CN109096191A - 氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法，用于解决现有美普他酚中羟基稳定性差的技术问题。技术方案是氟比洛芬美普他酚酯药用化合物不改变氟比洛芬和美普他酚的药效结构部位。制备方法根据药物拼接原理，将氟比洛芬的羧基和美普他酚的羟基结合成酯，可以降低氟比洛芬中羧基的刺激性和美普他酚中羟基的不稳定性。由于通过酯化反应，将羧基与羟基结合成酯，使化合物中不存在游离的羧基和羟基，克服了这两个基团的不良反应。该化合物水解为止痛消炎药物氟比洛芬和镇痛药物美普他酚，动物实验表明，该化合物具有镇痛和消炎双重功效。

Description

氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，还涉及一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法。
背景技术
氟比洛芬是一种临床上广泛使用的丙酸非甾体类抗炎镇痛药物。具有良好的抗炎、止痛和解热作用。抗炎镇痛作用强，其消炎作用是阿司匹林的250倍，镇痛作用是阿司匹林的50倍。氟比洛芬毒性低，可以口服，有较好耐受性。目前它是临床上较为理想的非甾体药物，主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等，还可用于痛经、手术后疼痛、牙痛等。文献1“吴燕，李冬梅，徐超斗，张福成，氟比洛芬酯脂微球注射液的制备及其质量评价，中国药学杂志，2013，48(21)：1847-1851”和文献2“陆军，黄晶晶，徐伟，氟比洛芬酯脂微球注射液的制备及质量研究，天津药学，2015，27(3)：18-21”都报道指出：氟比洛芬有不良反应，包括引起消化不良、腹泻、腹胀、便秘、胃肠道出血等胃肠道反应，偶尔存在头痛、嗜睡、头晕等中枢神经系统的反应。氟比洛芬因为它水溶性较差，而且其羧基钠盐又具有刺激性，所以很难制成注射制剂。
美普他酚的结构与吗啡相似，它既是阿片μ受体的激动剂，也是μ受体的拮抗剂。为强效镇痛剂，临床上用于短期治疗中度或重度疼痛，如风湿性关节炎、外伤、肌肉骨骼痛、手术后的疼痛、妇科痛经以及产科疼痛和肾绞痛等。对呼吸抑制作用较弱，无成瘾性，不良反应较轻，是吗啡杜冷丁和曲马多等药物的理想的代替品，为非管制类镇痛药，具有非常好的市场前景。文献3“何小爱，刘智，朱刚直，盐酸美普他酚注射液在健康人体的药动学研究，中国现代医学杂志，2013，23(28)：38-41”报道盐酸美普他酚存在的缺点等，例如，美普他酚与众多含酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，肝脏首过效应严重，口服生物利用度只有86.9％，口服治疗剂量很大，临床上多为注射给药。肌肉注射和静脉注射均需要专业人员完成，不适宜于自主用药，患者的顺应性不强；口服给药虽然使用方便，但往往起效较慢，且生物利用度较低，难以快速达到镇痛的效果。
发明内容
为了克服现有美普他酚中羟基稳定性差的不足，本发明提供一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法。氟比洛芬美普他酚酯药用化合物不改变氟比洛芬和美普他酚的药效结构部位。制备方法根据药物拼接原理，将氟比洛芬的羧基和美普他酚的羟基结合成酯，可以降低氟比洛芬中羧基的刺激性和美普他酚中羟基的不稳定性。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其结构式是
其特点在于：由氟比洛芬与美普他酚或者美普他酚金属盐酯化反应得到，或者由氟比洛芬酰卤与美普他酚或者美普他酚金属盐酯化反应得到；
其化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酯；分子摩尔质量：459.59g/mol；
其质谱，分子M+1峰为460；
其核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m，4H)，7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(q,J＝8.0,8.0Hz,1H),3.54(d,J＝14.2Hz,1H),3.23(d,J＝14.3Hz,1H),3.07–2.88(m,2H),2.71(s,3H),1.92(s,3H),1.78–1.82(m,2H),1.62–1.67(m,6H),0.59(t,J＝7.4Hz,3H).
