CN102666509A

CN102666509A - 用于治疗诸如癌症这样的疾病的噻唑衍生物

Info

Publication number: CN102666509A
Application number: CN2010800564663A
Authority: CN
Inventors: T·海因里希; H·库尔曼
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-12-14
Filing date: 2010-11-09
Publication date: 2012-09-12
Also published as: EP2513071B1; ES2543742T3; JP6025907B2; US8703961B2; AU2010333404A1; US20120252759A1; CA2784067C; JP5795593B2; JP2013513627A; JP2015164927A; IL220134A0; WO2011072779A1; DE102009058280A1; CA2784067A1; EP2513071A1

Abstract

式Ia和Ib的化合物是激酶抑制剂并且特别可以用于治疗肿瘤，其中R¹、R¹′、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷具有权利要求1中所述的含义。

Description

用于治疗诸如癌症这样的疾病的噻唑衍生物

发明背景

本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些。

实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，且由此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些路径活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见：Weinstein-Oppenheimer等Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。

本发明涉及化合物和化合物的用途，其中蛋白激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合用于治疗激酶诱导的疾病的用途。

具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，特别是蛋白激酶NUAK1也称作ARK5、MAPK(MAP2K1、MAP4K2、MAP3K11)、MARK3、ROCK2也称作Rho激酶2、CHEK1也称作CHK1、CDK2、PKN2、KDR、也称作VEGFR、HIPK1和AURORA。

MAPxKy(促分裂原活化蛋白(MAP)激酶

这种基因编码的蛋白质是作为促分裂原活化蛋白(MAP)激酶起作用的双向特异性蛋白激酶家族的成员。MAP激酶、也描述为细胞外信号调节激酶(ERK)作为各种生化信号的整合点起作用。MAP2K1位于信号级联中的其他MAP激酶之前并且刺激其作为许多胞外和胞内信号的功能的酶活性。作为MAP激酶信号转导途径的主要成分，MAP2K1参与许多细胞过程，例如增殖、分化、转录调节和细胞发育。

类似的考量适用于其他MAPKs。

化合物RO-4927350即噻唑衍生物由K.Kolinsky等在Cancer Res.2009；69：1924 ff.中描述为用于特异性抑制MAPK信号转导级联的MEK抑制剂，其中该化合物具有体内抗肿瘤活性。

T.Kato等在Neoplasia 2001；3(1)：4-9中将MARK3(与MARKL1同源)描述为治疗肝细胞癌发生的潜在靶标。

CHEK1

研究证实，CHEK1抑制增加DNA-损伤剂细胞毒性(Xiao Z，Chen Z，Gunasekera AH等Chk1 mediates S and G2 arrests through Cdc25Adegradation in response to DNA-damaging agents，J.Biol.Chem.2003；278：21767-73；

Xiao D，Herman-Antosiewicz A，Antosiewicz J等Diallyltrisulfide-induced G(2)-M phase cell cycle arrest in human prostate cancercells is caused by reactive oxygen species-dependent destruction andhyperphosphorylation of Cdc 25 C，Oncogene 2005；24：6256-68；

Zhao B，Bower MJ，McDevitt PJ等Structural basis for Chk1inhibition by UCN-01，J.Biol.Chem.2002；277：46609-15；

Maude SL，Enders GH.Cdk inhibition in human cells compromiseschk1 function and activates a DNA damage response.Cancer Res.2005；65：780-6.)

且CHEK1表达是用于避免DNA损伤的毒性的细胞防御机制的组成部分。

ROCK2

ROCK2是通过结合RhoGTP活化的丝氨酸-苏氨酸激酶，其导致多个底物磷酸化并且最终导致丝状肌动蛋白稳定和肌球蛋白ATPase活性增加。这由此导致形成有收缩性的肌动蛋白-肌球蛋白单位(应力纤维)和包含整联蛋白的焦点粘着。通过调节肌动蛋白-肌球蛋白收缩性，ROCK2对细胞形态、细胞运动性和细胞粘着的调节具有显著影响。C.Chak-Lui Wong等在Hepatology 2009；49(5)：1583-94中描述了抑制Rho激酶1和2(ROCK1和ROCK2)可以用于治疗癌症疾病。因此，ROCK2在肝细胞癌生长中起显著作用。

X.Q.Wang等在Radiation Res.2007；168(6)：706-15中描述了作为治疗癌症的潜在靶标的关卡激酶CHK1。

NUAK1

Nuak1基因编码“NUAK家族SNF1-样激酶1”。NUAK1与USPX9和遍在蛋白C发生相互作用。

NUAK1(ARK5)作为肿瘤细胞生长或营养因子的作用由A.Suzuki等在J.Biol.Chem.2003；278(1)：48-53和Oncogene 2003；22：6177-82中描述。

抑制NUAK1(ARK5)由此代表了抗癌的潜在可能性。

CDK2

CDK2的失活防止了蛋白质RB1的磷酸化。细胞由此不能脱离细胞周期的G1期，从而导致所有细胞分离终止。

J.K.Buolamwini在Current Pharmaceutical Design 2009；6，(4)：379-92中描述了CDK(细胞周期蛋白依赖激酶)抑制剂在抗癌中的治疗潜能。

A.Schmidt等在EMBO J.2007；26：1624-36中将PRK2/PKN2描述为治疗肿瘤疾病的潜在靶标。

N.Ferrara在Endocrine Rev.2004；25(4)：581-611中描述了使用VEGF抑制剂抗癌。

VEGF和KDR代表了在血管内皮细胞增殖中和在称作血管发生或血管生成的血管形成和萌发中起主要作用的配体-受体对。

血管发生的特征在于高于血管内皮生长因子(VEGF)的平均活性。VEGF实际上由一族配体组成(Klagsburn和D′Amore，Cytokine &Growth Factor Rev.1996；7：259-70，)。VEGF结合高亲和力跨膜酪氨酸激酶受体KDR和相关fms酪氨酸激酶-1(也称作Flt-1或血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR-1))。细胞培养和基因敲除实验显示每种受体贡献血管发生的不同方面。KDR介导VEGF的促有丝分裂功能，而Flt-1显示调节非促有丝分裂的功能，例如与细胞粘着相关的那些。抑制KDR由此调节促有丝分裂VEGF活性水平。实际上，已经证实肿瘤生长受VEGF受体拮抗剂的抗血管生成作用影响(Kim等Nature 1993；362：841-4)。

已经鉴定了三种VEGFR的PTK(蛋白酪氨酸激酶)受体：VEGFR-1(Flt-1)；VEGRF-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。

