CN1732164A - 可用作rock及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作ROCK及其他蛋白质激酶抑制剂的取代的噻唑和噻吩衍生物。本发明也提供包括所述化合物的药学上可接受的组合物，和在治疗各种疾病、状态、或病症，包括增殖性疾病、心脏和神经变性疾病中使用该组合物的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.119(e)要求以下专利申请的优先权：2002年10月30日提交的、名称为″可用作ROCK及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物″的美国临时申请号60/422,441；2003年6月6日提交的、名称为″可用作ROCK及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物″的美国临时申请号60/476,433；2003年6月6日提交的、名称为″可用作ROCK及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物″的美国临时申请号60/476,691；和2003年6月19日提交的、名称为″可用作ROCK及其他蛋白质激酶抑制剂的组合物″的美国临时申请号60/479,903；这些申请中每一个的全部内容均在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作蛋白质激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物，和在治疗各种疾病中使用该组合物的方法。
背景技术
近年来对酶及其他与疾病有关的生物分子结构的深入理解已经大大有助于新治疗剂的研究。已经成为广泛研究主题的一类重要的酶是蛋白质激酶。
蛋白质激酶构成一大类结构相关的酶，它们用于控制细胞内的许多信号转导过程。(参见，Hardie，G.和Hanks，S.，蛋白激酶知识手册，I和11，学术出版社，圣迭戈，CA：1995)。蛋白质激酶，由于保持了它们的结构和催化作用，而被认为是由共同的遗传基因进化发展来的。几乎所有的激酶都包含类似的250-300个氨基酸催化功能区。激酶可以根据它们磷酸化的底物而分成多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。已经识别出在广泛意义上对应于这些激酶家族中的每一个的序列基元(参见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
很多疾病都与由蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫疾病，炎症性疾病，骨骼疾病，代谢疾病，神经病学及神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默氏病以及激素相关性疾病。因此，药物化学界一直在努力发现能有效用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
使人感兴趣的一个激酶家族是Rho-相关的螺旋形螺旋形成蛋白质丝氨酸-苏氨酸激酶(ROCK)，它被认为是与Ras相关的小的GTP酶Rho的效应物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等，EMBOJ.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等，J.Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等，EMBOJ.1996，15，2208-2216；Nakagawa等，FEBS Lett.1996，392，189-193)，蛋白激酶PKN(Amano等，Science 1996，271，648-650；Watanabe等，Science 1996，271，645-648)，和柠檬及柠檬激酶(Madaule等，Nature，1998，394，491-494；Madaule等，FEBS Lett.1995，377，243-248)。ROCK家族激酶已经被证明涉及到许多功能，包括Rho-诱发的肌动蛋白应力纤维和粘着斑的形成(Leung等，Mol.Cell Biol.1996，16，5313-5327；Amano等，Science，1997，275，1308-1311；Ishizaki等，FEBS Lett.1997，404，118-124)以及肌球蛋白磷酸酶的下调(Kimura等，Science，1996，273，245-248)，血小板活化(Klages等，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)，由各种刺激物引起的主动脉平滑肌的收缩(Fu等，FEBS Lett.，1998，440，183-187)，凝血酶诱发的主动脉平滑肌细胞的应答(Seasholtz等，Cir.Res.，1999，84，1186-1193)，心肌细胞肥大(Kuwahara等，FEBS Lett.，1999，452，314-318)，支气管平滑肌的收缩(Yoshii等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1999，20，1190-1200)，非肌细胞的平滑肌收缩和细胞骨架重构(Fukata等，Trends in Pharm.Sci 2001，22，32-39)，容量调节的阴离子通道的活化(Nilius等，J.Physiol.，1999，516，67-74)，轴突缩进(Hirose等，J.Cell.Biol.，1998，141，1625-1636)，嗜中性白细胞趋化性(Niggli，FEBS Lett.，1999，445，69-72)，伤口愈合(Nobes和Hall，J.Cell.Biol.，1999，144，1235-1244)，肿瘤发病(Itoh等，Nat.Med.，1999，5，221-225)以及细胞转化(Sahai等，Curr.Biol.，1999，9，136-145)。更具体地说，ROCK已经和各种疾病和病症有牵连，包括高血压(Satoh等，J.Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等，FASEB J.2001，15，1062-1064；Uehata等，Nature 1997，389，990-994；Masumoto等，Hypertension，2001，38，1307-1310)，脑血管痉挛(Sato等，Circ.Res.2000，87，195-200；Miyagi等，J.Neurosurg.2000，93，471-476；Tachibana等，ActaNeurochir(Wien)1999，141，13-19)，冠状动脉痉挛(Shimokawa等，Jpn.Cir.J.2000，64，1-12；Kandabashi等，Circulation 2000，101，1319-1323；Katsumata等，Circulation 1997，96，4357-4363；Shimokawa等，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Utsunomiya等，J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等，Circulation2002，105，1545-1547)，支气管性哮喘(Chiba等，Comp.Biochem.Physio.CPharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba等，Br.J.Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba等，Br.J.Pharmacol.2001，133，886-890；Iizuka等，Eur.J.Pharmacol.2000，406，273-279)，提前分娩(Niro等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，230，356-359；Tahara等，Endocrinology 2002，143，920-929；Kupittayanant等，Pflugers Arch.2001，443，112-114)，勃起功能障碍(Chitaley等，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等，J.Appl.Physiol.2001，91，1269-1273)，青光眼(Honjo等，Arch.Ophthalmol.2001，1171-1178；Rao等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，1029-1037)，血管平滑肌细胞增殖(Shimokawa等，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Morishige等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001，21，548-554；Eto等，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada等，Circulation 2000，101，2030-2023；Shibata等，Circulation 2001，103，284-289)，心肌肥大(Hoshijima等，J.Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah等，J.Biol.Chem.1996，271，31185-31190；Kuwahara等，FEBS Lett.1999，452，314-318；Yanazume等，J.Biol.Chem.2002，277，8618-8625)，malignoma(Itoh等，Nat.Med.1999，5，221-225；Genda等，Hepatology 1999，30，1027-1036；Somlyo等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)，局部缺血/多次灌注诱发的损伤(Ikeda等，J.Of Surgical Res.2003，109，155-160；Miznuma等，Transplantation 2003，75，579-586)，内皮功能障碍(Hernandez-Perera等，Circ.Res.2000，87，616-622；Laufs等，J.Biol.Chem.1998，273，24266-24271；Eto等，Circ.Res.2001，89，583-590)，克罗恩氏病和结肠炎(Segain等，Gastroenterology 2003，124(5)，1180-1187)，轴突突起(Fournier等，J.Neurosci.2003，23，1416-1423)，肢端动脉痉挛症(Shimokawa等，J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)，以及动脉粥样硬化(Retzer等，FEBS Lett.2000，466，70-74；Ishibashi等Biochim.Biophys.Acta 2002，1590，123-130)。因此，ROCK激酶抑制剂的开发将可用作治疗与ROCK激酶途径有牵连的病症的治疗剂。
ERK2(胞外信号调节激酶)是哺乳动物促分裂原活化蛋白(MAP)1激酶家族的一员。(MAP)1激酶是介导细胞内信号转导途径的丝氨酸/苏氨酸激酶(Cobb和Goldsmith，J Biol.Chem.，1995，270，14843；Davis，Mol.Reprod.Dev.1995，42，459)并且被促细胞分裂剂和生长因子活化(Bokemeyer等.，Kidney Int.1996，49，1187)。MAP激酶家族的成员拥有共同的序列相似性和保存结构域，而且，除了ERK2之外，还包括JNK(Jun N-末端激酶)，和p38激酶。JNK和p38激酶响应促炎细胞因子TNF-α和白细胞介素-1，并通过细胞应力如热激、高摩尔渗透压浓度、紫外线照射、脂多糖和蛋白质合成抑制剂而活化(Derijard等，Cell，1994，76，1025；Han等，Science 1994，265，808；Raingeaud等，J Biol.Chem.1995，270，7420；Shapiro和Dinarello，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995，92，12230)。相反，ERK通过促细胞分裂剂和生长因子活化(Bokemeyer等，Kidney Int.1996，49，1187)。
ERK2是一种广泛分布的蛋白激酶，当Thr183和Tyr185被上游MAP激酶MEK1磷酸化时，它达到最大活性(Anderson等，Na ture，1990，343，651；Crews等，Science 1992，258，478)。在活化时，ERK2使许多调节蛋白磷酸化，包括蛋白质激酶Rsk90(Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse等，Cell 1994，78，1027)，以及转录因子如ATF2(Raingeaud等，Mol.Cell Biol.1996，16，1247)，Elk-1(Raingeaud等，Mol.Cell Biol.1996，16，1247)，c-Fos(Chen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10952)，和c-Myc(Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。ERK2也是Ras/Raf依赖途径的下游靶物(Moodie等，Science 1993，260，1658)且可以辅助分程传递来自这些可能的致癌蛋白质的信号。已经证实，ERK2在乳腺癌细胞的负生长控制中起作用(Frey和Mulder，Cancer Res.1993，57，628)，且已经报导了ERK2在人乳腺癌中的过表达(Sivaraman等，J Clin.Invest.1997，99，1478)。活化的ERK2还与内皮缩血管肽刺激的呼吸道平滑肌细胞的增殖有关，从而提示了这种激酶在哮喘中的作用(Whelchel等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589)。
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由各自被不同基因编码的α和β同种型组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[Coghlan等，Chemistry & Biology2000，7，793-803；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，2000，10，508-514]。GSK-3涉及不同的疾病，包括糖尿病、阿尔茨海默氏病、诸如严重的抑郁症和神经变性疾病这样的CNS疾病和心肌细胞肥大[PCT申请：WO99/65897和WO00/38675；以及Haq等，J.CellBiol.2000，151，117-130]。这些疾病与GSK-3起作用的某些细胞信号传导途径的异常操作相关。已经发现GSK-3使许多调节蛋白磷酸化并调节其活性。这些蛋白质包括属于对糖原合成必不可少的限速酶的糖原合酶、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连还蛋白、翻译起始因子elF2B和ATP柠檬酸裂合酶、虫漆脂、热激因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。这些不同蛋白靶物与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面中的GSK-3相关。
在涉及II型糖尿病治疗的GSK-3介导的途径中，胰岛素诱导的信号传导导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这种途径，GSK-3是胰岛素诱导的信号的负调节物。一般来说，胰岛素的存在导致GSK-3介导的磷酸化受到抑制和糖原合酶失活。GSK-3的抑制导致糖原合成和葡萄糖摄取增加[Klein等，PNAS，93，8455-9(1996)；Cross等，《生物化学杂志》(Biochem.J.)，303，21-26(1994)；Cohen，《生物化学协会学报》(Biochem.Soc.Trans.)，21，555-567(1993)；Massillon等，《生物化学杂志》(Biochem.J.)299，123-128(1994)]。然而，在胰岛素反应低下的糖尿病患者中，尽管存在的胰岛素血液水平相对较高，但是糖原合成和葡萄糖摄取却未能增加。这一结果导致异常高的血糖水平，同时伴有可以最终导致心血管疾病、肾衰和失明的急性和长期作用。在这类患者中，正常胰岛素诱导的GSK-3抑制作用未能发生。还报导了在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3过表达[见PCT申请：WO00/38675]。因此，GSK-3的治疗抑制剂对于治疗患对胰岛素反应低下的糖尿病患者可能是有用的。
GSK-3活性还与阿尔茨海默氏病有关。这种疾病的特征在于众所周知的β-淀粉样肽和形成胞内神经纤维缠结。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白(APP)通过顺序进行蛋白水解、天冬氨酰基蛋白酶BACE2的催化，接着进行presenilin-依赖的γ-肠促胰液肽酶切割衍生得到的。已经证明，抗β-淀粉样蛋白斑的抗体可以减缓阿尔茨海默氏病患者认知能力的降低速度(Hock等人，Neuron，2003，38，547-554)，因此，其他的β-淀粉样蛋白降低策略(例如，能够抑制β-淀粉样肽的药剂的开发)将可用于治疗阿尔茨海默氏病及其他精神和神经变性病症。另外，这些神经纤维缠结含有超磷酸化的Tau蛋白，其中Tau在异常位点上被磷酸化，因此这种能够抑制Tau蛋白超磷酸化的药剂将可用于治疗阿尔茨海默氏病及其他精神和神经变性病症。
大家公知，GSK-3可使细胞和动物模型中的这些异常位点磷酸化。此外，已经证实，GSK-3的抑制防止了Tau在细胞中超磷酸化[Lovestone等，Current Biology 1994，4，1077-86；和Brownlees等，Neuroreport，1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性可以促进神经纤维缠结生成和阿尔茨海默氏病的进展。也已经证实，GSK-3有助于APP的加工，而且，GSK-3抑制剂(锂)会通过抑制GSK-3而抑制Aβ肽的生成(Phiel等，Nature，2003，423，435-439)。因此，GSK-3抑制剂的开发将可用于降低淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结(阿尔茨海默氏病的病理标志)的形成，并还将可用于治疗其他的精神和神经变性病症。
GSK-3的另一种底物是在通过GSK-3磷酸化后降解的β-连环蛋白。已经在精神分裂症患者中报导了β-连环蛋白水平下降且这种下降还与涉及神经细胞死亡增加的其它疾病相关[Zhong等，Nature，1998，395，698-702；Takashima等，PNAS，1993，90，7789-93；和Pei等，J.Neuropathol.Exp，1997，56，70-78]。
GSK-3活性也与中风有关[Wang等，Brain Res，2000，859，381-5；sasaki等，Neurol Res，2001，23，588-92；Hashimoto等，J.Biol.Chem，2002，277，32985-32991]。
AGC亚族激酶在丝氨酸和苏氨酸残基处将其底物磷酸化，并参与许多公知的信号传导过程，包括但不限于环AMP信号传导，对胰岛素的应答，细胞程序死亡保护，二酰甘油信号传导，和蛋白质翻译控制(Peterson等，Curr.Biol.，1999，9，R521)。该亚族包括PKA，PKB(c-Akt)，PKC，PRK1，2，p70S6K，和PDK。
AKT(亦称PKB或Rac-PKβ)，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已经表明在几种类型癌症中过表达，是正常细胞功能的介体[(Khwa ja A.，Nature，1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，等，Oncogene 2000，19，2324-2330)；(Namikawa K.等，JNeurosci.2000，20，2875-2886)]。AKT包括N-末端血小板-白细胞C激酶底物同源性(PH)功能区，激酶功能区和C末端″尾部″区域。到目前为止，已经报道了3种人体AKT激酶同种型(AKT-1，-2和-3)[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.等，J.Biol.Chem.，1999，274，9133-9136)]。PH功能区与3-磷酸肌醇结合，后者是在被生长因子如血小板衍生的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)及胰岛素样生长因子(IGF-1)刺激时由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)合成的[(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606，)；(Hemmings，B.A.，Science，1997，275，628-630)]。结合到PH功能区的脂质促进AKT易位到质膜上，并便于被另一种包含PH-功能区的蛋白质激酶、PDK1在分别用于AKT同种型1、2和3的Thr308、Thr309、和Thr305处磷酸化。为了产生完全活化的AKT酶，需要第二种到目前为止还未知的激酶来分别在AKT-1、-2和-3的C末端进行Ser473、Ser474或Ser472的磷酸化。
一旦定域到膜上，AKT便在细胞内介导若干功能，包括胰岛素的代谢效应(Calera，M.R.等，J.Biol.Chem.，1998，273，7201-7204)，诱发分化和/或增殖，蛋白质合成和应力应答(Alessi，D.R.等，Curr.Opin.Genet.Dev.，1998，8，55-62)。
在损伤和疾病两种状态中都会出现AKT调节的改变，其最重要的作用是在癌症中。AKT的首要价值是与人的卵巢癌关联，其中在15％的病例中都发现有AKT表达放大的迹象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，9267-9271)。还已经发现，在12％的胰腺癌中有过表达现象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，93，3636-3641)。据证实，在12％的卵巢癌中存在AKT-2的过表达，并且在50％未分化的肿瘤中，AKT的扩增尤其频繁，这表明，AKT也可能与肿瘤攻击性有关(Bellacosa等，Int.J.Cancer，1995，64，280-285)。
PKA(亦称依赖于cAMP的蛋白激酶)已经表明能调节许多生命机能，包括能量代谢、基因转录、增殖、分化、生殖功能、分泌、神经元活性、记忆、收缩性和能动性(Beebe S.J.，Semin.Cancer Biol.，1994，5，285-294)。PKA是四聚全酶，其包含两个结合到均二聚调节亚单元上的催化亚单元(用于抑制催化亚单元)。在cAMP的结合(酶激活)方面，催化亚单元与调节亚单元分离，产生活性丝氨酸/苏氨酸激酶(McKnight G.S.等，Recent Prog.Horm.Res.，1988，44，307页)。到目前为止已经报道了3种催化亚单元的同种型(C-α，C-β和C-γ)(Beebe S.J.等，J.Biol.Chem.，1992，267，25505-25512)，其中对C-α亚单元进行了最广泛的研究，这主要是因为它在原发和转移性的黑素瘤中有增加的表达(Becker，D.等，Oncogene，1990，5，1133)。到目前为止，用于调节C-α亚单元活性的策略包括使用抗体，它们是通过定靶调节的二聚物和反义寡核苷酸表达而阻断PKA活性的分子。
核糖体蛋白激酶p70S6K-1和-2也是蛋白质激酶的AGC亚族中的成员，它们催化核糖体蛋白S6的磷酸化和随后的活化，这些已经牵连到了用于编码蛋白质合成机构组分的信使核糖核酸的翻译上调。这些信使核糖核酸包含处于其5′转录起始位点上的寡嘧啶束(称作5′TOP)，后者被证明对于其在翻译水平上的调节是不可缺少的(Volarevic，S.等，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.，2001，65，101-186)。在对许多激素和生长因子作出应答时，依赖于p70S6K的S6磷酸化作用主要通过PI3K途径而受到刺激(Coffer，P.J.等，Biochem.Biophys.Res.Commun，1994，198，780-786)，这可以是在调节mTOR的情况下，因为雷帕霉素起到抑制p70S6K活性和阻断蛋白质合成的作用，具体地说是由于这些信使核糖核酸的编码核醣体蛋白质的翻译下调造成的(Kuo，C.J.等，Nature，1992，358，70-73)。
在体外，PDK1在p70催化功能区的活化回路中催化Thr252的磷酸化作用，这对p70活性来说是不可缺少的(Alessi，D.R.，Curr.Biol.，1998，8，69-81)。通过使用雷帕霉素以及对来自果蝇的dp70S6K和来自小鼠的p70S6K1进行基因缺乏研究，发现，在细胞生长和增殖信号传导两种情形下，p70都起着重要的作用。
依赖于3-磷酸肌醇的蛋白激酶-1(PDK1)在调节很多属于AGC亚族蛋白质激酶的激酶活性中起着关键的作用(Alessi，D.等，Biochem.Soc.Trans，2001，29，1)。这些包括蛋白激酶B的同种型(PKB，亦称为AKT)，p70核醣体的S6激酶(S6K)(Avruch，J.等，Prog.Mol.Subcell.Biol.，2001，26，115)，和p90核醣体的S6激酶(Frodin，M.等，EMBO J.，2000，19，2924-2934)。PDK1介导的信号传导是在对胰岛素和生长因子作出响应时被活化的，并且是由于细胞附着到细胞外基质上而造成的(整联蛋白信号传导)。一旦得到活化，这些酶就会通过把在控制过程，如细胞存活、生长、增殖和葡萄糖调节中起重要作用的关键的调节性蛋白质磷酸化而介导许多完全不同的细胞事件[(Lawlor，M.A.等，J.Cell Sci.，2001，114，2903-2910)，(Lawlor，M.A.等，EMBO J.，2002，21，3728-3738)]。PDK1是一种556氨基酸蛋白质，具有N-末端的催化功能区和C末端血小板-白细胞C激酶底物同源性(PH)功能区，它通过在其活化回路中将这些激酶磷酸化而使其底物活化(Belham，C.等，Curr.Biol.，1999，9，R93-R96)。许多人体癌症，包括前列腺癌和NSCL具有增加的由很多截然不同的遗传事件，如PTEN突变或某些关键的调节性蛋白质的过表达所产生的PDK1信号传导途径功能[(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6，103-113)，(Brognard，J.，等，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)]。PDK1的抑制，作为潜在的用于治疗癌症的机理，是通过用针对PDK1的反义寡核苷酸转染PTEN负性的人体癌细胞系(U87MG)来证实的。所得的PDK1蛋白含量的降低导致细胞增殖和存活率下降(Flynn P.，等，Curr.Biol.，2000，10，1439-1442)。因此，对于PDK1的ATP结合位点抑制剂的设计，将会在其他治疗中为癌症化学疗法提供有吸引力的靶点。
各种不同范围的癌细胞基因型已经被认为是由于在细胞生理学中显示出以下6种主要的变化而造成的：生长信号传导自足，逃避细胞程序死亡，对生长抑制信号传导不敏感，具有无限重复可能的、持续的血管生成，以及导致转移性病灶的组织侵袭(Hanahan，D.等，Cell，2000，100，57-70)。PDK1是PI3K信号传导途径的关键介体，其调节着大量的细胞功能，包括生长、增殖和存活。因此，这一途径的抑制可能会影响癌症发展的6种明确需要中的4种或更多。因此，可以预料，PDK1抑制剂将会对非常宽范围的人类癌症的生长造成影响。
具体地说，PI3K途径活性水平的增加已经直接与很多人类癌症的发展、进展到攻击性的不应状态(对于化学疗法的获得抗病性)以及预后差相关。这种增加的活性已经认为是由一系列关键事件造成的，包括降低的负向途径调节剂，如磷酸酶PTEN的活性，正向途径调节剂如Ras的活化突变，以及途径组分本身如PKB的过表达，实例包括：脑(神经胶质瘤)，乳房，结肠，头和颈，肾，肺，肝脏，黑素瘤，卵巢，胰腺，前列腺，肉瘤，甲状腺[(Teng，D.H.等，Cancer Res.，1997，57，5221-5225)，(Brognard，J.等，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)，(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93，3636-3641)，(Int.J.Cancer，1995，64，280)，(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6，103-113)，(Am.J.Pathol.，2001，159，431)]。
另外，通过基因剔除、基因解体、显性失活研究、和途径的小分子抑制剂而降低途径功能，已经表明，可在体外逆转许多癌症表型(某些研究也已经表明在体内有类似的效果)，如在一系列显示以下癌症的细胞系中阻断增殖、降低存活力和使癌细胞对已知的化学疗法变得敏感：胰腺癌[(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93，3636-3641)，(Neoplasia，2001，3，278)]，肺癌[(Brognard，J.等，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)，(Neoplasia，2001，3，278)]，卵巢癌[(Hayakawa，J.等，Cancer Res.，2000，60，5988-5994)，(Neoplasia，2001，3，278)]，乳癌(Mol.Cancer Ther.，2002，1，707)，结肠癌[(Neoplasia，2001，3，278)，(Arico，S.等，J.Biol.Chem.，2002，277，27613-27621)]，子宫颈癌(Neoplasia，2001，3，278)，前列腺癌[(Endocrinology，2001，142，4795)，(Thakkar，H.等，J.Biol.Chem.，2001，276，38361-38369)，(Chen，X.等，Oncogene，2001，20，6073-6083)]和脑癌(恶性胶质瘤)[(Flynn，P.等，Curr.Biol.，2000，10，1439-1442)]。
因此，非常需要开发出ROCK、ERK、GSK、和蛋白质激酶的AGC亚族成员(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)的抑制剂，它们将可用于治疗与ROCK、ERK或GSK活化，或与AGC亚族的蛋白质激酶(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)的活化有关的各种疾病或状态，特别是考虑到目前适用于大部分这些病症的治疗方法不足。
发明内容
现在已经发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效用作ROCK、ERK、GSK、及AGC亚族蛋白质激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，以及PKB)的抑制剂。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的衍生物，其中环B、R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、和Q1定义如下。
