CN107286150A - N‑杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

N‑杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107286150A
CN107286150A CN201710233512.6A CN201710233512A CN107286150A CN 107286150 A CN107286150 A CN 107286150A CN 201710233512 A CN201710233512 A CN 201710233512A CN 107286150 A CN107286150 A CN 107286150A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710233512.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107286150B (zh
Inventor
朱继东
顾守来
思晓佳
谢菁菁
沈剑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yituo Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Publication of CN107286150A publication Critical patent/CN107286150A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107286150B publication Critical patent/CN107286150B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明的N‑杂环类化合物对SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路ERK的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景；其制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，绿色环保，有利于工业化生产。

Description

N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
SHP2(Src homology 2domain containing protein tyrosine phosphatase 2)是由原癌基因PTPN11编码的一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。它由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个蛋白酪氨酸磷酸酶催化域(PTP)及一个疏水羧基尾(-COOH)组成。正常状态下，SHP2的N-SH2与磷酸酶催化域形成环状结构，发生自身的抑制，酶活性较低。而在生长因子、细胞因子及激素的引发下，N-SH2与磷酸化的酪氨基结合，暴露出磷酸酶催化域，SHP2磷酸酶活性显著增强。已有的研究发现，SHP2通过参与RAS-MAPK，JAK-STAT及PI3K-AKT等通路，可调节细胞的生长，迁移，粘附和细胞骨架形成等。
SHP2编码基因PTPN11的突变与努南综合症、豹皮综合症这两种发育性疾病密切相关，且在多种白血病中均存在SHP2的异常活化和突变。同时，SHP2在包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种肿瘤的发生、发展中发挥着重要的调控作用，是潜在的治疗靶点。有研究表明，SHP2可以被PD-1招募，参与T细胞受体信号通路中，也是肿瘤免疫的潜在靶点。
现有技术中报导的SHP2抑制剂通常直接作用于磷酸酶催化，其结构中含有羧酸或磺酸等极性较大的基团，如下表：
由于该类SHP2抑制剂对SHP2的选择性差，且透膜性不佳，大大限制了其作为先导化合物进行药物开发的可能性。因此，本领域亟需要开发一种结构新颖的，对SHP2具有优异的选择性的SHP2抑制剂，从而有效抑制ERK磷酸化水平，进而有效治疗努南综合症、豹皮综合症这两种发育性疾病以及白血病、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种肿瘤疾病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中SHP2抑制剂对SHP2的选择性差和细胞透膜性差等问题；而提供了一种N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明的N-杂环类化合物对SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路ERK的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景；其制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，绿色环保，有利于工业化生产。
本申请主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐；
L1为N或S，L2为N或
R1和R1’独立地为氢、氘、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代C2-C20杂芳基或者R4为C6-C20芳基、卤素取代的C6-C20芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C20芳基；所述的取代或未取代C2-C20杂芳基中所述的C2-C20杂芳基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂芳基；
R1和R1’中，所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基或者C2-C10杂环烷基；R5为C1-C4烷基；R6为C1-C4烷基、C6-C14芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C14芳基；所述的取代的C1-C4烷基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基或者R7为C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基或者取代的C1-C4烷基；所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C2-C10杂环烷基或C6-C14芳基，其中，所述的C2-C10杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C10杂环烷基；所述的取代的C6-C14芳基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、羟基取代的C1-C4烷基、Ra为C1-C4烷基；
当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C2-C10杂环烷基所取代时，所述的C2-C10杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-3个的C2-C10杂环烷基；
R2和R3独立地为氢、取代或未取代的C2-C20杂环烷基、C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基或者R8为氨基取代的C1-C4烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基或者所述的C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基中所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基；
R2和R3中，所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基或R9为C1-C4烷基；
或者，R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C20杂环烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基中所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基；所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基、氨基、氨基取代的C1-C4烷基、羟基或者羟基取代的C1-C4烷基；
上述各取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R5为C1-C4烷基时，R5中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C1-C4烷基时，R6中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C1-C4烷基取代的C6-C14芳基所取代时，R6中，所述的C1-C4烷基取代的C6-C14芳基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的C1-C4烷基取代的C6-C14芳基中所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。所述的优选(即)。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为C1-C4烷基时，R7中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为取代的C1-C4烷基时，R7中，所述的取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为取代的C1-C4烷基时，R7中，所述的取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代时，所述的取代的C1-C4烷基优选取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的异丙基、取代的正丁基、取代的异丁基或取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4烷基优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4烷氧基中所述的取代基为被C2-C10杂环基所取代时，所述的C2-C10杂环基优选杂原子为N、O或S，杂原子数为1-2个的C2-C6杂环基。所述的C2-C6杂环基优选四氢吡喃基(例如)。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4烷氧基中所述的取代基为被C6-C14芳基所取代时，所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代时，所述的取代的C1-C4烷氧基优选取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的正丙氧基、取代的异丙氧基、取代的正丁氧基、取代的异丁氧基或取代的叔丁氧基。所述的取代的C1-C4烷氧基优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C6-C14芳基所取代时，所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被卤素所取代时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被羟基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的羟基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被所取代，Ra为C1-C4烷基时，Ra中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代时，所述的取代的C6-C14芳基优选取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基或取代的菲基。所述的取代的C6-C14芳基优选
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C2-C10杂环烷基所取代时，所述的C2-C10杂环烷基优选杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基优选吗啉基(例如)或哌嗪基(例如)。
当R1和R1’独立地为时，R4中，所述的卤素取代的C6-C20芳基中的卤素优选F、Cl、Br或I。所述的C1-C4烷基取代的C6-C20芳基中的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R2和R3中，当所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R2和R3中，当所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代为被所取代，R9为C1-C4烷基时，R9中，所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
当R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代的C2-C20的杂环烷基，所述的取代的C2-C20的杂环烷基中所述的取代为被氨基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的氨基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
当R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代的C2-C20的杂环烷基，所述的取代的C2-C20的杂环烷基中所述的取代为被羟基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的羟基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1和R1’中，所述的取代或未取代的C6-C20芳基优选取代或未取代的C6-C14芳基。所述的取代或未取代的C6-C14芳基优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基(例如)、取代或未取代的蒽基或者取代或未取代的菲基。所述的取代的C6-C20芳基优选
R1和R1’中，所述的取代或未取代C2-C20杂芳基优选取代或未取代的C2-C10杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C10杂芳基优选取代或未取代的喹啉基(例如)、取代或未取代的吲哚基取代或未取代的苯并噻吩基(例如)、取代或未取代的二苯并[b,d]呋喃基(例如)或者取代或未取代的1H-吡唑基(例如)。所述的取代的C2-C20杂芳基优选
R1和R1’中，所述的中，所述的C6-C20芳基、所述的卤素取代的C6-C20芳基或者所述的C1-C4烷基取代的C6-C20芳基中的C6-C20芳基优选C6-C14芳基。所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。所述的优选
R2和R3中，所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基优选取代或未取代的C2-C10杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C10杂环烷基优选取代或未取代的四氢吡咯基(例如)或者取代或未取代的哌啶基(例如)。所述的取代的C2-C20杂环烷基优选
