CN102079703A

CN102079703A - 一种新型非甾体抗炎药制备方法及其抗炎镇痛作用

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Publication number: CN102079703A
Application number: CN2010105909116A
Authority: CN
Inventors: 敖桂珍; 崔京浩
Original assignee: Suzhou University
Current assignee: Suzhou University
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2030-12-16
Also published as: CN102079703B

Abstract

本发明涉及一类含羧酸的非甾体抗炎药与丹皮酚及去甲丹皮酚成酯的化合物及其制备方法和用途。以布洛芬等含羧基的非甾体抗炎药为原料，经酰氯化与丹皮酚成酯或经碳酰亚胺法与去甲丹皮酚成酯，得到化合物用于抗炎、解热镇痛作用。

Description

一种新型非甾体抗炎药制备方法及其抗炎镇痛作用

技术领域

本发明涉及一类含羧酸非甾体抗炎药与丹皮酚及去甲丹皮酚成酯的化合物及其制备方法。本发明还涉及含有这些化合物的解热镇痛抗炎作用的药物组合物。

背景技术

炎症是一类极其复杂的病理生理过程，由多种炎性介质介导产生。非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介质，具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，其临床应用极为广泛：广泛用于类风湿关节炎、骨关节炎及其他风湿性疾病病；还可用于外伤、牙痛及肿瘤等造成的疼痛；尚可以用于退热；小剂量阿司匹林还可以抗血小板聚集而抗凝；此外，有报道称NSAIDs可以显著降低老年性痴呆的发病率和预防结直肠癌。NSAIDs是全世界范围内处方量最大的药物之一，仅次于抗感染药。据国外报道，布洛芬、萘普生、酮洛芬和双氯芬酸钠等11种NSAIDs是毒副作用最小的一种，绝大部分西方发达国家都将其作为非处方药。但是NSAIDs长期大剂量使用会产生胃肠道(gastrointestine，GI)、血液系统和肾脏不良反应。流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群，约有20％出现严重GI并发症(包括溃疡、出血和穿孔)，10％患者需停药。因此降低NSAIDs的GI不良反应是近年来研究和开发新型NSAIDs的基本出发点之一。20世纪90年代以来，这方面的工作已取得了一系列突破性的进展，如环氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂、COX/5-脂氧酶(5-LOX)双重抑制剂、一氧化氮供体型NSAIDs以及细胞因子抑制剂等。在1999～2002年期间，COX-2选择性抑制剂塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、瓦德昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和依妥昔布(etoricoxib)先后上市。然而2004年罗非昔布(万络)因可增加心脏事件和脑卒中的风险而在全球范围内被召回，引起人们对NSAIDs尤其是选择性COX-2抑制剂安全性的关注。

基于已有的解热镇痛抗炎药物的开发，是发现安全有效的新型NSAIDs的一条重要的途径。利用天然产物副作用小、抗炎活性强的特点，将其与NSAIDs进行拼合，可开发出新型NSAIDs。例如阿司匹林酸性强、GI不良反应严重。文献报道合成了阿司匹林创木酚酯(醋柳酯、哌西替柳)和阿司匹林刺乌宁酯；专利CN1106790公开了阿司匹林丹皮酚酯、香兰素酯、黄酮酯；专利CN200410035643.6公开了阿司匹林与阿魏酸衍生物成酯。布洛芬几乎不溶于水，口服时半衰期短，生物利用度低，专利文献US4134989公开了布洛芬愈创木酚酯；专利号CN1597656公开了布洛芬丁香酚酯；CN1640870公开了布洛芬与川芎嗪衍生物成酯的化合物。

丹皮酚(paeonol)，又称牡丹酚，化学名2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，主要是从萝摩科植物徐长卿Cynanchum paniculatum(Bunge)、Kitagawa干燥根或全草和毛茛科芍药属植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.、芍药P.Lactiflora Pall.的根皮中提取分离出来的一种小分子的酚类化合物，呈白色针状结晶。丹皮酚味苦、辛，性微寒。现代医学研究证明，丹皮酚具有抑菌抗炎、解热镇痛、降压利尿、抗凝血、抗过敏、增强免疫功能等作用，在医药、香料、化工领域应用广泛。由于丹皮酚分子中含有酚羟基，而且熔点低、易挥发及水溶性差，因此，室温放置很不稳定。为提高其稳定性，因此有必要将其进行结构改造成药理作用更为明显，结构更为稳定的化合物。近年来国内外对丹皮酚的药理及应用方面报道非常多，而在其衍生物方面的研究非常少，且集中在丹皮酚的Schiff碱化合物及其配合物。

本发明采用拼合原理，将丹皮酚和去甲丹皮酚分别与含羧基的NSAIDs偶联，设计合成了一系列化合物，并对其进行抗炎活性筛选。

发明内容

1、本发明的目的

本发明要解决的技术问题是：应用药物设计的拼合原理，结合天然产物丹皮酚抗炎强、副作用小的特点，设计并合成一系列丹皮酚和去甲丹皮酚与非甾体抗炎药偶联的化合物，并研究其抗炎活性，以获得抗炎活性强、GI副作用小和作用时间长的新型NSAIDs，用于治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病。