这些化合物，和其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻许多病症的严重性，包括变应性紊乱如哮喘和特异性皮炎，自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮和牛皮癣，与器官移植有关的状态，增殖性病症如癌症，炎症性疾病，破坏性骨骼病症，高血压，心绞痛，脑血管收缩，哮喘，外周循环病症，早产，动脉硬化，痉挛，视网膜病，勃起功能障碍(ED)，阿尔茨海默氏病，多次灌注/局部缺血诱发的损伤(例如，中风)，以及爱滋病，这仅仅是所举的几个例子。
本发明提供的化合物还可用于生物学和病理学现象中激酶的研究；通过这样的激酶介导的细胞内信号转导途径的研究，以及新激酶抑制剂的对比评价。
发明详述
I.本发明化合物的概述：
本发明涉及式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是卤素，CN，NO2，或VmR；
Z1和Z3彼此独立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，条件是，Z1、Z2和Z3不同时是N；
每一种情况下，RZ均独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′；
R2是UnR′；
X1和X2彼此独立地为CR4或N；
每一种情况下，R4均独立地为卤素，CN，NO2，或VmR；
每一种情况下，U或V均独立地为任选取代的C1-6亚烷基链，其中该链最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下取代基替代：-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；
m和n彼此独立地是0或1；
每一种情况下，R均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基；和每一种情况下，R′均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基，3-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；或者R和R′，或两个R、或两个R′与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环；
Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；
R3是Q2-Ar1，
或R2和Q1-R3，与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；
Q2和Q3彼此独立地是价键或C1-6亚烷基链，其中该链中最多有两个亚甲基单元各自任选并独立地被如下取代基替代：-NR′、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一个或多个亚甲基单元中的任何碳原子均任选被一个或两个R6取代，其中各个R6独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′，或出现的两个R6、或R’和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；和
Ar1和Ar2，各自独立地为5-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的双环体系；其中，Ar1和Ar2各自任选地被0-5个独立出现的TR7所取代，其中T是价键或者是C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一种情况下，R7均独立地为R’，卤素，NO2，或CN。
在某些实施方案中，对于所述的其中
是
的化合物来说，适用一个或多个或所有的以下条件：
A)对具有以下结构的化合物：
i)当R1是Cl，R2是-CH(CH3)COOCH3或氢时，Q1-R3不是-CO(未取代的苯基)，-CO(未取代的2-呋喃基)，或-COCH2(未取代的苯基)；
ii)当R1是氢，R2是氢，Q1是-CO-时，R3不是：
a)被4-O(CH2)4-7CH3或4-(CH2)4-7CH3取代的苯基；
b)被2-Cl，4-NO2，4-Cl，2-Br，3-Br，3-I，3-CH3，4-OCH3，3-NO2，或4-I取代的苯基；
c)2，6-OCH3-苯基；；
d)(5-Cl，3-CH3，1-苯基)-吡唑-4-基；或
e)4-OnBu-苯基，-CH2O(2-F-苯基)，-(CH2)2苯基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，4-CH3-苯基，-CH2O(2-CH3-苯基)，3-OCH3-苯基，2-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-4-基，-NH-(4-Cl-苯基)，-NH-(3，4-二氯苯基)，(2-CO2H，3-NO2)-苯基，3，5-二甲基-异噁唑-4-基，-CH＝CH-苯基，4-F-苯基，C(CH3)2O-(4-Cl-苯基)，-NH(3-Cl-苯基)，-NH苯基，未取代的苯基，3，4，5-OCH3-苯基，4-NO2-苯基，4-环戊氧基-苯基，-(CH2)3苯基，(三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-基，-CH2O-(3-CH3-苯基)，3-NO2-苯基，-环丙基-(4-叔丁基-苯基)，2，3-OCH3-苯基，1，3-苯并二氧戊烷-5-基(1，3-benzodioxo-5-y1)，-CH2-O-(4-F-苯基)，或3-Br-苯基；
iii)当R1是氢，R2是氢，Q1是-CSNH-时，R3不是2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-甘油吡喃糖基；
iv)当R1是氢，R2是氢，Q1是SO2时，R3不是未取代的苯基，未取代的苄基，未取代的萘基，被对-NHCOCH3、对-NH2，或对-CH3取代的苯基；
v)当R1是氢，R2是-CH2CH＝CH2，Q1是CO时，R3不是4-OCH3-苯基，未取代的萘基，-NH-(4-OCH3-苯基)，3，5-OCH3-苯基，-CH2O苯基，-CH2-噻吩-2-基，或-CH(苯基)(CH2CH3)；和
vi)当R1是氢，R2是CH2CH3，Q1是CO时，R3不是2，4-Cl-苯基；和
B)对具有以下结构的化合物：
当R2是氢或CH3，Q1是-CO-时，R3不是-OCH2CH2OCH2苯基。在某些其它实施方案中，对于所述的其中
的化合物来说，适用一个或多个或所有的以下条件：
A)对具有以下结构的化合物：
i)当R3是Q2-Ar1，Q2是价键时，Ar1不是任意一种或多种以下的基团：未取代的苯基或被以下基团取代的苯基：2-Br；2-Cl；2-I；2，6-F；3，5-OCH3；3，4，5-OCH3；2，4-OCH3；3，4-CH3；2，5-Cl；3，4-OCH3；2-Cl，5-NO2；3，5-Cl；3-O(CH2)4CH3，3-O-正丁基，3-CF3，3-OCH3，3-Br；3-NO2；3-CH3；3-O-苯基；3-Cl；4-N(CH3)2；4-N(CH2CH3)2；4-SO2N(R′)2；4-CN；4-COOCH3；4-C(O)苯基；4-苯基；4-叔丁基，4-O-苯基；4-O-异丙基；4-OCH3；4-OCH2CH3；4-O-正丁基；4-Cl；4-Br；4-F；4-CH3；4-NO2；4-Cl；3-NO2，4-吗啉代；3-NO2，2，5-二氧代吡咯烷基，或4-哌啶基；和
ii)R3不是任意的一种或多种以下的基团：
-CH＝CH(噻吩-2-基)，-CH＝CH-未取代的苯基，-CH2(3-NHCOPh-苯基)，-6-溴-2-(4-乙基苯基)-4-喹啉基，-CH2-吡咯烷，未取代的环己基，未取代的苄基，未取代的呋喃-2-基，-CH＝CH(3-NO2-苯基)，-CH＝CH(4-NO2-苯基)，-CH2-萘基，未取代的萘基，未取代的噻吩，未取代的环丙基，1，4-苯并二氧芑，2-氧代-1-苯并吡喃，4-氧代-1-苯并吡喃，2-噻吩基-喹啉-4-基，3-氯-苯并[b]噻吩-2-基，5-Br-(噻吩-2-基)，5-Cl-(噻吩-2-基)，5-NO2-(噻吩-2-基)，5-NO2-(呋喃-2-基)，2，5-Cl-(噻吩-3-基)，-CH＝CH-(5-NO2-噻吩-2-基)，5-NO2-(苯并噻吩-2-基)，3-OCH3-(萘-2-基)，-CH2O(2，4-Cl-苯基)，-(CH2)2S-苯基，2-苯基-喹啉-4-基，-CH2O(4-Cl-苯基)，-CH2CH2-3-(4-Cl-苯基)-1-苯基-1-H-吡唑-4-基，或-CH2(1，3-二氧代异吲哚)；而
B)对具有以下结构的化合物：
i)当R1是Cl，X1是C-Cl时，R3不是NHSO2-(2-CF3-苯基)或-NHSO2-(2，6-二甲氧基-苯基)；
ii)当R1是CH3，X1是C-CH3时，R3不是任选取代的吲哚或任选取代的二氢吲哚；和
C)对于通式I的化合物，当Z1、Z2和Z3各自为CH，R1是H，X1是CH，X2是C-COOCH3时，R3不是2-(4-乙基苯基)-6-溴-喹啉-4-基。
在另外的实施方案中，对于其中
的上述化合物来说，适用一个或多个或所有的以下条件：
A)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X2为N，X1为CH，Q1是-CONR-，R2是氢或-CH3时，R3不是任选取代的吡啶基，任选取代的噻唑-4-基，-CH2吡啶基，苯并咪唑-4-基，喹啉-2-基，1-溴-异喹啉-3-基，苯并噻唑-2-基，任选取代的5，6，7，8-四氢-萘啶-2-基，或被CH2哌啶基取代的苯基；和
B)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X2是N，X1是CH，Q1是SO2，R2是氢时，R3不是被
取代的苯基，其中R”是氢或-COCH3；
C)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X1是C-CO2H，X2是CH，R2是氢，Q1是SO2时，R3不是2-CH3-苯基；
D)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X1是CH，X2是N，R2是氢，Q1是CO时，R3不是5-甲氧基-6-三氟甲基-1H-吲哚。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上面概述的那些，它们还进一步由本发明中公开的类、亚类和种类进一步阐明。如在本发明中使用的，除非另外指出，将适用以下定义。为了本发明的目的，化学元素将根据第75版化学物理手册、CAS版本的化学元素周期表进行识别。另外，有机化学的通用原则参见Thomas Sorrell的“有机化学”一书，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced OrganicChemisty”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，John编，Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容在此引入作为参考。
如本发明中使用的，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，如上面概述的或者由本发明特定的大类、亚类、和种类所举例说明的。应当理解，术语″任选取代的″可以与术语″取代的或未取代的″互换使用。一般情况下，术语“取代的”，不管前面加不加“任选”，都指在给定的结构中，用所指明的取代基替代其中的氢基团。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上带有取代基，且当任何给定的结构中有一个以上的位置被一个以上选自所指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置上可以彼此相同或不同。本发明预期的取代基的组合优选是能形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基组合。本发明使用的术语“稳定的”是指当处于其制备、检测、并优选其发现、纯化及用于本发明所公开的一种或多种目的的条件下时，基本上不发生变化的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指，在没有水分或其他化学反应性条件下，当在40℃或以下的温度下保存至少一周时基本上不发生变化的化合物。
这里使用的术语″脂肪族″或″脂族基团″意思指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链的，取代的或未取代的烃链，或完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的单环烃或二环烃，但是其不是芳族的(本发明中也称为″碳环″″环脂族″或″环烷基″)，其只有单一的连结点连结到分子的其余部分上。除非另作说明，脂族基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，脂族基包含1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂族基包含1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基包含1-6个脂肪族碳原子，此外，在另一些实施方案中，脂族基包含1-4个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，″环脂族″(或″碳环″或″环烷基″)是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，但是它们不是芳族的，它们有一个单一的连结点连结到分子的其余部分上，其中在所述双环体系中的任何单一环都是3-7元环。适当的脂族基包括，但是不局限于，直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基，(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
这里使用的术语″杂脂肪族″意思是指其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷、或硅替代的脂族基。杂脂肪族基团可以是取代的或未取代的，支链的或无支链的，环状的或非环状的，并且包括″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族″、或″杂环″基团。
这里使用的术语″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族″、或″杂环″意思是指非芳族的，单环、双环、或三环体系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在某些实施方案中，″杂环″、″杂环基″、″杂环脂族″、或″杂环″基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮、或磷的杂原子，且体系中的每一环包含3-7个环成员。
术语″杂原子″意思是指一个或多个氧、硫、氮、磷、或硅(包括，氮、硫、磷、或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环中可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
这里使用的术语″不饱和″意思指具有一个或多个不饱和单元的基团。
这里使用的术语″烷氧基″或″硫烷基″是指通过氧(″烷氧基″)或硫(″硫烷基″)原子连接到主碳链上的如先前所定义的烷基。
术语″卤代烷基″、″卤代烯基″和″卤代烷氧基″意思是指视情况而定，被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。术语″卤素″意思是指F，Cl，Br，或I。
单独或作为更大基团如″芳烷基″、″芳烷氧基″、或″芳氧基烷基″的一部分的术语″芳基″是指总共具有5-14个环成员的单环、双环、和三环体系，其中体系中至少一个环是芳族的，和其中体系中每一个环包含有3-7个环成员。术语″芳基″可以与术语″芳基环″互换使用。术语″芳基″也指在下文定义的杂芳环体系。
单独或作为更大基团如″杂芳烷基″、″杂芳烷氧基″的一部分的术语″杂芳基″是指总共具有5-14个环成员的单环、双环、和三环体系，其中体系中至少一个环是芳族的，体系中至少一个环包含有一个或多个杂原子，和其中体系中每一个环包含有3-7个环成员。术语″杂芳基″可以与术语″杂芳环″或术语″杂芳香的″互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)基团可能包含一个或多个取代基，因此可以是″任选取代的″。在上面和本发明中，除非另外定义，在芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适当的取代基通常选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；或任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每一个独立出现的Ro均选自氢，任选取代的C1-6脂族基，未取代的5-6元杂芳基或杂环环，苯基，-O(Ph)，或-CH2(Ph)，或者，不管上述定义，在相同或不同取代基上的两个独立出现的Ro与每一个Ro基团所连接的原子一起，形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氧、氮、或硫的杂原子的单环或双环。
Ro的脂族基上的任选的取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂肪族基，-OH，-O(C1-4脂肪族基)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族基)，-O(卤代C1-4脂肪族基)，或卤素(C1-4脂肪族基)，其中，Ro的每一个上述脂肪族基团都是未取代的。
脂肪族或杂脂肪族基团，或非芳族杂环可以包含一个或多个取代基，因此，可以是“任选取代的”。除非在这里和上面另外指出，在脂肪族或杂脂肪族基团、或非芳族杂环的饱和碳原子上的适当的取代基选自以上对于芳族或杂芳基的不饱和碳所列的那些基团，并且另外包括以下所述：＝O，＝S，＝NNH(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中每一个R*独立地选自氢或任选取代的C1-6脂族基。
除非在这里和上面另外指出，在非芳族杂环的氮原子上的任选的取代基通常选自：-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+)2，-C(＝NH)N(R+)2，或-NR+SO2R+，其中，R+是氢，任选取代的C1-6脂族基，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4个独立地选自氧、氮、或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，尽管有以上的定义，但是在相同取代基或不同取代基上的两个独立出现的R+，可以与每一个R+所连接的原子一起，形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氧、氮、或硫的杂原子的单环或双环。
在R+的脂族基或苯环上的任选的取代基选自-NH2，-NH(C1-4脂肪族基)，-N(C1-4脂肪族基)2，卤素，C1-4脂肪族基，-OH，-O(C1-4脂肪族基)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族基)，-O(卤代C1-4脂肪族基)，或卤素(C1-4脂肪族基)，其中，R+的每一个上述C1-4脂肪族基团都是未取代的。
术语″亚烷基链″是指直链或支链碳链，它们可以是完全饱和的或具有一个或多个不饱和单元，且有两个连结点连结到分子的其余部分。
如上所详述，在某些实施方案中，两个独立出现的R0(或R+，R，R′，或本发明中类似定义的任何其他的可变因素)，与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氧、氮、或硫的杂原子的单环或双环。
当两个独立出现的R0(或R+，R，R′，或本发明中类似定义的任何其他的可变因素)与它们所连接的原子一起时所形成的示范性的环包括，但是不局限于以下所述：
a)连接到相同原子的两个独立出现的R0(或R+，R，R′，或本发明中类似定义的任何其他的可变因素)与所述原子一起形成环，例如，N(R0)2，其中出现的这两个R0与氮原子一起形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或吗啉-4-基基团；连接到不同原子的两个独立出现的R0(或R+，R，R′，或本发明中类似定义的任何其他的可变因素)与这些原子一起形成环，例如，其中苯基被两个OR0取代，
这两个R0与它们所连接的氧原子一起形成稠合的6-元含氧环：
应当理解，当两个独立出现的R0(或R+，R，R′，或本发明中类似定义的任何其他的可变因素)与各个变量所连接的原子一起时，可以形成许多其他的环，且以上详列的实例并不是为了用作限定。
除非另有说明，本发明中描述的结构也意味着包括该结构所有的异构(例如，对映异构、非对映、和几何(或构型)形式；例如，对于每个不对称中心来说包括R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构体、及几何异构体(或构型)混合物均在本发明的范围之内。
除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。另外，除非另有说明，在此描述的结构也意味着包括只在一个或多个同位素富集的原子存在下时有差别的化合物。例如，除了把氢置换为氘或氚或者把碳置换为13C-或14C-富集的碳以外，具有本发明结构的化合物均在本发明的范围之内。这种化合物可用作，例如，生物检定中的分析工具或探针。
3.示范性化合物的描述：
如以上所概述，对于式I的化合物，
因此，在某些实施方案中，提供式I-A，I-B，或I-C的化合物：
同样，如以上对式I化合物所概述的那样，R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3与氮原子一起形成环状基团：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；
因此，在一个实施方案中，R3是Q2-Ar1，且提供式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物。
一般说来，对于式I的化合物(和式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物)来说，R2是UnR′。在某些实施方案中，R2是氢，或是UnR′，其中n是1，U是C1-6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被-O-、-NR-、-S-、或-CO-替代。在其它实施方案中，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，示范性的R′基团是氢，C1-C4烷基，任选取代的四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，苯基，或环己基，或R和R′与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和的、部分不饱和的或不饱和的杂环基环。
如以上概述中所述，对于式I的化合物(和式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物)来说，Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-。在某些实施方案中，Q1是-CO-或-SO2NR-。在其他实施方案中，Q1是-CO-。
对于通式I的化合物(和式I-A-i，I-B-i，和I-C-i的化合物)来说，Q2是价键或C1-6亚烷基链，其中链中最多有两个亚甲基单元每个任选并独立地被如下基团替代：-NR′-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR′-，-NR′CO-，-NR′CO2-，-SO2NR′-，-NR′S2-，-CONR′NR′-，-NR′CONR′-，-OCONR′-，-NR′NR′-，-NR′SO2NR′-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR′-；和其中一个或多个亚甲基单元中任何碳原子任选被一个或两个R6取代，其中各个R6独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′，或出现的两个R6、或R’和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。在某些实施方案中，Q2是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3。在某些实施方案中，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出现的两个R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6-元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。这种R6基团的实例包括，但不限于CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，环戊基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
在某些示范性的实施方案中，Ar1基团是：
其中t是0，1，2，3，4，或5，其中，任一Ar1通过任何可取代的氮或碳原子连接到Q2上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一个或多个氢原子被一个或多个独立出现的TR7取代，其中TR7一般定义如上。
在其他实施方案中，Ar1是a，b，e，g，h，i，j，k，r，c c，dd，ff，jj，ll，或pp。如以上所概述，Ar1任选被0-5个独立存在的TR7取代；其中T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选被以下基团替代：-NR-，-S-，-O-，CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-；每个R7独立地为R′，卤素，NO2，或CN。在某些实施方案中，T是价键，或是C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素。在其他实施方案中，出现的每一个TR7都独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′，其中，如以上所概述的，每一个R都独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基；每一个R′独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基，3-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子双环体系；或者R和R′，或两个R、或两个R′与它们所连接的原子合起来形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环。
在另一个实施方案中，R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；并提供式I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物：
对于式I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物来说，Q3是价键或C1-6亚烷基链，其中链中最多有两个亚甲基单元每个任选并独立地被如下基团替代：-NR′-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR′-，-NR′CO-，-NR′CO2-，-SO2NR′-，-NR′SO2-，-CONR′NR′-，-NR′CONR′-，-OCONR′-，-NR′NR′-，-NR′SO2NR′-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR′-；和其中以一个或多个亚甲基单元中任何碳原子任选被一个或两个出现的R6取代，其中各个R6独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′，或出现的两个R6、或R’和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。在某些实施方案中，Q3是直接的键或者是-(CHR6)c-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3。在某些实施方案中，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出现的两个R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6-元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。这种R6基团的实例包括，但不限于CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，环戊基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
对于通式I-A-ii，I-B-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物来说，示范性的Ar2基团是：
其中t是0，1，2，3，4或5，其中，任一Ar2通过任何可取代的氮或碳原子连接到Q3上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一个或多个氢原子被一个或多个独立出现的TR7取代，其中TR7一般定义如上。
在更优选的实施方案中，Ar2是a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp。
如以上所概述，Ar2任选被0-5个独立存在的TR7取代；其中T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选被以下基团替代：-NR-，-S-，-O-，CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-；每个R7独立地为R′，卤素，NO2，或CN。在某些实施方案中，T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素。在其他实施方案中，出现的每一个TR7都独立地为-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′，其中，如以上所概述的，每一个R都独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基；每一个R′独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基，3-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；或者R和R′，或两个R、或两个R′与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环。