R2和R3中，所述的C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基优选C2-C10杂环烷基取代的C1-C4烷基。所述的C2-C10杂环烷基取代的C1-C4烷基优选
R2和R3中，所述的中，所述的氨基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的氨基取代的C1-C4烷基优选
R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C20杂环烷基中，所述的取代或未取代的C2-C20的杂环烷基优选取代或未取代的C2-C10杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C10杂环烷基优选取代或未取代的哌啶基(例如)或者取代或未取代的哌嗪基(例如)。所述的取代的C2-C20杂环烷基优选
在本发明一较佳实施例中，通式(I)所示的N-杂环类化合物中，R1和R1’不同时为氢。
在本发明一较佳实施例中，通式(I)所示的N-杂环类化合物中，R2和R3不同时为氢。
在本发明一较佳实施例中，通式(I)所示的N-杂环类化合物中，L1为N，L2为S，R1’为氢。
在本发明一较佳实施例中，通式(I)所示的N-杂环类化合物中，当R1和R1’独立地为取代的C6芳基，所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F或Br。
在本发明一较佳实施中，通式(I)所示的N-杂环类化合物中，当R1和R1’独立地为C2-C20杂芳基时，所述的C2-C20杂芳基是指杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的C2-C20杂芳基。本发明中，所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物优选下列通式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示的化合物：
上述通式(I-1)、(I-2)和(I-3)中，R1、R1’、R2、L1和L2的定义均同前所述；n和m为0或1；L3、L4和L5独立地为其中，Rp1、Rp2和Rp3独立地为氢、C1-C4烷基、氨基、氨基取代的C1-C4烷基、羟基、羟基取代的C1-C4烷基或Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5、Rx6和Rx7独立地为氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施例中，所述的通式(I)所示的化合物中的R2和/或R3中含有氨基、和羟基中的一种或多种。
在本发明一优选实施例中，所述的通式(I)所示的化合物中，当R2和R3为氢时，R1和R1’至少一个为
本发明中，所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物优选为下列任一化合物：
本发明还提供了一种所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物的制备方法，其采用下列方法A、方法B或方法C制备：
方法A包括下列步骤：有机溶剂中，将如式(A)所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得通式(I)所示的化合物；
如式(A)所示的化合物中，R2’和R3’为所述的通式(I)中R2和R3中的羟基、氨基或亚氨基被羟基保护基或氨基保护基(例如Boc)保护后对应的基团；R1、R1’、L1、L2、R2和R3的定义均同前所述；在本发明一优选实施方案中，优选
方法B包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式(B)所示的化合物与如式(C)所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得通式(I)所示的化合物；
其中，上述各化合物中，R1、R1’、L1、L2、R2和R3的定义均同前所述；如式(B)所示的化合物中，Br还可替换为Cl、I或OTf；
方法C包括下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂的作用下，碱的作用下，将如式(B1)所示的化合物和如式(C1)所示的化合物进行如下所示的Suzuki偶联反应，制得如式(I)所示的化合物；
如式(B1)所示的化合物中，R4’为硼酸基团(例如)或硼烷基团(例如)；R1、R1’、L1、L2、R2和R3的定义均同前所述；如式C1所示的化合物中，Br还替换为I或OTf。
方法A中，所述的羟基保护基和所述的氨基保护基为有机合成领域合成常规的羟基保护基和氨基保护基。所述的脱保护反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明优选下列条件：所述的脱保护反应优选在酸的作用下进行。所述的酸可为有机合成领域脱保护反应常规的酸，优选三氟乙酸。所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂和/或芳烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。所述的如式(A)所示的化合物与酸的用量可不作具体限定，为有机合成领域此类反应常规的用量。所述的脱保护反应的温度优选10℃-120℃，进一步优选10℃-30℃。所述的脱保护反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、GC、NMR或HPLC)，一般以如式(A)所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的脱保护反应的时间优选1-5小时，进一步优选2-4小时。
方法B中，所述的偶联反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件，本发明优选下列条件：所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，优选芳烃类溶剂和/或酰胺类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的碱可为有机合成领域此类反应常规的碱，优选碳酸铯和/或叔丁醇钠。所述的如式(B)所示的化合物与如式(C)所示的化合物的用量关系可为有机合成领域此类反应常规的用量关系，二者摩尔比优选1:1-1:3，进一步优选1:1.2。所述的碱的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，其与如式(B)所示的化合物的摩尔比优选1:1-3:1，进一步优选2:1。所述的偶联反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，优选50-160℃，进一步优选120℃。所述的偶联反应的进程可采用有机合成领域此类反应常规的检测方法进行监测(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)，一般以如式(B)所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的缩合反应的时间优选2-8小时，进一步优选3小时。
在本发明一优选实施方式中，方法B中，所述的偶联反应还可在钯催化剂和有机膦配体的存在下进行。所述的钯催化剂可为有机合成领域此类反应常规的钯催化剂，优选Pd2(dba)3和/或Pd[P(ph)3]4。所述的有机膦配体可为有机合成领域此类反应常规的有机膦配体，优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和/或2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。所述的钯催化剂的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，其与如式(B)所示的化合物的摩尔比优选1:5-1:20，进一步优选1:10。所述的有机膦配体的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，其与如式(B)所示的化合物的摩尔比优选1:20-1:100，进一步优选1:50。
方法C中，所述的Suzuki偶联反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明优选下列条件：所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的溶剂，优选醚类溶剂和/或芳烃类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的钯催化剂可为有机合成领域此类反应常规的钯催化剂，优选Pd2(dba)3、dppfPdCl2和Pd[P(ph)3]4中的一种或多种。所述的碱可为有机合成领域此类反应常规的碱，优选碳酸钠、碳酸钾和醋酸钾中的一种或多种。所述的如式(B1)所示的化合物与如式(C1)所示的化合物的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，二者摩尔比优选1:1.5-1.5:1，进一步优选1.2:1。所述的钯催化剂的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，其与如式(C1)所示的化合物的摩尔比优选1:5-1:20，进一步优选1:10。所述的缩合反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，优选50-160℃，进一步优选80℃。所述的Suzuki偶联反应的进程可采用有机合成领域此类反应常规的检测方法进行监测(例如TLC、GC、HPLC或HNMR等)，一般以如式(C1)所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的Suzuki偶联反应的时间优选8-24小时，进一步优选16小时。
方法B或方法C中，所述的反应优选在气体保护下(优选氮气保护下)进行。上述各方法中，所述的有机溶剂优选新蒸有机溶剂。所述有机溶剂的蒸馏方法可为有机合成领域有机溶剂蒸馏常规方法。
本发明中，通式(I)所示的N-杂环类化合物的制备方法中涉及的化学反应和条件还可参照有机合成领域此类反应常规的方法和条件。此外，通式(I)所示的N-杂环类化合物的制备方法还可参照上述相关方法，进一步通过对其外周位置进行修饰而获得本发明的其他目标化合物(其他通式(I)所示的N-杂环类化合物)。
所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物的制备方法中，所述的如式(A)所示的化合物的制备方法优选下列方法一或方法二：
方法一包括下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂和有机膦配体的作用下，碱的作用下，将如式(B)所示的化合物与如式(C’)所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得如式(A)所示的化合物；
其中，上述各化合物中，R1、R1’、L1、L2、R2’和R3’的定义均同前所述；如式(B)所示的化合物中，Br还可替换为Cl、I或OTf；
方法二包括下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂的作用下，碱的作用下，将如式(B1)所示的化合物和如式(C1’)所示的化合物进行如下所示的Suzuki偶联反应，制得如式(A)所示的化合物；
如式(B1)所示的化合物中，R4’为硼酸基团(例如)或硼烷基团(例如)；R1、R1’、L1、L2、R2’和R3’的定义均同前所述；如式(C1’)所示的化合物中，Br还可替换为I或OTf。
所述的方法一中偶联反应的条件均同方法B中所述偶联反应的条件。所述的方法二中Suzuki偶联反应的条件均同方法C中所述的Suzuki偶联反应的条件。
本发明还提供了一种如式(A)、(B)、(C)或(C1)所示的化合物：
其中，R1、R1’、L1、L2、R2’、R3‘、R2和R3的定义均同前所述。
所述的如式(A)所述的化合物优选下列任一化合物：
所述的如式(B)所示的化合物优选如式(B-1)所示的化合物；
其中，Xa为H、卤素或C1-C4烷氧基。
所述的如式(B-1)所示的化合物优选下列任一化合物：
所述的如式(C1’)所示的化合物优选如式(C1’-1)所示的化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含通式(I)所示的N-杂环类化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
所述的药学上可接受的辅料为药物组合物领域常规的辅料，例如稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。
本发明还提供了一种通式(I)所示的N-杂环类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物、努南综合症药物或豹皮综合症药物中的应用。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防肿瘤、努南综合症或豹皮综合症的方法，其通过给予治疗有效量的所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明中，涉及的各基团，如C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C14芳基和C2-C10杂环烷基等，均是指未被取代的基团。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指10℃-30℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的N-杂环类化合物对SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路ERK的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景；其制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，绿色环保，有利于工业化生产。
附图说明
图1为SHP2抑制剂在细胞中抑制p-Erk1/2、Erk1/2和α-tubulin的磷酸化比较图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10℃-30℃。过夜是指时间为8-15小时。回流温度一般是指溶剂常压下溶剂回流温度。calcd.For是指计算值。found是指实际值。
下述实施例中，未限定具体操作温度的，均在室温下进行。
实施例1SHP2-28的合成
S1的合成
将6-溴-2-萘甲酸(251.1mg，1.0mmol)加入25mL干燥的蛋形瓶中，抽换氮气三次使体系处于氮气气氛中，加入5mL新蒸的二氯甲烷使其溶解，然后缓慢滴加氯化亚砜(0.36mL,5.0mmol)，滴加完后再加入催化量超干N,N-二甲基酰胺促进反应进行。加热回流30分钟后停止加热，将溶剂旋干后用油泵抽半小时直接投下一步反应。第二步将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(107.3mg,1.1mmol)和三乙胺(0.42mL,3.0mmol)加入25mL干燥的蛋形瓶中，加入5mL二氯甲烷使原料完全溶解，将体系在冰水浴中冷却到0℃，氮气保护下将上一步新制的酰氯缓慢的滴加到体系中，滴加完后在0℃保温10分钟，然后逐渐回至室温，搅拌1小时。TLC跟踪至原料转化完毕，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物。将有机相水洗三次后用水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到白色固体S1(235mg,两步综合产率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J＝5.3Hz,3H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),3.54(s,3H),3.40(s,3H).