抑制VEGFR(血管内皮生长因子受体2-KDR)对肿瘤疗法而言具有重要性这一事实已经通过引入也抑制VEGFR的药物舒尼替尼、索拉非尼和瓦他拉尼得以证实。

HIPK1

HIPK1即以增加浓度存在于乳腺癌细胞中的核蛋白激酶，其用于使各种转录因子包括p53磷酸化。

可以推定HIPK1通过调节p53和/或Mdm2功能在癌症和肿瘤发生中起作用。

Y.Aikawa等在EMBO J.2006；25：3955-65中将同源结构域-相互作用蛋白激酶HIPK1、HIPK2和HIPK3描述为治疗肿瘤疾病的潜在靶标。

R.Copeland等在FASEB J.2008；22：1050 ff.中将HIPK1描述为治疗癌症疾病的靶标。

HIPK2(同源结构域相互作用蛋白激酶)

HIPK2在宫颈癌中表达的显著增加看起来与该病的进展相关(EvaKrieghoff-Henningjavascript：popRef(′a1′)& Thomas G Hofmann FutureOncology 2008；4(6)：751-54)。

aurora激酶抑制剂在治疗肿瘤中的作用由许多作者描述：

D.S.Boss等，The Oncologist 2009；14：780-93；

S.Lapenna等，Nature Rev.Drug Discov.2009；8：547-66；

L.Garuti等，Cur.Med.Chem.2009；16，1949-63；

J.R.Pollard等，J.Med.Chem.2009；52(9)：2629-51；

C.H.A.Cheung等，Expert Opin.Investig.Drugs 2009；18(4)：379-98。

本发明由此涉及式I化合物在治疗疾病或病症中的用途，其中抑制蛋白激酶活性是有利的，特别是蛋白激酶NUAK1(也称作ARK5)、MAPK(MAP2K1、MAP4K2、MAP3K11)、MARK3、ROCK2(也称作Rho激酶2)、CHEK1(也称作CHK1)、CDK2、PKN2、KDR(也称作VEGFR)、HIPK1和AURORA。

特别抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是上述举出的蛋白激酶的信号转导的小化合物的合成由此是期望的并且是本发明的目的。

已经发现，本发明的化合物及其盐具有极为有价值的药理学特性，同时可以充分耐受。

本发明特别涉及抑制、调节和/或调控蛋白激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗激酶-诱导的疾病和不适(complaints)的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和繁殖、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。

可用激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。

式Ia和Ib的化合物还可以用于在一些现存的癌症化疗中提供累加或协同作用，和/或可以用于恢复一些现存癌症化疗和放疗中的效力。

可以证实本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。对具有过度增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以便抑制肿瘤生长、减轻与淋巴细胞增生性疾病相关的炎症、抑制移植物排斥或因组织修复导致的神经损害等。本发明化合物适合于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗预先存在的病症。通过在发生明显疾病前施用本发明的化合物来预防增殖，例如预防肿瘤生长、预防转移生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在进行中的疾病。

宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人疾病的治疗提供模型。

可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。

剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常足以减少靶组织中不需要的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不需要的细胞。

为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不同的科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等EMBO J.1997；16：2783-93)和转基因动物模型(例如White等Oncogene 2001；20：7064-72)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导路径的试剂。

测定激酶活性是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.J.Biol.Chem.1992；267：14535)描述了使用底物例如组蛋白(例如Alessi等FEBS Lett.1996；399(3)：333-8)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的一般试验系统。

为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在闪烁亲近测定法(Sorg等J.Biomol.Screen.2002；7：11-19)和闪板测定法中，使用γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作测定方法(Sills等J.Biomol.Screen.2002；7(3)：191-214)。

其他非放射性ELISA测定方法使用特异性磷-抗体(phospho-ABs)。磷-AB仅结合磷酸化底物。这种结合可以通过化学发光、使用二次过氧化物缀合的抗-绵羊抗体检测到(Ross等Biochem.J.2002，366：977-981)。

存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合人造物周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。

现有技术

不同作者已经将其他杂环化合物描述为用于抗癌的aurora激酶抑制剂：

L.Garuti等，Curr.Med.Chem.2009；16：1949-63；

J.R.Pollard等，J.Med.Chem.2009；52(9)：2629-51；

C.H.A.Cheung等，Expert Opin.Investig.Drugs 2009；18(4)：379-98。

J.K.Buolamwini在Current Pharmaceutical Design 2009；6，(4)：379-92中描述了其他杂环化合物、特别是二氨基噻唑衍生物，其作为CDK抑制剂。

WO 2005/095420中已经将噻唑并吡唑类描述为药物。

吡咯并[2，1-b]噻唑类的合成由A.V.Tverkhlebov在Heterocycles 2007；71：761-98中描述。

L.Grehn在Chemica Scripta 1978；13：78-95中描述了吡咯并噻唑类的制备方法。

S.Athmani等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992；973-77中描述了吡咯并[2，3-d]噻唑类的合成。

吡咯并[3，2-d]噻唑类的另一种合成由A.Shafiee等在J.HeterocyclicChem.1979；16：1563-66中描述。

其他杂环化合物由M.L.Dekhtyar在Dyes and Pigments 2007；74：744-48描述为染料。

其他吡咯并噻唑类公开在WO 2005/077324中的角蛋白染料制品中。

发明概述

本发明涉及的化合物式Ia和Ib及其药学上有用的盐、互变体和立体异构体，包括其所有比例的混合物

其中

R¹表示H、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹′表示H或A，

R²表示H、A、Hal、(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet³、-C≡C-Ar、(CH₂)_nAr²、NHCONHAr、COA、COOH、COOA、COHet¹、COAr²、CONH₂、CONHA、CONA₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、S(O)_mA、NHCOA、SO₂NHA、SO₂NA₂、SO₂NHHet¹、SO₂NHAr²或

R³表示NHCOOA′或NH₂，

R⁴表示(CH₂)_nAr、SiA₃或(CH₂)_nHet⁴，

R⁵表示H、Hal或(CH₂)_nHet³，

R⁶表示H、-C≡C-R⁴或Hal，

R⁷表示H、A、Ar或Het¹，

Ar表示未被取代或被Hal、A、OH、OA、CN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、CHO、CONH₂、CONHA、CONA₂、Het、SO₂NH₂、SO₂NHA、S(O)_mA和/或NHCOA单-、二-或三取代的苯基，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被Hal、A、NH₂、NHA、NA₂、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂、CONHAr、CONHHet⁴、S(O)_mA和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代，

Ar¹表示未被取代或被Hal、A、OH和/或OA单-、二-或三取代的苯基，

Ar²表示被NHCONHHet⁴单取代的苯基，

Het¹表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香不饱和或饱和杂环，其可以未被取代或被Hal、A、COOA、NH₂、NHR⁸和/或(CH₂)_nHet²单-、二-或三取代，

R⁸表示H、A、Ar¹或Het⁴，

R⁹、R¹⁰彼此各自独立地表示H或Hal，

R¹¹表示H或A′，

Het²表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被A、COOA和/或NH₂单-、二-或三取代，