在某些实施方案中，对于式I-b的化合物来说，R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基。
如以上所概述，对于式I，I-A-i，I-B-i，I-C-i，I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物，X1和X2彼此独立地为CR4或N，因此提供式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，或XIII的化合物：
在某些实施方案中，对于式I，I-A-i，I-B-i，I-C-i，I-A-ii，IB-ii，和I-C-ii的化合物，环A是吡啶基、嘧啶基、三嗪基、或哒嗪基基团。
因此，在某些实施方案中，化合物具有以下所述化学式的结构之中的一种结构： II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，Ⅸ-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，Ⅺ-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D，XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，和XIII-F
一般说来，对于下式的化合物：I，I-A-i，I-B-i，I-C-i，I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii，(以及亚结构式i II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，XI-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D.XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，和XIII-F)
出现的每一个R1均独立地为卤素，CN，NO2，或VmR，出现的每一个Rz均独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′。在某些实施方案中，R1基团是氢，卤素，任选取代的C1-4脂族基，OH，OR，SR，或N(R)2。在其他实施方案中，R1基团是氢，卤素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(环丙基)，NH(CH2)环丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2。示范性的Rz基团彼此独立地是氢，卤素，C1-4脂族基，OH，OR′，或N(R)(R′)。在某些实施方案中，Rz基团彼此独立地是氢，卤素，Me，OH，OMe，NH2，或N(CH3)2。
如以下所概述，噻二唑、噻唑、噻吩、和异噻唑环，只要化合价允许，每一个均任选被0个、一个或两个R4取代，其中出现的每一个R4都独立地为卤素，CN，NO2，或VmR。在某些实施方案中，R4基团彼此独立地是氢，C1-6脂族基，CN，-COR，-COOR，CON(R)2，或卤素。
在某些实施方案中，对于通式II的噻吩化合物来说，出现的一个R4是氢，另一个R4是CN，且化合物具有通式结构II-a：
在另一些实施方案中，对于通式III的噻唑化合物，R4是氢，化合物具有通式结构III-a：
在某些实施方案中，对于通式VI的噻吩化合物来说，出现的一个R4是氢，另一个R4是-COOR，且化合物具有通式结构VI-a：
在另一些实施方案中，对于通式VII的噻唑化合物，R4是氢，且化合物具有通式结构VII-a：
在某些其他的实施方案中，对于通式X的噻吩化合物来说，出现的一个R4是氢，另一个R4是C(＝O)OR，且化合物具有通式结构X-a：
在另一些优选实施方案中，对于通式XI的噻唑化合物，R4是氢，且化合物具有通式结构XI-a：
也将理解，对于上述化合物I和以下所列式的子集中的每一个化合物： II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，XI-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D，XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，XIII-F，II-a，III-a，VI-a，VII-a，X-a，和XI-a，
在某些实施方案中，R3是Q2-Ar1，其中，Q2和Ar1如概述和这里及上面各子集中所述。在其他示范性的实施方案中，对于上述大类和亚类化合物中的每一个来说，R2和Q1-R3与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；其中Q3、Ar2、和R5如以上概述和这里及上面大类和亚类中所述。
将能理解，对于上述化合物来说，某些另外的化合物是特别令人感兴趣的。例如，在某些示范性的实施方案中，提供噻吩化合物，其中Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XIV、XV、或XVI中的一种结构：
在其他实施方案中，提供噻唑化合物，其中Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XVII、XVIII、或XIX中的一种结构：
在某些实施方案中，对于式XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、或XIX的化合物来说，化合物可变因素选自下列一个或多个：
a)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；
b)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(环丙基)，NH(CH2)环丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；
c)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；
d)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；
e)R2是氢，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R′基团是氢，C1-C4烷基，任选取代的四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，苯基，或环己基，或R和R′与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环基环；
f)出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
g)q是1，2，或3；
h)R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出现的两个R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6-元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环；
i)R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，环戊基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基；
j)Ar1是环a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素；或
k)Ar1是环a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
在其他实施方案中，对于式XIV到XIX的噻吩和噻唑化合物，q是1，Ar1是任选取代的苯基，因此提供通式XIV-A到XIX-A的化合物：
其中R，Rz，R2，R4，R6，T，R7和t如以上概述以及上面和这里的大类和亚类中所定义。
在优选实施方案中，对于式XIV-A到XIX-A的化合物：
出现的每一个R1是氢；
出现的每一个Rz是氢；
R2是氢，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R’基团是氢，C1-C4烷基，任选取代的四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，苯基，或环己基，或R和R′与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环基环；
出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′；而
t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
其他的子集包括这样的化合物，其中R2和Q1-R3与它们所连接的原子一起形成5-元环基，且化合物具有通式XX到XXV：
在其他实施方案中，提供噻唑化合物，其中R2和Q1-R3与它们所连接的原子一起形成5-元环基，且化合物具有通式XXVI到XXXI：
在另外的其他的实施方案中，提供噻吩和噻唑化合物，其中R2和Q1-R3与它们所连接的原子一起形成6-元环基，且化合物具有通式XXXII-XXXVII：
其中W是O，NR5，或CHR5。
在某些实施方案中，对于XX到XXXVII的化合物，可变因素选自以下一个或多个：
a)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；
b)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；
c)出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
d)R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；
e)Q3是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和
f)Ar2是环a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素。
在某些其他的实施方案中，对于XX到XXXVII的化合物，化合物的可变因素选自以下-个或多个：
a)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(环丙基)，NH(CH2)环丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；
b)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；
c)出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
d)R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；
e)Q3是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和
f)Ar2是环a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
在其他实施方案中，对于如上所述化学式的噻吩和噻唑化合物，Ar2是任选取代的苯基，并提供通式XX-A到XXXVII的化合物：
其中R1，Rz，R4，R5，Q3，T，R7，t，和W如以上概述以及上面和这里的大类和亚类中所定义。
在优选实施方案中，对于式XX-A到XXXVII-A的化合物：
出现的每一个R1是氢；
出现的每一个Rz是氢；
出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；
Q3是直接的键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；而
t是0，1，2或3，出现的每一个TR7独立地为-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
式I-A化合物的代表性的实例在下表1中列出。
表1.式I-A化合物的实例：
式I-B化合物的代表性的实例在下表2中列出。
表2.式I-B化合物的实例：
式I-C化合物的代表性的实例在下表3中列出。
表3.式I-C化合物的实例：
4.一般合成方法：
一般说来，本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的用于类似化合物的方法，如以下一般流程图以及下述制备实施例所示。
下文的流程图I示出用于制备式I-A化合物的一般方法。
流程图I
具体地说，如流程图I所示，中间体胺1与所需的酰氯2在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下反应，生成希望的如本发明大类、亚类和各种类中所述的式I化合物。
在某些实施方案中，对于式I-A的化合物，Q1是CHR6，其中R6被概括性地定义，并且在本发明的大类、亚类和各种类中也有定义。下文的流程图2描述了用于制备其中Q1是CHR6的化合物的一般方法：
流程图2
具体地说，如流程图2所示，中间体胺
1与BtSO2CH3 3和所需的酸4在三乙胺(Et3N)的存在下反应，生成希望的如被概述并在本发明的大类、亚类和各种类中所述的式I′-A化合物。
下文的流程图3示出用于制备式I-B化合物的一般方法。
流程图3
具体地说，如流程图3所示，中间体胺5与所需的酰氯2在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下反应，生成希望的如被概述和在本发明的大类、亚类和各种类中所述的式I-B化合物。
在某些实施方案中，对于式I-B的化合物，Q1是CHR6，其中R6被概括性地定义，并且在本发明的大类、亚类和各种类中也有定义。下文的流程图4描述了用于制备其中Q1是CHR6的化合物的一般方法：
流程图4
具体地说，如流程图4所示，中间体胺
5与BtSO2CH03 3和所需的酸4在三乙胺(Et3N)的存在下反应，生成希望的如被概述和在本发明的大类、亚类和各种类中所述的式I′-B化合物。
下文的流程图5示出用于制备式I-C化合物的一般方法。
流程图5
具体地说，如流程图5所示，中间体胺6与所需的酰氯2在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N)的存在下反应，生成希望的如本发明大类、亚类和各种类中所述的式I-C的化合物。
在某些实施方案中，对于式I-C的化合物，Q1是CHR6，其中R6被概括性地定义，并且在本发明的大类、亚类和各种类中也有定义。下文的流程图6描述了用于制备其中Q1是CHR6的化合物的一般方法：
流程图6
具体地说，如流程图6所示，中间体胺
6与BtSO2CH3 3和所需的酸4在三乙胺(Et3N)的存在下反应，生成希望的如被概述和在本发明的大类、亚类和各种类中所述的式I′-C化合物。
尽管在这里以及上面描述并阐明了某些示范性的实施方案，但应当理解，本发明的化合物可以根据以上描述的一般方法用适当的原料通过本领域普通技术人员通常可获得的方法制备。这里将更详细地举例说明另外的实施方案。
5.用途，制剂和给药
药学上可接受的组合物
正如以上所讨论的，本发明提供蛋白质激酶抑制剂化合物，因此，本发明的化合物可用于治疗许多疾病、障碍、和状态，其包括但不限于，增殖性病症，心脏病，神经变性病症，精神障碍，自身免疫病，与器官移植有关的状态，炎症，免疫介导的病症，病毒性疾病，或骨病的病症。在优选实施方案中，所述化合物可用于治疗过敏、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏症、与爱滋病有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML、卢格里克氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌肥大、多次灌注/局部缺血(例如，中风)、秃顶、癌症、肝肿大、心血管疾病包括心脏肥大、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、炎症、高血压、心绞痛、脑血管收缩、外周循环病症、早产、动脉硬化、血管痉挛(脑血管痉挛、冠状动脉痉挛)、视网膜病、勃起功能障碍(ED)、爱滋病、骨质疏松症、克罗恩氏病和结肠炎、轴突突起、以及肢端动脉痉挛症。在优选实施方案中，所述疾病、状态、或障碍是动脉粥样硬化，高血压，勃起功能障碍(ED)，多次灌注/局部缺血(例如，中风)，或血管痉挛(脑血管痉挛和冠状动脉痉挛)。
因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包括本发明中描述的任何化合物，并任选包括药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包括一种或多种另外的治疗剂。
也将能理解，本发明的某些化合物可以以游离态存在以用于治疗，或适当的时候，以其药学上可接受的衍生物形式用于治疗。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但是不局限于，药学上可接受的前药，盐，酯，这种酯的盐，或任何其他的在给予需要的患者时能够直接或间接提供本发明中另外描述的化合物、或其代谢产物或残余物的加合物或衍生物。
这里使用的术语″药学上可接受的盐″是指这样的盐，它们在可靠的药物判定范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而不会产生过度的毒性、刺激、变态反应等，并且具有合理的效果/风险比例。″药学上可接受的盐″意思指任何无毒的盐或本发明化合物的酯的盐，它们在给予接受者时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢产物或残余物。这里使用的术语″其抑制活性代谢产物或残余物″意思指其代谢产物或残余物也是ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族的成员(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，以及PKB)的抑制剂。
药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其在此引入作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些源自于适当的无机和有机酸以及碱的盐。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例是，氨基和无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者是通过使用本领域中所用的其他方法如离子交换形成的盐。其他的药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、等。源自于适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预见了本发明中公开的化合物中任何含碱性氮的基团的季铵化作用。通过这种季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等。当适当的时候，另外的药学上可接受的盐包括，使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵、季铵、以及胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包括药学上可接受的载体、助剂、或赋形剂，如本发明中所述，其包括适合于所需特定剂型的随便什么溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠或乳化剂，防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等。Re分钟gton′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知方法。除了任何通用的载体介质与本发明的化合物不相容，比如产生任何不希望有的生物学效应或相反以有害的方式与所述药学上可接受的组合物中的任何其他的组分相互作用之外，其用途预计都在本发明的范围之内。可以用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括，但是不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，或山梨酸钾，饱和植物性脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂用蜡；油如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的可相容润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且，根据制剂者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在另一方面，提供一种用于治疗或减轻增殖性病症、心脏病、神经变性病症、精神障碍、自身免疫病、与器官移植有关的状态、炎症、免疫介导的病症、病毒性疾病、或骨病的病症的严重性的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的化合物，或包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方案中，″有效量″的化合物或药学上可接受的组合物是指能有效用于治疗或减轻增殖性病症、心脏病、神经变性病、精神障碍、自身免疫病、与器官移植有关的状态、炎症、免疫介导的病症、病毒性疾病、或骨骼病症的严重性的量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用能够有效用于治疗或减轻增殖性病症、心脏病、神经变性病、精神障碍、自身免疫病、与器官移植有关的状态、炎症、免疫介导的病症、病毒性疾病、或骨病的病症的严重性的任何量和任何给药途径给药。需要的确切的量可随着患者的不同而不同，取决于种类、年龄、和患者的一般状态、感染的严重程度、特定的试剂、其给药模式等。本发明的化合物优选配制成便于给药和制剂一致性的剂量单元形式。这里使用的措词″剂量单元形式″是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单元。但是，应当理解，本发明化合物和组合物总的日剂量将由主治医师在可靠的药物判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定的有效剂量将取决于许多因素，包括待治疗的病症和所述病症的严重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定的组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食；给药时间、给药途径、和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物，以及药物领域众所周知的其他因素。这里使用的术语″患者″，意思是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
根据要治疗的感染的严重程度，本发明药学上可接受的组合物可以以如下方式给予人及其他动物：经口、经直肠、胃肠道外、脑池内、阴道内、经腹膜内、局部(以粉末、软膏、或滴液形式)、以经口或经鼻喷入的方式、等等。在某些实施方案中，本发明的化合物可以以约每天0.01毫克/公斤-约50毫克/公斤，优选约1毫克/公斤-约25毫克/公斤患者体重的剂量经口或胃肠道外给药，每天一或多次，以获得希望的治疗效果。
用于口服的液体剂型包括，但是不局限于，药学上可接受的乳液，微乳状液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如，水或其他的溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包括助剂如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂，和香料。
可以根据已知的技术，使用适当的分散或润湿剂以及助悬剂配制可注射的制剂，例如，无菌的可注射水或油质悬浮液。无菌可注射的制剂也可以为无菌的可注射溶液、悬浮液或乳液，它们处于无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或者溶剂中，例如为1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、生理盐水、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油类通常用作溶剂或者悬浮介质。为了这一目的，可以使用任何温和的硬化油，包括人造甘油单酯或者二酯。另外，脂肪酸，比如油酸也可用于注射制剂中。
可注射的制剂可以，例如通过经细菌-阻留过滤器过滤，或通过引入可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的杀菌剂来消毒。
为了延长本发明化合物的效果，往往希望减缓从皮下或肌肉注射的化合物的吸收，这可以通过使用水溶解度较差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。此时，化合物的吸收速率取决于其溶解速度，它反过来又可能取决于结晶大小和晶型。或者，通过把化合物溶解或悬浮在油基载体中而实现胃肠道外给药的化合物形式的延迟吸收。可注射的储存形式通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比例以及使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他的可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储存制剂也可通过把化合物截留在适合身体组织的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它们可以通过使本发明的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些载体在环境温度下是固体，但是在体温下却为液体，因此，将在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊，片剂，药丸，粉末，和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸钙和/或a)填料或增容剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b粘合剂如，羧甲基纤维素，藻朊酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡烃，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况下，所述剂型也可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软或硬的填充的胶囊中。可以制备具有包衣和壳的片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、和颗粒的固体剂型，如肠溶衣及药物制剂领域众所周知的其他包衣。它们可以任选包含遮光剂，也可以具有使得在肠道的某个部分、任选以延迟的方式仅仅、或择优地释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。类似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软或硬的填充的胶囊中。
活性化合物也可以呈具有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化的形式。可以制备具有包衣和壳的片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、和颗粒的固体剂型，如肠溶衣、控释包衣及药物配制领域众所周知的其他涂层。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也可以包括，如在通常实践中所包括的，除惰性稀释剂以外的另外的物质，如片剂润滑剂及其他片剂助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和药丸的情况下，所述剂型也可以包括缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂，也可以具有使得在肠道的某个部分、任选以延迟的方式仅仅、或择优地释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏，糊剂，乳膏，药水，凝胶剂，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或胶布。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和，当可能需要时，任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。预想，眼科制剂、滴耳剂、和滴眼剂也在本发明的范围之内。另外，本发明还关注使用经皮胶布，其能增加化合物受控递送到身体中的有益效果。这种剂型可以通过把化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的能力。这一速率可以通过提供速率控制膜或通过把化合物分散在聚合物基质或凝胶中控制。
如上面所概述，本发明的化合物可用作蛋白质激酶抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物是ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)中的一种或多种的抑制剂，因此，不希望受缚于任何特定的理论，所述化合物和组合物尤其可用于治疗或减轻在疾病、状态、或病症中涉及到ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)中的一种或多种的活化的疾病、状态、或病症的严重性。当在特定的疾病、状态、或病症中涉及到ROCK、ERK、GSK、或蛋白质激酶的AGC亚族成员(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)的活化时，所述疾病、状态、或病症也可以称为″ROCK、ERK、GSK、AGC(例如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、以及PKB)介导的疾病″或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供一种用于治疗或减轻在疾病状态下涉及到ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)中的一种或多种的活化的疾病、状态、或病症的严重性的方法。
在本发明中用作ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或在细胞系中进行测定。体外测定包括测定对活化的ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制。选择性的体外测定可定量测定抑制剂结合到ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)上的能力。抑制剂的结合可以通过在结合之前对所述抑制剂进行放射性标记，分离所述抑制剂/ROCK、抑制剂/ERK、抑制剂/GSK激酶、或抑制剂/AGC(如，PKA、PDK，p70S6K-1和-2、和PKB)复合物并测定放射性标记结合的量来测定。或者，抑制剂结合可以通过进行竞争性实验来测定，其中新的抑制剂与结合到已知放射性配体上的ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)一起温育。
