CN1569838A - 美普他酚邻丙酰氧基－顺－苯丙烯酸酯和盐类及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I结构的美普他酚邻丙酰氧基－顺－苯丙烯酸酯和盐类及其制备方法，由美普他酚与关键中间体邻丙酰氧基－顺－苯丙烯酸用二环己基碳二亚胺在4－二甲氨基吡啶催化下脱水成酚酯，进而成盐制得。本发明美普他酚前体药物，经药代动力学实验证明能降低首过效应，显著升高母药美普他酚的血药浓度，提高生物利用度近3.5倍，具有临床应用前景。

Description

美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯前体药物和盐类及其制备方法。

背景技术

美普他酚(Meptazinol)，其化学名为(±)-3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚，其镇痛活性与喷他佐辛，度冷丁及右丙氧酚和扑热息痛复方相当，但比吗啡稍弱，与其他阿片类镇痛剂相比，呼吸抑制和成瘾性等副作用较低。美普他酚为新一代镇痛药，适用于急慢性疼痛，如创伤、术后、产科和癌痛等，特别用于分娩镇痛安全有效，又不影响新生儿健康。1986年上市，已于1998年为英国药典所收载。

美普他酚与多数含有酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，在肝脏中代谢，首过效应严重，其酚羟基极易被葡萄糖醛酸化或硫酸化，以尿液形式排除体外。口服生物利用度只有8.69％，临床上多为注射给药，治疗浓度需要的口服剂量是针剂的1倍。

将美普他酚的酚羟基修饰成酯是增加脂溶性、降低首过效应、提高口服生物利用度的有效途径。1996年，B.H.Wang等人“Wang，B.；Zhang，H.；Wang，W.：Chemical Feasibility Studies of A Potential Coumarin-Based Prodrug System. Bioorg. Med.Chem.Lett.6945-950(1996)”报道了一种新型酯酶敏感的基于香豆素的前药系统。该系统在体内酶催化下丙酰酯先水解游离出载体上的酚羟基，继而引发分子内酯化环合成香豆素，迅速释放出原药分子。

发明内容

本发明的目的在于提供美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类。

本发明的另一目的是提供所述美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯及其盐类的制备方法。

本发明利用酯酶敏感的基于香豆素的前药系统将美普他酚制成式I的酚酯前体药物，增加脂溶性，降低肝脏首过效应，提高生物利用度。

本发明通过下述制备方法，将美普他酚(1)与关键中间体邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸(2)用二环己基碳二亚胺(DCC)在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下脱水成酚酯(3)，再与无机酸包括盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸，有机酸包括酒石酸或马来酸或富马酸成盐。其反应式为：

母体药物美普他酚(1)按照USP4197239(1980)和USP4197241(1980)制备。

原料羧酸邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸(2)，根据B.H.Wang等的 Bioorg.Med.Chem. Lett.6945-950(1996)合成方法进行改进。采用香豆素(5)为起始原料，经过还原、选择性保护、酰化、脱保护以及二步氧化共六步反应获得，产品结构经光谱确证，总收率为20.4％。合成路线如下：

本发明的前体药物能降低首过效应，显著升高美普他酚的血药浓度，提高生物利用度，具有较好的临床应用前景。药代动力学实验证明，美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯盐酸盐大鼠灌胃后的美普他酚血药浓度和生物利用度，与美普他酚盐酸盐相比明显提高。在大鼠体内相对于美普他酚盐酸盐的口服生物利用度为348.51％±160.36％。

具体实施方式

实施例1制备2-[(顺)-3-羟基-1-丙烯基]苯酚(6)

在装有温度计(-50～50℃)、冷凝管和干燥管的1000ml三口瓶中，香豆素511.68g(0.08mol)溶解在400ml无水乙醚中，冰盐浴冷却至-10℃。称取氢化锂铝(LAH)粉末6.08g(0.16mol)，分次投入反应瓶，控制内温在0℃左右。0℃搅拌反应15分钟，反应液由无色变为灰色，再变为灰绿色，pH～10。冷却下缓滴1NHCl560ml，温度控制在±5℃，pH～3。反应液静置分层，水层用乙醚250ml、200ml×2提取。合并醚层，加无水MgSO₄干燥。过滤，滤液浓缩，析出黄色固体，粗品重13g。加乙酸乙酯3.5ml、二氯甲烷24ml重结晶，得白色方晶6(4.8g)，收率40％，m.p.110～113℃(文献收率44％，熔点110℃)。

实施例2

制备2-{(顺)-3-[(1-叔丁基-1，1-二甲基)硅氧基]-1-丙烯基}苯酚(7)