Het³表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被NH₂单-、二-或三取代，

Het⁴表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香不饱和或饱和杂环，其可以未被取代或被Hal、A、Ar¹、NH₂、NHCH₂Ar¹和/或＝O单-、二-或三取代，

A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个非相邻CH和/或CH₂基团可以被O、NH、NA′、S、SO、SO₂和/或CH＝CH基团替代，

或

具有3-7个C原子的环烷基，

A′表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

式Ib的化合物是制备式Ia的化合物的合成前体，且像式Ia的化合物一样是强效的激酶抑制剂。

式Ia和Ib的化合物也用于指这些化合物的水合物和溶剂合物，还有药学上有用的衍生物。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物指的是惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一或二水合物或醇合物。

药学上有用的衍生物指的是例如本发明化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。

前体药物衍生物指的是利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式Ia和Ib的化合物。

它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Iht.J.Pharm.1995；115：61-67中所述。

表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。

此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。

表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。

本发明还涉及式Ia和Ib的化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物的用途。

这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。

本发明涉及式Ia和Ib的化合物及其盐和制备式Ia和Ib的化合物及其药学上有用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于

a)为了制备式Ia′的化合物，

其中

R¹表示Ar或Het，

R²具有权利要求1中所示的含义，除外Hal，

R⁷表示叔丁氧羰基，

且Ar和Het具有权利要求1中所示的含义，

使式IIc的化合物

其中

R²具有权利要求1中所示的含义，除外Hal，

R⁷表示叔丁氧羰基，

与式IIIc的化合物反应

R¹-CH＝CH-CH₂Br IIIc

其中R¹表示Ar或Het，

且Ar和Het具有权利要求1中所示的含义，

且随后或同时裂解叔丁氧羰基，

或

b)为了制备式Ib′的化合物，

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示H或(CH₂)_nHet³，

R⁶表示-C≡C-R⁴

且

n、R⁴和Het³具有权利要求1中所示的含义，

使式IId的化合物

其中

R⁷表示叔丁氧羰基，

R²表示H或(CH₂)_nHet³，

且Het³具有权利要求1中所示的含义，

与式IIId的化合物反应

H-C≡C-R⁴ IIId，

其中R⁴具有权利要求1中所示的含义，

或

c)为了制备式Ib″的化合物

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示Cl，

R⁶表示-C≡C-R⁴

且

R⁴具有权利要求1中所示的含义，

式Ib″的化合物，

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示H，

R⁶表示-C≡C-R⁴

且

R⁴具有权利要求1中所示的含义，

与N-氯琥珀酰亚胺反应，

或

d)为了制备式Ib′的化合物

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示(CH₂)_nHet³，

R⁶表示-C≡C-R⁴

且

n、R⁴和Het³具有权利要求1中所示的含义，

使式Ib″的化合物

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示Cl，

R⁶表示-C≡C-R⁴

且

R⁴具有权利要求1中所示的含义，

与式IVa的化合物反应

L-(CH₂)_nR⁵

其中R⁵表示Het³，

n和Het³具有权利要求1中所示的含义，

且L表示硼酸或硼酸酯基，

且随后或同时裂解Boc基团，

或

e)为了制备式Ia″的化合物

其中

R¹表示Ar或Het，

R²表示H、Cl、(CH₂)_nHet³

R⁷表示H，

且Ar、Het和Het³具有权利要求1中所示的含义，

将式Ib′的化合物

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示H、Cl、(CH₂)_nHet³，

R⁶表示-C≡C-R⁴

R⁴表示Ar或Het，

且n、Ar、Het、Het³和R⁴具有权利要求1中所示的含义，

在碱的存在下加热，

或

f)为了制备式Ia″的化合物

其中

R¹表示Ar或Het，

R²表示Het¹

R⁷表示H，

使式Ia″的化合物

其中

R¹表示Ar或Het，

R²表示Hal

R⁷表示H，

Ar和Het具有权利要求1中所示的含义，

与式Va的化合物反应

Het¹-H Va

其中Het¹具有权利要求1中所示的含义，

和/或

将式Ia或Ib的碱或酸转化成其盐之一。

除非另有指示，否则上下文中的基团R¹、R¹′、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷具有对式Ia和Ib所示的含义。

就出现一次以上的所有基团而言，其含义彼此独立。

A表示非支链(直链)或支链并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A还优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基、还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。

极为特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

A还表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替代。

A还表示，例如2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。

环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

A′表示烷基，它是非支链(直链)或支链的并且具有1、2、3、4、5或6个C原子。A′优选还表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基、还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2--二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-、2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。

A′极为特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。

R¹优选表示4-氟苯基、苄基、3-氨基苯基、3-(苄基氨基)苯基或2-氨基吡啶-4-基。

R¹′优选表示H。

R²优选表示H、Hal、Het¹或-C≡C-Ar。

R³优选表示NHCOOA′或NH₂。

R⁵优选表示H。

R⁶优选表示H、4-氟苯基乙炔基、3-苯基丙-1-炔基、三乙基硅烷基乙炔基、3-氨基苯基乙炔基、3-苄基氨基苯基乙炔基、2-苄基氨基吡啶-4-基乙炔基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基乙炔基、Hal、3-吗啉-4-基丙-1-炔基、3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙-1-炔基或3-羟基苯基乙炔基。

R⁷优选表示H。

Ar表示，例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-(苄基氨基)苯基，还优选2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5--二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。

Ar特别优选表示未被取代或被Hal、A、OH、OA、CN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、CHO、CONH₂、CONHA、CONA₂、SO₂NH₂、SO₂NHA和/或NHCOA单-、二-或三取代的苯基。

Ar极为特别优选表示未被取代或被Hal、A、OH、OA、NH₂、NHA、NA₂和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代的苯基。

Ar¹优选表示苯基。

不考虑其他的取代，Het表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-，-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。

Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被NH₂和/或NHCH₂Ar¹单或二取代。

不考虑其他的取代，Het¹表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环[3.2.1]-辛基或二苯并呋喃基。

杂环基还可以是部分或完全氢化的。

不考虑其他的取代，Het¹由此还可以表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基、还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚因-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。

Het¹特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其各自未被取代或被NH₂和/或CH₂Het²单或二取代。

不考虑其他的取代，Het²表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。

Het²特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被A和/或NH₂单或二取代。

不考虑其他的取代，Het³表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。

Het³特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被A和/或NH₂单或二取代。

不考虑其他的取代，Het⁴表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环[3.2.1]-辛基或二苯并呋喃基。

杂环基还可以是部分或完全氢化的。

不考虑其他的取代，Het⁴由此还可以表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3--二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4--二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基、还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚因-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。

Het⁴特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、二氢异吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被NH₂、NHCH₂Ar¹和/或＝O单或二取代。