这里使用的术语″可测定程度的抑制″，意思是指在包括所述组合物和ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)激酶的样品与在没有所述组合物存在的情况下等同的包括ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)激酶的样品之间，在ROCK、ERK、或GSK激酶，或蛋白质激酶AGC亚族成员(如，PKA，PDK，p70s6K-1和-2，和PKB)活性方面有可测量的变化。
这里使用的术语″AKT-介导的疾病″或″AKT-介导的状态″，意思是指已知AKT会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″AKT-介导的疾病″或″AKT-介导的状态″，也指通过用AKT抑制剂治疗而得到缓解的那些疾病或状态。AKT-介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病症，癌症，和神经变性障碍。对于AKT，亦称蛋白激酶B与各种疾病的相关性已经有过描述[Khwaja A.，Nature 1999，401，33-34；Yuan，Z.Q.等人，Oncogene 2000，19，2324-2330；Namikawa，K.等人，The Journal of Neuroscience，2000，20，2875-2886]。
这里使用的术语″PDK1-介导的状态″或″疾病″，意思是指已知PDK1会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″PDK1-介导的状态″或″疾病″，也指通过用PDK1抑制剂治疗而得到缓解的那些疾病或状态。PDK1-介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病症，和癌症。优选，所述癌症选自胰腺、前列腺、或卵巢癌。
这里使用的术语″PKA-介导的状态″或″疾病″，意思是指已知PKA会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″PKA-介导的状态″或″疾病″，也指通过用PKA抑制剂治疗而得到缓解的那些疾病或状态。PKA-介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病症，和癌症。
这里使用的术语″p70S6K-介导的状态″或″疾病″，意思是指已知p70S6K会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″p70S6K-介导的状态″或″疾病″，也指通过用p70S6K抑制剂治疗而得到缓解的那些疾病或状态。p70S6K介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病症如癌症和结节性硬化。
这里使用的术语″ERK-介导的疾病″或″ERK-介导的状态″，意思是指已知ERK会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″ERK-2-介导的疾病″或″ERK-2-介导的状态″，也指通过用ERK-2抑制剂治疗而得到缓解的那些疾病或状态。这种状态包括，但不限于，癌症，中风，糖尿病，肝肿大，包括心脏肥大的心血管疾病，阿尔茨海默氏病，囊性纤维化，病毒性疾病，自身免疫疾病，动脉粥样硬化，再狭窄，牛皮癣，包括哮喘的变应性疾病，发炎，神经系统障碍，和与激素相关的疾病。术语″癌症″包括，但是不局限于以下癌症：乳房癌，卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，食管癌，喉癌，恶性胶质瘤，成神经细胞瘤，胃癌，皮肤癌，角化棘皮瘤，肺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌，小细胞癌，肺腺癌，骨癌，结肠癌，腺瘤，胰腺癌，腺癌，甲状腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，骨髓病症，淋巴系统病症，霍奇金氏癌，毛细胞癌，口腔和咽(口部)癌，口唇癌，舌癌，口癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑癌和中枢神经系统癌，以及白血病。ERK-2蛋白激酶及其在各种疾病中的关联已经有人描述过[Bokemeyer等人，Kidney Int.1996，49，1187；Anderson等人，Nature 1990，343，651；Crews等，Science，1992，258，478；Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848；Rouse等人，Cell，1994，78，1027；Raingeaud等，Mol.Cell Biol.1996，16，1247；Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10952；Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1995，210，162；Moodie等，Science，1993，260，1658；Frey和Mulder，Cancer Res.1997，57，628；Sivaraman等，J Clin.Invest.1997，99，1478；Whelchel等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589]。
这里使用的术语″GSK-3-介导的疾病″，意思是指众所周知GSK-3会在其中起作用的任何状态或疾病。这种疾病或状态包括，但不限于，自身免疫病，炎症，代谢、神经病学和神经变性疾病(如，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏症和基底神经节运动障碍，舞蹈病，张力障碍，威尔逊氏病，Pick病，额叶溃变，发展性核上麻痹(PSP)Creutzfeldt-雅各布氏病，tau病理和corticobasal溃变(CBD))，精神障碍(如，精神分裂症，AIDS-有关的痴呆，忧郁症，双向病症，和焦虑病症)，心血管疾病，过敏，哮喘，糖尿病，肌萎缩性侧索硬化(AML，卢格里克氏病)，多发性硬化(MS)，心肌肥大，多次灌注/局部缺血，中风，和秃顶。
这里使用的术语″ROCK-介导的状态″或″疾病″，意思是指众所周知ROCK会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″ROCK-介导的状态″或″疾病″，也指通过用ROCK抑制剂治疗而得到缓和的那些疾病或状态。这种状态包括，但不限于，高血压，心绞痛，脑血管收缩，哮喘，外周循环病症，早产，癌症，勃起功能障碍，动脉硬化，痉挛(脑血管痉挛和冠状动脉痉挛)，视网膜病(如，青光眼)，炎症，自身免疫病，爱滋病，骨质疏松症，心肌肥大，局部缺血多次灌注-诱发的损伤，和内皮功能障碍。
在其他实施方案中，本发明涉及一种在需要以下处理的患者中增强糖原合成和/或降低血液中葡萄糖水平的方法，包括给予所述患者治疗有效量的含有式I化合物的组合物。该方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一实施方案中，本发明涉及一种在需要以下处理的患者中抑制过磷酸化的Tau蛋白质形成的方法，包括给予所述患者治疗有效量的含有式I化合物的组合物。该方法尤其用于停止或减缓阿尔茨海默氏病的发展。
在另一些实施方案中，本发明涉及一种在需要以下处理的患者中抑制β-连环蛋白过磷酸化的方法，包括给予所述患者治疗有效量的含有式I化合物的组合物。该方法尤其可用于治疗精神分裂症。
也将理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以与治疗方法结合使用，即，所述化合物和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其他需要的治疗剂或药物方法一起、或在其之前、或在其之后给药。组合疗法中使用的治疗法(治疗剂或方法)的特定组合将要考虑所需的治疗剂和/或方法与想要获得的所需的治疗效果的相容性。也将理解，使用的治疗法可以对于相同的病症获得预期的效果(例如，本发明的化合物可以同时与另一种用于治疗相同病症的药剂一起给药)，或者它们可以获得不同的效果(如，控制任何的副作用)。这里使用的，通常通过给药用于治疗或预防特定的疾病或状态的另外的治疗剂，被认为″适合于要治疗的疾病、或者状态″。
例如，化疗剂或其他抗增殖性药剂可以与本发明的化合物结合用于治疗增殖性疾病和癌症。已知的化疗剂的实例包括，但是不局限于，例如，可以与本发明的抗癌剂组合使用的其他的治疗法或抗癌剂包括手术，放射疗法(在一些但是只有很少的几个实例中，如γ-射线，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子治疗法，分科治疗，和系统放射性同位素，这里仅举几个例子)，内分泌治疗法，生物应答改性剂(干扰素，白细胞间介素，和肿瘤坏死因子(TNF)，这里仅举出几个例子)，高温和冷冻疗法，用于减少任何副作用的药剂(如，止吐药)，及其他许可的化学治疗药物，包括但不限于，烷基化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异磷酰胺)，抗代谢物(氨甲喋呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨)，纺锤体抑制剂(长春花碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)，鬼臼毒素(鬼臼亚乙苷，依立替康，托泊替康)，抗生素(亚德利亚霉素，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(亚硝脲氮芥，环己亚硝脲)，无机离子(顺氯氨铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，和激素(三苯氧胺，醋酸亮丙瑞林，氟他来特，和甲地孕酮)，GleevecTM，阿霉素，地塞米松，和环磷酰胺。对于目前癌症治疗的更详细的讨论，请参见http：//www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤药列表参见http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.Htm，和The Merck Manual，第17版，1999，其全文在此引入作为参考。
药剂的其他实例
本发明的抑制剂也可以与其他的药剂结合，其包括，但不限于：阿尔茨海默氏病治疗剂，如Aricept和Excelon，帕金森氏症治疗剂如左旋多巴/甲基多巴肼，恩他卡朋，罗吡尼格，普拉克索，溴麦角环肽，培高利特，trihexephendyl，和氨基三环癸烷，治疗多发性硬化(MS)的药剂，如β-干扰素(如Avonex和Rebif)，Copaxone，和盐酸米托蒽醌，哮喘治疗剂，如舒喘宁和Singular，治疗精神分裂症的药剂如再普乐，维思通，恩瑞康，和氟哌啶醇，消炎药如皮质甾类，TNF阻断剂，IL-1RA，咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，和柳氮磺胺吡啶，免疫调节和免疫抑制剂如环孢子菌素，血流谱，雷帕霉素，吗乙基麦考酚酯，干扰素，皮质甾类，环磷酰胺，咪唑硫嘌呤，和柳氮磺胺吡啶，神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂，MAO抑制剂，干扰素，抗惊厥剂，离子通道封阻剂，利鲁唑，和抗似帕金森氏病剂，用于治疗心血管疾病的药剂如β-阻断剂，ACE抑制剂，利尿剂，硝酸盐，钙通道阻断剂，和抑制素，用于治疗肝脏疾病的药剂如皮质类固醇，消胆胺，干扰素，和抗病毒剂，用于治疗血液病的药剂如皮质类固醇，抗白血病药剂，和生长因子，以及用于治疗免疫缺陷病症的药剂如丙种球蛋白。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量应当不超过在含有所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常的给药量。优选，在本发明公开的组合物中存在的另外的治疗剂的量，将为通常在含有所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中存在的量的约50％-100％。
本发明的化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到用于对可植入医疗器械进行涂层的组合物中，所述可植入医疗器械例如假肢，人工瓣膜，脉管移植物，斯坦特印模和导管。因此，在另一方面，本发明包括用于对可植入器械进行涂层的组合物，其包括以上概述、在本发明的大类和亚类中描述的本发明的化合物，和适合于对可植入器械进行涂层的载体。另一方面，本发明包括涂有一种组合物的可植入器械，所述组合物包括以上概述、在本发明的大类和亚类中描述的本发明的化合物，和适合于对可植入器械进行涂层的载体。
脉管支架，例如，已经用于克服再狭窄问题(损伤后血管壁的再狭窄)。但是，使用支架或其他可植入器械的患者有形成凝块或血小板活化的危险。通过在器械上预涂层含有激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以预防或缓和这些不希望的作用。适当的涂料和涂覆的可植入器械的一般制备方法参见美国专利6,099,562，5,886,026，和5,304,121。
所述涂料是通常生物相容的聚合物材料如水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，和其混合物。所述涂料可以任选进一步用适当的氟硅酮、聚糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖，以赋予组合物受控释放的特性。
本发明的另一方面，涉及在生物样品或患者中抑制ROCK、ERK、GSK、或AGC(如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、和PKB)的活性，该方法包括给予患者、或使所述生物样品与式I的化合物或含有所述化合物的组合物接触。这里使用的术语″生物样品″，包括，但不限于，细胞培养物或其提取物，从哺乳动物中获得的活组织检查物质或其提取物，和血液，唾液，尿，粪便，精液，泪，或其他体液或其提取物。在生物样品中对ROCK、ERK、GSK、或AGC(如，PKA、PDK、p70S6K-1和-2、和PKB)激酶活性的抑制可用于本领域技术人员公知的许多目的。这种目的的实例包括，但是不局限于，输血，器官移植，生物标本储存，和生物检定。
实施例
一般实验方法：
如以下流程图7、8、9、10、和11中所述，在某些示范性的实施方案中，化合物是根据以下一般方法制备的。应当理解，尽管一般方法描述了通式VII化合物的合成，但以下的一般方法可以用于所有的化合物、亚类、以及本发明所描述的这些化合物中的每一种。
一般方法A：胺的酰化
流程图7
将0.25毫摩尔胺，和0.5毫摩尔酰氯溶于2毫升无水DMF中。然后把0.75毫摩尔Et3N加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入EtOAc，用H2O和盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥。脱除溶剂得到固体，VII-i，其通过制备HPLC进一步纯化。
一般方法B：胺的酰化
流程图8
将BtSO2CH3(如下所述制备)(0.25毫摩尔)，酸(0.25毫摩尔)，和Et3N(0.35毫摩尔)的混合物在无水THF中回流约20分钟。然后把胺(0.25毫摩尔)加入到反应混合物中，混合物回流18小时。混合物浓缩后，加入EtOAc(5毫升)，用2M NaOH洗涤有机相并经无水MgSO4干燥。脱除溶剂得到固体，VII-ii，其通过制备HPLC进一步纯化。
一般方法C：胺的酰化
流程图9
将胺(1毫摩尔)，羧酸(1.2毫摩尔)和Bt-SO2Me(1.2毫摩尔)在微波反应器中混合。加入无水THF(2毫升)，随后加入三乙胺(2毫摩尔)，通过微波照射将混合物在160℃下加热10分钟。在加入乙腈后，通过沉淀，或通过制备HPLC分离出产物。
标准的氨基和羟基官能团的保护和脱保护：
一般方法D：氨基的保护
流程图10
将0.25毫摩尔胺，0.25毫摩尔Boc酸酐在2毫升无水CH2Cl2中混合。向反应混合物中加入0.75毫摩尔Et3N，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到Boc保护的胺。
一般方法E：Boc-保护的胺的脱保护
在管瓶中，向Boc保护的胺(0.25毫摩尔)中加入2毫升处于二噁烷中的4N HCl，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到游离的胺产物。
一般方法F：酚和醇的保护
流程图11
将醇酸(2.5摩尔)与乙酸酐(0.57毫升，6摩尔)在吡啶(5毫升)中搅拌过夜，然后真空蒸发。所得油在EtOAc和1N HCI之间分配，得到的有机层连续用1N HCl、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干。
一般方法G：乙酰化的酚和醇的脱保护
将乙酰保护的醇或酚(0.25毫摩尔)溶于EtOH中，加入0.5毫升2N的NaOH，混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物再溶解在DMF/CH3CN/H2O中，并进行制备HPLC以对其进行纯化。
一般方法H：苯基乙酸的制备
把取代的苯甲醛(5毫摩尔)和碘化锌(10毫克)溶解或悬浮在无水乙睛(5-10毫升)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物经旋转蒸发，把残余物溶于冰醋酸(2毫升)和浓盐酸(3毫升)中。加入氯化锡(II)二水合物(12毫摩尔)，将混合物回流加热1-2小时。向冷却的混合物中加入水(20毫升)，混合物用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。萃取液用水(×2)和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶液浓缩，通过加入己烷沉淀出产物。
一般方法I：α-羟苯基乙酸的制备
把取代的苯甲醛(5毫摩尔)和碘化锌(10毫克)溶于或悬浮在无水乙睛(5-10毫升)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物旋转蒸发，残余物溶于冰醋酸(2毫升)和浓盐酸(3毫升)中，并将混合物回流加热1-2小时。向冷却的混合物中加入水(20毫升)，混合物用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。萃取液用水(×2)和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶液浓缩，通过加入己烷沉淀出产物。
尽管某些胺的制备将在下面进行描述，但是应当理解，许多″候补″胺可以如以下概述的那样制备，并且它们可以用于制备本发明的化合物。
实验方法：
N-(1-甲基磺酰基)苯并三唑(BtSO2CH3 )的制备：
向冰冷的苯并三唑(11.9克，0.10摩尔)和吡啶(12.0克，0.16摩尔)的无水甲苯(120毫升)溶液中滴加在甲苯(30毫升)中的甲磺酰氯(9.3毫升，0.12摩尔)。然后，混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(150毫升)和水(100毫升)，分离有机层，连续用水和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空脱除溶剂，得到BtSO2CH3的白色固体。
以下将更具体地描述某些示范性的胺(上面概述的)的合成。应当理解，许多候补胺可以根据本领域已知的方法制备，并且它们可以用于制备本发明的化合物。
5-吡啶-4-基-[1.3.4]噻二唑-2-基胺的制备
将4-氰基吡啶(5.2克，50毫摩尔)和氨基硫脲(6.37克，70毫摩尔)的混合物在多磷酸中在100℃下加热过夜。把反应混合物倾入到200克冰上，通过加入6N的NaOH把pH值调节到大约7.5。产物沉淀出来，并经过过滤、干燥，得到5-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(4.59克，51％)。
1H NMR CD3OD：7.8(d，2H)，8.62(d，2H)。
2-吡啶-4-基-噻唑-5-基胺的制备
N-氨基甲酰基甲基-异烟酰胺：
向200毫升DMF中加入异烟酸(12.3克，0.1摩尔)，和羰基二咪唑。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入甘氨酰胺盐酸盐和200毫升THF，并将混合物搅拌过夜。向混合物中加入300毫升乙腈以沉淀出产物，其经过滤、洗涤和干燥，得到N-氨基甲酰基甲基-异烟酰胺(13.0克，72.6％)。
1HNMR d6-DMSO：3.85(d，2H)，7.08(brs，1H)，7.46(brs，1H)，7.8(d，2H)，8.73(d，2H)，9.0(br，1H)。
2-吡啶-4-基-噻唑-5-基胺：
将N-氨基甲酰基甲基-异烟酰胺(10.8克，0.06摩尔)，和五硫化二磷(13.40克，0.06摩尔)在吡啶(250毫升)中的混合物在100℃下加热6小时。将混合物倾入到NaHCO3水溶液中，把产物萃取到乙酸乙酯中，减压脱除溶剂，产物通过硅胶急骤层析纯化，得到2-吡啶-4-基-噻唑-5-基胺，收率20％。
1H NMR d6-DMSO：6.36(s，2H)，6.95(s，1H)，7.59(d，2H)，8.54(d，2H)。
5-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺的制备
二甲基-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-胺：
在密封管中将4-甲基-吡啶(50毫摩尔)和布雷德雷克试剂(C-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基-甲烷二胺，62.5毫摩尔)溶于12.5毫升DMF中，反应混合物加热到150℃，加热过夜。蒸发溶剂，得到棕色固体，继续进行下一步。
2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸乙酯：
在室温下，对搅拌的二甲基-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-胺和氰基乙酸乙酯(50毫摩尔)在60毫升EtOH中形成的溶液用50毫摩尔元素硫和2毫升吗啉进行处理，并搅拌过夜。形成沉淀。冷却到-20℃，并过滤出固体，用己烷洗涤，得到黄色固体。(收率：60％)。
1H NMR CDCl3：8.48(2H，m)，7.50(1H，s)，7.29(2H，m)，6.30(2H，br)，4.32(2H，q)，1.37(3H，t)。
2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸：
向在4毫升EtOH中的2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3羧酸乙酯(1毫摩尔)中加入1毫升2N的NaOH，将反应混合物回流2小时，然后冷却到室温。形成沉淀，将其过滤。滤液用2毫升水稀释，用稀H2SO4中和直到形成更多的沉淀。将反应混合物冷却，把固体过滤。合并的固体不进行进一步纯化即付诸使用。
MS[M+H]＝221。
1HNMR CD3OD：8.22(2H，m)，7.83(1H，s)，7.65(2H，m)。
5-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺：
将2-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸溶于4毫升正丙醇中，加入2毫升浓HCl，将反应混合物在70℃搅拌24小时。把反应混合物冷却，过滤出固体，得到5-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺，黄色固体(82％)。
MS[M+H]＝177。
4-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺的制备：
流程图12
2-氰基-3-吡啶-4-基-丁-2-烯酸乙酯：
把氰基乙酸乙酯(60毫摩尔，6.78克)和4-吡啶基乙酰苯酮(60毫摩尔，7.26克)溶于35毫升无水苯中，向其中加入7毫摩尔乙酸铵和1.5毫升冰醋酸。混合物在迪安-斯达克榻分水器条件下回流，直到停止形成水。把反应混合物冷却，用苯稀释，并用H2O洗涤。有机层经用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。反应混合物不进行纯化继续用于下一步。
2-氨基-4-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸乙酯：
向搅拌的2-氰基-3-吡啶-4-基-丁-2-烯酸乙酯的100毫升EtOH溶液中加入60毫摩尔硫和1毫升吗啉。混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，用冷EtOH和己烷洗涤，得到淡黄色固体。将滤液浓缩并再溶解在冷乙醇中，过滤，并用己烷洗涤，得到更多的产物。总收率是60％。
1H NMR 500MHz，CDCl3：8.57(2H，m)，7.31(2H，m)，6.25(2H，br)，6.17(1H，s)，4.10(2H，q)，0.99(3H，t)。
4-吡啶-4-基-噻吩-2-基胺：
把2.49克2-氨基-4-吡啶-4-基-噻吩-3-羧酸乙酯(10毫摩尔)溶入10毫升20％的KOH和EtOH(10毫升)混合物中，反应混合物回流18小时。把混合物冷却到室温，加入10毫升H2O，并将混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀，用H2O洗涤并干燥。得到产物，淡黄色固体(产率65％)。
1H NMR 500MHz，CD3OD：8.45(2H，m)，7.60(2H，m)，7.07(1H，s)，6.54(1H，s)。
3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺的制备
如EP0455356所述制备3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺。
1H NMR 500MHz，d6-DMSO：8.7(brs，2H)，8.2(brs，2H)，7.9(m，2H)。
3-吡啶-4-基-异噻唑-5-基胺的制备
如EP129407所述根据以下流程图制备3-吡啶-4-基-异噻唑-5-基胺。
流程图13
4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺的制备
流程图14
1-(3-噻吩基)-乙醇：
在装有塔顶搅拌器、加料漏斗、和低温温度计的3升4颈圆底烧瓶中，把202.4克(1.24摩尔)3-溴代噻吩溶于1升10％的THF-己烷中。用干冰/丙酮浴将溶液冷却到-10℃。通过加料漏斗滴加正丁基锂。在加入的过程中沉淀出白色固体。将反应搅拌1小时，加入80毫升(过量)乙醛。把反应搅拌10分钟，倾入到1N HCl中，并用乙醚萃取。萃取液经干燥(MgSO4)，并用硅胶柱塞过滤。用乙醚洗脱柱塞，将滤液蒸发得到82.84克(53％)淡黄色油状物，通过1H NMR表明是3∶1的希望的产物和在噻吩2-位上的异构醇的混合物。混合物用于下一步。
3-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.09(d，1H)，4.96(m，1H)，1.52(d，3H)。
2-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.22(d，1H)，6.96(m，1H)，6.92(d，1H)，5.23(m，1H)，1.57(d，3H)。
3-乙酰基噻吩：
将上述方法制备的醇混合物溶于700毫升甲苯中。加入氧化锰(131.82克，过量)，混合物回流搅拌过夜。把反应混合物冷却，过滤，并真空蒸发。将油状物溶于CH2Cl2中并通过硅胶柱塞过滤。柱塞用CH2Cl2洗脱，将滤液真空蒸发，得到产物，黄色固体。产物是3-乙酰基和2-乙酰基噻吩的3∶1的混合物。
3-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.31(dd，1H)，2.52(s，3H)。
2-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.65(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.10(d，1H)。
3-二甲氨基-1-噻吩-3-基-丙烯酮：
将粗3-乙酰基噻吩(42.81克，339毫摩尔)与250毫升二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合并回流加热过夜。红色溶液经真空蒸发。把所得油状物溶于CH2Cl2并用水洗涤。有机溶液经干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到61.04克(99％)淡黄色油状物，在静置时结晶。
1H NMR(500MHz，CDCI3)：δ7.89(d，1H)，7.74(d，1H)，7.52(d，1H)，7.25(dd，1H)，5.56(d，1H)，3.05(brs，3H)，2.91(brs，3H)。
4-噻吩-3-基-嘧啶：
将3-二甲氨基-1-噻吩-3-基-丙烯酮(61.04克，337毫摩尔)溶于500毫升DMF中。将甲脒盐酸盐(44.65克，555毫摩尔)与62.3克(451毫摩尔)K2CO3一起加入其中。混合物加热到80℃，加热过夜。将混合物倾入到水中并用乙醚萃取。萃取液经过干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到棕色固体。把固体溶于CH2Cl2中，并经硅胶柱塞过滤。将柱塞用CH2Cl2洗脱，滤液真空蒸发，得到44.7克(82％)4-噻吩-3-基-嘧啶。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.18(s，1H)，8.70(d，1H)，8.13(d，1H)，7.69(d，1H)，7.53(d，1H)，7.43(dd，1H)。
4-(5-硝基噻吩-3-基)-嘧啶：
将4-噻吩-3-基-嘧啶(640毫克，3.8毫摩尔)溶于10毫升98％的硫酸中，形成红色溶液。把混合物冷却到0℃，加入390毫克(3.86毫摩尔)KNO3。混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倾入到水中并用CH2Cl2萃取多次。萃取液经干燥，并用硅胶柱塞过滤。将柱塞用CH2Cl2洗脱，滤液真空蒸发，得到4-(5-硝基噻吩-3-基)-嘧啶，黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCI3)：δ9.22(s，1H)，8.81(d，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.57(d，1H)。
4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺盐酸盐：
向4-(5-硝基噻吩-3-基)-嘧啶(0.20克，0.97毫摩尔)在4毫升3∶1的EtOAc-MeOH中形成的溶液中加入50毫克10％的钯/碳。反应在环境温度和1大气压的氢气下搅拌4小时，直到用薄层色谱法分析不再有原料。过滤出催化剂并用EtOAc洗涤，滤液冷却到0℃。通过加入Et2O而使滤液的体积加倍，然后向溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(500微升，2毫摩尔)。立即沉淀出淡黄色固体，将其在0℃下搅拌大约5分钟，然后过滤。固体用大量的Et2O洗涤，小心不要将化合物暴露于空气中，并将其快速转移到高真空下进行干燥。固体经真空干燥，得到160毫克(77％)4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺盐酸盐，浅黄色固体。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.17(t，1H，J＝1.92Hz)，8.82-8.79(m，1H)，8.10(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.3(bs，2H)。