S2的合成
将S1(294.2mg，1.0mmol)加入到干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次使体系处于氮气气氛中，加入5mL新蒸的四氢呋喃使其溶解，将体系在干冰-丙酮浴中冷却到-78℃，然后缓慢滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M in THF,0.5mL,1.5mmol)，滴加完后在-78℃保温20分钟，然后回至室温搅拌2小时。TLC跟踪至原料转化完毕，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物。将有机相水洗三次后用水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→石油醚：二氯甲烷＝2:1)，得到S2(188mg,两步综合产率76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):8.40(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(t,J＝8.9Hz,2H),7.61(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),2.71(s,3H).
S3的合成
将S2(249.1mg,1.0mmol)和溴化铜(223.4mg,1.5mmol)加入25mL干燥的蛋形瓶中，室温下加入5mL乙酸乙酯和5mL氯仿溶液使原料完全溶解，然后回流过夜。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热回至室温后将溶剂旋除。向瓶中加入乙酸乙酯使其溶解，依次用饱和食盐水和水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚→石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固体S3(230.1mg，产率70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝39.9Hz,1H),8.06(s,2H),7.83(s,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),4.56(s,2H).
S4的合成
将S3(164.0mg，0.5mmol)和硫氰酸钾(97.2mg,1mmol)加入25mL干燥的蛋形瓶中，然后加3mL无水乙醇溶液使其溶解，室温下搅拌过夜，TLC跟踪至原料转化完毕。停止反应，减压蒸馏除去部分乙醇溶液，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体S4(107.0mg，产率70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝10.7Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,2H),7.69(d,J＝10.2Hz,1H),4.87(s,2H).
S5的合成
将S4(184.5mg，0.5mmol)溶于1mL30％溴化氢的乙酸溶液，再加入3mL冰醋酸溶液。室温下搅拌，TLC跟踪至原料转化完毕。反应完全后加入碳酸钠的饱和水溶液，至体系为中性后加入乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固体S5(261.2mg，产率37％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.89(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,3.4Hz,2H),7.56(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.51(s,1H).
S6的合成
将化合物S5(183.4mg，0.5mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(128.6mg，0.6mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(57.9mg,，0.1mmol)和碳酸铯(325.8mg，1mmol)依次加入干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，再加入Pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，抽换氮气三次，打入新蒸的甲苯5mL，加热至120℃反应3小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→二氯甲烷)，得到淡黄色固体S6(88.0mg，产率35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),4.45(s,1H),3.78(d,J＝13.0Hz,2H),3.40(t,J＝11.3Hz,2H),2.15(d,J＝11.5Hz,2H),1.73(t,J＝11.7Hz,2H),1.45(s,9H),1.41(s,3H).
SHP2-28的合成
将88mg化合物S6溶于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入1mL三氟乙酸溶液，室温下搅拌2小时。TLC跟踪至原料转化完毕，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，将反应液调节至中性，用二氯甲烷萃取产物。将有机相水洗三次后用水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色固体SHP2-28(43mg,产率61％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(s,1H),3.99(d,J＝13.9Hz,2H),3.48(t,J＝9.6Hz,2H),1.96(d,J＝13.4Hz,4H),1.51(s,3H).
HRMS-DART:m/z calcd.for C19H21N3BrS[M+H]+:402.0634,found:402.0635.
实施例2化合物SHP2-30的合成
S7的合成
将6-溴-2-萘甲酸(2.4996g，10.0mmol)加入50mL干燥的蛋形瓶中，加入20mL无水甲醇使其溶解，然后缓慢滴加1mL浓硫酸，将体系回流过夜。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加饱和碳酸钠水溶液淬灭反应。将反应体系调节至中性，用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到白色固体S7(2.63g,产率100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.11–8.03(m,2H),7.81(t,J＝8.3Hz,2H),7.62(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),3.98(s,3H).
S8的合成
将化合物S7(265.1mg,1.0mmol)，联硼酸频哪醇脂(305.0mg,1.2mmol)和醋酸钾(294.3mg,3.0mmol)加入到干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，快速加入dppfPdCl2(82.0mg,0.1mmol)，抽换氮气三次，打入鼓泡除氧处理后的1,4-二氧六环溶液5mL，加热至80℃反应过夜。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→石油醚：二氯甲烷2:1)，得到淡黄色固体S8(197mg，产率63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.39(s,1H),8.05(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.94–7.90(m,2H),3.98(s,3H),1.39(s,12H).
S9的合成
将2,4-二溴噻唑(121.5mg,0.5mmol)和(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160.7mg，0.75mmol)加入25mL蛋形瓶中，加入5mL N,N-二甲基酰胺使其溶解，滴加三乙胺(0.3mL,1.5mmol)，加完后将体系加热到90℃反应8小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗多次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝5:1→石油醚：二氯甲烷＝1:1)，得到淡黄色固体S9(165mg，产率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),4.45(s,1H),3.59(d,J＝12.7Hz,2H),3.27(t,J＝11.2Hz,2H),2.08(d,J＝13.2Hz,2H),1.61(t,J＝10.1Hz,2H),1.36(d,J＝15.9Hz,11H).
S10的合成
将化合物S8(75.0mg，0.24mmol)、化合物S9(75.3mg，0.2mmol)和碳酸钠(63.6mg,，0.6mmol)加入干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，再加入Pd[P(ph)3]4(23.0mg，0.02mmol)，抽换氮气三次，打入新蒸的四氢呋喃2mL和蒸馏水0.3mL，加热至80℃反应16小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝4:1→二氯甲烷)，得到白色固体S10(65mg，产率68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.43(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(s,3H),6.91(s,1H),4.46(s,1H),3.97(s,3H),3.84(d,J＝13.0Hz,2H),3.45(t,J＝11.5Hz,2H),2.19(d,J＝13.2Hz,2H),1.74(t,J＝11.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.41(s,3H).
SHP2-30的合成
将88mg化合物S6溶于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入1mL三氟乙酸溶液，室温下搅拌2小时。TLC跟踪至原料转化完毕，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，将反应液调节至中性，用二氯甲烷萃取产物。将有机相水洗三次后用水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色固体SHP2-28(43mg,产率61％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3＝1:1)δ8.55(s,1H),8.35(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝14.4Hz,3H),7.09(s,1H),3.96(s,5H),3.44(s,2H),1.93(s,4H),1.47(s,3H).
HRMS-DART:m/z calcd.for C21H24O2N3S[M+H]+:382.1584,found:402.1583.
实施例3化合物SHP2-31的合成
S11的合成
将2-氯萘(325.2mg,2.0mmol)和三氯化铝(320mg,2.4mmol)溶于4mL二硫化碳溶液中，将体系在冰水浴中冷至0℃，缓慢滴加乙酰氯(0.16mL,2.2mmol)，滴加完后在0℃保温10分钟，然后回至室温搅拌过夜。TLC跟踪至原料转化完毕，将反应液倒入冰水中，滴加浓盐酸将反应液pH调至2.0。然后用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液将有机相洗至中性。将有机相水洗多次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝20:1→石油醚：二氯甲烷5:1)，得到白色固体S11(74mg,产率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.97(dd,J＝14.0,7.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),2.73(s,3H).
S12的合成
将S11(204.7mg,1.0mmol)和溴化铜(223.4mg,1.5mmol)加入25mL干燥的蛋形瓶中，室温下加入5mL乙酸乙酯和5mL氯仿溶液使原料完全溶解，然后回流过夜。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热回至室温后将溶剂旋除。向瓶中加入乙酸乙酯使其溶解，依次用饱和食盐水和水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚→石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固体S12(170mg，产率60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.03(t,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),4.57(s,2H).
S13的合成
将S12(170.0mg，0.6mmol)和硫氰酸钾(116.6mg,1.2mmol)加入25mL干燥的蛋形瓶中，然后加4mL无水乙醇溶液使其溶解，室温下搅拌过夜，TLC跟踪至原料转化完毕。停止反应，减压蒸馏除去部分乙醇溶液，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体S13(133.5mg，产率85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),4.85(s,2H).
S14的合成
将S13(266.7mg，1.0mmol)溶于2mL30％溴化氢的乙酸溶液，再加入5mL冰醋酸溶液。室温下搅拌，TLC跟踪至原料转化完毕。反应完全后加入碳酸钠的饱和水溶液，至体系为中性后加入乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1→石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固体S14(165.6mg，产率51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.85(dd,J＝11.3,8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),7.41(s,1H).
S15的合成
将化合物S5(162.3mg，0.5mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(128.6mg，0.6mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(57.9mg,，0.1mmol)和碳酸铯(325.8mg，1mmol)依次加入干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，再加入Pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，抽换氮气三次，打入新蒸的甲苯5mL，加热至120℃反应3小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→二氯甲烷)，得到白色固体S15(66.0mg，产率29％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.80(dd,J＝8.0,4.9Hz,2H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.51–7.39(m,2H),6.67(s,1H),4.44(s,1H),3.80(d,J＝11.7Hz,2H),3.44(t,J＝11.1Hz,2H),2.17(d,J＝10.5Hz,2H),1.82–1.69(m,2H),1.45(s,9H),1.42(s,3H).
