CN103992272A - 一种新化合物盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新化合物盐酸喷他佐辛酯、其制备方法、并包含其药物制剂的医药用途。本发明化合物的口服运用比盐酸喷他佐辛的口服运用，生物利用提高近5倍，具体广阔的临床运用前景。

Description

一种新化合物盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新化合物盐酸喷他佐辛酯、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。
背景技术
喷他佐辛，1967年由英国斯德林温斯洛伯集团(SteringW inthropGroup LTD)研制成功上市。喷他佐辛(pentazocine，又称为戊唑星，镇痛新)是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合性的激动和拈抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拈抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拈抗镇痛剂。
盐酸喷他佐辛，化学名为(2R，6R，11R)-顺式-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构式如下：
喷他佐辛是具有高脂溶性的阳离子药物。喷他佐辛与布托啡诺及纳布啡等其他混合性的阿片受体激动拈抗剂不同，它是上述三者中唯一可以使收缩压升高的阿片受体激动拈抗剂。喷他佐辛临床应用广泛，大量的研究证实其镇痛效果确切，且不良反应少。
喷他佐辛药理作用和临床应用按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的1/3，一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与吗啡10mg相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的1/2；增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达60～90mg，则可产生精神症状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管系统的作用有关。由于本药尚有一定的拈抗μ受体的作用，因而成瘾性很小，在很多国家的药政管理上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。它拈抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射后吸收均良好，肌内注射后0.25～1小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显著，进入全身循环的镇痛新不到20％，故口服后需1～3小时才达血药浓度峰值，口服后作用持续5小时以上。
喷他佐辛在国外应用的临床经验已有数十年，但国内近几年才开始应用，其临床经验尚少，尤其是术后镇痛的应用目前仍处于摸索阶段，仍缺乏大样本多中心的临床研究。
用于口服的盐酸喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拈抗镇痛剂，口服用药因首过代谢的影响，生物利用度较低，只有约18％～22％。
通过CA检索，对酚羟基进行结构改造而改变口服首过效应的方法，发现，很多方法并不能改变首过效应，在前人经验的基本之上，我们合成了大量的盐酸喷他佐辛酯的化合物，出人意料的发现，盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸甲酯有出奇高的生物利用度，为此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种新化合物盐酸喷他佐辛酯，盐酸喷他佐辛酯的结构式如下：
本发明的另一目的是提供一种新化合物盐酸喷他佐辛酯的制备方法。其制备方法为：喷他佐辛和邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸在三苯基磷及偶氮二甲酸二乙酯催化下进行酯化反应，然后与氯化氢的甲醇溶液成盐制得，反应式如下：
其中，中间体邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸的制备参照Qiong Xie等的Bioorganic MedicinalChemistry Letters，15(2005)1953-4956的方法制备的。
本发明再一目的是所述的一种新化合物盐酸喷他佐辛酯，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂等。
所述口服制剂是由活性原料盐酸喷他佐辛酯与相关药用辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需的，如片剂的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂等。
所述的一种新化合物盐酸喷他佐辛酯口服制剂，用于制备各种癌症的急慢性疼痛药物的用途。
本发明的要点在于：
本发明在对盐酸喷他佐辛进行结构改造过程中的大量试验发现，喷他佐辛通过在8位酚羟基上与邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸缩合后，便成为了一个酯化前体药物，从而提供了一种能降低盐酸喷他佐辛的首过效应，显著升高喷他佐辛的血药浓度，提高生物利用度。
四、具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯的制备
将143g喷他佐辛(0.5mol)加入10L反应釜中，向反应釜中加入5.6L四氢呋喃，室温搅拌，依次加入26g三苯基磷和18.5g偶氮二甲酸二乙酯，搅拌20min，加入132g邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸(0.6mol)，升温至40℃～45℃，搅拌反应15h。40℃～45℃减压浓缩至干，加入2L蒸馏水，冷却至5℃～10℃，搅拌，用1mol/L的盐酸调节pH酯至3.5～4.0，过滤，滤液用二氯甲烷(3×300ml)洗涤，弃去有机层，水层用1mol/L的氢氧化钠调节pH酯至9.0～10.0，然后用二氯甲烷(3×600ml)萃取，合并有机层，用饱和500ml氯化钠溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥30min，过滤后，于温度＜45℃减压浓缩至干，最后得到黄色的177.8g油状物喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯，收率73.6％，HPLC含量97.3％。
实施例2盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯的制备
将170g喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯加入3000ml反应瓶中，向反应瓶中加入1700ml甲醇，室温搅拌溶解，冷却至0℃～5℃，滴入氯化氢的甲醇溶液调节pH酯至3.5～4.0，保温搅拌1h，过滤，固体用冷的甲醇适量洗涤，55℃～60℃真空干燥，得148g淡黄色盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯，收率81.4％，其纯度为99.0％，(HPLC法)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ1.06(3H，d，J＝4.3Hz，CH 3 CH2CH)；δ1.09～1.13(3H，t，J＝12.1Hz，，CH 3 CH2CO)；
δ1.49(3H，s，CH 3 C)；δ1.73～1.78(6H，t，＝C2CH 3 )；δ1.81～1.83(H，m，CH)；
δ1.92～2.01(4H，m，2CH 2 N)；δ2.34(2H，d，J＝4.3Hz，CH 2CH)；δ2.45～2.50(2H，q，CH3CH 2CO)；
δ3.06(2H，d，J＝4.3Hz，NCH 2 CH)；δ5.84～5.95(1H，t，CH2CH＝C)；δ6.79～7.47(3H，m，2苯环)；δ7.96(1H，d，J＝4.3Hz，CH＝CHCO)；
13C-NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：9.5，10.8，18.2，23.7，24.7，27.9，44.6，52.1，
65.2，115.2，118.1，121.5，123.4，127.2，133.4，135.1，148.3，149.8，156.1，161.7，167.3，
176.5
MS：m/z(M+)524.27(100％)
实施例3 盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯片的制备
处方组成：
制备工艺：
分别称取处方量盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钙和十二烷基硫酸钠，粉碎后过80目筛网，混合均匀，加纯化水制软材，过20目筛网制湿粒，50℃干燥3小时，加硬脂酸镁及胶态二氧化硅及适量着色剂，过18目筛整粒，压片即得。
实施例4动物试验
1、镇痛活性比较
通过灌胃(ig)给药途径，采用抗小鼠乙酰胆碱扭体法测试镇痛有效数，其中盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯的活性相当于盐酸喷他佐辛，结果见表1。
盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯和
盐酸喷他佐辛的抗小鼠乙酰胆碱扭体法的镇痛有效数
2、相对生物利用度试验
采用灌胃法，试验结果见表2.
盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯相对于盐酸喷他佐辛的相对生物利用度
结果表明：盐酸喷他佐辛邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯相对于盐酸喷他佐辛的相对生物利用度有显著的变化。

Claims (4)

1.式（Ⅰ）所示的一种新化合物盐酸喷他佐辛酯：
                                                                  
。
2. 权利要求1所述的一种新化合物盐酸喷他佐辛酯的制备方法，其特征在于：喷他佐辛和邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸在三苯基磷及偶氮二甲酸二乙酯催化下进行酯化反应，然后与氯化氢的甲醇溶液成盐制得，反应式如下：
         
 。
3. 一种药物组合物，其中含有权利要求1～2所述的一种新化合物盐酸喷他佐辛酯和药学上可接受的载。
4.权利要求1所述的一种新化合物盐酸喷他佐辛酯用于制备各种癌症的急慢性疼痛药物的用途。
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