FIA/MS[M+H]+＝308。
5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺的制备
流程图15
2-乙酰基-4-硝基噻吩
将浓硫酸(42.4克，0.44摩尔)冷却到-10℃，在2小时内慢慢地加入2-乙酰基噻吩(20.2克，0.16摩尔)。然后，在2小时内慢慢地加入90％的硝酸(37.8克，0.60摩尔)和浓硫酸(28.1克，0.28摩尔)的冷混合物(-10℃)，使反应混合物在-10℃下再搅拌1小时。将反应混合物慢慢地倾入到300克冰上，产物沉淀析出。粗的2-乙酰基-4-硝基噻吩用乙醚洗涤并过滤，得到8.5克纯产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.6(s，3H)，8.14(d，1H)，8.5(d，1H)。2-乙酰基-4-氨基噻吩：
向0.524克(0.003摩尔)2-乙酰基-4-硝基噻吩和2.1克(0.009摩尔)氯化锡(II)二水合物的乙醇悬浮液中加入3毫升6N的HCl(0.018摩尔)。将反应混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却到室温。通过加入6N NaOH把反应混合物调节到pH＝10，把产物萃取到乙酸乙酯中。产物通过硅胶色谱纯化，得到0.20克2-乙酰基-4-氨基噻吩(47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.52(s，3H)，6.5(d，1H)，7.23(d，1H)。
2-乙酰基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩：
将2-乙酰基-4-氨基噻吩(1.2克，8.5毫摩尔)和二叔丁基重碳酸酯(2.78克，12.7毫摩尔)的二氯甲烷溶液在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发脱除溶剂，产物通过硅胶色谱纯化，得到2-乙酰基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩(1.48克，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.5(s，3H)，6.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.65(s，1H)。
2-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩：
将2-乙酰基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩(0.15克，0.622毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.296克，2.49毫摩尔)的混合物在75℃搅拌24小时。反应混合物经旋转蒸发。粗产物的1H NMR表明有90％的产物和10％的原料。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，2.85(s，3H)，3.05(s，3H)，5.47(d，1H)，6.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.7(d，1H)。
N-叔丁氧基羰基-5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺：
将2-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻吩(0.184克，0.622毫摩尔)和甲脒乙酸盐(0.388克，3.73毫摩尔)在115℃加热6小时。混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯和盐水。有机相用MgSO4干燥，产物通过硅胶色谱纯化，得到N-叔丁氧基羰基-5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺(0.1克，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，6.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.7(s，1H)，8.58(d，1H)，9.04(d，1H)。
5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺：
向N-叔丁氧基羰基-5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺(0.1克，0.36毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入0.5毫升TFA。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后旋转蒸发。产物通过硅胶色谱纯化，得到5-嘧啶-4-基-噻吩-3-基胺(60毫克，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.95(s，1H)，7.56(s，2H)，8.69(s，1H)，9.10(s，1H)。
2-(吡啶-4-基)-4-氨基噻唑的制备
流程图16
2-(吡啶-4-基)-噻唑-4-羧酸
把硫代异烟酰胺(22.06克，0.16摩尔)悬浮在试剂级醇(280毫升)中并升温到40℃。把溴代丙酮酸(28.3克，0.16摩尔)溶于试剂级醇(100毫升)中并通过加料漏斗加入。反应回流2.5小时，然后冷却到4℃。过滤出沉淀，用试剂级醇洗涤并干燥。产物悬浮在试剂级醇(100毫升)中，并加入2N NaOH水溶液(80毫升)。搅拌1小时后，混合物用水(500毫升)稀释，用EtOAc(2×100毫升)萃取。水溶液用20％的柠檬酸水溶液(500毫升)酸化，过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥。产量15.1克。
MS：[M+H]＝207；
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.77(2H，d)，8.67(1H，s)，7.96(2H，d)，1.50(9H，s)。
2-(吡啶-4-基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻唑
将2-(吡啶-4-基)-噻唑-4-羧酸(16.96克，82毫摩尔)在30℃下悬浮在叔丁醇(250毫升)中。加入三乙胺(18毫升，129毫摩尔)，随后滴加二苯基磷酰叠氮化物(23.5毫升，109毫摩尔)。将溶液回流5小时，然后冷却。通过旋转蒸发除去部分溶剂，于是形成胶状物质。加入乙酸乙酯(300毫升)，形成清澈的棕色溶液。在静置时沉淀出固体，将其过滤，用EtOAc洗涤并干燥。滤液用EtOAc稀释到总体积为1000毫升，并用水、饱和NaHCO3水溶液(×2)、水、5％的柠檬酸水溶液(×2)、水和盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，并蒸发至干。固体与先前分离出的产物合并、用热甲醇重结晶。产量11.9克。
MS：[M+H]＝278.1；
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.45(1H，br s)，8.72(2H，d)，7.83(2H，d)，7.49(1H，s)，1.50(9H，s)。
2-(吡啶-4-基)-4-氨基-噻唑
将2-(吡啶-4-基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-噻唑(12.49克，45.0毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(50毫升)中，加入三氟乙酸(60毫升)。溶液在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干。加入二氯甲烷(80毫升)并蒸发(×3)。产物在无水乙醚存在下研磨，过滤，用乙醚洗涤并干燥。产量12.33克。
MS：[M+H]＝178.1；
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.75(2H，d)，8.01(2H，d)，6.35(1H，s)。
5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺的制备
流程图17
3-氯-3-吡啶-4-基-丙烯腈：
在0-6℃下，在1.5小时内，向DMF(29.2克，0.4摩尔)中滴加入磷酰氯(30.66克，0.2摩尔)，然后在室温下，在3.5小时内向该混合物中加入4-乙酰吡啶(12.1克，0.1摩尔)，内部温度低于60℃，然后在4小时内向反应混合物中加入悬浮在DMF中的盐酸羟胺(反应放热极其厉害)，然后将反应混合物在80℃搅拌4小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，把产物萃取到乙酸乙酯中，脱除有机溶剂，产物通过硅胶色谱纯化，得到3-氯-3-吡啶-4-基-丙烯腈(5.0克，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.25(s，1H)，7.8(d，2H)，8.8(d，2H)。
3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸乙酯：
向包含3-氯-3-吡啶-4-基-丙烯腈(8.3克，0.0504摩尔)和2-巯基乙酸乙酯(7.27克，0.0605摩尔)的乙醇溶液中加入乙醇钠(8.23克，0.121摩尔)。反应混合物回流20小时，加入乙酸乙酯和盐水，有机相用MgSO4干燥。减压脱除溶剂，产物通过用二氯甲烷和己烷结晶纯化，(10.0克，80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.3(t，3H)，4.23(q，2H)，6.63(s，1H)，7.60(d，2H)，8.60(d，2H)。
3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸：
把3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸乙酯(6.0克，0.0242摩尔)溶于热乙醇(20毫升)中，并向该溶液中加入1N NaOH(24毫升)。反应混合物在85℃加热6小时，然后冷却到室温。过滤沉淀出的固体，用水洗涤并干燥(4.6g，86％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ5.96(s，br，2H)，7.09(s，1H)，7.48(d，2H)，8.52(d，2H)。
5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺：
向3-氨基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-羧酸(4.6克，0.0209摩尔)中加入1N的HCl(50毫升)并将悬浮液在90℃下加热。固体溶解，30分钟后不再有气体形成。将反应混合物冷却到室温，通过加入6N氢氧化钠进行中和。过滤沉淀出的固体，洗涤并干燥，得到5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺(2.5g，67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.99(s，br，2H)，6.17(s，1H)，7.18(s，1H)，7.47(d，2H)，8.5(d，2H)。
以下将描述某些示范性酸(用于与以上概述的胺进行反应)的合成。应当理解，有许多酸可以根据如下所述的一般方法制备。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯乙酸的制备
流程图18
3-羟基苯基乙酸甲酯：
将3-羟苯基乙酸(75.3克，0.5摩尔)溶于甲醇(900毫升)。加入浓硫酸(2毫升)并将混合物回流5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(1000毫升)中，用水(2×600毫升)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到3-羟基苯基乙酸甲酯，油状物(82克，定量的产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.2(1H，t)，6.9-6.75(3H，m)，5.5(1H，br)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯：
在0℃，慢慢地向0.409克(2.4毫摩尔)3-羟基苯基乙酸甲酯、0.50克(20.5毫摩尔)N-Boc-哌啶-4-基-丙醇和0.645克(24.6毫摩尔)三苯基膦的THF溶液中加入偶氮二羧酸二异丙基酯，然后除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发脱除溶剂，把残余物溶于2毫升二氯甲烷中并加载到硅胶柱上，用80％的己烷和20％的乙酸乙酯洗脱产物。得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯(0.5克，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75(m，3H)，7.18(dd，1H)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸：
将3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯(0.5克，1.3毫摩尔)溶于甲醇中，加入2N NaoH(3毫升)。反应在60℃搅拌2小时，然后将溶液调节到pH值＝6.5，把产物萃取到乙酸乙酯中，有机相通过MgSO4干燥。脱除溶剂，得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30克)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63(m，3H)，6.98(m，1H)。
3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸的制备
流程图19
3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸甲酯：
将3-羟基苯基乙酸甲酯(87克，0.52摩尔)溶于丙酮(500毫升)中。加入1-溴-3-氯丙烷(55毫升，0.56摩尔)，随后加入碳酸钾(73克，0.53摩尔)和丙酮(100毫升)。把反应加热到回流。24小时后，加入更多的1-溴-3-氯丙烷(5毫升，50毫摩尔)，反应再回流24小时。把反应混合物冷却，过滤，并旋转蒸发。将产物通过用己烷、和30％的乙酸乙酯/己烷洗脱的短硅胶柱(650克：135毫米直径柱)纯化，得到3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸甲酯(120克，95％)，油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.16(2H，t)，3.79(2H，t)，3.73(3H，s)，3.62(2H，s)，2.28(2H，m)。3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸：
将3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸甲酯(12.7克，52.3毫摩尔)溶于二噁烷(25毫升)中，加入1N NaOH(53毫升)。混合物在室温下搅拌45分钟，然后通过加入1N盐酸(60毫升)酸化。将形成的白色沉淀过滤，用1N HCI、水洗涤，并干燥。得到3-(3-氯-丙氧基)-苯乙酸(11.7克，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.11(2H，t)，3.79(2H，t)，3.70(2H，s)，2.25(2H，m)。
3-(2-氯-乙氧基)-苯乙酸的制备
流程图20
3-(2-氯乙氧基)-苯乙酸甲酯：
将3-羟基苯基乙酸甲酯(10.8克，65毫摩尔)溶于丙酮(120毫升)中。加入1-溴-2-氯乙烷(5.5毫升，66毫摩尔)，随后加入碳酸钾(10.1克，73.6毫摩尔)。把反应加热到回流。24小时后，加入更多的1-溴-2-氯丙烷(11毫升，132毫摩尔)，反应再回流24小时。把反应混合物冷却，过滤，并旋转蒸发。将产物通过用己烷、和30％的乙酸乙酯/己烷洗脱的短硅胶柱纯化，得到3-(3-氯乙氧基)-苯乙酸甲酯，油状物。
3-(2-氯-乙氧基)-苯乙酸：
将3-(2-氯乙氧基)-苯乙酸甲酯(7.0克，32.9毫摩尔)溶于甲醇(40毫升)中，加入6N NaOH(5.5毫升)。混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入6N盐酸(5.5毫升)酸化。将形成的白色沉淀过滤，用1NHCl、水洗涤，并干燥。得到3-(3-氯乙氧基)-苯乙酸(6.5克，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.55(s，2H)，3.75(t，2H)，4.15(t，2H)，6.78(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.16(dd，1H)。
3-乙氧基苯乙酸的制备
3-乙氧基苯乙酸甲酯：
将3-羟基苯基乙酸甲酯(6.4克，38.5毫摩尔)溶于丙酮(50毫升)中。加入溴乙烷(3.5毫升，46.9毫摩尔)，随后加入碳酸钾(6.37克，46毫摩尔)。把反应加热到回流。24小时后，加入更多的溴乙烷(3.55毫升，46.9毫摩尔)，反应再回流24小时。把反应混合物冷却，过滤，并旋转蒸发。将产物溶于乙酸乙酯中，溶液用饱和碳酸氢钠(2×50毫升)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，得到3-乙氧基苯乙酸甲酯，油状物，在静置时结晶。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.25(1H，dd)，6.87(3H，m)，4.08(2H，q)，3.73(3H，s)，3.65(2H，s)，1.45(3H，t)。
3-乙氧基苯乙酸：
将3-乙氧基苯乙酸甲酯(7.5克，38.6毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，加入1N NaOH(40毫升)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过加入1N盐酸(45毫升)酸化。将形成的白色沉淀过滤，用1N HCl、水洗涤，并干燥。得到3-乙氧基苯乙酸(6.4克，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.20(1H，dd)，6.8(3H，m)，4.0(2H，q)，3.6(2H，s)，1.4(3H，t).
流程图21
3-(甲基磺酰基)苯乙酸的制备
3-氨基苯基乙酸甲酯：
将3-氨基苯乙酸(15.5克，0.10摩尔)悬浮在甲醇(150毫升)中并冷却到0℃。搅拌下滴加亚硫酰氯(11.2毫升，0.15摩尔)。得到清澈的橙色溶液，将其搅拌4小时，然后蒸发。把固体残渣分配在乙酸乙酯(150毫升)和饱和碳酸氢钠(150毫升)之间，有机相用饱和碳酸氢钠(100毫升)、和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。分离出3-氨基苯基乙酸甲酯，棕色油状物(14.1g，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.12(1H，dd)，6.7-6.6(3H，m)，3.71(3H，s)，3.55(2H，s)。
3-(甲基磺酰基)苯乙酸甲酯：
将3-氨基苯基乙酸甲酯(2.26克，13.7毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中并冷却到0℃。加入吡啶(2.2毫升，27.2毫摩尔)，随后滴加甲磺酰氯(1.3毫升，16.8毫摩尔)。混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时，然后倾入到100毫升饱和碳酸氢钠溶液中。有机层用饱和碳酸氢钠(100毫升)、1N HCl(2×100毫升)和盐水洗涤。经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到3-(甲基磺酰基)苯乙酸甲酯。
(3.36g，100％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.32(1H，dd)，7.2-7.1(3H，m)，6.57(1H，s)，3.72(3H，s)，3.64(2H，s)，3.02(3H，s).
3-(甲基磺酰基)苯乙酸：
将3-(甲基磺酰基)-苯乙酸甲酯(3.36克，13.8毫摩尔)溶于乙醇(16毫升)中，加入1N NaOH(30毫升)。反应搅拌1小时，然后加入1NHCl(50毫升)和水(50毫升)。将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，合并的萃取液是用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。脱除溶剂得到3-(甲基磺酰基)苯乙酸(2.90g，92％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.32(1H，br)，9.69(1H，br)，7.26(1H，dd)，7.10(2H，m)，7.00(1H，d)，6.57(1H，s)，3.54(2H，s)，2.97(3H，s)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯乙酸的制备
流程图22
3-哌啶-4-基-丙-1-醇：
将4-哌啶丙醇(10.0克，73毫摩尔)溶于冰醋酸(50毫升)中。加入10％的钯/碳(1.1克)，混合物在50psi氢气下氢化6天。将混合物通过硅藻土过滤，通过旋转蒸发脱除溶剂。粗产物3-哌啶-4-基-丙-1-醇(乙酸盐)原样使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.3(br)，3.65(2H，t)，3.36(2H，m)，2.79(2H，dt)，2.01(3H，s)，1.85(2H，m)，1.7-1.3(7H，m)。
3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙-1-醇：
把粗的3-哌啶-4-基-丙-1-醇(73毫摩尔)溶于二噁烷(100毫升)中，加入3N NaOH(25毫升)，得到pH＝9的溶液。滴加处于二噁烷(35毫升)中的二叔丁基重碳酸酯(16.0克，73毫摩尔)，同时加入3N Na0H，使溶液保持在大约pH＝9。2小时后，通过TLC(茚三酮染色)没有观察到残余的胺，反应用水(200毫升)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并的萃取液用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂得到20克粗产物，其通过分别用500毫升己烷、20％、40％、60％和80％乙酸乙酯/己烷洗脱的烧结玻璃漏斗式硅胶色谱(200克硅胶)纯化(L.M.Harwood，Aldrichimica Acta，1985，18，25)。分离出3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙-1-醇，清澈的无色油状物(14.5g，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.09(2H，m)，3.66(2H，t)，2.69(2H，dt)，1.7-1.5(4H，m)，1.47(9H，s)，1.4-1.3(5H，m)，1.12(2H，m)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯：
在0℃下，慢慢地向3-羟基苯基乙酸甲酯(0.409克，2.4毫摩尔)，3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙-1-醇(0.50克，20.5毫摩尔)和三苯基膦(0.645克，24.6毫摩尔)的THF溶液中，加入二异丙基偶氮二羧酸酯，然后移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。脱除溶剂，残余物溶于二氯甲烷(2毫升)中并加载到硅胶柱上。产物用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯乙酸甲酯(0.5g，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)，2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75(m，3H)，7.18(dd，1H)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸：
将3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲酯(0.5克，1.3毫摩尔)溶于甲醇中，加入2N NaOH(3毫升)。反应在60℃搅拌2小时，然后将溶液调节到pH值＝6.5。把产物萃取到乙酸乙酯中，有机相通过MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30克)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63(m，3H)，6.98(m，1H)。
示范性的化合物的制备
2-氨基-4-(吡啶基)-噻唑的制备
流程图23
4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺：
向4-(溴乙酰基)-吡啶氢溴化物(Can.J.Chem.，1970，7，1137)(97.5克，0.35摩尔)和硫脲(26.5克，0.35摩尔)中加入乙醇(900毫升)，混合物回流加热2小时。冷却到4℃后，将产物过滤，用乙醇和乙醚洗涤，抽吸干燥。把固体4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺二氢溴化物(88.7克)溶于温水(500毫升)中，在加入7％的氢氧化铵水溶液(800毫升)时得到希望的4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺，浅棕色固体。43.5g，71％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(2H，d)，7.71(2H，d)，7.38(1H，s)，7.16(2H，br)。
甲基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺：
向4-(溴乙酰基)-吡啶氢溴化物(Can.J.Chem.，1970，7，1137)(16.7克，59毫摩尔)和N-甲基硫脲(5.4克，60毫摩尔)中加入乙醇(160毫升)，混合物回流加热1小时。形成粗固体。冷却到4℃后，将产物过滤，用乙醇和乙醚洗涤，抽吸干燥。把固体甲基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺二氢溴化物(15克)在1N NaOH(100毫升)中搅拌30分钟，然后过滤，用1N NaOH和水洗涤，并干燥，得到甲基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(7.6克，67％)。
[M+H]+＝192。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(2H，d)，7.76(2H，d)，7.67(1H，br)，7.42(1H，s)，2.90(3H，d)。
乙基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺：
向4-(溴乙酰基)-吡啶氢溴化物(Can.J.Chem.，1970，7，1137)(16.7克，59毫摩尔)和N-乙基硫脲(6.3克，61毫摩尔)中加入乙醇(160毫升)，混合物回流加热1小时。形成粗固体。冷却到4℃后，将产物过滤，用乙醇和乙醚洗涤，抽吸干燥。把固体乙基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺二氢溴化物(13.7克)在1N NaOH(100毫升)中搅拌30分钟，然后过滤，用1N NaOH和水洗涤，并干燥，得到乙基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(6.7克，56％)。
[M+H]+＝206。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.56(2H，d)，7.75(3H，m)，7.40(1H，s)，3.3(2H，模糊不清)，1.20(3H，t)。
流程图24
3-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻吩-3-基)-丙酰胺：
把含有5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺(60mg，0.341毫摩尔)，氢化肉桂酰氯(76.8毫克，0.411毫摩尔)，和吡啶(32毫克，0.411毫摩尔)的DMF/THF溶液在70℃搅拌3小时，然后脱除溶剂，把残余物溶解在MeOH中，并通过制备HPLC纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.64(t，2H)，2.92(t，2H)，7.17(m，1H)，7.28(m，4H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，7.93(d，2H)，8.73(d，2H)，10.52(s，1H)。
LC-MS(10-90％的CH3CN/H2O)，Rt＝2.30分钟，
[M+H]+＝309，[M-H]-＝307。
流程图25
2-(2-氟苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
把4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑(329毫克，1.86毫摩尔)，2-氟苯乙酸(377毫克，2.25毫摩尔)和N-(1-甲基磺酰基)苯并三唑(440毫克，2.23毫摩尔)置于微波反应器中(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)。加入THF(2毫升)，随后加入三乙胺(0.52毫升，3.73毫摩尔)，混合物在密封管中在160℃下加热10分钟。冷却到室温时，产物2-(2-氟苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺沉淀出来，过滤，用乙腈洗涤，并干燥。(462mg，76％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.68(1H，s)，8.63(2H，d)，8.00(1H，s)，7.84(2H，d)，7.43-7.17(4H，m)，3.90(2H，s)。
LC-MS：Rt＝1.9分钟，
[M+H]+＝314，[M-H]-＝312.