SHP2-31的合成
将66mg化合物S15溶于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入1mL三氟乙酸溶液，室温下搅拌2小时。TLC跟踪至原料转化完毕，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，将反应液调节至中性，用二氯甲烷萃取产物。将有机相水洗三次后用水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色固体SHP2-31(35mg,产率53％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),8.10(s,1H),7.85–7.73(m,2H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),3.96(d,J＝4.6Hz,2H),3.52–3.36(m,2H),2.10(d,J＝11.2Hz,2H),1.95–1.82(m,2H),1.42(s,3H).
HRMS-DART:m/z calcd.for C19H21N3Cl2S[M+H]+:358.1139,found:358.1139.
实施例4化合物SHP2-50的合成
S16的合成
将2,3-二氯苯硼酸(572.4.0mg，3.0mmol)、1,4-二溴苯(0.43mL，3.6mmol)和碳酸钠(795.0mg,，7.5mmol)加入干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，再加入Pd[P(ph)3]4(346.7mg，0.3mmol)，抽换氮气三次，打入鼓泡除氧处理的乙二醇二甲醚溶液8mL和蒸馏水1mL，加热至90℃反应3小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝20:1→石油醚：二氯甲烷＝8:1)，得到白色固体S16(634mg，产率70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),7.36(s,2H),7.28(dd,J＝7.2,3.6Hz,2H),7.24–7.16(m,1H).
S17的合成
将化合物S16(634.0mg,2.10mmol)，联硼酸频哪醇脂(627.6mg,2.52mmol)和醋酸钾(616.3mg,6.30mmol)加入到干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，快速加入dppfPdCl2(171.2mg,0.21mmol)，抽换氮气三次，打入鼓泡除氧处理后的1,4-二氧六环溶液8mL，加热至80℃反应过夜。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝10:1→石油醚：二氯甲烷2:1)，得到白色固体S17(359mg，产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,0.5H),7.52–7.49(m,0.5H),7.46(dd,J＝7.1,2.5Hz,0.5H),7.44–7.40(m,1H),7.27–7.24(m,1.5H),7.24–7.22(m,1H),1.36(d,J＝6.1Hz,12H).
S18的合成
将化合物S17(209.4mg，0.6mmol)、化合物S9(188.0mg，0.5mmol)和碳酸钠(159.0mg,，1.5mmol)加入干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，再加入Pd[P(ph)3]4(58.0mg，0.05mmol)，抽换氮气三次，打入新蒸的四氢呋喃4mL和蒸馏水0.5mL，加热至80℃反应16小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(石油醚：二氯甲烷＝4:1→二氯甲烷)，得到白色固体S18(65mg，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.25–7.22(m,2H),6.81(s,1H),3.74(dt,J＝13.1,4.3Hz,2H),3.44–3.33(m,2H),2.13(d,J＝13.3Hz,2H),1.78–1.67(m,2H),1.45(s,10H),1.40(s,3H).
SHP2-50的合成
将65mg化合物S18溶于二氯甲烷(4mL)溶液中，加入1mL三氟乙酸溶液，室温下搅拌2小时。TLC跟踪至原料转化完毕，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，将反应液调节至中性，用二氯甲烷萃取产物。将有机相水洗三次后用水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色固体SHP2-50(35mg,产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.41(m,3H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),7.30(s,1H),3.59–3.48(m,4H),1.53(dd,J＝16.7,11.6Hz,4H),1.13(s,3H).
实施例5化合物SHP2-57的合成
将化合物硫萘酚(80.1mg，0.5mmol)、化合物S9(188.2mg，0.5mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(29.0mg,，0.05mmol)和叔丁醇钾(112.2mg，1mmol)依次加入干燥的25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，再加入Pd2(dba)3(23.0mg，0.025mmol)，抽换氮气三次，打入新蒸的甲苯5mL，加热至120℃反应4小时。TLC跟踪至原料转化完毕，停止加热，冷至室温后加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，将有机相水洗三次后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗品后柱层析分离纯化(二氯甲烷→二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到黄色油状物SHP2-57(35.0mg，产率20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝8.8Hz,3H),7.87–7.83(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.41(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.44(dd,J＝10.6,4.9Hz,4H),1.50–1.41(m,4H),1.09(s,3H).
其他中间体化合物的结构及鉴定数据如下：
氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.95–7.82(m,4H),7.51(dd,J＝8.2,3.5Hz,3H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝11.1Hz,3H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝9.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.16(d,J＝10.1Hz,2H),3.94(s,3H).
参照实施例1-5的制备方法制备化合物其他化合物，其结构鉴定数据如下：
化合物SHP2-1：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.88–7.79(m,4H),7.49–7.42(m,2H),6.84(s,1H),5.24-5.44(m,1H),4.05(s,1H),2.91(s,1H),2.19(d,J＝10.5Hz,2H),2.01(s,1H),1.84(s,1H),1.46(d,J＝24.9Hz,12H).
化合物SHP2-2：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.93–7.75(m,4H),7.51–7.40(m,2H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),3.78–3.57(m,4H),2.94(s,2H),1.79(m,4H),1.32(s,3H).
化合物SHP2-3：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.30(m,3H),6.66(s,1H),3.72(m,1H),2.22(d,J＝11.5Hz,2H),1.96(t,J＝12.3Hz,2H),1.73(d,J＝10.1Hz,12H).
化合物SHP2-4：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.93–7.85(m,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.51–7.40(m,2H),6.87(s,1H),4.10(d,J＝13.1Hz,2H),3.12(td,J＝13.0,2.6Hz,2H),2.89–2.83(m,1H),1.94(d,J＝12.6Hz,2H),1.49(m,2H).
化合物SHP2-5：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.88(dt,J＝13.6,6.6Hz,4H),7.52–7.43(m,2H),3.24–3.14(m,2H),2.64–2.52(m,2H).
化合物SHP2-6：
LRMS-ESI:[M+H]+:355.0
化合物SHP2-7：
LRMS-ESI:[M+H]+:509.0
化合物SHP2-8：
LRMS-ESI:[M+H]+:467.0
化合物SHP2-10：
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.65–7.60(m,4H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),5.24-5.44(m,1H),4.05(s,1H),2.91(s,1H),2.19(d,J＝10.5Hz,2H),2.01(s,1H),1.84(s,1H),1.46(d,J＝24.9Hz,12H).
化合物SHP2-11：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.98–7.72(m,4H),7.45(s,2H),6.84(d,J＝18.9Hz,1H),5.51(s,1H),3.58(d,J＝33.3Hz,1H),3.13(d,J＝12.0Hz,2H),2.74(t,J＝11.3Hz,2H),2.48(s,1H),2.15(d,J＝11.3Hz,2H),1.46(d,J＝10.3Hz,2H).
化合物SHP2-12：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.50–7.41(m,2H),6.88(s,1H),3.98(d,J＝12.2Hz,2H),3.16–2.99(m,2H),2.71(t,J＝11.4Hz,2H),2.34(s,1H),1.19(d,J＝6.2Hz,6H).
化合物SHP2-13：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(dd,J＝9.0,4.1Hz,2H),7.46(p,J＝7.5Hz,2H),6.85(s,1H),3.86(dt,J＝13.1,5.1Hz,2H),3.56–3.39(m,4H),1.78–1.68(m,2H),1.51(dt,J＝13.1,4.1Hz,2H),1.07(s,3H).
化合物SHP2-14：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(dd,J＝16.7,8.8Hz,1H),7.09(s,1H),3.90(d,J＝11.6Hz,2H),3.06(s,2H),2.69(t,J＝11.4Hz,2H),2.00(s,1H),1.20(d,J＝6.2Hz,6H).
化合物SHP2-15：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.65(d,J＝6.3Hz,2H),7.42(dd,J＝30.1,7.0Hz,5H),6.81(s,1H),3.94(d,J＝11.3Hz,2H),3.05(s,2H),2.68(t,J＝11.3Hz,2H),2.03(s,1H),1.18(d,J＝5.5Hz,6H).
化合物SHP2-16：
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.72(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(s,1H),3.86(s,1H),2.44(s,2H),1.87(d,J＝9.8Hz,2H),1.14(s,6H),1.03(s,6H).
化合物SHP2-17：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(d,J＝6.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,3H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,1H),5.91(s,1H),3.87–3.68(m,1H),2.05(d,J＝12.3Hz,2H),1.28(s,6H),1.11(s,5H),0.96(t,J＝11.9Hz,2H).