2、为解决上述问题，本发明提供如下技术方案：

通式I：

通式II

通式1和通式2中R代表含羧基的非甾体抗炎药的取代基。非甾体抗炎药可以是：二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、吡洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、阿西美辛、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬酸、氯芬那酸、尼氟酸、氯尼辛。

3.本发明涉及通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：通式(I)中RCOOH与二氯亚砜生成酰氯，然后碱性条件下(吡啶、三乙胺等)存在下与丹皮酚成酯。合成路线见图1。

图1丹皮酚酯的合成

本发明涉及通式(II)化合物的制备方法，其特征在于：通式(II)中RCOOH与去甲丹皮酚在二环己基碳酰亚胺(DCC)存在下成酯。合成路线见图2。

图1去甲丹皮酚酯的合成

本发明还涉及通式(I)和通式(II)化合物具有解热镇痛抗炎作用；含有通式(I)和通式(II)化合物在制备解热镇痛抗炎的药物组合物中的应用。

本发明设计并合成一系列目标化合物，在抗炎活性检测发现，其抗炎活性强，可用于治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎等自身免疫性疾病。

以下为本发明化合物的实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1：5-甲氧基-2-乙酰基苯基布洛芬酯的合成的合成(AXC₁)

在25mL三颈瓶中，加入布洛芬(1.03g，5.0mmol)和氯化亚砜(1.5mL，20.0mmol)，回流2h，减压蒸去氯化亚砜。残留物溶解在10mL无水二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，加入丹皮酚(0.83g，5.0mmol)和吡啶(0.8mL，10.0mmol)，冰浴下搅拌2h，然后加入10mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液、蒸馏水和饱和盐水溶液洗涤，无水MgSO₄干燥。过滤，滤液浓缩，进行柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝6∶1。合并洗脱液，蒸去溶剂，油泵抽干，得到淡黄色固体，产率77.2％，mp 32.0～33.0℃。IR(cm^-1，KBr)：1682.1(C＝O)，1759.2(C＝O)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)，δ：0.91(d，6H，CH₃)，1.63(d，3H，CH₃)，1.85(m，1H，CH)，2.32(s，3H，CH₃)，2.45(d，2H，CH₂)，3.80(s，1H，CH₃)，4.02(q，1H，CH)，6.44(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.78(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，ArH)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)；HR-MS：m/z Calcd.forC₂₂H₂₆O₄354.1831，Found：354.1749(M⁺)。

实施例2：5-甲氧基-2-乙酰基苯基酮洛芬酯的合成(AXC₂)

在25ml圆底烧瓶中，加入酮洛芬(1.0g，4.0mmol)、氯化亚砜(1.2mL，16.0mmol)、吡啶1.0mL，回流1h。减压蒸出过量的氯化亚砜，残留物溶解在10mL无水二氯甲烷中，冰浴冷却，加入丹皮酚(0.60g，3.0mmol)以及三乙胺(1.4mL，10.0ml)，室温搅拌3h。加入0.5N氢氧化钠溶液，继续搅拌20min，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水MgSO₄干燥。过滤，滤液浓缩，进行柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝9∶1。合并洗脱液，蒸去溶剂，得到油状物，产率68.2％。IR(cm^-1，KBr)：1759.2(C＝O)，1643.5(C＝O)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃，TMS)，δ：1.71(d，3H，CH₃)，2.42(s，3H，CH₃)，3.80(s，3H，CH₃)，4.14(q，1H，CH)，6.47(s，1H，ArH)，6.80(d，1H，J＝6.80Hz，ArH)，7.46～7.52(m，3H，ArH)，7.59(t，1H，J＝6.93Hz，ArH)，7.68(d，1H，J＝7.56Hz，ArH)，7.81(d，1H，J＝7.62Hz，ArH)，7.79～7.83(m，3H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)；HR-MS：m/z Calcd.for C₂₅H₂₂O₅402.1467，Found：402.1461(M⁺)。

实施例3：3-羟基-4-乙酰基苯基布洛芬酯(AXC₃)

在25mL圆底烧瓶中，将2，4-二羟基苯乙酮(0.76g，5.0mmol)溶于无水二氯甲烷8mL，再加入布洛芬(1.03g，5.0mmol)、DCC(1.03g，5.0mmol)和DMAP数粒搅拌至溶解。2h后，过滤，滤液浓缩，进行柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝9∶1，合并洗脱液，蒸去溶剂，油泵抽干，得到油状物，产率71.25％。IR(cm^-1，KBr)：3500～3100(OH)，1766.9(C＝O)，1643.5(C＝O)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃，TMS)，δ：0.80(d，6H，CH₃)，1.60(d，3H，CH₃)，1.90(m，1H，CH)，2.55(d，2H，CH₂)，2.72(s，3H，CH₃)，3.80(m，1H，CH)，6.59(m，2H，ArH)，7.16(d，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，12.40(s，1H，OH)；HR-MS：m/z Calcd for C₂₁H₂₄O₄340.1675，Found：340.1651(M⁺)。