流程图26
甲磺酸3-[(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-苯酯：
把4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑(317毫克，1.79毫摩尔)，3-羟苯基乙酸(343毫克，2.25毫摩尔)和N-(1-甲基磺酰基)苯并三唑(927毫克，4.70毫摩尔)置于微波反应器中(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)。加入THF(2毫升)，随后加入三乙胺(1.24毫升，8.93毫摩尔)，混合物在密封管中在160℃下加热10分钟。冷却到室温时，浓缩溶剂，加入乙醇。混合物储存在-20℃下，然后过滤沉淀出的产物，用乙醇洗涤并干燥。(910mg，65％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.62(1H，s)，8.63(2H，d)，7.98(1H，s)，7.84(2H，d)，7.47(1H，m)，7.36(2H，m)，7.27(1H，m)，3.89(2H，s)，3.40(3H，s)。
LC-MS：Rt＝2.1分钟，
[M+H]+＝390，[M-H]-＝388。
2-(3-羟苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
把甲磺酸3-[(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-苯酯(400毫克)悬浮在乙醇(6毫升)中，加入1N NaOH(2毫升)。混合物在50℃搅拌，15小时后，加入2N NaOH(2毫升)，将反应在50℃下进一步搅拌5小时。加入1N盐酸沉淀出产物。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.7(1H，s)，9.45(1H，brs)，8.88(2H，d)，8.35(1H，s)，8.20(2H，d)，7.21(1H，t)，6.85(2H，m)，6.70(1H，d)，3.80(2H，s)。
LC-MS：Rt＝1.5分钟，
[M+H]+＝312，[M-H]-＝310。
[M+H]+＝312，[M-H]-＝310。
流程图27
2-(4-氟苯基)-N-(4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基)-乙酰胺：
向4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基胺(0.010g，0.047毫摩尔)的DCM(1毫升)溶液中加入1-乙基-(二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.025g，0.13毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.015g，0.11毫摩尔)，和4-氟苯乙酸(0.025g，0.16毫摩尔)。将物质在室温下搅拌5分钟，然后在1分钟内滴加入三乙胺(0.20毫升，1.43毫摩尔)。反应搅拌1小时，然后分配在EtOAc和水之间，有机层用硫酸钠干燥。溶液经蒸发和汽提，形成玻璃状残余物，通过用50％的EtOAc-己烷洗脱在硅胶上通过急骤层析纯化。得到产物2-(4-氟苯基)-N-(4-嘧啶-4-基-噻吩-2-基)-乙酰胺(6.4mg，43％)，无色玻璃状物。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，8.62(d，1H)，8.00(s，1H)，7.57(d，1H)，7.41(d，1H)，7.42-7.22(m，2H)，7.11-7.00(m，2H)，3.69(s，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.90分钟，
[M+H]+＝314，[M-H]-＝312.1.
流程图28
2-(3-(3-(哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
将2-(3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺溶于二氯甲烷中，并加入TFA。在室温下搅拌4小时后，蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.4(m，2H)，1.5(m，2H)，1.67(m，1H)，1.81(m，2H)，1.95(dd，2H)，2.94(t，2H)，3.35(dd，2H)，3.78(s，2H)，4.0(t，2H)，6.83(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.24(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.4(d，2H)，8.74(d，2H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)：Rt＝2.39分钟，
[M+H]+＝437，[M-H]-＝435。
流程图29
2-(3-(3-(N-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
把2-[3-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1当量)，甲醛(30当量)和甲酸(30当量)的甲醇溶液在80℃的密封管中加热48小时。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，有机相经MgSO4干燥。通过旋转蒸发脱除溶剂，产物通过HPLC纯化。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.43(m，1H)，1.5(m，2H)，1.62(m，1H)，1.82(m2H)，2.05(d，2H)，2.84(s，3H)，2.95(t，2H)，3.46(d，2H)，3.79(s，2H)，4.02(t，2H)，6.82(d，1H)，6.9(d，1H)，6.9(s，1H)，7.24(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.24(d，2H)，8.68(d，2H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)：Rt＝2.68分钟，
[M+H]+＝451，[M-H]-＝449。
流程图30
2-(3-(3-(N-乙基-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
把2-[3-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1当量)，乙醛(30当量)和乙酸(30当量)的乙醇溶液用水(4滴)和硼氢化钠处理。反应在室温下搅拌5分钟。反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，有机相经MgSO4干燥。通过旋转蒸发脱除溶剂，产物通过HPLC纯化。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.75(d，2H)，8.43(d，2H)，8.23(s，1H)，7.23(dd，1H)，6.93(d，2H)，6.84(d，1H)，3.98(q，2H)，3.79(s，2H)，3.55(d，2H)，3.14(q，2H)，2.87(t，2H)，2.05(d，2H)，1.83(m，2H)，1.65(m，1H)，1.46(m，2H)，1.40(d，2H)，1.32(t，3H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)：Rt＝2.48分钟，
[M+H]+＝465，[M-H]-＝463.
流程图31
2-(2-氟苯基)-N-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙酰胺：
将2-氟苯乙酸(86毫克，0.56毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，加入1-羟基苯并三唑(89毫克，0.66毫摩尔)和1-乙基-(二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(115毫克，0.6毫摩尔)，混合物在室温下搅拌10分钟，加入3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(100毫克，0.56毫摩尔)，并继续搅拌4小时。蒸发DMF，残余物用水洗涤。然后，粗产物通过制备性薄层色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到5毫克2-(2-氟苯基)-N-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙酰胺。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.8(m，1H)，8.7(m，1H)，8.2(m，1H)，7.8(m，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，2H)，4.2(s，1H)，4.0(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.31分钟，
[M+H]+＝315，[M-H]-＝313。
流程图32
3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌啶-2-酮：
将2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(根据一般方法A由4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑和3-甲氧苯乙酸：1毫摩尔制备)，三苯基膦(1.2毫摩尔)，二异丙基偶氮二羧酸酯(1.2毫摩尔)和THF在室温下搅拌过夜。然后，将混合物冷却到0℃，加入NaH(1.2毫摩尔)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入MeOH猝灭反应。蒸发溶剂，把残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，经Na2SO4干燥。产物在硅胶上通过急骤柱色谱纯化，得到3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌啶-2-酮，收率60％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67(d，2H)，7.80(d，2H)，7.46(s，1H)，7.30(m，1H)，6.85(m，3H)，4.57(m，1H)，4.32(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(s，3H)，2.36(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15(m，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.40分钟，
[M+H]+＝366，[M-H]-＝364.
流程图33
2-(3-甲氧基苯基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
将2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(根据一般方法A由4-(4-吡啶基)-2-氨基噻唑和3-甲氧基苯乙酸：1毫摩尔制备)，三苯基膦(1.2毫摩尔)，二异丙基偶氮二羧酸酯(1.2毫摩尔)和THF在室温下搅拌过夜。加入哌嗪(3毫摩尔)，把反应混合物加热到60℃，加热1小时。蒸发溶剂，把残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，经Na2SO4干燥。产物在硅胶上通过急骤柱色谱纯化，得到2-(3-甲氧基苯基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，收率70％。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.78(d，2H)，8.47(d，2H)，8.32(s，1H)，7.30(m，1H)，6.90(m，3H)，4.43(t，2H)，4.16(s，2H)，3.78(s，3H)，3.30(m，4H，模糊不清)，2.87(b r，4H)，2.85(t，2H)，2.06(m，2H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)，Rt＝1.80分钟，
[M+H]+＝452，[M-H]-＝450.
N、O和S-连接的乙酰胺的制备
流程图34
2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
把4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(3.64克，0.02摩尔)和氯乙酰氯(3.39克，0.03摩尔)的二噁烷溶液回流过夜，然后冷却到室温。过滤沉淀出的固体，然后将滤饼悬浮在饱和KHCO3中，然后再过滤一次。将滤饼用水洗涤，在干燥器中用P2O5干燥，得到2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(4.3g，85％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.42(s，2H)，7.9(d，2H)，8.77(d，2H)。
流程图35
2-苯氧基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
将2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1毫摩尔)加入到搅拌的含有苯酚(3毫摩尔)和叔BuOK(3毫摩尔)的DMF溶液中(45℃，2小时)。反应混合物在80℃搅拌8小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和盐水，有机相用MgSO4干燥。产物通过HPLC纯化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.92(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(dd，2H)，8.17(d，2H)，8.33(s，1H)，8.8(d，2H)，12.7(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝1.67分钟，
[M+H]+＝312，[M-H]-＝310。
流程图36
2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
向含NaH(65％：0.53克，1.32毫摩尔)的烧瓶中加入苯硫酚(0.146克，1.32毫摩尔)的DMF溶液。反应混合物在室温下搅拌直到不再有气体释放出来。向反应混合物中加入2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(0.112克，0.4毫摩尔)的DMF溶液，并将反应混合物在60℃搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和盐水，有机相经MgSO4干燥。脱除溶剂，产物通过硅胶色谱纯化。得到2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(0.080g，55％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.0(s，2H)，7.24(m，1H)，7.35(dd，2H)，7.40(d，2H)，8.83(d，2H)，8.02(s，1H)，8.62(d，2H)，12.65(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝5.09分钟，
[M+H]+＝328，[M-H]-＝326。
流程图37
2-苯磺酰基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(流程图37：n＝2)：
向在DMF中的2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(0.08克，0.244毫摩尔)中加入m-CPBA(77％：0.081克，0.366毫摩尔)，反应混合物在40℃搅拌1小时，TLC表明有2个新的斑点并且没有原料。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和盐水，有机相用MgSO4干燥。分离出2-苯磺酰基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，随后用制备HPLC纯化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.7(s，2H)，7.68(dd，2H)，7.80(dd，1H)，7.94(d，2H)，8.15(d，2H)，8.35(s，1H)，8.82(d，2H)，12.82(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.77分钟，
[M+H]+＝360，[M-H]-＝358。
2-苯亚磺酰基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(流程图37：n＝1)：
向在DMF中的2-苯基硫烷基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(30毫克，91.7毫摩尔)中加入m-CPBA(77％：20克，91.7毫摩尔)，反应混合物在40℃搅拌1小时，然后用水稀释。分离出2-苯亚磺酰基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，随后用制备HPLC纯化(20毫克，64％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.07(d，1H)，4.29(d，1H)，7.60(m，3H)，7.75(d，1H)，8.20(d，2H)，8.41(s，1H)，8.84(d，2H)，12.74(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.36分钟，
[M+H]+＝344，[M-H]-＝342.
流程图38
2-苯氨基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
将2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1毫摩尔)和苯胺(4毫摩尔)的正丙醇悬浮液在75℃搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液注入到制备高压液相色谱中。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ4.3(s，2H)，6.73(dd，1H)，6.78(d，2H)，7.2(dd，2H)，8.3(s，1H)，8.47(d，2H)，8.79(d，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.36分钟，
[M+H]+＝311，[M-H]-＝309.
2-(甲基苯基氨基)-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
将2-氯-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(1毫摩尔)和N-甲基苯胺(3毫摩尔)悬浮在二甲基乙酰胺中，并在70℃搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液注入到制备高压液相色谱中。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ3.18(s，3H)，4.17(s，2H)，6.8(d，2H)，6.95(dd，1H)，7.32(dd，2H)，7.85(s，1H)，8.22(d，2H)，8.8(d，2H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝3.36分钟，
[M+H]+＝329，[M-H]-＝327。
3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌嗪-2-酮的制备：
流程图39
[苯基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯：
在环境温度下，向4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺二氢溴化物(1.0克，2.95毫摩尔)的60毫升THF(四氢呋喃)溶液中加入1-甲基磺酰基-1H-苯并三唑(1.0克，5.08毫摩尔)、三乙胺(1.5毫升，10.8毫摩尔)、和苄氧基羰基氨基-苯基乙酸(1.0克，3.5毫摩尔)。混合物用油浴加热回流12小时。反应冷却后，真空脱除THF，然后将反应用100毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×125毫升)。合并有机萃取液，用10％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1.7克产品，黄褐色固体。该物质通过用热EtOAc-DCM(9∶1，40毫升)结晶纯化，得到0.7克(理论收率的54％)[苯基-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯，浅黄色固体。
1HNMR(CD3CN)：δ10.4(bs，1H)，8.65(d，2H)，7.8(d，2H)，7.7(s，1H)，7.6-7.3(m，5H)，6.65(bs，1H)，5.65(m，1H)，5.15(s，1H)。
该物质用于下一步。
2-氨基-2-苯基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺氢溴化物(b)：
制备a(0.275g，0.62毫摩尔)与5毫升33％的HBr在乙酸中的混合物，将该混合物在100℃加热，变为均相。搅拌1.5小时后，真空脱除过量的HBr乙酸溶液，得到定量转化的产物3，有光泽的红色玻璃状物，在高真空下变成泡沫状物。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝0.31分钟，
[M+H]+＝311，[M-H]-＝309.2。
该物质用于下一步。
2-[2-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-乙氨基]-2-苯基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(c)：
向b(0.132g，0.28毫摩尔)的MeOH(6毫升)溶液中加入(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙醛(0.059毫升，0.308毫摩尔)，1M氰基硼氢化钠的THF溶液(0.4毫升，0.4毫摩尔)，和AcOH(0.05毫升)。反应在环境温度下搅拌5小时，然后在真空下变为固体。该固体通过在硅胶上用25-100％的EtOAc-己烷洗脱而经急骤层析纯化。得到的产物c(40毫克，理论的30％)为无色玻璃状物，不经进一步纯化即可使用。
2-(2-羟基乙氨基)-2-苯基-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(d)：
向c(0.14g，0.297毫摩尔)的THF(2毫升)溶液中加入1M的氟化四丁铵溶液(1.0毫升，1毫摩尔)，反应搅拌1.0小时。脱除溶剂，残余物通过在硅胶上用10％的MeOH-EtOAc洗脱而经急骤层析纯化。得到的产物d(67毫克，理论的64％)为棕色玻璃状物。
1HNMR(500MHz，CDCI3，ppm)：δ8.53(d，2H，J＝6.19Hz)，7.60(d，2H，J＝6.18Hz)，7.36-7.20(m，6H)，4.06-4.02(m，1H)，3.76-3.73(m，2H)，2.90-2.71(m，03H)，1.55(m，1H)，1.30-1.67(m，3H)，0.87(t，1H，J＝7.65Hz)。
FIA/MS[M+H]+＝355，[M-H]-＝353。
该物质用于下一步。
3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-5，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮(e)：
向d(35毫克，0.10毫摩尔)的无水THF溶液中加入三苯基膦(0.0314克，0.12毫摩尔)，和二乙基偶氮二羧酸酯(0.025毫升，0.22毫摩尔)。反应在室温下搅拌1小时或直到通过HPLC显示反应中不存在d。从反应中脱除溶剂，然后将物质溶于EtOAc中，并用盐水洗涤。残余物通过制备TLC硅胶色谱纯化，用5％的MeOH-EtOAc洗脱。得到产物，为无色固体(16毫克，理论的46％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.60(d，2H，J＝5.43Hz)，7.88(m，2H)，7.71(m，2H)，7.46-7.36(m，4H)，4.55(t，2H，J＝6.18)，4.15(t，2H，J＝6.18)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.1分钟，[M+H]+＝335。3-苯基-1-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-哌嗪-2-酮(f)：
向e(0.010克，0.03毫摩尔)的EtOH溶液中加入催化量的10％的钯/碳，然后反应在1大气压的氢气下搅拌1.5小时。反应通过硅藻土过滤，并通过在硅胶上用5％的MeOH-EtOAc洗脱而经急骤层析纯化。得到产物f，为无色玻璃状物(6.0毫克，理论的60％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.58(d，2H，J＝5.97Hz)，7.71(m，2H)，7.46-7.18(m，6H)，4.78(s，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝0.25分钟，[M+H]+＝337(强)。
流程图40
2-[3-(3-氯丙氧基-苯基)-N-[4-吡啶-4-基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将1-甲基磺酰基苯并三唑(2.87克，0.0146摩尔)，[3-(3-氯丙氧基)-苯基]-乙酸(3.33克，0.0146摩尔)和三乙胺(2.94克，0.0291摩尔)的悬浮液在室温下搅拌3小时，然后向该悬浮液中加入4-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺，反应混合物回流20小时，然后冷却到室温。过滤沉淀出的固体，洗涤并干燥，得到2-[3-(3-氯丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，(2.5g，64％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ2.18(m，2H)，3.78(s，2H)，3.80(t，2H)，4.05(t，2H)，6.85(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.85(d，2H)，8.02(s，1H)，8.63(d，2H)。
2-[3-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
将2-[3-(3-氯丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺(2.39克，6.2毫摩尔)和哌嗪(2.12克，24.6摩尔)的DMSO溶液在60℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释，然后通过制备HPLC纯化，得到2-[3-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-N-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-乙酰胺，1.9g。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.1(t，2H)，3.2(t，2H)，3.38(m，8H)，3.8(s，2H)，4.04(t，2H)，6.85(dd，1H)，6.92(s，1H)，6.93(d，1H)，7.28(dd，1H)，8.17(d，2H)，8.33(s，1H)，8.8(d，2H)，12.65(s，br，1H)。
LC-MS(5-45％CH3CN/H2O)，Rt＝1.34分钟，
[M+H]+＝438，[M-H]-＝436.