化合物SHP2-18：
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.65–7.60(m,4H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(s,1H),3.95(d,J＝12.2Hz,2H),3.03(dd,J＝9.5,6.3Hz,2H),2.68(t,J＝11.5Hz,2H),2.60–2.49(m,1H),1.18(d,J＝6.3Hz,6H).
化合物SHP2-19：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(dd,J＝7.7,4.0Hz,4H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(s,1H),3.63(s,1H),3.00(d,J＝12.5Hz,2H),2.60(t,J＝10.8Hz,2H),1.98(d,J＝14.7Hz,2H),1.46–1.30(m,2H).
化合物SHP2-20：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.90–7.76(m,4H),7.51–7.39(m,2H),6.80(s,1H),3.71(s,1H),3.18–3.05(m,2H),2.65–2.43(m,5H),2.26(d,J＝11.7Hz,2H),2.02(s,1H),1.90(d,J＝10.2Hz,2H).
化合物SHP2-21：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.89–7.72(m,4H),7.51–7.39(m,2H),6.76(s,1H),4.62(s,1H),3.54(dd,J＝22.6,13.9Hz,2H),3.39(dd,J＝20.2,7.4Hz,2H),2.36–2.21(m,2H).
化合物SHP2-22：
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.06–7.93(m,3H),7.80(dd,J＝7.9,2.7Hz,2H),7.56(d,J＝10.7Hz,1H),7.05(s,1H),4.11(dd,J＝16.9,4.0Hz,1H),3.47(d,J＝13.4Hz,2H),3.20(d,J＝12.2Hz,2H),2.39(d,J＝15.1Hz,2H),1.89(d,J＝13.4Hz,2H).
化合物SHP2-23：
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.45(s,2H),8.31(s,1H),7.91(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,3H),7.46–7.37(m,2H),6.67(s,1H),4.17(d,J＝11.0Hz,1H),3.54–3.46(m,1H),3.01–2.91(m,2H),2.73(s,2H),2.14(s,1H),1.79(d,J＝11.7Hz,1H),1.62–1.55(m,1H),1.50–1.40(m,1H),1.20–1.12(m,1H).
化合物SHP2-24：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.80(dd,J＝15.6,8.1Hz,4H),7.46(s,2H),6.69(s,1H),3.64(s,1H),3.33(s,2H),3.29–3.19(m,1H),2.69(s,2H),1.84(s,4H),0.88(s,1H).
化合物SHP2-25：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.60–7.54(m,3H),7.42(ddd,J＝9.1,7.0,1.5Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),3.55–3.48(m,4H),1.63–1.55(m,4H),1.16(d,J＝5.5Hz,3H).
化合物SHP2-26：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(t,J＝10.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.78(s,1H),5.28(s,1H),3.92(s,3H),2.16(d,J＝11.4Hz,2H),1.42(s,6H),1.32(s,6H),1.26(s,2H).
化合物SHP2-27：
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,6.6Hz,3H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(s,1H),3.93(dd,J＝9.5,4.5Hz,2H),3.50–3.36(m,2H),1.95(dt,J＝25.4,9.0Hz,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-28：
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(s,1H),3.99(d,J＝13.9Hz,2H),3.48(t,J＝9.6Hz,2H),1.96(d,J＝13.4Hz,4H),1.51(s,3H).
化合物SHP2-29：
1H NMR(300MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.32(s,1H),7.98–7.72(m,4H),7.45(s,2H),6.84(d,J＝18.9Hz,1H),5.51(s,1H),3.58(d,J＝33.3Hz,1H),3.13(d,J＝12.0Hz,2H),2.74(t,J＝11.3Hz,2H),2.48(s,1H),2.15(d,J＝11.3Hz,2H),1.46(d,J＝10.3Hz,2H).
化合物SHP2-30：
1H NMR(300MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.32(s,1H),7.98–7.72(m,4H),7.45(s,2H),6.84(d,J＝18.9Hz,1H),5.51(s,1H),3.58(d,J＝33.3Hz,1H),3.13(d,J＝12.0Hz,2H),2.74(t,J＝11.3Hz,2H),2.48(s,1H),2.15(d,J＝11.3Hz,2H),1.46(d,J＝10.3Hz,2H).
化合物SHP2-31：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),8.10(s,1H),7.84–7.72(m,2H),7.58(d,J＝5.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),3.94(m,2H),3.44(m,2H),2.10(m,2H),1.89(m,2H),1.41(s,3H).
化合物SHP2-32：
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(s,1H),3.83(dd,J＝12.6,7.6Hz,2H),3.33(dd,J＝13.4,9.9Hz,2H),2.51(s,3H),1.87(dt,J＝23.8,13.5Hz,4H),1.37(s,3H).
化合物SHP2-33：
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝18.4,9.7Hz,3H),7.56(s,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),3.95(d,J＝13.6Hz,2H),3.49–3.36(m,2H),2.03–1.82(m,4H),1.47(s,3H).
化合物SHP2-34：
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.11(dd,J＝11.7,2.8Hz,2H),4.03–3.86(m,5H),3.41(ddd,J＝13.7,10.0,3.8Hz,2H),1.92(dd,J＝22.0,8.9Hz,4H),1.46(s,3H).
化合物SHP2-35：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(ddd,J＝5.5,3.8,1.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(s,1H),4.01–3.86(m,2H),3.49–3.37(m,2H),2.08–1.83(m,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-36：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.62–7.52(m,4H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.94(s,1H),3.92(d,J＝13.5Hz,2H),3.41(t,J＝12.8Hz,2H),2.02–1.83(m,4H),1.47(s,3H).
化合物SHP2-37：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.86(d,J＝7.9Hz,2H),7.61–7.52(m,4H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(s,1H),3.92(d,J＝14.2Hz,2H),3.47–3.36(m,2H),2.02–1.87(m,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-38：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,1H),3.94(d,J＝14.1Hz,2H),3.42(t,J＝10.7Hz,2H),1.94(dd,J＝21.6,10.4Hz,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-39：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.05(s,1H),7.85–7.74(m,4H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.47(m,1H),3.96(d,J＝14.4Hz,2H),3.51–3.42(m,2H),2.02–1.87(m,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-40：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.40–7.29(m,3H),3.80(d,J＝13.4Hz,2H),3.39(t,J＝9.7Hz,2H),1.92–1.74(m,4H),1.39(s,3H).
化合物SHP2-41：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(d,J＝23.8Hz,6H),3.35(t,J＝11.5Hz,2H),3.13(s,4H),1.80(dd,J＝21.7,11.2Hz,4H),1.37(s,3H).
化合物SHP2-42：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.23(s,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),3.76(s,2H),3.38(s,6H),3.24(s,4H),1.79(s,4H),1.38(s,3H).
化合物SHP2-43：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(d,J＝7.4Hz,4H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.82–7.76(m,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(dt,J＝10.7,7.6Hz,2H),3.87(d,J＝13.4Hz,2H),3.43(t,J＝11.1Hz,2H),1.85(dd,J＝23.9,11.3Hz,4H),1.40(s,3H).
化合物SHP2-44：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(s,1H),4.57–4.49(m,4H),3.88–3.81(m,4H),3.59–3.48(m,4H),1.53(dd,J＝16.7,11.6Hz,4H),1.13(s,3H).
化合物SHP2-45：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.98–7.72(m,4H),7.45(s,2H),6.84(d,J＝18.9Hz,1H),5.51(s,1H),3.58(d,J＝33.3Hz,1H),3.13(d,J＝12.0Hz,2H),2.74(t,J＝11.3Hz,2H),2.48(s,1H),2.15(d,J＝11.3Hz,2H),1.46(d,J＝10.3Hz,2H).
化合物SHP2-46：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.67(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,2H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.56(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.88(s,1H),3.89(d,J＝13.7Hz,2H),3.48–3.34(m,2H),2.00–1.81(m,4H),1.45(s,3H).
化合物SHP2-47：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.35-7.20(m,2H),7.17-7.05(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.99-6.93(m,2H),6.93-6.87(m,2H),4.00–3.88(m,5H),3.47–3.38(m,2H),1.98–1.85(m,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-48：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝8.5Hz,2H),8.05(dd,J＝15.7,8.6Hz,4H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(s,1H),3.59–3.48(m,4H),1.53(dd,J＝16.7,11.6Hz,4H),1.13(s,3H).
化合物SHP2-49：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(dd,J＝8.3,2.5Hz,4H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,1H),4.65(s,2H),3.91(d,J＝13.5Hz,2H),3.44–3.35(m,2H),1.92(dt,J＝27.6,10.8Hz,4H),1.46(s,3H).
化合物SHP2-50：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.41(m,3H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),7.30(s,1H),3.59–3.48(m,4H),1.53(dd,J＝16.7,11.6Hz,4H),1.13(s,3H).