其核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,MeOD)δ172.96(s,1C),151.36(s,2C),145.46(s,1C),141.90(s,1C),135.33(s,1C),130.80(s,1C),129.49(s,3C),128.56(s,1C),128.16(s,3C),127.46(s,1C),123.61(s,1C),119.31(s,1C),115.03(s,1C),114.79(s,1C),65.82(s,1C),59.35(s,1C),44.81(s,1C),44.61(s,1C),35.80(s,1C),35.10(s,1C),26.99(s,1C),21.56(s,1C),20.93(s,1C),17.39(s,1C),7.06(s,1C).
其红外数据：FT-IR(KBr),υ/cm-1:3066,3028,2979,2931,1735(C＝O),1689,1660,1608,1487,1406,1263。
所述美普他酚金属盐是美普他酚钾盐、美普他酚钠盐或者美普他酚锂盐的任一种。
所述氟比洛芬酰卤是氟比洛芬酰氯或者氟比洛芬酰溴的任一种。
一种上述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特点在于包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶中加入15.5～31.0g美普他酚、3.6～7.2g甲醇钠和100～180mL甲苯，搅拌，加热回流反应1.5～3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，粗品溶剂与无水二氯甲烷中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到美普他酚钠盐。
步骤二、将美普他酚钠盐用80～160mL二氯甲烷溶解，加入三口瓶中，加入16.3～32.6g氟比洛芬，室温搅拌反应2～4小时，在升温回流3～8小时，反应完毕后，将反应混合物转移至圆底烧瓶，加压蒸出溶剂，残余物溶解在100～150mL乙酸乙酯中，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。
一种上述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特点在于包括以下步骤：
步骤一、取12.2～36.6g氟比洛芬加入三口瓶中，加入30～150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，缓慢加入10～35mL氯化亚砜，室温搅拌1～2小时，再加热回流2～3小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80～180mL二氯甲烷中备用；
步骤二、取12.6～37.8g美普他酚、15～45mL三乙胺和80～150mL二氯甲烷加入三口瓶中，搅拌，冰浴下，滴加上述氟比洛芬酰氯产物的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，逐渐升温回流反应3～7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入100～150mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。
一种上述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特点在于包括以下步骤：
步骤一、取18.4～36.8g氟比洛芬加入三口瓶中，加入50～150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，冰浴下，缓慢加入10～30mL三溴氧磷，滴加完毕后，室温搅拌1.5～3小时，再加热回流2～4小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80～180mL二氯甲烷中备用；
步骤二、向三口瓶中加入13.3～28.6g美普他酚、4.6～7.8g氢氧化钾和80～150mL甲苯，搅拌，加热回流反应2～3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，粗品溶剂与无水异丙醇中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到美普他酚钾盐。
步骤三、将上述的丙泊酚钾盐用100～150mL二氯甲烷溶解转移至三口瓶中，加入16～35mL吡啶，搅拌，冰浴下将含有氟比洛芬酰溴的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应体系，滴加完毕后，逐渐升温，回流反应5～7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入120～150mL乙酸乙酯，使残余物溶，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。