Hal优选表示F、Cl或Br，而且是I，特别优选F或Cl；m优选表示1或2；n优选表示0、1、2或3。

在本发明上下文中，出现一次以上的所有基团可以相同或不同，即彼此独立。

式Ia和Ib的化合物可以具有一个或多个手性中心且由此可以以不同的立体异构体形式出现。式Ia和Ib包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及式Ia和Ib的化合物，其中所述基团中的至少一种具有上述优选含义之一。化合物的某些优选基团可以由下列子式Iaa-Iaj表示，它们与式Ia和Ib一致，且其中未更详细指定的基团具有对式Ia和Ib所示的含义，但其中

在Iaa中Ar表示未取代或被Hal、OH、OA、NH₂、NHA、NA₂和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代的苯基；

在Iab中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被NH₂和/或NHCH₂Ar¹单或二取代；

在Iac中Ar¹表示苯基；

在Iad中Het¹表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其各自未被取代或被NH₂和/或CH₂Het²单或二取代；

在Iae中Het²表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被A和/或NH₂单或二取代；

在Iaf中Het³表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被A和/或NH₂单或二取代；

在Iag中Het⁴表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、二氢异吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被NH₂、NHCH₂Ar¹和/或＝O单或二取代；

在Iah中R¹表示H、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹′表示H，

R²表示H、Hal、(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet³或-C≡C-Ar，

R³表示NHCOOA′或NH₂，

R⁴表示(CH₂)_nAr、SiA₃或(CH₂)_nHet⁴，

R⁵表示H或(CH₂)_nHet³，

R⁶表示H、-C≡C-R⁴或Hal，

R⁷表示H，

Ar表示未被取代或被Hal、A、OH、OA、CN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、CHO、CONH₂、CONHA、CONA₂、SO₂NH₂、SO₂NHA和/或NHCOA单-、二-或三取代的苯基，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被Hal、A、NH₂和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代，

Het¹表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香不饱和或饱和杂环，其可以未被取代或被Hal、A、NH₂和/或CH₂Het²单-、二-或三取代，

Het²表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被A和/或NH₂单-、二-或三取代，

Het⁴表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香不饱和或饱和杂环，其可以未被取代或被Hal、A、NH₂、NHCH₂Ar¹和/或＝O单-、二-或三取代，

A表示具有1-10C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替代，

A′表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4；

及其药学上有用的盐、互变体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。

此外，还通过如文献中(例如在标准教科书例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述的本身已知的方法、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式Ia和Ib的化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变化形式。

式Ia′的化合物优选可以通过使式IIc的化合物与式IIIc的化合物反应得到。

式IIc和IIIc的原料化合物为一般公知的。然而，如果它们是新的，那么可以通过本身公知的方法制备。

该反应在本领域技术人员已知用于氨基-钯化反应的条件下进行(实施例1)。可以使用不同的催化剂。

根据所用条件的不同，反应时间在几分钟至14天，反应温度在约-30°至140°，通常在30°至120°，特别是约60°至约90°。

适合的惰性溶剂是，例如烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2--二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。

特别优选DMF。

式Ib′的化合物式优选可以通过使式IId的化合物与式IIId的化合物反应得到。

式IId和IIId的原料化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过本身公知的方法制备它们。

该反应在本如领域技术人员已知用于Sonogashira反应的条件下进行(实施例2)。可以使用不同的催化剂。

根据所用条件的不同，反应时间在几分钟至14天，反应温度在约-30°至140°，通常在10°至100°，特别是约20°至约80°。

适合的惰性溶剂是，例如烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。

特别优选四氢呋喃。

其中R⁵表示氯的式Ib″的化合物优选可以通过使式Ib″的化合物其中R⁵表示H与N-氯琥珀酰亚胺反应得到(实施例3)。

该反应优选在THF中在-78℃下在添加BuLi的正-己烷溶液前进行。

其中R⁵表示Het³的式Ib′化合物优选可以通过使式Ib″的化合物其中R⁵表示氯与式IVa的化合物反应得到(实施例4)。

该反应优选在THF中在本领域技术人员已知用于Suzuki反应的条件下进行。

在式IVa的化合物中，L优选表示

该反应在Suzuki偶合的标准条件下进行。

根据所用条件的不同，反应时间在几分钟至14天，反应温度在约-30°至140°，通常在0°至100°，特别是约60°至约90°。

特别优选乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷和/或水。

式Ia″的化合物还可以优选通过在碱的存在下加热式Ib″的化合物得到(实施例5)。适合的碱优选是叔丁醇钾。

根据所用条件的不同，反应时间在几分钟至14天，反应温度在约-30°至140°，通常在30°至120°，特别是约80°至约110°。

适合的溶剂是，例如烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。

特别优选NMP(N-甲基吡咯烷酮)。

此外，式Ib″的化合物可以通过使式Ib″的化合物其中R²表示Hal例如氯与式Va的化合物反应得到(实施例6)。

根据所用条件的不同，反应时间在几分钟至14天，反应温度在约0°至140°，通常在30°至140°，特别是约80°至约130°。

该反应使用或不使用溶剂进行。

与方法步骤e)类似，本发明式Ia″的化合物

其中

R¹表示Ar或Het，

R⁷表示H，

且R²、Ar、Het具有权利要求1中所示的含义，通过在碱的存在下加热式Ib′的化合物得到(实施例5)

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁶表示-C≡C-R⁴

R⁴表示Ar或Het，

且Ar、Het、R²和R⁴具有权利要求1中所示的含义。

此外，可以使用酰氯或酸酐以常规方式酰化游离氨基或使用未取代或取代的烷基卤、有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙基胺或吡啶的存在下、在-60-+30°温度使其烷基化。

式Ia和Ib的化合物还可以通过经溶剂解特别是水解或氢解从其官能衍生物上释放它们而得到。

用于溶剂解或氢解的优选原料是这样的化合物，其包含相应的被保护的氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基，优选携带氨基保护基而不是与N原子键合的H原子的那些化合物，例如与式Ia和Ib一致、但包含NHR’基团(其中R’是氨基-保护基例如BOC或CBZ)而不是NH₂基团的那些化合物。

还优选携带羟基保护基而不是羟基的H原子的原料，例如与式Ia和Ib一致、但包含R”O-苯基(其中R”是羟基保护基)而不是羟基苯基的那些。

另外可能的情况是对多个-相同或不同-被保护的氨基和/或羟基而言-被保护的基团存在于原料分子上。如果存在的保护基彼此不同，则在许多情况中，可以选择性地裂解它们。

已知术语″氨基-保护基”属于一般术语中且涉及适合于防止(阻断)氨基发生化学反应、但易于在分子的其他部分上进行期望的化学反应后除去的基团。这类基团的典型特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基-保护基在期望的反应(或反应顺序)后被除去，所以其类型和大小也并不关键；然而，优选指定具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。术语″酰基”应理解在与本方法相关的最广义上理解。它包括衍生自脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧羰基、例如CBZ(″苄氧羰基″)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基-保护基是BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