化合物SHP2-51：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.27(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),4.00–3.88(m,5H),3.47–3.38(m,2H),1.98–1.85(m,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-52：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.29(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,1.5H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝6.2Hz,1.5H),7.51(d,J＝13.1Hz,2H),6.92(s,1H),3.91(d,J＝15.5Hz,2H),3.46–3.35(m,2H),1.91(dd,J＝20.4,10.1Hz,4H),1.46(s,3H).
化合物SHP2-53：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.02(t,J＝7.5Hz,1H),7.97(d,J＝6.6Hz,1H),7.92(t,J＝6.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.18(s,1H),3.98(d,J＝13.8Hz,2H),3.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.96(dt,J＝14.7,9.2Hz,4H),1.50(s,3H).
化合物SHP2-54：
1H NMR(300MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.69–7.59(m,4H),7.49(s,2H),6.89(s,1H),3.89(d,J＝13.7Hz,2H),3.48–3.34(m,2H),2.00–1.81(m,4H),1.45(s,3H).
化合物SHP2-57：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝8.8Hz,3H),7.87–7.83(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.41(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.44(dd,J＝10.6,4.9Hz,4H),1.50–1.41(m,4H),1.09(s,3H).
化合物SHP2-58：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10-8.07(m,2H),7.84(dd,J＝16.4,7.5Hz,4H),7.58–7.49(m,3H),4.75(s,1H),3.77–3.61(m,2H),2.95-2.90(m,2H),1.74(s,2H),1.55(s,2H).
化合物SHP2-59：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(dd,J＝16.7,8.8Hz,1H),7.09(s,1H),3.44(dd,J＝10.6,4.9Hz,4H),1.50–1.41(m,4H),1.09(s,3H).
化合物SHP2-60：
1H NMR(300MHz,DMSO)8.32(s,1H),7.98–7.72(m,4H),7.45(s,2H),6.84(d,J＝18.9Hz,1H),3.63(s,1H),3.00(d,J＝12.5Hz,2H),2.60(t,J＝10.8Hz,2H),1.98(d,J＝14.7Hz,2H),1.46–1.30(m,2H).
化合物SHP2-61：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.28(s,1H),7.88–7.74(m,4H),7.45(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.98(s,1H),4.73(d,J＝21.3Hz,2H),3.93(dt,J＝13.6,4.4Hz,2H),3.40(ddd,J＝13.7,10.1,3.6Hz,2H),2.01–1.84(m,4H),1.47(d,J＝8.1Hz,3H).
化合物SHP2-62：
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.30(s,1H),7.91–7.75(m,4H),7.58(s,0.5H),7.42(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.01(s,0.5H),5.25(s,2H),3.95(dt,J＝13.6,4.4Hz,2H),3.49–3.36(m,2H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.17(s,3H),2.02–1.86(m,4H),1.47(s,3H).
化合物SHP2-63：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.93–7.85(m,2H),7.84–7.76(m,2H),7.44(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.89(s,1H),5.28(d,J＝10.3Hz,2H),3.78(dt,J＝13.0,4.3Hz,2H),3.47–3.36(m,2H),2.43–2.36(m,2H),2.15(d,J＝13.5Hz,2H),1.79–1.70(m,2H),1.66(dt,J＝20.8,7.5Hz,2H),1.42(s,3H),1.36(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
化合物SHP2-64：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.93–7.85(m,2H),7.83–7.76(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.88(s,1H),5.27(s,2H),3.77(dt,J＝13.0,4.3Hz,2H),3.47–3.34(m,2H),2.30–2.22(m,2H),2.20–2.09(m,2H),1.79–1.68(m,5H),1.39(d,J＝11.1Hz,3H).
化合物SHP2-65：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.95(t,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(s,1H),7.05(s,1H),3.93(dt,J＝13.7,4.4Hz,2H),3.42(ddd,J＝13.7,10.1,3.8Hz,2H),2.01–1.84(m,4H),1.48(s,3H).
化合物SHP2-66：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.60–7.54(m,4H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),6.67(s,1H),3.72–3.62(m,1H),3.22–3.12(m,2H),2.79(dd,J＝17.2,6.9Hz,2H),2.43–2.36(m,2H),2.15(d,J＝10.4Hz,2H),1.65–1.51(m,4H),1.36(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
化合物SHP2-67的合成
(a)在0℃将2-氨基噻唑(400mg，4mmol)溶于16mL乙酸溶液中，缓慢滴加液溴(408μL，8mmol)。将混合物在室温下进一步搅拌2小时，TLC监测反应至原料反应完毕，使用饱和的NaHCO3调节PH至7-8，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤并混合有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱层析纯化得到5-溴噻唑-2-胺(520mg，产率75％)。LCMS:m/z179(M+H)+.
(b)向5-溴噻唑-2-胺(358mg，2mmol)的DMF(6mL)溶液中加入K2CO3(1.1g，8mmol)和2,3-二氯苯硫酚(430mg，2.4mmol)。然后在N2保护下将混合物加热至85℃搅拌10h，在混合物冷却至室温后，将混合物过滤，用水稀释后使用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤并混合有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱层析纯化得到5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑-2-胺(220mg，产率40％)LCMS:m/z 277(M+H)+,
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,2H),7.46(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),6.91(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H).
按照上述步骤制备化合物SHP2-68，SHP2-69，SHP2-70，SHP2-71，其结构鉴定数据如下：
SHP2-68：5-(萘-2-基硫基)噻唑-2-胺
LCMS:m/z 259(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91–7.84(m,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(s,2H),7.51–7.43(m,2H),7.34(d,J＝4.4Hz,2H).
SHP2-69：5-(2-氯苯基)硫基)噻唑-2-胺
LCMS:m/z 243(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(s,2H),7.44(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.19(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H).
SHP2-70：5-(邻甲苯硫基)噻唑-2-胺
LCMS:m/z 223(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,2H),7.23(s,1H),7.17(dd,J＝12.6,7.3Hz,2H),7.08(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.00–6.92(m,1H),2.31(s,3H).
SHP2-71：5-((2,6-二甲基苯基)硫基)噻唑-2-胺
LCMS:m/z 237(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.19(s,2H),7.18–7.12(m,3H),7.10(s,1H),2.53(s,6H).
化合物SHP2-72的合成
(a)在0℃将5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑-2-胺(551mg，2mmol)和CuBr2(536mg，2.4mmol)溶于8mL乙腈溶液中，在N2保护下缓慢滴加亚硝酸特丁酯(408μL，8mmol)。随后将反应混合物移至室温搅拌过夜，TLC监测反应至原料反应完毕，使用饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。饱和食盐水洗涤并混合有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱层析纯化得到2-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑(540mg，产率80％)LCMS:m/z 339(M+H)+。
(b)向2-溴-5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑(339mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(207mg，1.5mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶胺(234mg，1.5mmol)。然后在N2保护下将混合物加热至70℃搅拌5h，在混合物冷却至室温后，将混合物过滤，用水稀释后使用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤并混合有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱层析纯化得到5-((2,3-二氯苯基)硫基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺(83mg，产率20％)LCMS:m/z 416(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),4.00(s,2H),1.95(d,J＝33.9Hz,2H),1.22(d,J＝14.5Hz,6H),1.12(d,J＝18.8Hz,6H).
按照上述步骤制备化合物SHP2-73其结构鉴定数据如下：
SHP2-73：1-(5-((2,3-二氯苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺
LCMS:m/z 374(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),3.56–3.50(m,4H),1.71(d,J＝28.3Hz,2H),1.55–1.41(m,4H),1.23(s,1H),1.10(s,3H).