本发明的有益效果是：本发明氟比洛芬美普他酚酯药用化合物不改变氟比洛芬和美普他酚的药效结构部位。制备方法根据药物拼接原理，将氟比洛芬的羧基和美普他酚的羟基结合成酯，可以降低氟比洛芬中羧基的刺激性和美普他酚中羟基的不稳定性。由于通过酯化反应，将羧基与羟基结合成酯，使化合物中不存在游离的羧基和羟基，克服了这两个基团的不良反应。该化合物水解为止痛消炎药物氟比洛芬和镇痛药物美普他酚，动物实验表明，该化合物具有镇痛和消炎双重功效。
下面结合具体实施方式对本发明作详细说明。
具体实施方式
制备方法一：利用氟比洛芬与美普他酚钠盐反应制备氟比洛芬美普他酚酯。
实施例1：
步骤一，美普他酚钠盐的制备：向三口瓶中加入23.3g美普他酚、5.4g甲醇钠和150mL甲苯，搅拌，加热回流反应2小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，得到白色美普他酚钠盐。粗品溶剂与无水二氯甲烷中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到白色美普他酚钠盐。
步骤二，将上述美普他酚钠盐用100mL二氯甲烷溶解，加入三口瓶中，加入24.4g氟比洛芬，室温搅拌反应2小时，在升温回流5小时，反应完毕后，将反应混合物转移至圆底烧瓶，加压蒸出溶剂，残余物溶解在150mL乙酸乙酯中，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物32.2g，产率71％。
实施例2：
步骤一，美普他酚钠盐的制备：向三口瓶中加入15.5g美普他酚、3.6g甲醇钠和100mL甲苯，搅拌，加热回流反应1.5小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，得到白色美普他酚钠盐。粗品溶剂与无水二氯甲烷中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到白色美普他酚钠盐。
步骤二，将上述美普他酚钠盐用80mL二氯甲烷溶解，加入三口瓶中，加入16.3g氟比洛芬，室温搅拌反应2小时，在升温回流4小时，反应完毕后，将反应混合物转移至圆底烧瓶，加压蒸出溶剂，残余物溶解在100mL乙酸乙酯中，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物22.5g，产率68％。
实施例3：
步骤一，美普他酚钠盐的制备：向三口瓶中加入31.0g美普他酚、7.2g甲醇钠和180mL甲苯，搅拌，加热回流反应3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，得到白色美普他酚钠盐。粗品溶剂与无水二氯甲烷中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到白色美普他酚钠盐。
步骤二，将上述美普他酚钠盐用160mL二氯甲烷溶解，加入三口瓶中，加入32.6g氟比洛芬，室温搅拌反应3小时，在升温回流8小时，反应完毕后，将反应混合物转移至圆底烧瓶，加压蒸出溶剂，残余物溶解在150mL乙酸乙酯中，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物45.8g，产率76％。
制备方法二：氟比洛芬酰氯与美普他酚反应制备氟比洛芬美普他酚酯。
实施例1：
步骤一，氟比洛芬酰氯的制备：取24.4g氟比洛芬加入三口瓶中，加入100mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，缓慢加入20mL氯化亚砜，室温搅拌1小时，再加热回流2小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于100mL二氯甲烷中备用；
步骤二，取23.3g美普他酚、30mL三乙胺、100mL二氯甲烷加入三口瓶中，搅拌，冰浴下，滴加上述氟比洛芬酰氯产物的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，逐渐升温回流反应6小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入150mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物28.8g，产率64％。
实施例2：
步骤一，氟比洛芬酰氯的制备：取12.2g氟比洛芬加入三口瓶中，加入30mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，缓慢加入10mL氯化亚砜，室温搅拌1小时，再加热回流3小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80mL二氯甲烷中备用；
步骤二，取12.6g美普他酚、15mL三乙胺、80mL二氯甲烷加入100ml三口瓶中，搅拌，冰浴下，滴加上述氟比洛芬酰氯产物的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，逐渐升温回流反应7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入100mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物14.9g，产率68％。
实施例3：