术语″羟基保护基”同样已知在一般术语中且涉及适合于防止羟基发生化学反应、但在分子其他部分上进行期望的化学反应后易于除去的基团。这类基团的典型是上述举出的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，还有烷基。羟基-保护基的性质和大小并不关键，因为它们在期望的化学反应或反应顺序后再次被除去；优选指定具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。羟基-保护基的实例特别是叔丁氧羰基、苄基、对-硝基苄基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸上的COOH基团优选以其叔丁酯类的形式被保护(例如Asp(OBut))。

根据所用保护基的不同，式Ia和Ib的化合物从其官能衍生物上被释放，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，而且可以使用其他强无机酸，例如盐酸或硫酸；强有机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯-或对-甲苯磺酸。能够存在其他的惰性溶剂，但并非始终必要。适合的惰性溶剂优选是有机酸，例如羧酸，例如乙酸；醚类，例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，例如DMF；卤代烃类，例如二氯甲烷；还有醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述举出的溶剂的混合物也是适合的。TFA优选以过量使用，但不添加另外的溶剂，且优选以乙酸和70％高氯酸9∶1之比的混合物的形式使用高氯酸。用于裂解的反应温度有利地在约0至约50°，优选15至30°(室温)。

BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团例如可以优选使用TFA的二氯甲烷溶液或使用约3-5N HCl的二噁烷溶液在15-30°下裂解，且可以使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30°下裂解FMOC基团。

氢解可除去的保护基(例如CBZ或苄基)可以通过例如用氢在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利的是使用支持物，例如碳)的存在下的处理进行裂解除去。本文适合的溶剂是上述那些，特别是，例如醇类，例如甲醇或乙醇或酰胺类，例如DMF。氢解一般在约0至100°的温度和约1至200巴的压力下、优选在20-30°和1-10巴的压力下进行。CBZ基团的氢解成功地进行，例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或使用甲酸铵(而不是氢)、使用Pd/C在甲醇/DMF中、在20-30°下进行。

药用盐和其他形式

本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的盐形式的使用，所述药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式Ia和Ib的化合物的药学上可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式Ia和Ib的化合物含有羧基，则其合适的盐之一可通过使该化合物与合适的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式Ia和Ib的化合物的铝盐。就某些式Ia和Ib的某些化合物而言，可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其他无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其他有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式Ia和Ib化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的式Ia和Ib化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。

可以用一些物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化，所述物质如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。

特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

式Ia和Ib的碱性化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其他方面与其各自的游离碱形式相当。

如上所述，式Ia和Ib的化合物的药学上可接受的碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其他方面与其各自的游离酸形式相当。

如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。

就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“药学上可接受的盐”指的是包括其盐之一的形式的式Ia和Ib的化合物的活性成分，特别是只要与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其他盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。

本发明还涉及包含至少一种式Ia和Ib化合物和/或其药学上有用的盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选地包含赋形剂和/或辅剂的药物。

药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。

药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂合并来制备。

适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分成分与无毒的药学上可接受的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，如例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后药物的利用度。

此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如例如石蜡、吸收促进剂如例如季盐和/或吸收剂如例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。

口服液体如例如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给予定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有合适矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。

如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，如例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。

式Ia和Ib化合物的及其盐也可以以脂质体递送系统如例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。

式Ia和Ib的化合物以及其盐也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。

适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Res.1986；3(6)：318 ff..中的通用术语所述。

适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。

对于眼或其他外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。

适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性化合物被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。

适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。

其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。

适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。

适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。

适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在使用前即刻加入无菌载体液体例如注射用水即可。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其他物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。

式Ia或Ib的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如例如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其他病症。

本发明还涉及包含至少一种式Ia或Ib的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种另外的药物活性成分的药物。

本发明还涉及由如下的单独药包组成的组合(药盒)：

(a)有效量的式Ia或Ib的化合物和/或其药学上有用的盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和

(b)有效量的另一种药物活性成分。

该组合包含合适的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该组合可以包含例如单独的安瓿，各自包含有效量的式Ia或Ib的化合物和/或其药学上有用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冻干形式的另一种药物活性成分。

用途

本发明的化合物适合于作为哺乳动物、尤其是人用药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

本发明包括式Ia和Ib的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选形式的癌症为单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。

还包括根据本发明的根据权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。

这类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。

式Ia和Ib的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。

还包括化合物式Ia和Ib的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物中的用途，其中就该方法而言，对有这类治疗需要的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。

本发明还包括式Ia和Ib的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。

用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法同样为本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途同样属于本发明的范围。

表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”指的是依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与各种细胞活动的信号转导路径，包括增殖、粘着和迁移以及分化。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

式Ia和Ib的化合物可以施用于患者以便治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。

本发明由此涉及式Ia和Ib的化合物及其药学上有用的盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗其中抑制、调节和/或调制激酶信号转导起作用的疾病的药物中的用途。

优选式I的化合物及其药学上有用的盐和立体异构体包括其所有比例的混合物在制备用于治疗受到权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶影响的疾病的药物的用途。

尤其优选治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。

实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。

实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。

还优选治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选治疗选自急性髓性白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。

可以将所公开的式Ia和Ib的化合物与其他已知治疗剂、包括抗癌药联用。本文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意活性剂。

本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法施用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种：

(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维a胺)；

(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、Vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵入的活性剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物-受体-功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥珠单抗[Herceptin^TM]和抗-erbb1-抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗[Avastin^TM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管生成抑制素(angiostatin))；

(vi)血管损伤剂，如考布他汀(combretastatin)A4和披露在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中的化合物；

(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；

(viii)基因疗法手段，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因定向的酶前体药物疗法)手段，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和

(ix)免疫疗法手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段；和使用抗特应抗体的手段。

来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。

该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独配置治疗中的各成分来实现。这种类型的组合产品使用根据本发明的化合物。

测定法

通过下文所述的测定法测试实施例中所述的式Ia和Ib的化合物，发现它们具有激酶抑制活性。其他测定法由文献已知，且可容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等Cancer Res.1999；59：189-97；Xin等J.Biol.Chem.1999；274：9116-21；Sheu等Anticancer Res.1998；18：4435-41；Ausprunk等Dev.Biol.1974；38：237-48；Gimbrone等J.Natl.Cancer Inst.1974；52：413-27；Nicosia等In Vitro 1982；18：538-49)。

滤膜结合测定

根据下列规定测试物质：

所用的全部设备、溶剂、缓冲剂和酶是商购的。

使用来自Thermo-Fisher的Multidrop 384、在室温在25.5μl总测定体积中进行全部激酶测定。将在缓冲液中包含酶和底物的15μl酶混合物加入到包含0.5μl测试物质、DMSO对照品或空容器的测试批量中。将测试物质在酶和底物的存在下预孵育5分钟，然后通过添加10μl ATP(5、20或50mM激酶依赖性浓度)启动反应。通过添加5μl正磷酸(50mM)终止反应。然后通过″Packard Harvester″将测试容器转至P81 Unifilter培养板上，风干。在添加MicroScint O后密封干燥Unifilter培养板，用PackardTopcount NXT测定放射性。