实施例4：3-羟基-4-乙酰基苯基酮洛芬酯(AXC₄)

在25mL圆底烧瓶中，将2，4-二羟基苯乙酮(0.61g，4.0mmol)、DCC(0.83g，4.0mol)和DMAP数粒加至8mL无水二氯甲烷中，搅拌，滴入酮洛芬(1.07g，4.2mmol)无水二氯甲烷溶液，继续搅拌3h，过滤。滤液浓缩，进行柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(15∶1)，合并洗脱液，蒸去溶剂，抽干，得到油状物，产率72.03％。IR(cm^-1，KBr)：3393.7(OH)，1760.5(C＝O)，1654.3(C＝O)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃，TMS)，δ：1.65(d，3H，CH₃)，2.61(s，3H，CH₃)，4.06(q，1H，CH)，6.61(m，2H，ArH)，8.0～7.4(m，10H，ArH)，12.48(s，1H，OH)；HR-MS：m/z Calcd for C₂₄H₁₉O₅ 388.1311，Found：388.1228(M⁺)。

实施例5：3-羟基-4-乙酰基苯基双氯芬酸酯的合成(AXC₅)

将2，4-二羟基苯乙酮(0.456g，3.0mmol)、DCC(0.619g，3.0mmol)和DMAP数粒，置于25ml圆底烧瓶中，加入8mL无水二氯甲烷，搅拌至溶解。再将双氯芬酸(1.00g，3.0mmol)溶于2mL无水二氯甲烷中，滴入上述溶液中。室温搅拌3h。过滤，滤液浓缩，进行柱层析，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)，合并洗脱液，浓缩，析出白色晶体，抽滤，干燥，产率66.45％，熔点：105～107℃。IR(cm^-1，KBr)：3260.3(OH)，1677.2(C＝O)，1651.4(C＝O)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：2.61(s，3H，CH₃)，3.78(s，2H，CH₂)，6.59～6.70(m，3H，ArH)，6.75(s，1H，ArH)，7.03(m，2H，ArH)，7.20(t，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.34(m，3H，ArH)，12.43(s，1H，OH)；HR-MS：m/z Calcd for C₂₂H₁₇NO₄Cl₂431.0505，Found：431.0518(M⁺)。

实施例6：化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

所有药物均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1.59×10^-3mol.L^-1的混悬液。阿司匹林给药剂量设定为200mg.kg^-1。

每组10只小鼠，给药前禁食12小时，自由饮水。对小鼠灌胃给药，给药容量为0.2ml/10g。给药1小时后，将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μL致炎，左耳廓做对照。致炎1小时后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径7mm)于同一部位各取下一耳片，用电子天平称重，致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性，计算抑制率。结果见表1.

表1目标化合物对二甲苯致炎小鼠耳肿胀的影响(n＝10，)

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01，vs CMC-Na；^#P＜0.05 vs Aspirin.

由表1可见，非甾体抗炎药与丹皮酚和去甲丹皮酚偶联的化合物均表现出很强的抗炎活性，抑制率均大于52％，而阿司匹林的抑制率为41.5％。AXC₁、AXC₂、AXC₃和AXC₄与阴性对照组CMC-Na相比，表现明显的抗炎活性(P＜0.01)；但与Aspirin相比，没有显著性差异(P＞0.05)。

Claims

1.一类丹皮酚酯化合物，其特征在于：其结构如式1所示的化学结构。

式1

2.一类去甲丹皮酚酯化合物，其特征在于：其结构如式2所示的化学结构。

式2

3.根据权利要求1所述的化合物结构，其特征在于，式中R为含羧基的非甾体抗炎药的取代基，包括：二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、吡洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、阿西美辛、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬酸、氯芬那酸、尼氟酸、氯尼辛。

4.根据权利要求2所述的化合物结构，其特征在于，式中R为含羧基的非甾体抗炎药的取代基，包括：二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、吡洛芬、吲哚洛芬、洛索洛芬、阿西美辛、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬酸、氯芬那酸、尼氟酸、氯尼辛。

5.根据权利要求1所述的化合物，以含羧基的非甾体抗炎药为原料，经酰氯化法生成相应的酰氯中间体，然后在碱性条件下，与丹皮酚成酯。

6.权利要求2所述的化合物，以含羧基的非甾体抗炎药为原料，在二环己基碳酰亚胺存在下，与去甲丹皮酚成酯。

7.根据权利要求1和2所述的化合物用于制备解热镇痛抗炎药。

8.

根据权利要求1和2所述的化合物，其特征在于：以该化合物为有效药用成分，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后制成的用于治疗感染性病症的口服制剂、透皮吸收制剂、栓剂、喷雾剂、软膏剂，优先选用透皮吸收制剂。