步骤一，氟比洛芬酰氯的制备：取36.6g氟比洛芬加入三口瓶中，加入150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，缓慢加入35mL氯化亚砜，室温搅拌2小时，再加热回流3小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于180mL二氯甲烷中备用；
步骤二，取37.8g美普他酚、45mL三乙胺、150mL二氯甲烷加入三口瓶中，搅拌，冰浴下，滴加上述氟比洛芬酰氯产物的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，逐渐升温回流反应9小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入150mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物48.8g，产率72％。
制备方法三：氟比洛芬酰溴与美普他酚钾盐反应制备本发明化合物。
实施例1：
步骤一，氟比洛芬酰溴的制备：取24.4g氟比洛芬加入三口瓶中，加入100mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，冰浴下，缓慢加入15mL三溴氧磷，滴加完毕后，室温搅拌1小时，再加热回流2小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于100mL二氯甲烷中备用；
步骤二，美普他酚钾盐的制备：向三口瓶中加入23.3g美普他酚、5.6g氢氧化钾和120mL甲苯，搅拌，加热回流反应2小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，得到白色美普他酚钾盐。粗品溶剂与无水异丙醇中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到白色美普他酚钾盐。
步骤三，将上述的丙泊酚钾盐用120mL二氯甲烷溶解转移至三口瓶中，加入20mL吡啶，搅拌，冰浴下将含有氟比洛芬酰溴的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应体系，滴加完毕后，逐渐升温，回流反应5小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入150mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物30.8g，产率68.4％。
实施例2：
步骤一，氟比洛芬酰溴的制备：取18.4g氟比洛芬加入三口瓶中，加入50mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，冰浴下，缓慢加入10mL三溴氧磷，滴加完毕后，室温搅拌1.5小时，再加热回流3小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80mL二氯甲烷中备用；
步骤二，美普他酚钾盐的制备：向三口瓶中加入13.3g美普他酚、4.6g氢氧化钾和80mL甲苯，搅拌，加热回流反应2.5小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，得到白色美普他酚钾盐。粗品溶剂与无水异丙醇中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到白色美普他酚钾盐。
步骤三，将上述的丙泊酚钾盐用100mL二氯甲烷溶解转移至三口瓶中，加入16mL吡啶，搅拌，冰浴下将含有氟比洛芬酰溴的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应体系，滴加完毕后，逐渐升温，回流反应6小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入120mL乙酸乙酯，使残余物溶，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物18.8g，产率70.5％。
实施例3：
步骤一，氟比洛芬酰溴的制备：取36.8g氟比洛芬加入三口瓶中，加入150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，冰浴下，缓慢加入30mL三溴氧磷，滴加完毕后，室温搅拌3小时，再加热回流4小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于180mL二氯甲烷中备用；
步骤二，美普他酚钾盐的制备：向三口瓶中加入28.6g美普他酚、7.8g氢氧化钾和150mL甲苯，搅拌，加热回流反应3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应。将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，得到白色美普他酚钾盐。粗品溶剂与无水异丙醇中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到白色美普他酚钾盐。