NUAK1抑制的测定

对作为底物的ALNRTSSDSALHRRR测试NUAK1(用50mM TrispH 7.5、0.1mM EGTA、0.1％ β-巯基乙醇、1mg/ml BSA稀释的5-20mU)。25.5μl终体积包含50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、.3mMALNRTSSDSALHRRR、10mM乙酸酶和0.02mM[³³P-γ-ATP](50-1000cpm/pmole)，在室温孵育30min。通过添加5μl 0.5M(3％)正磷酸溶液终止试验，然后转至P81 Unifilter培养板上，用50mM正磷酸缓冲液洗涤。

Met激酶活性的测定

根据制造商的数据(Met，活性，upstate，目录号14-526)，为在昆虫细胞(Sf21；草地夜蛾)中蛋白质生产的目的表达Met激酶，随后在杆状病毒表达载体中亲和-色谱纯化为″N-末端6His-标记的″重组人蛋白。

可以使用不同可得到的测定系统测定激酶活性。在闪烁亲近法(Sorg等J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或滤膜结合试验中，使用放射性标记的ATP(³²P-ATP，³³P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。就存在的抑制性化合物而言，可以检测到放射性信号减少或完全不存在。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可以用作测定方法(Sills等J.Biomol.Screen.2002；7(3)：191-214)。

其他非放射性ELISA测定法使用特异性磷-抗体(phospho-ABs)。磷-抗体仅结合磷酸化底物。这种结合可以通过化学发光、使用二次过氧化物酶-缀合的抗体检测(Ross等Biochem.J.2002，366：977-981)。

闪板法(Met激酶)

所用的测试平板为来自Perkin Eimer(目录号SMP200)的96-孔Flashplate^R微量培养板。将下述激酶反应成分吸移入测定平板。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6:2:5:1)在室温与放射性标记的³³P-ATP在有和没有测试物质存在下、在100μl总体积中孵育3小时。使用150μl 60mM EDTA溶液终止反应。在室温进一步孵育30分钟后，抽吸过滤上清液，每次用200μl 0.9％ NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，Fa.Perkin-Elmer)测定所结合的放射性。

所用的完整值为不含抑制剂的激酶反应。它应大约在6000-9000cpm范围。所用的药理学零值为0.1mM终浓度的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。

每个孔中的激酶反应条件：

30μl测定缓冲液

10μl含待测底物的含有10％DMSO的测定缓冲液

10μl ATP(终浓度1μM冷，0,35μCi³³P-ATP)

50μl含Met激酶/底物混合物的测定缓冲液；

(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)

所用的溶液：

-测定缓冲液：

50mM HEPES

3mM氯化镁

3μM正钒酸钠

3mM氯化锰(II)

1mM二硫苏糖醇(DTT)

pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)

-终止溶液：

60mM Titriplex III(EDTA)

-³³P-ATP：Perkin-Elmer；

-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备溶液1μg/10μl；比活性954U/mg；

-Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr，6:2:5:1：Sigma目录号P1152

体内试验

实验方法：在到达时雌性Balb/C小鼠(培育者：Chaeles River Wiga)为5周龄。使它们适应我们的环境7天。随后给每支小鼠在骨盘区域皮下注射在100μl PBS(无Ca++和Mg++)中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞。5天后将动物随机分为3组，以使每组的9只小鼠有110μl的平均肿瘤体积(范围：55-165)。通过胃管给对照组的每只动物每日施用100μl的媒介物(0.25％甲基纤维素/100mM醋酸盐缓冲液，pH 5.5)，且给治疗组的每只动物每日施用溶解在媒介物(体积同样100μl/动物)中的200mg/kg的“A56”或“A91”。9天后对照组有1530μl的平均体积且实验结束。

肿瘤体积的测量：使用Vernier测径器测量长度(L)和宽度(B)，并从公式L×B×B/2计算肿瘤体积。

饲养条件：每个笼子4或5只，用商购小鼠饲料(Sniff)喂养。

基于HPLC的分析方法的条件：

ESI-MS：Agilent 1200 Binary Pump

溶剂A：水/0.05％甲酸

溶剂B：ACN/0.04％甲酸

最小压力限(巴)：0.0；最大压力限(巴)：200.0；运行后时间(min)：0.00；

梯度程序：时间流速组合

0.00(min)2.40(ml/min)A＝96.0％B＝4.0％梯度至

2.80(min)2.40(ml/min)A＝0.0％B＝100.0％

3.30(min)2.40(ml/min)A＝0.0％B＝100.0％梯度至

3.40(min)2.40(ml/min)A＝96.0％B＝4.0％

柱：Chromolith Performance Speed ROD RP18e/50-4.6nm

自动采样器：Agilent 1200 ALS G1329A

泵：Agilent 1200 BinPump G1312A，脱气器：Agilent 1200 G1379B

检测器：Agilent 1200 VWL G1314B

MS：Agilent 6110四极LC/MS

ESI界面G1946-60450，正电离(或如下所示的负电离)，注射体积：10μl

ESI-HRMS：Agilent 1100二元泵

溶剂A：水/0.1％ FAc

溶剂B：ACN/0.1％ FAc

最小压力限(巴)：0.0；最大压力限(巴)：400.0；运行后时间(min)：0.00

梯度程序：时间流速组合

0.00(min)0.50(ml/min)A＝98.0％B＝2.0％

5.00(min)0.50(ml/min)A＝2.0％B＝98.0％

8.00(min)0.50(ml/min)A＝2.0％B＝98.0％

8.10(min)0.50(ml/min)A＝98.0％B＝2.0％

13.00(min)0.50(ml/min)A＝98.0％B＝2.0％

柱：135-Purospher Star RP-18e(3μm)，55-2，Art.1.50241，No.242994

自动取样器：Agilent 1100 ALS G1329A

泵：Agilent 1100 BinPump G1312A

柱加热炉：Agilent 1100柱加热炉G1316A

检测：Agilent 1100 DAD G1315B

MS：Thermo LTQ XL Orbitrap

ESI界面

正电离

注射体积：5-20ul

APCI-MS：

溶剂A：水+0.1％HCOOH

溶剂B：乙腈+0.1％HCOOH

溶剂C：C

溶剂D：D

最小压力(巴)：0

最大压力(巴)：300

延迟体积(ml)：0.00

平衡时间(min)：0.00

梯度曲线：线性

梯度程序：

柱：Purosphere RP-18，55-2，Art.1.50241.0001，批号：641047

泵：Finnigan Spectra P4000系统

检测：Finnigan UV6000LP

MS：Finnigan LCQ Deca

APCI界面，正电离

注射体积：10μl

$

Agilent

柱：Chromolite Performance RP18-e 50-4.6mm

A：包含0.05％甲酸的乙腈

B：包含0.05％甲酸的H₂O

流速：2.4ml/min

方法：

§

Agilent

柱：

XBridge C8(50×4.6mm，3.5μ)，+ve模式

方法：

A：0.1％TFA的H₂O溶液

B：0.1％TFA的乙腈溶液

流速：2.0ml/min

梯度：

在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规的后处理”指的是：如果必要，加入水；如果必要，将pH调整至2-10，取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化残余物。硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1；