实施例6本发明化合物对SHP2体外酶活检测
将本发明的各化合物进行3倍稀释为10个浓度的DMSO溶液(浓度分别为10mM，3.3mM，1.1mM，0.37mM，0.12mM，0.041mM，0.014mM，0.0046mM，0.0015mM，0.00051mM)。然后取1ul化合物或者DMSO加入到96孔板(黑板，corning 3915)中，布板如下：
配制SHP2(E76A)酶溶液：96孔板第一列中加入50ul 0.1M的醋酸钠溶液，其余孔加入50ul的酶溶液，混匀，孵育15min。5X缓冲液为0.5M的醋酸钠溶液，SHP2(E76A)蛋白的终浓度为500ng/ml。酶溶液组分信息如下：
组分 体积(ul)
5X缓冲液 10
SHP2E76A 0.00625
ddH2O(重蒸水) 39.994
总体积 50
配制底物溶液：在96孔板中加入50ul的底物溶液，混匀。5X缓冲液为0.5M的醋酸钠溶液，底物为DiFMUP(Invitrogen，Phosphatase Assay Kit)，终浓度为10uM。底物溶液如下：
组分 体积(ul)
5X缓冲液 10
底物 0.1
ddH2O(重蒸水) 39.9
总体积 50
将上述化合物溶液，酶溶液和底物溶液在96孔板种混合均匀，开始反应。反应30min最后，酶标仪检测产物的荧光，波长为EX358/EM455。测得化合物对于SHP2的IC50如下表：
实施例7SHP2抑制剂的选择性测试
化合物进行3倍稀释为10个浓度的DMSO溶液(浓度分别为10mM，3.3mM，1.1mM，0.37mM，0.12mM，0.041mM，0.014mM，0.0046mM，0.0015mM，0.00051mM)。同实施例6中操作，测试SHP2抑制剂对于LmwPTP、LYP、MKP3、PTP1B、PTPN2、PTPN6、VHR、CDC25A、PTPRR和SHP2磷酸酶的抑制活性。下表中例举了SHP2-28和SHP2-30对于其它磷酸酶的抑制活性。
实施例8SHP2抑制剂的细胞活性测试
NCI-H1838细胞种在6孔板中，置于37℃培养箱中。细胞达到70-80％汇合度时，过夜血清饥饿。分别用20μM的化合物(简称Cpd)SHP2-1、SHP2-6、SHP2-19、SHP2-26和SHP2-30处理2小时，以DMSO作空白对照。用RIPA裂解液(50mM Tris(pH7.4),150mM NaCl,1％TritonX-100,1％sodium deoxycholate(脱氧胆酸钠),0.1％SDS)裂解并收集细胞样品，在4℃下用12,000rpm高速离心20分钟，收集上清。取等量的蛋白样品，进行SDS-PAGE胶分离，之后用磷酸化Erk1/2抗体(p-Erk1/2)、Erk1/2抗体(Erk1/2)以及α-tubulin抗体进行免疫印迹检测。图1中显示，加入SHP2抑制剂后，磷酸化Erk1/2的水平都有不同程度的降低，说明SHP2抑制剂能够在细胞中有效抑制SHP2的磷酸酶活性进而抑制Ras/MAPK信号通路的激活。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐；
L1为N或S，L2为N或
R1和R1’独立地为氢、氘、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代C2-C20杂芳基或者R4为C6-C20芳基、卤素取代的C6-C20芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C20芳基；所述的取代或未取代C2-C20杂芳基中所述的C2-C20杂芳基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂芳基；
R1和R1’中，所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基或者C2-C10杂环烷基；R5为C1-C4烷基；R6为C1-C4烷基、C6-C14芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C14芳基；所述的取代的C1-C4烷基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基或者R7为C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基或者取代的C1-C4烷基；所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C2-C10杂环烷基或C6-C14芳基，其中，所述的C2-C10杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C10杂环烷基；所述的取代的C6-C14芳基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、羟基取代的C1-C4烷基、Ra为C1-C4烷基；
当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C2-C10杂环烷基所取代时，所述的C2-C10杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-3个的C2-C10杂环烷基；
R2和R3独立地为氢、取代或未取代的C2-C20杂环烷基、C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基或者R8为氨基取代的C1-C4烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基或者所述的C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基中所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基；
R2和R3中，所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基或R9为C1-C4烷基；
或者，R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C20杂环烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基中所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基；所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基、氨基、氨基取代的C1-C4烷基、羟基或者羟基取代的C1-C4烷基；
上述各取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
2.如权利要求1所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R5为C1-C4烷基时，R5中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C1-C4烷基时，R6中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C1-C4烷基取代的C6-C14芳基所取代时，R6中，所述的C1-C4烷基取代的C6-C14芳基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的C1-C4烷基取代的C6-C14芳基中所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；所述的优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为C1-C4烷基时，R7中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为取代的C1-C4烷基时，R7中，所述的取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为取代的C1-C4烷基时，R7中，所述的取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代时，所述的取代的C1-C4烷基为取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的异丙基、取代的正丁基、取代的异丁基或取代的叔丁基；所述的取代的C1-C4烷基优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4烷氧基中所述的取代基为被C2-C10杂环基所取代时，所述的C2-C10杂环基为杂原子为N、O或S，杂原子数为1-2个的C2-C6杂环基；所述的C2-C6杂环基优选四氢吡喃基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4烷氧基中所述的取代基为被C6-C14芳基所取代时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代时，所述的取代的C1-C4烷氧基为取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的正丙氧基、取代的异丙氧基、取代的正丁氧基、取代的异丁氧基或取代的叔丁氧基；所述的取代的C1-C4烷氧基优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C6-C14芳基所取代时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被羟基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的羟基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被所取代，Ra为C1-C4烷基时，Ra中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代时，所述的取代的C6-C14芳基为取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基或取代的菲基；所述的取代的C6-C14芳基优选
和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C2-C10杂环烷基所取代时，所述的C2-C10杂环烷基为杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的C2-C6的杂环烷基；所述的C2-C6的杂环烷基优选吗啉基或哌嗪基；
和/或，当R1和R1’独立地为时，R4为卤素取代的C6-C20芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C20芳基时，所述的卤素取代的C6-C20芳基中的卤素为F、Cl、Br或I；所述的C1-C4烷基取代的C6-C20芳基中的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R2和R3中，当所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R2和R3中，当所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代为被所取代，R9为C1-C4烷基时，R9中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代的C2-C20的杂环烷基，所述的取代的C2-C20的杂环烷基中所述的取代为被氨基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的氨基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代的C2-C20的杂环烷基，所述的取代的C2-C20的杂环烷基中所述的取代为被羟基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的羟基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求1所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R1’中，所述的取代或未取代的C6-C20芳基为取代或未取代的C6-C14芳基；所述的取代或未取代的C6-C14芳基优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基或者取代或未取代的菲基；所述的取代的C6-C20芳基优选
和/或，R1和R1’中，所述的取代或未取代C2-C20杂芳基为取代或未取代的C2-C10杂芳基；所述的取代或未取代的C2-C10杂芳基优选取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的二苯并[b,d]呋喃基或者取代或未取代的1H-吡唑基；所述的取代的C2-C20杂芳基优选
和/或，R1和R1’中，所述的中，所述的C6-C20芳基、所述的卤素取代的C6-C20芳基或者所述的C1-C4烷基取代的C6-C20芳基中的C6-C20芳基为C6-C14芳基；所述的C6-C14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基；所述的优选
和/或，R2和R3中，所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基为取代或未取代的C2-C10杂环烷基；所述的取代或未取代的C2-C10杂环烷基优选取代或未取代的四氢吡咯基或者取代或未取代的哌啶基；所述的取代的C2-C20杂环烷基优选
和/或，R2和R3中，所述的C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基为C2-C10杂环烷基取代的C1-C4烷基；所述的C2-C10杂环烷基取代的C1-C4烷基优选
和/或，R2和R3中，所述的中，所述的氨基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的氨基取代的C1-C4烷基优选
和/或，R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C20杂环烷基中，所述的取代或未取代的C2-C20的杂环烷基为取代或未取代的C2-C10杂环烷基；所述的取代或未取代的C2-C10杂环烷基优选取代或未取代的哌啶基或者取代或未取代的哌嗪基；所述的取代的C2-C20杂环烷基优选
4.如权利要求1所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R1和R1’独立地为取代的C6芳基，所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F或Br；
和/或，当R1和R1’独立地为C2-C20杂芳基时，所述的C2-C20杂芳基是指杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的C2-C20杂芳基。
5.如权利要求1所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物为下列通式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示的化合物：
上述通式(I-1)、(I-2)和(I-3)中，R1、R1’、R2、L1和L2的定义均同权利要求1-4任一项所述；n和m为0或1；L3、L4和L5独立地为其中，Rp1、Rp2和Rp3独立地为氢、C1-C4烷基、氨基、氨基取代的C1-C4烷基、羟基、羟基取代的C1-C4烷基或Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5、Rx6和Rx7独立地为氢或C1-C4烷基。
6.如权利要求1所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物为下列任一化合物：
7.一种如权利要求1-6任一项所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物的制备方法，其特征在于，其采用下列方法A、方法B或方法C制备：
方法A包括下列步骤：有机溶剂中，将如式(A)所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得如式(I)所示的化合物；
如式(A)所示的化合物中，R2’和R3’为所述的通式(I)中R2和R3中的羟基、氨基或亚氨基被羟基保护基或氨基保护基保护后对应的基团；R1、R1’、R2、L1、L2、R2和R3的定义均如权利要求1-6任一项所述；
方法B包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式(B)所示的化合物与如式(C)所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得如式(I)所示的化合物；
其中，R1、R1’、L1、L2、R2和R3的定义均如权利要求1-6任一项所述；如式(B)所示的化合物中，Br还可替换为Cl、I或OTf；
方法C包括下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂的作用下，碱的作用下，将如式(B1)所示的化合物和如式(C1)所示的化合物进行如下所示的Suzuki偶联反应，制得如式(I)所示的化合物；
如式(B1)所示的化合物中，R4’为硼酸基团或硼烷基团；R1、R1’、L1、L2、R2和R3的定义均如权利要求1-6任一项；如式C1所示的化合物中，Br还替换为I或OTf。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
方法A中，所述的脱保护反应在酸的作用下进行；所述的酸优选三氟乙酸；和/或，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和/或芳烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；和/或，所述的脱保护反应的温度为10℃-120℃，优选10℃-30℃；和/或，所述的脱保护反应的时间为1-5小时，优选2-4小时；