流程图41
3-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻吩-3-基)-丙酰胺：
把含有5-吡啶-4-基-噻吩-3-基胺(60毫克，0.341毫摩尔)，氢化肉桂酰氯(76.8毫克，0.411毫摩尔)，和吡啶(32毫克，0.411毫摩尔)的DMF/THF溶液在70℃搅拌3小时，然后脱除溶剂，把残余物溶解在MeOH中，并通过制备HPLC纯化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.64(t，2H)，2.92(t，2H)，7.17(m，1H)，7.28(m，4H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，7.93(d，2H)，8.73(d，2H)，10.52(s，1H)。
LC-MS(10-90％CH3CN/H2O)，Rt＝2.30分钟，
[M+H]+＝309，[M-H]-＝307。
示范性的化合物：
应当理解，有许多化合物可以根据上述的一般方法制备。表4、5、和6包括对于某些根据上述一般方法制备的化合物的示范性的数据。
表4
| 化合物 | LCMASSPLUS | LC MASS RT |
| I-A-1 | 380 | 1.12 |
| I-A-2 | 320 | 1.66 |
| I-A-3 | 350 | 1.09 |
| I-A-4 | 350 | 1.11 |
| I-A-5 | 380 | |
| I-A-6 | 354 | 1.24 |
| I-A-7 | 338 | 2.3 |
| I-A-8 | 398 | 1.56 |
| I-A-13 | 370 | 1.63 |
| I-A-14 | 370 | 1.3 |
| I-A-21 | 372.1 | 2.6 |
| I-A-29 | 334.13 | 2.08 |
| I-A-30 | 309.1 | 1.79 |
| I-A-31 | 372.9 | 2.17 |
| I-A-32 | 325 | 2.04 |
| I-A-33 | 296 | 1.61 |
| I-A-34 | 356 | 1.62 |
| I-A-35 | 326 | 1.64 |
| I-A-36 | 330 | 1.7 |
| I-A-37 | 374 | 1.66 |
| I-A-38 | 346 | 1.76 |
| I-A-39 | 356 | 0.94 |
| I-A-40 | 326 | 1.11 |
| I-A-41 | 347.99 | 2.09 |
| I-A-42 | 314.09 | 1.73 |
| I-A-43 | 310.11 | 1.86 |
| I-A-44 | 297 | 1.58 |
| I-A-45 | 357 | 1.53 |
| I-A-46 | 357 | 1.58 |
| I-A-47 | 327 | 1.59 |
| I-A-48 | 331 | 1.69 |
| I-A-49 | 327 | 1.57 |
| I-A-50 | 347 | 1.74 |
| I-A-51 | 347 | 1.74 |
| I-A-53 | 311.1 | 2.23 |
| I-A-62 | 348.98 | 2.49 |
| I-A-63 | 315 | 1.42 |
表5
| 化合物 | LC MASS PLUS | LC MASS RT |
| I-B-6 | 356 | 1.67 |
| I-B-19 | 296 | 1.65 |
| I-B-20 | 326.1 | 1.66 |
| I-B-21 | 326 | 1.65 |
| I-B-22 | 356 | 0.98 |
| I-B-23 | 330 | 1.22 |
| I-B-24 | 314 | 1.66 |
| I-B-25 | 374 | 1.7 |
| I-B-33 | 346 | 1.79 |
| I-B-34 | 346 | 1.81 |
| I-B-44 | 314 | 1.9 |
| I-B-49 | 312.25 | 1.49 |
| I-B-53 | 346.12 | 2.05 |
| I-B-54 | 330.16 | 1.87 |
| I-B-55 | 310 | 2.1 |
| I-B-62 | 302.1 | 2.04 |
| I-B-65 | 332.1 | 1.65 |
| I-B-66 | 332.2 | 1.68 |
| I-B-67 | 332.1 | 1.82 |
| I-B-68 | 332.1 | 1.67 |
| I-B-69 | 310.2 | 1.73 |
| I-B-70 | 380.1 | 2.19 |
| I-B-71 | 338.2 | 2.18 |
| I-B-72 | 409.9 | 2.13 |
| I-B-73 | 382.1 | 2.05 |
| I-B-74 | 324.2 | 2.05 |
| I-B-75 | 402.2 | 2.24 |
| I-B-76 | 346 | 5.9 |
| I-B-77 | 346 | 5.29 |
| I-B-78 | 322.1 | 2.02 |
| I-B-79 | 326 | 4.62 |
| I-B-80 | 427.2 | 2.1 |
| I-B-81 | 340.06 | 1.7 |
| I-B-82 | 402.1 | 2.47 |
| I-B-83 | 312 | 3.53 |
| I-B-85 | 311 | 3.49 |
| I-B-86 | 326 | 4.45 |
| I-B-87 | 351.1 | 3.29 |
| I-B-88 | 367.2 | |
| I-B-89 | 390.10348 | 1.72 |
| I-B-90 | 328.1 | 1.9 |
| I-B-91 | 381.9 | 2.23 |
| I-B-92 | 348 | 1.3 |
| I-B-93 | 348 | 1.94 |
| I-B-94 | 350.1 | 1.8 |
| I-B-95 | 348 | 1.66 |
| I-B-96 | 396 | 2.41 |
| I-B-97 | 346.1 | 1.92 |
| I-B-98 | 336.1 | |
| I-B-99 | 336.1 | 1.84 |
| I-B-100 | 352.1 | 1.46 |
| I-B-101 | 308.1 | 2.02 |
| I-B-102 | 332.1 | 1.77 |
| I-B-103 | 324.1 | 2.3 |
| I-B-104 | 328 | 1.75 |
| I-B-105 | 328.1 | 2.11 |
| I-B-106 | 337.1 | 1.5 |
| I-B-107 | 342.1 | 1.36 |
| I-B-108 | 311 | 3.13 |
| I-B-109 | 324.1 | 1.99 |
| I-B-110 | 324.1 | 1.97 |
| I-B-111 | 325 | 3.9 |
| I-B-112 | 325 | 3.92 |
| I-B-113 | 343.1 | 1.38 |
| I-B-114 | 361.1 | 1.56 |
| I-B-115 | 326.1 | 1.66 |
| I-B-116 | 340.1 | 1.75 |
| I-B-117 | 342.1 | 1.39 |
| I-B-118 | 310.1 | 1.82 |
| I-B-119 | 344 | 2.17 |
| I-B-120 | 359 | 1.83 |
| I-B-121 | 328.1 | 1.92 |
| I-B-122 | 355.1 | 1.58 |
| I-B-123 | 337.1 | 1.58 |
| I-B-124 | 339.2 | 3.84 |
| I-B-125 | 339.1 | 4.32 |
| I-B-126 | 348 | 3.88 |
| I-B-127 | 328 | 2.89 |
| I-B-128 | 342 | 3.54 |
| I-B-129 | 345.9 | 4.33 |
| I-B-130 | 330 | 3.68 |
| I-B-131 | 312 | 1.67 |
| I-B-132 | 342 | 1.71 |
| I-B-133 | 354.1 | 1.67 |
| I-B-134 | 348 | 1.92 |
| I-B-135 | 354.1 | 1.64 |
| I-B-136 | 330 | 1.75 |
| I-B-137 | 346 | |
| I-B-138 | 356.1 | 1.71 |
| I-B-139 | 363.1 | 4.88 |
| I-B-140 | 363.1 | 4.84 |
| I-B-141 | 326 | 1.96 |
| I-B-142 | 364 | 2.05 |
| I-B-143 | 355.1 | 1.25 |
| I-B-144 | 348 | 1.8 |
| I-B-145 | 363 | 4.92 |
| I-B-146 | 343 | 2.13 |
| I-B-147 | 351.1 | 2.77 |
| I-B-148 | 421.9 | 1.96 |
| I-B-149 | 421.9 | 1.95 |
| I-B-150 | 343 | |
| I-B-151 | 357 | 4.88 |
| I-B-152 | 340 | 2.01 |
| I-B-153 | 328.1 | 2.31 |
| I-B-154 | 360.1 | 2.71 |
| I-B-155 | 328 | 5.09 |
| I-B-156 | 360 | 3.77 |
| I-B-157 | 343.9 | 3.36 |
| I-B-158 | 359 | 2.64 |
| I-B-159 | 377 | 2.89 |
| I-B-160 | 392.9 | 3.8 |
| I-B-161 | 373 | 3.3 |
| I-B-162 | 348 | 3.93 |
| I-B-163 | 342.1 | 3.81 |
| I-B-164 | 302 | 1.62 |
| I-B-165 | 340 | 2.1 |
| I-B-166 | 335 | 1.9 |
| I-B-167 | 311 | 1.88 |
| I-B-168 | 341 | 2.25 |
| I-B-169 | 329.1 | 2.21 |
| I-B-170 | 329.2 | 1.84 |
| I-B-171 | 343 | 1.1 |
| I-B-174 | 363 | 2.1 |
| I-B-175 | 375.2 | 1.78 |
| I-B-176 | 435.9 | |
| I-B-177 | 325 | 2.1 |
| I-B-178 | 355.1 | 2.21 |
| I-B-179 | 417.8 | 2.2 |
| I-B-180 | 373.9 | 2.1 |
| I-B-181 | 477.9 | |
| I-B-183 | 351 | 2.2 |
| I-B-185 | 389.9 | 1.8 |
| I-B-186 | 433.8 | 1.8 |
| I-B-187 | 431.9 | 2.4 |
| I-B-190 | 402 | 2.7 |
| I-B-191 | 329.9 | 2.5 |
| I-B-192 | 423.1 | 0.4 |
| I-B-193 | 439.1 | 0.86 |
| I-B-194 | 443 | 1.5 |
| I-B-197 | 347.9 | 2.8 |
| I-B-198 | 360 | 2.9 |
| I-B-199 | 437.1 | 2.4 |
| I-B-200 | 453.1 | 2.15 |
| I-B-201 | 457 | 2.4 |
| I-B-202 | 423.2 | 1.8 |
| I-B-203 | 453.2 | 2.24 |
| I-B-204 | 356 | 1.4 |
| I-B-205 | 423.1 | 2.17 |
| I-B-206 | 397 | 2.03 |
| I-B-207 | 437.1 | 2.3 |
| I-B-208 | 438.6 | 1.34 |
| I-B-209 | 452.1 | 1.75 |
| I-B-210 | 412.9 | 1.96 |
| I-B-211 | 383.1 | 1.92 |
| I-B-212 | 427.1 | 0.75 |
| I-B-213 | 453.4 | 2.14 |
| I-B-214 | 467.2 | 2.03 |
| I-B-215 | 439.2 | 1.97 |
| I-B-216 | 1.99 | |
| I-B-217 | 383.1 | 1.63 |
| I-B-218 | 423.1 | 2.1 |
| I-B-219 | 424.1 | 1.09 |
| I-B-220 | 438.2 | 1.55 |
| I-B-221 | 399.1 | 1.56 |
| I-B-222 | 369.1 | 1.62 |
| I-B-223 | 413.1 | 1.5 |
| I-B-224 | 427 | 2.13 |
| I-B-225 | 439.1 | 1.24 |
| I-B-226 | 451.3 | 1.13 |
| I-B-227 | 425.1 | 1.12 |
| I-B-228 | 381.1 | |
| I-B-229 | 445 | 2.2 |
| I-B-230 | 414 | 2.6 |
| I-B-231 | 436.1 | 1.4 |
| I-B-232 | 397 | 1.61 |
| I-B-233 | 397 | 1.59 |
| I-B-234 | 417 | 1.75 |
| I-B-235 | 427 | 1.12 |
| I-B-236 | 427 | 1.23 |
| I-B-237 | 385 | 1.22 |
| I-B-238 | 367 | 1.21 |
| I-B-239 | 447 | 1.28 |
| I-B-241 | 313.1 | 1.8 |
| I-B-242 | 331.1 | 2.06 |
| I-B-243 | 327.1 | 2.17 |
| I-B-244 | 323.1 | 2.23 |
| I-B-245 | 359.1 | 2.57 |
| I-B-246 | 373 | 2.13 |
| I-B-247 | 329 | 2.11 |
| I-B-248 | 347 | 2.18 |
| I-B-249 | 363 | 2.42 |
| I-B-250 | 416.9 | 2.19 |
| I-B-251 | 372.9 | 2.16 |
| I-B-252 | 325.1 | 2.01 |
| I-B-253 | 313.1 | 2.05 |
| I-B-257 | 343 | 6.74 |
| I-B-258 | 357.1 | 3.84 |
| I-B-261 | 330 | 4.84 |
| I-B-262 | 344 | 5.44 |
| I-B-263 | 387.1 | 4.98 |
| I-B-264 | 400.7 | 5.42 |
| I-B-265 | 370.1 | 5.69 |
| I-B-266 | 384.1 | 6.96 |
| I-B-267 | 315.1 | 2.91 |
| I-B-268 | 315.1 | 2.96 |
| I-B-269 | 344.9 | 3.3 |
| I-B-270 | 311 | 3.13 |
| I-B-271 | 327 | 2.84 |
| I-B-272 | 330.9 | 3.25 |
| I-B-273 | 297 | 2.88 |
| I-B-274 | 327 | 2.88 |
| I-B-275 | 340 | 2.2 |
| I-B-276 | 354.1 | 2.3 |
| I-B-277 | 389.9 | 1.9 |
| I-B-278 | 314 | |
| I-B-280 | 340.0 | 2.20 |
| I-B-281 | 354.1 | 2.3 |
| I-B-282 | 389.9 | 1.9 |
| I-B-283 | 354.1 | 2.3 |
| I-B-286 | 380.1 | 2.5 |
| I-B-287 | 354-1 | 2.4 |
| I-B-288 | 354.1 | 2.5 |
| I-B-289 | 366.10 | 2.40 |
| I-B-290 | 437.2 | 2.39 |
| I-B-292 | 466.2 | 1.65 |
| I-B-293 | 420.2 | 2.11 |
| I-B-299 | 346.1 | 3.17 |
| I-B-306 | 452.2 | 1.8 |
| I-B-307 | 466.2 | 1.9 |
| I-B-308 | 451.2 | 2.68 |
| I-B-309 | 466.2 | 1.4 |
| I-B-310 | 296.0 | 3.3 |
| I-B-311 | 310.0 | 3.5 |
| I-B-312 | 465.2 | 2.48 |
| I-B-315 | 479.2 | 3.76 |
| I-B-316 | 314.0 | 2.9 |
| I-B-317 | 314.0 | 2.8 |
| I-B-318 | 332.0 | 2.9 |
| I-B-319 | 328.0 | 3.1 |
| I-B-320 | 320.0 | 1.58 |
| I-B-321 | 326.2 | 1.89 |
| I-B-323 | 430.2 | 2.29 |
| I-B-324 | 338.2 | 2.16 |
| I-B-325 | 380.2 | 2.54 |
| I-B-326 | 389.2 | 1.72 |
| I-B-327 | 403.2 | 1.92 |
| I-B-328 | 354.3 | 2.47 |
| I-B-329 | 338.2 | 2.65 |
| I-B-330 | 356.3 | 2.79 |
| I-B-331 | 420.1 | 2.8 |
| I-B-332 | 404.2 | 2.0 |
| I-B-333 | 326.0 | 1.9 |
| I-B-334 | 340.0 | 2.0 |
| I-B-335 | 403.1 | 1.89 |
| I-B-336 | 389.1 | 1.72 |
| I-B-339 | 352.2 | 1.9 |
| I-B-340 | 335.0 | 0.25 |
| I-B-341 | 335.1 | 2.1 |
| I-B-342 | 336.98 | 0.25 |
| I-B-343 | 336 | 2.3 |
| I-B-344 | 372.1 | 2.4 |
| I-B-345 | 374.0 | 1.0 |
| I-B-346 | 314.00 | 2.0 |
| I-B-347 | 437.3 | 2.13 |
表6
| 化合物 | LC MASS PLUS | LC MASS RT |
| I-C-1 | 309 | 2.3 |
| I-C-2 | 325 | 2.05 |
| I-C-3 | 329 | 2.67 |
| I-C-4 | 295 | 1.92 |
| I-C-5 | 325 | 2.17 |
| I-C-6 | 313 | 2.21 |
| I-C-7 | 372.9 | 2.5 |
| I-C-8 | 351.2 | 1.17 |
| I-C-9 | 437.2 | 0.88 |
| I-C-10 | 438.1 | 1.79 |
| I-C-11 | 335 | 2.1 |
| I-C-12 | 363 | 2.5 |
| I-C-13 | 356 | 1.51 |
| I-C-14 | 356 | 1.63 |
| I-C-15 | 326 | 1.65 |
| I-C-6 | 330 | 1.74 |
| I-C-17 | 326 | 1.63 |
| I-C-18 | 374 | 1.71 |
| I-C-19 | 296 | 1.42 |
| I-C-20 | 346 | 1.61 |
| I-C-21 | 348 | 2.47 |
| I-C-22 | 314.04 | 1.99 |
| I-C-23 | 310.1 | |
| I-C-24 | 331.0 | 1.99 |
| I-C-26 | 420.9 | 1.86 |
| I-C-27 | 329.0 | 2.10 |
| I-C-28 | 389.1 | 1.87 |
| I-C-29 | 326.1 | 2.84 |
| I-C-30 | 408.95 | 2.42 |
| I-C-31 | 313.0 | 1.92 |
| I-C-32 | 239.0 | 2.3 |
| I-C-33 | 332.0 | 3.0 |
| I-C-34 | 345.1 | 2.34 |
| I-C-35 | 314.0 | 4.63 |
| I-C-36 | 389.1 | 1.77 |
| I-C-37 | 311.0 | 1.50 |
| I-C-38 | 325 | 1.9 |
| I-C-39 | 435.0 | 2.10 |
| I-C-40 | 370.20 | |
| I-C-41 | 371.0 | 2.7 |
| I-C-42 | 374.2 | 3.23 |
| I-C-43 | 310.0 | 3.16 |
| I-C-44 | 438.4 | 1.39 |
| I-C-45 | 452.4 | 2.42 |
| I-C-46 | 437.1 | 3.34 |
| I-C-47 | 465.2 | 3.35 |
生物试验
实施例1：ROCK抑制试验
使用标准偶合酶系统(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249)鉴别化合物抑制ROCK I(AA 6-553)活性的能力。反应在含100mMHEPES(pH值＝7.5)，10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行。试验中最终的底物浓度是45μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应在30℃和45nM ROCK I条件下进行。偶合酶系统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，350μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
本发明的化合物被发现能抑制ROCK。在某些实施方案中，化合物表现出对于ROCK具有低于1μM的Ki。
实施例2：ERK抑制试验
通过分光光度偶合酶测定法(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249)测定化合物抑制ERK2的能力。在该试验中，用各种浓度的化合物-DMSO(2.5％)溶液将浓度固定的活化的ERK2(10nM)培养10分钟，培养温度为30℃，介质是0.1M HEPES缓冲剂，pH值＝7.5，其中包含10mMMgCl2，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μM NADH，150μg/mL丙酮酸激酶，50μg/mL乳酸脱氢酶，和200μM erktide肽。通过加入65μM ATP引发反应。监测在340nM处的吸光度降低速率。根据随着抑制剂浓度而变化的速率数据确定Ki。
本发明的化合物被发现能抑制ERK2。在某些实施方案中，化合物表现出对于ERK2具有低于1μM的Ki。
实施例3：GSK抑制试验
使用标准偶合酶系统(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249)鉴别化合物抑制GSK-3β(从1-420)活性的能力。反应在包含100mMHEPES(pH值＝7.5)，10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行。试验中最终的底物浓度是20μM ATP(SigmaChemicals，St Louis，MO)和300μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应在30℃和20nM GSK-3β条件下进行。偶合酶系统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备试验储备缓冲溶液，其包含上列除ATP和所考虑的试验化合物之外的所有试剂。把试验储备缓冲溶液(175μl)培养在含有5μl所考虑试验化合物的96孔平板中，最终浓度变化范围为0.002μM到30μM，培养温度30℃，培养10分钟。通常，通过在子平板中用DMSO制备试验化合物的系列稀释物(由10mM的化合物原料起)进行12点滴定。通过加入20μM ATP引发反应(最终浓度为20μM)。在30℃下，使用Molecular Devices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)得到在10分钟内的反应速率。根据随着抑制剂浓度而变化的速率数据确定Ki值。
本发明的化合物被发现能抑制GSK3。在某些实施方案中，化合物表现出对于GSK3具有低于1μM的Ki。
实施例4：PKA抑制试验
用标准偶合酶系统(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249)鉴别化合物抑制PKA的能力。试验在100mM HEPES(pH值＝7.5)，10mMMgCl2，25mM NaCl，1mM DTT和3％DMSO的混合物中进行。试验中最终的底物浓度是50μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和80μM肽(肯普肽American Peptide，Sunnyvale，CA)。试验在30℃和18nMPKA条件下进行。偶合酶系统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备试验储备缓冲溶液，其包含上列除ATP和本发明的试验化合物之外的所有试剂。将55μl储备液置于96孔平板中，随后加入2μl包含有本发明试验化合物系列稀释物的DMSO原料(通常从最终浓度5μM开始)。所述平板在30℃预培养10分钟，并通过加入5μl ATP引发反应(最终浓度为50μM)。用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定在15分钟时间过程中的初始反应速率。使用Prism软件包(Graph Pad Prism，第3.0a版本，Macintosh，Graph PadSoftware，San Diego California，USA)，根据非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
本发明的化合物被发现能抑制PKA。在某些实施方案中，化合物表现出对于PKA具有低于1μM的Ki。
Claims (52)
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
是
或
R1是卤素，CN，NO2，或VmR；
Z1和Z3彼此独立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，条件是，Z1、Z2和Z3不同时是N；
每一种情况下，RZ均独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′；
R2是UnR′；
X1和X2彼此独立地为CR4或N；
每一种情况下，R4均独立地为卤素，CN，NO2，或VmR；
每一种情况下，U或V均独立地为任选取代的C1-6亚烷基链，其中该链最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下取代基替代：-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；
m和n彼此独立地是0或1；
每一种情况下，R均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基；和每一种情况下，R′均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基，3-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；或者R和R′，或两个R、或两个R′与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环；
Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；
R3是Q2-Ar1，
或R2和Q1-R3，与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；
Q2和Q3彼此独立地是键或C1-6亚烷基链，其中该链中最多有两个亚甲基单元各自任选并独立地被如下取代基替代：-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一个或多个亚甲基单元中的任何碳原子均任选被一个或两个R6取代，其中各个R6独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′，或出现的两个R6、或R’和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；和
Ar1和Ar2，各自独立地为5-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的双环体系；其中，Ar1和Ar2各自任选地被0-5个独立出现的TR7所取代，其中T是价键或者是C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一种情况下，R7均独立地为R’，卤素，NO2，或CN；
条件是，
I.对于所述的其中
的化合物来说，适用一个或多个或所有的以下条件：
A)对具有以下结构的化合物：
i)当R1是Cl，R2是-CH(CH3)COOCH3或氢时，Q1-R3不是-CO(未取代的苯基)，-CO(未取代的2-呋喃基)，或-COCH2(未取代的苯基)；
ii)当R1是氢，R2是氢，Q1是-CO-时，R3不是：
a)被4-O(CH2)4-7CH3或4-(CH2)4-7CH3取代的苯基；
b)被2-Cl，4-NO2，4-Cl，2-Br，3-Br，3-I，3-CH3，4-OCH3，3-NO2，或4-I取代的苯基；
c)2，6-OCH3-苯基；；
d)(5-Cl，3-CH3，1-苯基)-吡唑-4-基；或
e)4-OnBu-苯基，-CH2O(2-F-苯基)，-(CH2)2苯基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，4-CH3-苯基，-CH2O(2-CH3-苯基)，3-OCH3-苯基，2-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-4-基，-NH-(4-Cl-苯基)，-NH-(3，4-二氯苯基)，(2-CO2H，3-NO2)-苯基，3，5-二甲基-异噁唑-4-基，-CH＝CH-苯基，4-F-苯基，C(CH3)2O-(4-Cl-苯基)，-NH(3-Cl-苯基)，-NH苯基，未取代的苯基，3，4，5-OCH3-苯基，4-NO2-苯基，4-环戊氧基-苯基，-(CH2)3苯基，(三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-基，-CH2O-(3-CH3-苯基)，3-NO2-苯基，-环丙基-(4-叔丁基-苯基)，2，3-OCH3-苯基，1，3-苯并二氧戊烷-5-基，-CH2-O-(4-F-苯基)，或3-Br-苯基；