质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M⁺

FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电喷雾离子化)(M+H)⁺

APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)⁺；

熔点m.p.以℃计。

实施例1

6-苄基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A7″)的制备

1.1N-(1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(″1″)

在氮气气氛中将5.80ml(41.84mmol)三乙胺、然后在冰浴冷却下将9.10ml(42.19mmol)偶氮磷酸二苯酯导入4.85g(37.55mmol)的4-噻唑甲酸在180ml叔-丁醇的溶液中，将该反应混合物回流加热16h。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用水和饱和NaCl溶于洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相，真空蒸发，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1/1)，得到7.07g(35.30mmol，94％)的N-(1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色结晶；ESI-MS：m/e：201([M+H]⁺)。

1.2N-(5-碘-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(″2″)

将1033mg(4.59mmol)的N-碘琥珀酰亚胺导入800mg(3.99mmol)的N-(1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯在40ml二氯乙烷中的溶液，将该反应混合物回流加热2h。冷却后，用水将该混合物洗涤两次，用饱和硫代硫酸钠洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空蒸发，通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯8/2至1/1)，得到1.19g(3.43mmol，85％)的N-(5-碘-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，从乙醚中结晶后为白色结晶；ESI-MS：m/e：327([M+H]⁺)。

1.3在氮气气氛中在干燥的Schlenk烧瓶中将652mg(2.00mmol)的N-(5-碘-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和2.6g(8.00mmol)的碳酸铯溶于10ml干DMF，加入622mg(3.00mmol)的肉桂基溴。在室温搅拌2h和通过薄层色谱法监测正反应后，导入22mg(0.10mmol)的Pd(OAc)₂和52mg(0.20mmol)的PPh₃，将该反应混合物在100℃搅拌19h。然后将饱和NaCl溶液加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，与约3倍量的SiO₂一起真空蒸发，在100℃和约10mbar加热5h。随后通过硅胶柱色谱法直接纯化底物/硅胶混合物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1/1)，得到214mg(0.99mmol，49％)的6-苄基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑，为黄色残余物；

m.p.133-135；

APCI-MS：R_t：3.90min；m/e(％)：215(100，[M+H]⁺)；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]3.90(s，2H)，7.01(dd，J_H，H＝2.3Hz，J_H，H＝1.3Hz，1H)，7.14-7.34(m，5H)，8.65(d，J_H，H＝1.3Hz，1H)，11.58(s，1H)；

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]32.14，111.80，113.02，119.80，125.42，127.78，127.96，140.00，149.75，151.27。

实施例2

N-{5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(″A15″)的制备

在温度下中在抽真空的Schlenk烧瓶中干燥2.93g(9mmol)碳酸铯，随后在氮气气氛中加入50ml干四氢呋喃、978mg(3.00mmol)N-(5-碘-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯、396mg(3.30mmol)的1-乙炔基-4-氟苯、122mg(0.15mmol)的Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂和57mg(0.30mmol)的CuI。将该反应混合物在50℃加热6h，随后冷却，通过硅藻土过滤，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空蒸发，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1/1)，从乙醚中得到820mg(2.57mmol，85％)的N-{5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体；

m.p.139-144；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]1.45(s，9H)，7.22-7.39(m，2H)，7.50-7.68(m，2H)，8.98(s，1H)，9.62(s，1H)；

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]27.43，78.84，96.31，105.54，115.35(d，²J_C，F＝22Hz)，117.92，117.95，132.88(d，³J_C，F＝8Hz)，150.65，151.83，152.1，161.63(d，¹J_C，F＝246Hz)；

ESI-MS：R_t：2.47min；m/e(％)：319(100，[M+H]⁺)。

实施例3

N-{2-氯-5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(″A29a″)的制备

在氮气气氛中的干燥的Schlenk烧瓶中将2.63g(8.26mmol)的N-{5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯溶于100ml干THF，并冷却至-78℃。缓慢滴加11ml的15％n-BuLi的正-己烷溶液，将该混合物在-78℃搅拌20min。然后滴加溶于1ml干THF的1120mg(8.38mmol)的N-氯琥珀酰亚胺，并将该混合物在-78℃搅拌15min，然后使用10ml正-丁醇猝灭，温至RT。真空除去溶剂，通过硅胶色谱法直接纯化残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯99/1)，从PE中得到2.3g(6.51mmol，78％)的N-{2-氯-5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体；ESI-MS：m/e：353([M+H]⁺)。

实施例4

N-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(″A29″)的制备

将705mg(2.00mmol)的N-{2-氯-5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯溶于4ml DMF、2ml水和8ml DME与663mg (3.00mmol)的2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和829mg(6.00mmol)的碳酸钾的混合物并导入81mg(0.10mmol)的Pd(dppf)₂Cl₂·CH₂Cl₂。随后使氩气通过该反应混合物10min，密封容器，在85℃加热44h。冷却后，用饱和NaCl溶液将该反应混合物萃取两次，用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空蒸发，通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1/2；1％三乙胺)，得到205mg(0.49mmol，25％)的N-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体；m.p.201-203；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]1.46(s，9H)，7.23-7.49(m，4H)，7.51-7.70(m，2H)，8.72(s，2H)，9.63(s，1H)；

ESI-MS：R_t：2.43min；m/e(％)：412(100，[M+H]⁺)，356(60，[M-tBu+2H]⁺)。

实施例5

5-(4-氟苯基)-4H-吡咯并[2，3-d]-1，3-噻唑(″A1″)的制备

在微波容器中将238mg(0.75mmol)的N-{5-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯溶于4.5ml的NMP，加入143mg(1.27mmol)的KO^tBu。在氮气气氛中密封反应容器，在90℃在微波中加热20min，同时在氮气流中冷却。用50ml乙醚稀释该混合物，用50ml饱和NaCl溶液洗涤。再用乙醚萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空蒸发，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1/1)，得到109mg(0.49mmol，66％)的5-(4-氟苯基)-4H-吡咯并[2，3-d]-1，3-噻唑，为白色结晶；m.p.244-245；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]6.87(d，J_H，H＝2.0Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.75-7.83(m，2H)，8.77(s，1H)，12.33(bs，1H)；

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]96.58，114.59，115.75(d，²J_C，F＝19Hz)，126.05(d，³J_C，F＝7Hz)，129.24，135.17，150.79，152.97，161.05(d，¹J_C，F＝250Hz)；