步骤三，将上述的丙泊酚钾盐用150mL二氯甲烷溶解转移至三口瓶中，加入35mL吡啶，搅拌，冰浴下将含有氟比洛芬酰溴的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应体系，滴加完毕后，逐渐升温，回流反应7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入150mL乙酸乙酯，使残余物溶，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇：二氯甲烷体积比1:1洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状产物27.9g，产率78.5％。
本发明用方法一制备的氟比洛芬美普他酚酯纯品进行药效学实验，该化合物经过柱色谱分离提纯，高效液相色谱测定纯度大于99％，符合动物实验的要求，动物实验经过西北工业大学实验动物福利与伦理委员会的批准。
效果实验实施例1。
热板法镇痛作用实验，在热板上，热痛反应时间越长，药物镇痛效果越好。灌胃给药，6周年龄昆明小鼠，20-24克，雌性小鼠，适应性饲养一周，饲养条件为：温度21–26℃，相对湿度60％–70％，12小时昼夜循环，充足饮水和食物。
用RCY-2型热板测痛仪(55±0.5)℃筛选热痛反应时间，即自动物放入热板至出现舔足反应所需要时间，分组前对所有小鼠进行筛选，逐一测定在热板仪上热痛反应时间，筛选反应时间在5秒至50秒之间的小鼠，随机分为空白对照组，氟比洛芬组，美普他酚组，氟比洛芬美普他酚酯组等四组，每组7只小鼠。按照10mg/kg剂量灌胃给药，给药1小时后，以两次测痛的平均热痛反应时间作为每只动物的痛阈值。每组老鼠用SPSS软件统计，计算正负误差。
表1.热板镇痛实验结果
编号 组别 热痛反应时间(秒)
1 空白组 9.07±2.65
2 氟比洛芬组 13.37±2.24
3 美普他酚组 14.25±2.35
4 氟比洛芬美普他酚组 18.07±3.08
由表1可见，与空白组和单独给药组，氟比洛芬美普他酚酯能使动物在热板上时间延长，显示优越的镇痛效果。
效果实验实施例2。
醋酸扭体法镇痛实验，应用化学刺激物(质量比为0.6％的醋酸)注入小鼠腹腔内，引起深部的大面积而较久的疼痛刺激，致使小鼠产生扭体反应(腹部收缩成“S”形，躯干与后腿伸张、臀部高起及蠕行等)。以小鼠出现扭体的次数为痛反应指标，判断药物是否具有镇痛作用。
灌胃给药，热板法镇痛作用实验，灌胃给药，6周年龄昆明小鼠，20-24克，雌性小鼠，适应性饲养一周，饲养条件为：温度21–26℃，相对湿度60％–70％，12小时昼夜循环，充足饮水和食物。
随机分为空白对照组，氟比洛芬组，美普他酚组，氟比洛芬美普他酚酯组等四组，每组7只小鼠。按照10mg/kg剂量灌胃给药，给药1小时后，腹腔注射0.6％的醋酸10mL·kg-1，立即计时，记录小鼠第1次发生扭体的时间(即扭体潜伏期)和15分钟过内小鼠发生扭体反应的次数，并计算抑制率。抑制率＝(空白组扭体次数–实验组扭体次数)×100％/空白组扭体次数。
表2.醋酸扭体法痛实验结果
由表2数据可见，15分钟内氟比洛芬美普他酚酯给药组扭体次数较少，抑制率高于氟比洛芬和美普他酚组，说明氟比洛芬美普他酚酯具有更好的镇痛效果。
效果实验实施例3。
抗炎作用实验，二甲苯导致小鼠耳肿胀实验，灌胃给药，6周年龄昆明小鼠，20-24克，雌性小鼠，适应性饲养一周，饲养条件为：温度21–26℃，相对湿度60％–70％，12小时昼夜循环，充足饮水和食物。
随机分为空白对照组，氟比洛芬组，美普他酚组，氟比洛芬美普他酚酯组等四组，每组7只小鼠。按照10mg/kg剂量灌胃给药，给药1小时后，二甲苯涂于左耳廓两面处，15分钟后初四，用打孔器打下双耳同一个部位耳片，称量质量，计算耳廓的肿胀程度，计算公式为：肿胀度＝左耳耳片质量–右耳耳片质量；肿胀抑制率＝(空白组肿胀度–给药组肿胀度)×100％/空白组肿胀度，结果见表3。
表3.抗炎作用实验结果
编号 组别 耳廓肿胀度(mg) 肿胀度抑制率
1 空白组 4.01±1.23 0
2 氟比洛芬组 2.12±1.09 47.13％
3 美普他酚组 3.56±1.22 11.22％
4 氟比洛芬美普他酚组 1.71±1.02 57.35％
由表3可见，氟比洛芬美普他酚酯给药组的耳廓肿胀抑制率高于氟比洛芬和美普他酚给药组，本发明所述的化合物氟比洛芬美普他酚酯对二甲苯诱导的炎症能够产生明显的抑制，具有良好的抗炎作用。
综上可见，本发明化合物具有较好的抗炎镇痛作用，具有消炎镇痛的医用价值。

Claims (6)

1.一种氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其结构式是
其特征在于：由氟比洛芬与美普他酚或者美普他酚金属盐酯化反应得到，或者由氟比洛芬酰卤与美普他酚或者美普他酚金属盐酯化反应得到；
其化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酯；分子摩尔质量：459.59g/mol；
其质谱，分子M+1峰为460；
其核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m，4H)，7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(q,J＝8.0,8.0Hz,1H),3.54(d,J＝14.2Hz,1H),3.23(d,J＝14.3Hz,1H),3.07–2.88(m,2H),2.71(s,3H),1.92(s,3H),1.78–1.82(m,2H),1.62–1.67(m,6H),0.59(t,J＝7.4Hz,3H).