在装有温度计和干燥管的250ml三口瓶中，将化合物65.08g(33.87mmol)溶于50ml无水THF，冰盐浴冷至0℃以下，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)5.58g(37.08mmol)的40ml无水THF溶液，再缓慢滴加DMAP6.19g(50.74mmol)的80ml无水THF溶液。0℃搅拌反应14hr，反应过程中产生白色沉淀。过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯80ml。用1N盐酸40ml×2、5％NaHCO₃溶液35ml、水35ml洗涤，无水MgSO₄干燥。过滤，滤液浓缩，得黄色油状物(11.3g)。通过硅胶柱层析分离，所得化合物7为一白色针状结晶(6.44g)，收率为72％，m.p.52～54℃(文献收率83％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.17(t，H)，7.02(d，H)，6.89(m，2H)，6.51(d，H，J＝11.3Hz)，6.03(dt，H，J₁＝11.3Hz，J₂≈7.1Hz)，6.01(s，H)，4.16(d，2H，J＝7.1Hz)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)

实施例3

制备2-{(顺)-3-[(1-叔丁基-1，1-二甲基)硅氧基]-1-丙烯基}苯基丙酸酯(8)

在装有温度计、干燥管、氮气包的100ml三口瓶内，将化合物75.84g(22.1mmol)溶于80ml无水CH₂Cl₂，氮气保护下缓慢滴加丙酸酐3.45ml(26.5mmol)，加入催化量的DMAP0.54g(4.42mmol)，再滴加无水TEA5.5ml(39.8mmol)。氮气保护室温反应1小时。反应液用1N盐酸80ml×2、5％NaHCO₃溶液60ml、水60ml洗涤，无水MgSO₄干燥。抽滤，滤液浓缩至干，得微黄色油状物8(7.10g)，收率100％(文献收率100％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.31～7.05(m，4H)，6.39(d，H，J＝11.7Hz)，5.88(dt，H，J₁＝11.7Hz，J₂≈6.3Hz)，4.30(dd，2H，J≈6.3Hz)，2.58(q，3H，J＝7.5Hz)，1.27(t，2H，J＝7.5Hz)，0.90(s，9H)，0.04(s，6H)

实施例4制备2-[(顺)-3-羟基-1-丙烯基]苯基丙酸酯(9)

1000ml三口瓶中，将化合物87.10g(22.2mmol)溶解在140mlTHF中，加入140ml水，再缓慢滴加乙酸420ml(7.37mol)，室温反应3小时。旋转蒸发仪上减压蒸去THF、水和乙酸，剩余物中加入乙酸乙酯560ml。用5％NaHCO₃溶液280ml×2、水280ml洗涤，有机层无水MgSO₄干燥。过滤，滤液浓缩，得黄色油状物9(4.58g)，收率100％(文献收率100％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.31～7.03(m，4H)，6.44(d，H，J＝11.7Hz)，5.93(dt，H，J₁＝11.7Hz，J₂≈6.8Hz)，4.21(d，2H，J＝6.8Hz)，2.57(q，2H，J＝7.55Hz)，1.25(t，3H，J＝7.55Hz)

实施例5制备2-[(顺)-3-氧代-1-丙烯基]苯基丙酸酯(10)

在装有干燥管、氮气包、机械搅拌的500ml三口瓶中，加入化合物92.73g(13.25mmol)，85％活性MnO₂16g(156.86mmol)，无水CH₂Cl₂300ml，氮气保护下室温搅拌反应12小时。反应液静置，用粗硅胶助滤，MnO₂分次用CH₂Cl₂150ml×2，100ml×2机械搅拌提取，过滤，滤液合并浓缩，得粗产品棕色油2.62g。通过硅胶柱层析分离，得产品10为浅黄色油(2.14g)，收率79.3％。

¹HNMR(CDCl₃)δ9.79(d，H，J＝8.0Hz)，7.51(d，H，J＝11.4Hz)，7.44(t，H)，7.36(d，H)，7.28(t，H)，7.15(d，H)，6.19(dd，H，J₁＝11.4Hz，J₂＝8.0Hz)，2.58(q，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)

实施例6制备(顺)-3-[2-(丙酰氧基)苯基]-2-丙烯酸(2)

在100ml三口瓶中，将化合物103.10g(15.20mmol)溶于15.2ml乙腈，加入NaH₂PO₄·5H₂O 0.64g(4.1mmol)的6ml水溶液，30％H₂O₂ 1.90ml(18.44mmol)。冰浴冷至10℃，搅拌下缓慢滴加80％NaClO₂2.41g(21.30mmol)的21.3ml水的溶液(2小时滴完)。10℃下继续搅拌2.5小时，直至无气体放出。

