的盐的形式。所述酸选自由乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等组成的群组。在优选的实施方式中，AM是以苯磺酸盐的形式。

本发明的固体口服药物组合物包括丸剂、锭剂、胶囊型锭剂、硬胶囊或软胶囊(包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)，以及锭剂和分散性粉末或颗粒。在本发明优选的实施方式中，所述口服药物组合物是锭剂或胶囊的形式。这些剂型的任意一种可以根据本领域已知的制造药物组合物的任意方法和复合技术制备。

在本发明的一个实施方式中，口服药物组合物包含：a)0.1％～10％(w/w)的治疗有效量的AM或其药学上可接受的盐，b)0.1％～10％(w/w)的治疗有效量的DXM或其药学上可接受的盐，c)其量为3％～90％(w/w)的崩解剂或稀释剂，d)其量为0.1％～3％(w/w)的润滑剂，和e)其量为0.1％～3％(w/w)的助流剂。在一个优选的实施方式中，所述崩解剂或稀释剂为预糊化淀粉和/或微晶纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁，且所述助流剂为胶态二氧化硅。在一个优选的实施方式中，所述固体口服剂型包含0.1％～15％(w/w)的氨氯地平、0.1％～15％(w/w)的右美沙芬、3％～60％(w/w)的预糊化淀粉和30％～90％(w/w)的微晶纤维素。

在另一方面中，本公开涉及一种治疗高血压的方法，其包括对有需要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物。

实施例

实施例1：相容性研究

药物/赋形剂相容性的研究是预先评估赋形剂和API之间可能的相互作用。这是在制剂开发前期降低风险的操作。

在典型的药物/赋形剂相容性测试计划中，二元(1：1或自订的)粉末混合物是通过API与各个赋形剂所制备。通常添加或不添加水并偶尔压实或制备成浆体的粉末样品在加速条件下存储并通过安定性指示方法(例如HPLC)分析(世界卫生组织，世界卫生组织药物制剂规范专家委员会；WHO Technical Report 929.Geneva：世界卫生组织，2005；Drug-Drug/Drug-Excipient Compatibility Studies on Curcumin using Non-ThermalMethods Advanced Pharmaceutical Bulletin，2014，4(3)，309-312)。另一种选择，样品可以使用热分析方法筛选，诸如DSC/ITC(Compatibility studies of camptothecin withvarious pharmaceutical excipients used in the development of nanoparticleformulation，Int J Pharm Sci，第5卷，增刊4，315-321)。

将来自表1～9的玻璃闪烁管样品在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物(表10)。对表1～9中获得的相容性样品各自在下列条件下进行药物效价和总不纯物测试。

表1

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	7.1	100.0

将苯磺酸氨氯地平放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表2

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	6.8	52.7
氢溴酸右美沙芬	6.1	47.3

混合苯磺酸氨氯地平和氢溴酸右美沙芬。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表3

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	6.8	3.4
氢溴酸右美沙芬	6.3	3.2
			预胶化淀粉	186.6	93.4

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬和预糊化淀粉。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表4

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	7.2	3.6
氢溴酸右美沙芬	6.4	3.2
			微晶纤维素(pH 102)	186.0	93.2

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬和微晶纤维素。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表5

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	7.2	3.7
氢溴酸右美沙芬	6.1	3.1
			无水磷酸氢钙	183.2	93.2

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬和无水磷酸氢钙。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表6

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	7.8	20.6
氢溴酸右美沙芬	6.7	17.7
			羟基乙酸淀粉钠	23.3	61.7

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬和羟基乙酸淀粉钠。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表7

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	6.9	20.5
氢溴酸右美沙芬	6.8	20.3
			交聚维酮XL	19.9	59.2

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬和交聚维酮XL。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表8

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	7.1	1.8
氢溴酸右美沙芬	6.4	1.6
			预糊化淀粉	187.6	48.0
微晶纤维素(pH 102)	185.2	47.4
			硬脂酸镁	2.1	0.6
胶态二氧化硅	2.1	0.6

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬、预糊化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

表9

成分	量(mg)	百分比(％)
			苯磺酸氨氯地平	7.1	1.8
氢溴酸右美沙芬	6.4	1.6
			微晶纤维素(pH 102)	186.4	45.9
无水磷酸氢钙	183.8	45.2
			硬脂酸镁	3.1	0.7
交聚维酮XL	19.5	4.8

混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硬脂酸镁和交聚维酮XL。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

结果在表10中列出。如表10所示，AM与氢溴酸右美沙芬、预糊化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅的相容性是最稳定的。结果中，在组合物中不纯物的增加与效价损失是相关的，但不代表相当于效价损失。