iii)当R1是氢，R2是氢，Q1是-CSNH-时，R3不是2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-甘油吡喃糖基；
iv)当R1是氢，R2是氢，Q1是SO2时，R3不是未取代的苯基，未取代的苄基，未取代的萘基，被对-NHCOCH3、对-NH2，或对-CH3取代的苯基；
v)当R1是氢，R2是-CH2CH＝CH2，Q1是CO时，R3不是4-OCH3-苯基，未取代的萘基，-NH-(4-OCH3-苯基)，3，5-OCH3-苯基，-CH2O苯基，-CH2-噻吩-2-基，或-CH(苯基)(CH2CH3)；和
vi)当R1是氢，R2是CH2CH3，Q1是CO时，R3不是2，4-Cl-苯基；和
B)对具有以下结构的化合物：
当R2是氢或CH3，Q1是-CO-时，R3不是-OCH2CH2OCH2苯基；
II.对于所述的其中
的化合物来说，适用一个或多个或所有的以下条件：
A)对具有以下结构的化合物：
i)当R3是Q2-Ar1，Q2是键时，Ar1不是任意一种或多种以下的基团：未取代的苯基或被以下基团取代的苯基：2-Br；2-Cl；2-I；2，6-F；3，5-OCH3；3，4，5-OCH3；2，4-OCH3；3，4-CH3；2，5-Cl；3，4-OCH3；2-Cl，5-NO2；3，5-Cl；3-O(CH2)4CH3，3-O-正丁基，3-CF3，3-OCH3，3-Br；3-NO2；3-CH3；3-O-苯基；3-Cl；4-N(CH3)2；4-N(CH2CH3)2；4-SO2N(R′)2；4-CN；4-COOCH3；4-C(O)苯基；4-苯基；4-叔丁基，4-O-苯基；4-O-异丙基；4-OCH3；4-OCH2CH3；4-O-正丁基；4-Cl；4-Br；4-F；4-CH3；4-NO2；4-Cl；3-NO2，4-吗啉代；3-NO2，2，5-二氧代吡咯烷基，或4-哌啶基；和
ii)R3不是任意的一种或多种以下的基团：
-CH＝CH(噻吩-2-基)，-CH＝CH-未取代的苯基，-CH2(3-NHCOPh-苯基)，-6-溴-2-(4-乙基苯基)-4-喹啉基，-CH2-吡咯烷，未取代的环己基，未取代的苄基，未取代的呋喃-2-基，-CH＝CH(3-NO2-苯基)，-CH＝CH(4-NO2-苯基)，-CH2-萘基，未取代的萘基，未取代的噻吩，未取代的环丙基，1，4-苯并二氧芑，2-氧代-1-苯并吡喃，4-氧代-1-苯并吡喃，2-噻吩基-喹啉-4-基，3-氯-苯并[b]噻吩-2-基，5-Br-(噻吩-2-基)，5-Cl-(噻吩-2-基)，5-NO2-(噻吩-2-基)，5-NO2-(呋喃-2-基)，2，5-Cl-(噻吩-3-基)，-CH＝CH-(5-NO2-噻吩-2-基)，5-NO2-(苯并噻吩-2-基)，3-OCH3-(萘-2-基)，-CH2O(2，4-Cl-苯基)，-(CH2)2S-苯基，2-苯基-喹啉-4-基，-CH2O(4-Cl-苯基)，-CH2CH2-3-(4-Cl-苯基)-1-苯基-1-H-吡唑-4-基，或-CH2(1，3-二氧代异吲哚)；和
B)对具有以下结构的化合物：
i)当R1是Cl，X1是C-Cl时，R3不是NHSO2-(2-CF3-苯基)或-NHSO2-(2，6-二甲氧基-苯基)；
ii)当R1是CH3，X1是C-CH3时，R3不是任选取代的吲哚或任选取代的二氢吲哚；和
C)对于通式I的化合物，当Z1、Z2和Z3各自为CH，R1是H，X1是CH，X2是C-COOCH3时，R3不是2-(4-乙基-苯基)-6-溴-喹啉-4-基；和
III.对于其中
的上述化合物来说，适用一个或多个或所有的以下条件：
A)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X2为N，X1为CH，Q1是-CONR-，R2是氢或-CH3时，R3不是任选取代的吡啶基，任选取代的噻唑-4-基，-CH2吡啶基，苯并咪唑-4-基，喹啉-2-基，1-溴-异喹啉-3-基，苯并噻唑-2-基，任选取代的5，6，7，8-四氢-萘啶-2-基，或被CH2哌啶基取代的苯基；和
B)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X2是N，X1是CH，Q1是SO2，R2是氢时，R3不是被
C)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X1是C-CO2H，X2是CH，R2是氢，Q1是SO2时，R3不是2-CH3-苯基；
D)当Z1、Z2和Z3各自为CH，X1是CH，X2是N，R2是氢，Q1是CO时，R3不是5-甲氧基-6-三氟甲基-1H-吲哚。
2.权利要求1的化合物，其中化合物具有以下结构中的一种：
3.权利要求1的化合物，其中，R3是Q2-Ar1，且化合物具有下式I-A-i，I-B-i，或I-C-I中的一种：
4.权利要求3的化合物，其中，R2是氢，或是UnR′，其中n是1，U是C1-6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被O、NR、S、或C(O)替代。
5.权利要求3的化合物，其中，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，优选的R′基团是氢，C1-C4烷基，任选取代的四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，苯基，或环己基，或R和R′与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环基环。
6.权利要求3的化合物，其中，Q1是-CO-或-SO2NR-。
7.权利要求3的化合物，其中，Q2是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出现的两个R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6-元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。
8.权利要求7的化合物，其中，R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，环戊基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
9.权利要求3的化合物，其中，Ar1是：
其中t是0，1，2，3，4，或5，其中，任一Ar1通过任何可取代的氮或碳原子连接到Q2上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一个或多个氢原子被一个或多个独立出现的TR7取代。
10.权利要求9的化合物，其中，Ar1是a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp。
11.权利要求9的化合物，其中，T是键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素。
12.权利要求9的化合物，其中，出现的每一个TR7都独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
13.权利要求1的化合物，其中，R3是Q2-Ar1，或R2和Q1-R3与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-，-CS-，-SO2-，-O-，-S-，-NR5-，或-C(R5)2-，R5是UnR′；并提供式I-A-ii，I-B-ii，和I-C-ii的化合物：
14.权利要求13的化合物，其中，Q3是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3，R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出现的两个R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6-元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。
15.权利要求14的化合物，其中，R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，环戊基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基。
16.权利要求13的化合物，其中，Ar2是：
其中t是0，1，2，3，4或5，其中，任一Ar2通过任何可取代的氮或碳原子连接到Q3上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一个或多个氢原子被一个或多个独立出现的TR7取代。
17.权利要求16的化合物，其中，Ar2是a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp。
18.权利要求16的化合物，其中，T是键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素。
19.权利要求16的化合物，其中，出现的每一个TR7都独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
20.权利要求13的化合物，其中，R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基。
21.权利要求1的化合物，其中，X1和X2彼此独立地为CR4或N，且化合物具有下式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，或XIII中的一种：
22.权利要求21的化合物，其中，化合物具有下式中的一种结构：
II-A，II-B，II-C，II-D，II-E，II-F，III-A，III-B，III-C，III-D，III-E，III-F，IV-A，IV-B，IV-C，IV-D，IV-E，IV-F，V-A，V-B，V-C，V-D，V-E，V-F，VI-A，VI-B，VI-C，VI-D，VI-E，VI-F，VII-A，VII-B，VII-C，VII-D，VII-E，VII-F，VIII-A，VIII-B，VIII-C，VIII-D，VIII-E，VIII-F，IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，IX-E，IX-F，X-A，X-B，X-C，X-D，X-E，X-F，XI-A，XI-B，XI-C，XI-D，XI-E，XI-F，XII-A，XII-B，XII-C-，XII-D，XII-E，XII-F，XIII-A，XIII-B，XIII-C，XIII-D，XIII-E，或XIII-F：
23.权利要求1的化合物，其中，出现的每一个R1均独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2。
24.权利要求23的化合物，其中，出现的每一个R1均独立地是氢，卤素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(环丙基)，NH(CH2)环丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2。
25.权利要求1的化合物，其中，出现的每一个Rz均独立地是氢，卤素，C1-4脂族基，OH，OR′，或N(R)(R′)。
26.权利要求25的化合物，其中，出现的每一个Rz均独立地是氢，卤素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2。
27.权利要求1的化合物，其中，R4基团彼此独立地是氢，C1-6脂族基，CN，COR，C(＝O)OR，C(＝O)N(R)2，或卤素。
28.权利要求1的化合物，其中，出现的一个R4是CN，且化合物具有通式结构II-a：
29.权利要求1的化合物，其中，R4是氢，化合物具有通式结构III-a：
30.权利要求1的化合物，其中，出现的一个R4是氢，另一个R4是-COOR，且化合物具有通式结构VI-a：
31.权利要求1的化合物，其中，R4是氢，且化合物具有通式结构VII-a：
32.权利要求1的化合物，其中，出现的一个R4是氢，另一个R4是C(＝O)OR，且化合物具有通式结构X-a：
33.权利要求1的化合物，其中，R4是氢，且化合物具有通式结构XI-a：
34.权利要求1的化合物，其中，Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XIV、XV、或XVI中的一种结构：
35.权利要求1的化合物，其中，Q1是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，且化合物具有式XVII、XVIII、或XIX中的一种结构：
36.权利要求34或35的化合物，其中化合物可变因素选自以下一个或多个：
a)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；
b)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(环丙基)，NH(CH2)环丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；
c)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；
d)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；
e)R2是氢，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R′基团是氢，C1-C4烷基，任选取代的四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，苯基，或环己基，或R和R′与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环基环；
f)出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
g)q是1，2，或3；
h)R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′，或出现的两个R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6-元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环；
i)R6是CH2OH，CH2CH2OH，OH，OMe，OEt，NH2，NH(Me)，NH(Et)，N(Me)(Me)，CH2NH2，CH2CH2NH2，NHCO2叔丁基，苯基，环戊基，甲基，乙基，异丙基，环丙基，NH(CH2)3NH2，NH(CH2)2NH2，NH(CH2)2NHEt，NHCH2吡啶基，NHSO2苯基，NHC(O)CH2C(O)O叔丁基，NHC(O)CH2NH3，和NHCH2-咪唑-4-基；
j)Ar1是环a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素；或
k)Ar1是环a，b，e，g，h，i，j，k，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-CO0R′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
37.权利要求34或35的化合物，其中q是1，Ar1是任选取代的苯基，并提供通式XIV-A到XIX-A的化合物：
其中，
出现的每一个R1是氢；
出现的每一个Rz是氢；
R2是氢，或UnR′，其中n是1，U是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2NR-，-CH2CH2O-，-CH2CH2S-，-CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2CH2CH2O-，-CH2CH2CH2CH2S-，-CH2CH2CH2CH2NR-，-CH2CH2OCH2CH2-，-(CH2)4NHCH2-，-(CH2)3NHCH2CH2-，或-CH2CH2NHCH2CH2-，R’基团是氢，C1-C4烷基，任选取代的四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡啶基，苯基，或环己基，或R和R′与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环基环；
出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
R6是R′，-N(R)(R′)，-(CH2)1-4N(R)(R′)，-OR′，-(CH2)1-4OR′，-NR(CH2)1-4N(R)(R′)，-NR(CH2)1-4SO2R′，-NR(CH2)1-4COOR′，或-NR(CH2)1-4COR′；而
t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
38.权利要求1的化合物，其中，R2和Q1-R3与它们所连接的原子一起形成5-元环基，且化合物具有通式XX-XXV：
39.权利要求1的化合物，其中，R2和Q1-R3与它们所连接的原子一起形成5-元环基，且化合物具有通式XXVI-XXXI：
40.权利要求1的化合物，其中，R2和Q1-R3与它们所连接的原子一起形成6-元环基，且化合物具有通式XXXII-XXXVII：
其中W是O，NR5，或CHR5。
41.权利要求38、39或40的化合物，其中化合物可变因素选自以下一个或多个：
a)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OR，SR，或N(R)2；
b)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，任选取代的C1-C4脂族基，OH，O(R′)，或N(R)(R′)；
c)出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
d)R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；
e)Q3是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和
f)Ar2是环a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，T是价键，或是任选取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-O-，-NR-，-S-，-SO2-，-COO-，-CO-，-OSO2-，-NRSO2，-CONR-，或-SO2NR-，R7是R′或卤素。
42.权利要求38、39或40的化合物，其中化合物可变因素选自以下一个或多个：
a)出现的每一个R1独立地为氢，卤素，-CH3，-CH2CH3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，NH(CH2)2NHCH3，NH(环丙基)，NH(CH2)环丙基，或NH(CH2)2N(CH3)2；
b)出现的每一个Rz独立地为氢，卤素，Me，OH，OMe，NH2，或N(Me)2；
c)出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
d)R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；
e)Q3是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和
f)Ar2是环a，b，e，g，h，i，j，k，n，r，cc，dd，ff，jj，ll，或pp，其中t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
43.权利要求38、39或40的化合物，其中，Ar2是任选取代的苯基，并提供通式XX-A到XXXVII的化合物：
44.权利要求43的化合物，其中化合物可变因素选自：
出现的每一个R1是氢；
出现的每一个Rz是氢；
出现的每一个R4均独立地为氢，C1-6脂族基，CN，COR，COOR，CON(R)2，或卤素；
R5是氢，(CH2)3OR′，(CH2)2OR′，(CH2)OR′，(CH2)3N(R′)2，(CH2)2N(R′)2，(CH2)N(R′)2，或C1-4脂族基；
Q3是价键或者是-(CHR6)q-，-(CHR6)qO-，-(CHR6)qS-，-(CHR6)qS(O)2-，-(CHR6)qS(O)-，-(CHR6)qNR-，或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0，1，2，或3；和
t是0，1，2，或3，出现的每一个TR7独立地为-C1-3烷基，-OR′，-SR′，-CF3，-OCF3，-SCF3，-F，-Cl，I，-Br，-COOR′，-COR′，-O(CH2)4N(R)(R′)，-O(CH2)3N(R)(R′)，-O(CH2)2N(R)(R′)，-O(CH2)N(R)(R′)，-O(CH2)4CON(R)(R′)，-O(CH2)3CON(R)(R′)，-O(CH2)2CON(R)(R′)，-O(CH2)CON(R)(R′)，-C(O)N(R)(R′)，-(CH2)4OR′，-(CH2)3OR′，-(CH2)2OR′，-CH2OR′，任选取代的苯基或苄基，-N(R)(R′)，-(CH2)4N(R)(R′)，-(CH2)3N(R)(R′)，-(CH2)2N(R)(R′)，-(CH2)N(R)(R′)，或SO2N(R)(R′)，NRSO2R′，CON(R)(R′)，或-OSO2R′。
45.权利要求1的化合物，其具有以下结构中的一种：
46.一种组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物，和药学上可接受的载体、辅助剂或赋形剂。
47.权利要求46的组合物，另外包括一种选自如下的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂，消炎药，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗破坏性骨病的药剂，用于治疗肝脏疾病的药剂，抗病毒剂，用于治疗血液病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
48.在(a)患者、或(b)生物样品中抑制ROCK、ERK、GSK、或AGC激酶的活性的方法，该方法包括给予所述患者、或使所述生物样品与下式的化合物或其药学上可接受的盐或组合物接触：
其中：
R1是卤素，CN，NO2，或VmR；
Z1和Z3彼此独立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，条件是，Z1、Z2和Z3不同时是N；
每一种情况下，RZ均独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′；
R2是UnR′；
X1和X2彼此独立地为CR4或N；
每一种情况下，R4均独立地为卤素，CN，NO2，或VmR；
每一种情况下，U或V均独立地为任选取代的C1-6亚烷基链，其中该链最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下取代基替代：-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；
m和n彼此独立地是0或1；
每一种情况下，R均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基；和每一种情况下，R′均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基，3-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；或者R和R′，或两个R、或两个R′与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环；
Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；
R3是Q2-Ar1，
或R2和Q1-R3，与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；
Q2和Q3彼此独立地是键或C1-6亚烷基链，其中该链中最多有两个亚甲基单元各自任选并独立地被如下取代基替代：-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一个或多个亚甲基单元中的任何碳原子均任选被一个或两个R6取代，其中各个R6独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′，或出现的两个R6、或R’和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；和
Ar1和Ar2，各自独立地为5-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；其中，Ar1和Ar2各自任选地被0-5个独立出现的TR7所取代，其中T是价键或者是C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一种情况下，R7均独立地为R’，卤素，NO2，或CN。
49.权利要求48的方法，其中，所述方法包括抑制ROCK活性。
50.一种治疗或减轻选自增殖性病症、心脏病、神经变性病症、精神障碍、自身免疫病、与器官移植有关的状态、炎症、免疫介导的病症、病毒性疾病、或骨病的病症或障碍的严重性的方法，其包括给予所述患者下式化合物或其药学上可接受盐或组合物的步骤：
其中：
或
R1是卤素，CN，NO2，或VmR；
Z1和Z3彼此独立地是N或CRZ，Z2是N或CR1，条件是，Z1、Z2和Z3不同时是N；
每一种情况下，RZ均独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′；
R2是UnR′；
X1和X2彼此独立地为CR4或N；
每一种情况下，R4均独立地为卤素，CN，NO2，或VmR；
每一种情况下，U或V均独立地为任选取代的C1-6亚烷基链，其中该链最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下取代基替代：-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；
m和n彼此独立地是0或1；
每一种情况下，R均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基；和每一种情况下，R′均独立地为氢或任选取代的C1-6脂族基，3-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；或者R和R′，或两个R、或两个R′与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环或双环；
Q1是-CO-，-SO2-，-CONR-，或-SO2NR-；
R3是Q2-Ar1，
或R2和Q1-R3，与氮原子一起形成环基：
其中，s是1或2，当化合价和稳定性允许时，各个Y独立地为-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-、或-C(R5)2-，R5是UnR′；
Q2和Q3彼此独立地是价键或C1-6亚烷基链，其中该链中最多有两个亚甲基单元各自任选并独立地被如下取代基替代：-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-；和其中，一个或多个亚甲基单元中的任何碳原子均任选被一个或两个R6取代，其中各个R6独立地为卤素，CN，NO2，或UnR′，或出现的两个R6、或R’和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；和
Ar1和Ar2，各自独立地为5-8元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧、或硫的双环体系；其中，Ar1和Ar2各自任选地被0-5个独立出现的TR7所取代，其中T是价键或者是C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元任选并独立地被以下基团替代：-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR-；且每一种情况下，R7均独立地为R’，卤素，NO2，或CN。
51.权利要求50的方法，包括另外的给予所述患者另外的治疗剂的步骤，所述另外的治疗剂选自：化学治疗剂或抗增殖剂，消炎药，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗破坏性骨病的药剂，用于治疗肝脏疾病的药剂，抗病毒剂，用于治疗血液病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂，其中，
所述另外的治疗剂适合于所要治疗的疾病，且所述另外的治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药，或者与所述组合物分开作为多剂型的一部分给药。
52.权利要求50的方法，其中所述疾病、状态或障碍是过敏、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏症、与爱滋病有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML、卢格里克氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌肥大、多次灌注/局部缺血(例如，中风)、秃顶、癌症、肝肿大、心血管疾病包括心脏肥大、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、炎症、高血压、心绞痛、脑血管收缩、外周循环病症、早产、动脉硬化、血管痉挛(脑血管痉挛、冠状动脉痉挛)、视网膜病、勃起功能障碍(ED)、爱滋病、骨质疏松症、克罗恩氏病和结肠炎、轴突突起、以及肢端动脉痉挛症。
53.权利要求50的方法，其中所述疾病、状态或障碍是动脉粥样硬化，高血压，勃起功能障碍(ED)，多次灌注/局部缺血(例如，中风)，或血管痉挛(脑血管痉挛和冠状动脉痉挛)。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
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