其核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,MeOD)δ172.96(s,1C),151.36(s,2C),145.46(s,1C),141.90(s,1C),135.33(s,1C),130.80(s,1C),129.49(s,3C),128.56(s,1C),128.16(s,3C),127.46(s,1C),123.61(s,1C),119.31(s,1C),115.03(s,1C),114.79(s,1C),65.82(s,1C),59.35(s,1C),44.81(s,1C),44.61(s,1C),35.80(s,1C),35.10(s,1C),26.99(s,1C),21.56(s,1C),20.93(s,1C),17.39(s,1C),7.06(s,1C).
其红外数据：FT-IR(KBr),υ/cm-1:3066,3028,2979,2931,1735(C＝O),1689,1660,1608,1487,1406,1263。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其特征在于：所述美普他酚金属盐是美普他酚钾盐、美普他酚钠盐或者美普他酚锂盐的任一种。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬美普他酚酯药用化合物，其特征在于：所述氟比洛芬酰卤是氟比洛芬酰氯或者氟比洛芬酰溴的任一种。
4.一种权利要求1所述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、向三口瓶中加入15.5～31.0g美普他酚、3.6～7.2g甲醇钠和100～180mL甲苯，搅拌，加热回流反应1.5～3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应；将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，粗品溶剂与无水二氯甲烷中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到美普他酚钠盐；
步骤二、将美普他酚钠盐用80～160mL二氯甲烷溶解，加入三口瓶中，加入16.3～32.6g氟比洛芬，室温搅拌反应2～4小时，在升温回流3～8小时，反应完毕后，将反应混合物转移至圆底烧瓶，加压蒸出溶剂，残余物溶解在100～150mL乙酸乙酯中，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。
5.一种权利要求1所述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、取12.2～36.6g氟比洛芬加入三口瓶中，加入30～150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，缓慢加入10～35mL氯化亚砜，室温搅拌1～2小时，再加热回流2～3小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80～180mL二氯甲烷中备用；
步骤二、取12.6～37.8g美普他酚、15～45mL三乙胺和80～150mL二氯甲烷加入三口瓶中，搅拌，冰浴下，滴加上述氟比洛芬酰氯产物的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，逐渐升温回流反应3～7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入100～150mL乙酸乙酯，使残余物溶解，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。
6.一种权利要求1所述氟比洛芬美普他酚酯药用化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、取18.4～36.8g氟比洛芬加入三口瓶中，加入50～150mL二氯甲烷，搅拌，使氟比洛芬溶解，冰浴下，缓慢加入10～30mL三溴氧磷，滴加完毕后，室温搅拌1.5～3小时，再加热回流2～4小时，薄层板监测，反应完毕后，加压蒸出溶剂，得到浅黄色固体；不需要提纯，直接溶解于80～180mL二氯甲烷中备用；
步骤二、向三口瓶中加入13.3～28.6g美普他酚、4.6～7.8g氢氧化钾和80～150mL甲苯，搅拌，加热回流反应2～3小时，采用分水器将反应产生的水不断分离，当分水器中不再有水分出时，停止反应；将反应体系转移至单口烧瓶中，旋转蒸发仪上蒸出溶剂甲苯，粗品溶剂与无水异丙醇中，过滤除去不溶物，滤液加压蒸干浓缩，干燥得到美普他酚钾盐；
步骤三、将上述的丙泊酚钾盐用100～150mL二氯甲烷溶解转移至三口瓶中，加入16～35mL吡啶，搅拌，冰浴下将含有氟比洛芬酰溴的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应体系，滴加完毕后，逐渐升温，回流反应5～7小时，薄层板监测反应至完全反应；蒸出溶剂，残余物加入120～150mL乙酸乙酯，使残余物溶，用等体积的1mol/L稀盐酸洗涤三次，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到浅黄色油状物，柱色谱分离，用甲醇:二氯甲烷＝1:1体积比洗脱，分离纯化收集目标产物，浓缩得到无色油状氟比洛芬美普他酚酯药用化合物。
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