表10

上述结果表明在表3、4、6和8中，赋形剂为预糊化淀粉(表3)、微晶纤维素(表4)、羟基乙酸淀粉钠(表6)，和预糊化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅(表8)提供了良好的效价和可接受的不纯物。表5、7和9中的赋形剂不能提供良好的效价或可接受的不纯物。

实施例2：锭剂安定性研究

将来自表11和表12的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物(表13)。此外，如表14所示，在40℃/75％RH(相对湿度)的条件下样品II在6个月后的总不纯物不大于0.26％。

表11：样品I

成分	gm	％
			苯磺酸氨氯地平	4.86	3.5
氢溴酸右美沙芬	4.20	3.0
			无水磷酸氢钙	60.94	43.5
微晶纤维素(pH 102)	61.60	44.0
			硬脂酸镁	1.40	1.0
羟基乙酸淀粉钠	7.00	5.0

将微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬、无水磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片，硬度约10kgf(批量规模：140gm/700锭剂)。

表12：样品II

成分	gm	％
			苯磺酸氨氯地平	2.78	3.0
氢溴酸右美沙芬	3.00	3.3
			预糊化淀粉	40.00	43.5
微晶纤维素(pH 102)	45.42	49.4
			硬脂酸镁	0.4	0.4
胶态二氧化硅	0.4	0.4

将微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬、预糊化淀粉、胶态二氧化硅各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片，硬度约10kgf(批量规模：92gm/400锭剂)。

对表11和12中得到的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂各自在下列条件下进行药物效价和总不纯物测试。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

结果在表13中列出。如表13所示，所述组合片剂显示出样品II的总不纯物低于样品I的总不纯物。如表14所示，样品II组合片剂与初始效价相比依然维持有97％以上的效价，在40℃/75％RH(相对湿度)的条件下其在6个月后的总不纯物不大于0.26％。

表13

成分	功能	样品I	样品II
				苯磺酸氨氯地平	活性	6.94mg/3.5％	6.94mg/3.0％
氢溴酸右美沙芬	活性	6.00mg/3.0％	7.50mg/3.3％
				微晶纤维素(pH 102)	稀释剂/崩解剂	88.00mg/44.0％	113.56mg/49.4％
无水磷酸氢钙	稀释剂	87.06mg/43.5％	×
				预糊化淀粉	稀释剂/崩解剂	×	100.00mg/43.5％
硬脂酸镁	润滑剂	2.00mg/1.0％	1.00mg/0.4％
				羟基乙酸淀粉钠	崩解剂	10.00mg/5.0％	×
胶态二氧化硅	助流剂	×	1.00mg/0.4％
				效价％(苯磺酸氨氯地平)	×	96.3	97.9
效价％(氢溴酸右美沙芬)	×	103.8	99.4
				总不纯物	×	0.37	0.17

表14

成分	初始	1M	3M	6M
					效价％(苯磺酸氨氯地平)	100.5	99.0	98.3	97.0
效价％(氢溴酸右美沙芬)	99.3	98.0	101.9	99.9
					总不纯物	0.06	0.07	0.11	0.22

实施例3：苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂

获得表15的样品A～样品E的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂。

表15

成分

功能

样品A

样品B

样品C

样品D

样品E

苯磺酸氨氯地平

活性

8.7％

2.0％

0.9％

0.6％

0.5％

氢溴酸右美沙芬

活性

9.4％

2.1％

1.0％

0.7％

0.5％

微晶纤维素(pH 102)

稀释剂/崩解剂

50.0％

50.0％

50.0％

50.0％

50.0％

预糊化淀粉

稀释剂/崩解剂

31.1％

45.1％

47.3％

47.9％

48.2％

硬脂酸镁

润滑剂

0.4％

0.4％

0.4％

0.4％

0.4％

胶态二氧化硅

助流剂

0.4％

0.4％

0.4％

0.4％

0.4％

总重量

×

80.0mg

350.0mg

750.0mg

1100.0mg

1500.0mg

将微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬、预糊化淀粉、胶态二氧化硅各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片，硬度约10kgf。

实施例4.不同赋形剂

将样品A1～样品A25的玻璃闪烁管样品在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物。

样品A1.将苯磺酸氨氯地平放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A2.混合苯磺酸氨氯地平和氢溴酸右美沙芬一水合物。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A3.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和预糊化淀粉。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A4.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和羟基乙酸淀粉钠。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A5.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和交聚维酮。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A6.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和微晶纤维素。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A7.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和低取代羟丙基纤维素。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A8.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和玉米淀粉。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A9.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和羧甲基纤维素钠。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A10.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和交联羧甲基纤维素钠。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A11.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和乙基纤维素。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A12.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和磷酸钙。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A13.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和氧化镁。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A14.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和甘露糖醇。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A15.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和滑石粉。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A16.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和乳糖。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A17.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和碳酸钙。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A18.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和富马酸。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A19.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和氯化钠。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A20.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和蔗糖。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A21.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和右旋糖。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A22.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和硫酸钙。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A23.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和果糖。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A24.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和糊精。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