和/或，方法B中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；和/或，所述的碱为碳酸铯和/或叔丁醇钠；和/或，所述的如式(B)所示的化合物与如式(C)所示的化合物的摩尔比为1:1-1:3，优选1:1.2；和/或，所述的碱与如式(B)所示的化合物的摩尔比为1:1-3:1，优选2:1；和/或，所述的偶联反应的温度为50-160℃，优选120℃；和/或，所述的缩合反应的时间为2-8小时，优选3小时；和/或，所述的偶联反应还可在钯催化剂和有机膦配体的存在下进行；所述的钯催化剂优选Pd2(dba)3和/或Pd[P(ph)3]4；所述的有机膦配体优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和/或2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；所述的钯催化剂的用量与如式(B)所示的化合物的摩尔比优选1:5-1:20，更优选1:10；所述的有机膦配体与如式(B)所示的化合物的摩尔比优选1:20-1:100，更优选1:50；
和/或，方法C中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；和/或，所述的钯催化剂为Pd2(dba)3、dppfPdCl2和Pd[P(ph)3]4中的一种或多种；和/或，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾和醋酸钾中的一种或多种；和/或，所述的如式(B1)所示的化合物与如式(C1)所示的化合物的摩尔比为1:1.5-1.5:1，优选1.2:1；和/或，所述的钯催化剂与如式(C1)所示的化合物的摩尔比为1:5-1:20，优选1:10；和/或，所述的缩合反应的温度为50-160℃，优选80℃；和/或，所述的Suzuki偶联反应的时间为8-24小时，优选16小时；
和/或，方法B或方法C中，所述的反应在气体保护下进行。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物的制备方法中，所述的如式(A)所示的化合物的制备方法为下列方法一或方法二：
方法一包括下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂和有机膦配体的作用下，碱的作用下，将如式(B)所示的化合物与如式(C’)所示的化合物进行如下所示的偶联反应，制得如式(A)所示的化合物；
其中，上述各化合物中，R1、R1’、L1、L2、R2’和R3’的定义均同权利要求7所述；如式(B)所示的化合物中，Br还可替换为Cl、I或OTf；
方法二包括下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂的作用下，碱的作用下，将如式(B1)所示的化合物和如式(C1’)所示的化合物进行如下所示的Suzuki偶联反应，制得如式(A)所示的化合物；
如式(B1)所示的化合物中，R4’为硼酸基团或硼烷基团；R1、R1’、L1、L2、R2’和R3’的定义均同权利要求7所述；如式(C1’)所示的化合物中，Br还可替换为I或OTf；
其中，所述的方法一中所述的偶联反应的条件均同权利要求7或8中方法B中所述偶联反应的条件；所述的方法二中所述的Suzuki偶联反应的条件均同权利要求7或8中方法C中所述的Suzuki偶联反应的条件。
10.一种如式(A)、(B)、(C)或(C1)所示的中间体化合物：
其中，R1、R1’、L1、L2、R2’、R3‘、R2和R3的定义如权利要求1-8任一项所述；
其中，所述的如式(B)所示的化合物优选如式(B-1)所示的化合物；
其中，Xa为H、卤素或C1-C4烷氧基；
所述的如式(A)所述的化合物优选下列任一化合物：
所述的如式(B-1)所示的化合物优选下列任一化合物：
所述的如式(C1’)所示的化合物优选如式(C1’-1)所示的化合物：
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6任一项所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
12.一种如权利要求1-6任一项所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物、努南综合症药物或豹皮综合症药物中的应用。
CN201710233512.6A 2016-04-11 2017-04-11 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 Active CN107286150B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610221231 2016-04-11
CN2016102212314 2016-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107286150A true CN107286150A (zh) 2017-10-24
CN107286150B CN107286150B (zh) 2020-07-07

Family

ID=60095204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710233512.6A Active CN107286150B (zh) 2016-04-11 2017-04-11 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107286150B (zh)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019165073A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
US10561655B2 (en) 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
US10851110B2 (en) 2016-05-31 2020-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US10858359B2 (en) 2016-06-07 2020-12-08 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic ring derivatives useful as SHP2 inhibitors
US10934302B1 (en) 2018-03-21 2021-03-02 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US10954243B2 (en) 2018-05-02 2021-03-23 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
US11104675B2 (en) 2018-08-10 2021-08-31 Navire Pharma, Inc. PTPN11 inhibitors
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US11529347B2 (en) 2016-09-22 2022-12-20 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
US11629145B2 (en) 2016-10-24 2023-04-18 D. E. Shaw Research, Llc SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US11685748B2 (en) 2018-11-06 2023-06-27 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Spiro aromatic ring compound and application thereof
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
US11890281B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1732164A (zh) * 2002-10-30 2006-02-08 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作rock及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物
US20110257184A1 (en) * 2009-11-13 2011-10-20 Cheng-Kui Qu Shp-2 phosphatase inhibitor
WO2011130921A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN103403002A (zh) * 2011-02-24 2013-11-20 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物
CN103992329A (zh) * 2008-09-24 2014-08-20 美迪维尔公司 蛋白酶抑制剂
US20140275012A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
WO2015107493A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1732164A (zh) * 2002-10-30 2006-02-08 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作rock及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物
CN103992329A (zh) * 2008-09-24 2014-08-20 美迪维尔公司 蛋白酶抑制剂
US20110257184A1 (en) * 2009-11-13 2011-10-20 Cheng-Kui Qu Shp-2 phosphatase inhibitor
WO2011130921A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN103403002A (zh) * 2011-02-24 2013-11-20 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物
US20140275012A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
WO2015107493A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REGISTRY数据库: "《STN-REGISTRY数据库记录》", 27 December 2015 *
REGISTRY数据库: "《STN-REGISTRY记录-2》", 21 June 2015 *
STN-REGISTRY: "《STN-REGISTRY记录》", 8 September 2009 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US11840536B2 (en) 2016-05-31 2023-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US10851110B2 (en) 2016-05-31 2020-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US10858359B2 (en) 2016-06-07 2020-12-08 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic ring derivatives useful as SHP2 inhibitors
US11529347B2 (en) 2016-09-22 2022-12-20 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US11629145B2 (en) 2016-10-24 2023-04-18 D. E. Shaw Research, Llc SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
WO2019165073A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US10934302B1 (en) 2018-03-21 2021-03-02 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US10561655B2 (en) 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
US10954243B2 (en) 2018-05-02 2021-03-23 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
US11932643B2 (en) 2018-05-02 2024-03-19 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
US11104675B2 (en) 2018-08-10 2021-08-31 Navire Pharma, Inc. PTPN11 inhibitors
US11945815B2 (en) 2018-08-10 2024-04-02 Navire Pharma, Inc. PTPN11 inhibitors
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US11685748B2 (en) 2018-11-06 2023-06-27 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Spiro aromatic ring compound and application thereof
US11890281B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN107286150B (zh) 2020-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107286150A (zh) N‑杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
CN108794411B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
US6090813A (en) Use of oxido-squalene cyclase inhibitors to lower blood cholesterol
US5750530A (en) Pharmaceutical diketopiperazine compounds
CN101282926B (zh) S1p3受体拮抗剂
CN102977014B (zh) 新的喹啉类化合物及其用途
CN103998434B (zh) 作为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用
CN103130792B (zh) 一种2-氨基噻唑类化合物
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
CZ300945B6 (cs) Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu
CN105566241B (zh) 1-磺酰胺基-4-芳氧基类化合物、制备方法及其医药用途
CN105732468B (zh) 一种n’-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途
CN114929690B (zh) 用于治疗心脏病的具有心肌细胞增殖活性的新型杂环衍生物
CN102802419A (zh) 刺猬(hedgehog)抑制剂
CN115894443B (zh) 一种化合物艾奎斯韦及其应用
CN106831556A (zh) 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN101080404B (zh) 嘧啶基异噁唑衍生物
CN102060772A (zh) N-(4-取代苯基)-1h-3-吡唑甲酰胺类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
CN110256493A (zh) 一种c2-膦酰基吲哚化合物及其制备方法
CA2494616A1 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
CN111533721A (zh) 苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
CN113200978B (zh) 异噻(硒)唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用
Wang et al. The Design, Synthesis and Evaluation of Rho-kinase Inhibitory Activity of 4-aryl-thiazole-2-amines
CN114835640A (zh) 成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220928

Address after: 201210 3rd Floor, Building 1, No. 400, Fangchun Road, China (Shanghai) Pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: Shanghai Yituo Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 200032 No. 345, Lingling Road, Shanghai, Xuhui District

Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

TR01 Transfer of patent right