反应结束，加入少量Na₂SO₃(0.04g)破坏未反应的次氯酸(HOCl)和H₂O₂，用1N盐酸(12ml)酸化至pH1～2，乙酸乙酯300ml提取，饱和NaCl溶液150ml×2洗涤，无水MgSO₄干燥。抽滤，滤液浓缩，析出浅黄色松散的针晶(2.99g)即化合物2，m.p.64～66℃，收率89.5％。(文献收率96％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.46(d，H)，7.36(t，H)，7.22(t，H)，7.08(d，H)，7.00(d，H，J＝12.2Hz)，6.05(d，H，J＝12.2Hz)，2.58(q，2H，J＝7.6Hz)，1.25(t，3H，J＝7.6Hz)

实施例7制备美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯(3)

装有温度计、冷凝管和CaCl₂干燥管的100ml三口瓶中，将邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸2 0.73g(3.32mmol)溶解在15ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却下，加入二环己基碳二亚胺0.75g(3.64mmol)，0℃反应10分钟。冷却下将事先回流溶解在40ml无水二氯甲烷中并放冷的0.70g(3.00mmol)美普他酚溶液滴加到三口瓶中，加入4-二甲氨基吡啶0.07g(0.57mmol)，0℃反应2小时，再室温反应4小时。-20℃冷却30分钟，过滤除去白色粉末0.67g。滤液用2.5％醋酸3.5ml调至pH6，分出有机层，水层用饱和Na₂CO₃调至pH7.0，加3ml二氯甲烷提取，合并有机层，加无水Na₂S0₄干燥。过滤，滤液浓干，得浅棕色油状物1.54g。经硅胶H柱层析分离，得前药3为一浅黄色油状物，重0.90g，收率68.9％。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.60(d，H)，7.43(dt，H)，7.27(t，H)，7.22(dt，H)，7.14(dm，H)，7.10(dd，H)，7.07(d，H，J＝12.3Hz)，6.94～6.90(m，2H)，6.22(d，H，J＝12.3Hz)，2.90(d，H，J＝14.0Hz)，2.72～2.65(m，2H)，2.60(q，2H)，2.54～2.48(m，H)，2.44(s，3H，N-CH₃)，2.13(dd，H)，1.79～1.65(m，6H)，1.57～1.52(m，H)，1.28(t，3H)，0.60(t，3H)

EI：435(M⁺，22.18％)，420(M⁺-CH₃，3.58％)，146([C₉H₆O₂]⁺，45.54％)，118([C₉H₆O₂-CO]⁺，31.07％)，98(68.77％)，84(100％)，57([COC₂H₅]⁺，77.96％).

实施例8制备美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯盐酸盐(4)

前药30.02g溶解在4ml无水乙醚中，滴加HCl-乙醚溶液0.3ml，调节pH至4，析出少量粘稠固体，直接真空抽干，P₂O₅干燥，得浅黄色固体盐酸盐40.02g，收率92.3％。

¹HNMR(DMSO-d₆)：δ10.18(brs，N⁺-H，重水交换消失)，8.63(brs，N⁺-H，重水交换消失)，7.60(t，H)，7.45～7.38(m，2H)，7.31～7.00(m，6H)，6.32(dd，H，J₁＝4.3Hz，J₂＝12.1Hz)，3.94～3.09(m，4H)，2.82(t，3H，N-CH₃)，2.59(q，2H)，2.83～1.40(m，8H)，1.13(t，3H)，0.49(q，3H)

¹³CNMR(DMSO-d₆)：δ171.2(C＝O)，162.8(C＝O)，149.6，147.3，144.8，143.3，138.4，129.5，128.9，127.4，124.9，123.7，123.3，121.9，120.8，119.7，119.3，66.0，62.8，59.3，57.7，47.1，46.3，44.2，43.8，36.0，35.3，33.5，33.0，26.9，26.4，24.8，20.7，9.1，8.3.

HR-ESI(C₂₇H₃₃NO₄+H⁺)：理论值436.24823，实际值436.24848。

FT-IR(KBr压片法)：3404(γ _N+-H)，2937，1758(γ_c＝o)，1606(γ_苯环)，1458，1131(γ _C-O-C)，950，761，702(邻位和间位取代的苯).

Claims (5)

1、一种美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类，其特征在于具有式I的结构，

2、按权利要求1所述的美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类，其特征在于所述美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯与无机酸包括盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸，有机酸包括酒石酸或马来酸或富马酸成盐。

3、权利要求1的美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类的制备方法，其特征在于由美普他酚与关键中间体邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸用二环己基碳二亚胺在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下脱水成酚酯制得，反应式如下述：

4、权利要求2的美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类的制备方法，其特征在于美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯在HCl-乙醚溶液中成盐析出，其反应式为：

5、权利要求1的美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和盐类在制备镇痛药物中的用途。