样品A25.混合苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物和高岭土。将以上混合物放入20mL的玻璃闪烁管中并盖上螺帽。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

表16显示了样品A1～A25的效价和不纯物结果。结果表明，样品A5、A12～A14、A16～23和A25中崩解剂或稀释剂未符合本发明所可接受的效价或不纯物结果。

实施例5.AM/DXM重量比

对样品A26～样品A31的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂各自进行药物溶离测试并在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物。

样品条件

将微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物、预糊化淀粉、胶态二氧化硅各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片。

溶离条件

流出物：500mL 0.01N的HCl

溶离-测试系统：USP桨法，75rpm

温度：37℃。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

表17显示了样品A26～A31的效价和不纯物结果。结果表明，AM和DXM的重量比在0.1～6.5范围内提供了可接受的效价或不纯物结果。

实施例6.赋形剂的重量百分比

对样品A32～样品A43的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂各自进行药物溶离测试并在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物。

样品条件

将微晶纤维素(甘露糖醇)、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物、预糊化淀粉、胶态二氧化硅各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片。

溶离条件

流出物：500mL 0.01N的HCl

溶离-测试系统：USP桨法，75rpm

温度：37℃。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

表18～20显示了样品A32～A43的效价和不纯物结果。所述结果表明，包括本发明的重量比在0.1％～98％范围内的所需崩解剂或稀释剂提供了可接受的效价或不纯物结果。

实施例7.组合物的重量

对样品A44～样品A46的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂各自进行药物溶离测试并在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物。

样品条件

将微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物、预糊化淀粉、胶态二氧化硅各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片。

溶离条件

流出物：500mL 0.01N的HCl

溶离-测试系统：USP桨法，75rpm

温度：37℃。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

表21显示了样品A44～A46效价和不纯物结果。结果表明，本发明组合物的重量在80mg～1500mg范围内提供了可接受的效价或不纯物结果。

实施例8.制剂实施例

对来自样品A47～样品A50的苯磺酸氨氯地平-氢溴酸右美沙芬组合片剂各自进行药物溶离测试并在60℃/75％RH(相对湿度)储存2周并检测其效价和不纯物。

样品条件

将微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平、氢溴酸右美沙芬一水合物、预糊化淀粉、胶态二氧化硅各自通过#30网目并混合3分钟，随后加入硬脂酸镁，混合1分钟，所得混合物使用压片机进行压片。

溶离条件

流出物：500mL 0.01N的HCl

溶离-测试系统：USP桨法，75rpm

温度：37℃。

分析条件

柱：用于5μm液相层析的填充十八烷基硅烷化硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)

流动相：甲醇、乙腈和缓冲液(35:15:50)

缓冲液：0.7％三乙基胺与磷酸调整pH为3.0±0.1。

模式：LC

检测器：UV 237nm

流速：1mL/分钟

注射规格：50μL

表22显示了样品A47～A50的效价和不纯物结果。结果表明，包括本发明所需赋形剂提供了可接受的效价或不纯物结果。

图1～12说明了样品A26～A50的苯磺酸氨氯地平的溶离速率和氢溴酸右美沙芬一水合物的溶离速率。

由于在15分钟内AM和DXM在各制剂中的溶出>85％，因而结果表明该多种制剂的溶离特征是相似的。

Claims (17)

1.一种固体口服形式的药物组合物，其包含：氨氯地平或其药学上可接受的盐、右美沙芬或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的崩解剂或稀释剂，所述崩解剂或稀释剂选自由预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、滑石、糊精、甘露糖醇及其任意组合所组成的群组。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其是片剂或胶囊的单位剂型形式。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述单位剂型的总重量为80mg～1500mg。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述氨氯地平的量为所述药物组合物的0.1％～30％w/w。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述右美沙芬的量为所述药物组合物的0.1％～30％w/w。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述右美沙芬的量为所述药物组合物的0.1％～10％w/w。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，氨氯地平与右美沙芬的重量比为0.1～6.5。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其中，氨氯地平与右美沙芬的重量比为0.1～4。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含0.1％～3％w/w的润滑剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含0.1％～3％w/w的助流剂。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述助流剂为胶态二氧化硅。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述崩解剂或稀释剂的量为所述药物组合物的2％～98％w/w。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其包含0.1％～15％w/w的氨氯地平、0.1％～15％w/w的右美沙芬、3％～60％w/w的预糊化淀粉及30％～90％w/w的微晶纤维素。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，氨氯地平处于其苯磺酸盐的形式。

16.如权利要求1所述的药物组合物，其中，右美沙芬处于其氢溴酸盐的形式。

17.权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。