ESI-MS：R_t：2.28min；m/e(％)：219(100，[M+H]⁺)。

实施例6

5-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A12″)的制备

在微波容器中将126mg(0.50mmol)的2-氯-5-(4-氟苯基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑混悬于2ml吗啉中，在130℃照射2h，然后通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1/1)，得到139mg(0.45mmol，91％)的5-(4-氟苯基)-2-吗啉-4-基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑，为浅褐色结晶；m.p.240-248；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]3.35-3.51(m，4H)，3.66-3.81(m，4H)，6.65(d，J_H，H＝1.3Hz，1H)，7.16(t，J_H，H＝8.9Hz，2H)，7.55-7.69(m，2H)，11.78(s，1H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]48.03，65.34，97.17，105.45，115.48(d，²J_C，F＝21Hz)，124.52(d，³J_C，F＝7Hz)，128.77，129.90，148.59，160.11(d，¹J_C，F＝240Hz)，170.62；

ESI-MS：R_t：2.33min；m/e(％)：304(100，[M+H]⁺)。

按照与上述实施例类似的方式得到如下化合物。

6-苄基-2-吡啶-3-基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A51″)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]11.77(s，1H)，9.02(d，J＝2.2，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.20-8.09(m，1H)，7.46(dd，J＝8.0，4.8，1H)，7.31(m，1H)，7.27(m，3H)，7.20(m，1H)，7.09(d，J＝2.4，1H)，3.92(s，2H)；

6-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A52″)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]11.46(s，1H)，8.18(s，1H)，7.78(d，J＝0.7，1H)，7.31-7.22(m，4H)，7.21-7.15(m，1H)，6.90(d，J＝2.4，1H)，3.87(s，2H)，3.84(s，3H)；

5-(6-苄基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基胺(″A53″)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]11.49(d，J＝2.0，1H)，8.37(d，J＝2.2，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.28(m，4H)，7.18(m，1H)，6.91(d，J＝2.4，1H)，6.47(dd，J＝8.8，0.4，1H)，6.41(s，2H)，3.87(s，2H)；6-丙-2-炔基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A54″)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]8.63(s，1H)，8.53(d，J＝1.1，1H)，6.98(d，J＝1.2，1H)，3.62(d，J＝2.0，3H)，2.19(t，J＝2.6，1H)；

3-(6-苄基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-2-基)吡啶-2-基胺(″A55″)，

6-苄基-2-(1H-吡唑-4-基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A56″)，

6-苄基-2-(5-溴吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A57″)，

6-苄基-2-嘧啶-5-基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A58″)，

吗啉-4-基-[3-(4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-6-基甲基)-1H-吲哚-5-基]甲酮(″A59″)，

N-(2-甲氧基乙基)-3-(4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-6-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(″A60″)，

N-(4-氟苄基)-3-(4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-6-基甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(″A61″)，

N-(2-氨基乙基)-2-[4-(4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-6-基甲基)-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺(″A62″)，

1-哌嗪-1-基-2-[4-(4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-6-基甲基)-1，2，3-三唑-1-基]乙酮(″A63″)，

N-(哌啶-4-基)-2-[4-(4H-吡咯并[2，3-d]噻唑-6-基甲基)-1，2，3-三唑-1-基]乙酰胺(″A64″)，

6-(1-吡啶-3-基甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A65″)，

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]8.61(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.58(d，J＝1.9，2H)，8.47(d，J＝1.3，1H)，7.58(d，J＝8.4，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8，1H)，7.25(s，1H)，6.93(d，J＝1.1，1H)，5.53(s，2H)，4.11(s，2H)；

6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A66″)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]8.61(dd，J＝4.4，1.6，3H)，8.48(d，J＝1.3，1H)，7.09(dd，J＝4.5，1.5，2H)，6.96(d，J＝1.1，1H)，5.53(s，2H)，4.14(s，2H)；

6-苄基-2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A67″)，

6-苄基-2-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A68″)，

6-苄基-2-(5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A69″)，

6-(5-甲磺酰基噻吩-2基甲基)-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A70″)，

6-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A71″)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ[ppm]8.57(s，1H)，8.49(d，J＝1.3，1H)，7.42(s，1H)，6.96(d，J＝1.1，1H)，4.43(t，J＝6.3，2H)，4.12(s，2H)，3.71-3.60(m，5H)，2.80(t，J＝6.3，2H)，2.53-2.42(m，4H)；

6-苄基-2-{5-[1-((E)-3-苯基烯丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}-4H-吡咯并-[2，3-d]噻唑(″A72″)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]11.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.85(d，J＝0.6，1H)，7.45(d，J＝7.1，2H)，7.36-7.22(m，7H)，7.21-7.15(m，1H)，6.91(d，J＝2.4，1H)，6.59(d，J＝16.0，1H)，6.51(t，J＝6.1，1H)，4.92(d，J＝5.9，2H)，3.87(s，2H)。

受体结合试验结果

对102种激酶测试1μM浓度的本文所示化合物。正如通过比较显示的，式Ia的化合物和且还有式Ib的那些化合物与高度效力和选择性相关，使得它们适用于靶向的肿瘤疗法。

如果用物质在滤膜结合试验中所述的条件下处理激酶，则所示的％值是残留激酶活性的测量值。在测量精确度边界范围内，推断约50％的值相当于1μM IC₅₀。M.W.Karaman等在Nature Biotechnology 2008；26(1)：127-32中描述了激酶抑制剂选择性的定量分析。

通过如下实施例与激酶证实本发明的一些化合物将该物质抑制至约50％以上程度：

●6-苄基-4H-吡咯并[2，3-d]噻唑(″A7″)

Aurora A(33％)；Rock II(36％)；CDK2(41％)；CK2(53％)；NUAK1(27％)；

●3-(4-氨基噻唑-5-基乙炔基)苯酚(″A27″)

Nek2A(59％)；NUAK1(49％)；

●{5-[3-(1，3-二氧代-1，3--二氢异吲哚-2-基)丙-1-炔基]噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(″A26″)

CDK2(28％)；NUAK1(24％)；

●[5-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)-2-吡啶-4-基噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(″A25″)

HIPK1(48％)；

●5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基乙炔基)噻唑-4-基胺(″A22″)

Aurora A(39％)；HIPK1(36％)；MARK2(31％)；MKK1(43％)；PDK1(53％)；GSK3b(9％)；CHK1(40％)；CDK2(52％)；PRK2(38％)；MAPK8(34％)；MARK3(15％)；HIPK2(44％)；PAK4(34％)；VEGFR(11％)；GCK 31％)；NUAK1(16％)；MLK3(23％)。

如果还推断激酶抑制剂通常在所示的活性测量浓度范围内起作用，则可以对具有斜率为1的回归线推定这种所示的范围。由此可以对多种激酶得到如下对化合物所示的IC₅₀值。

IC₅₀：10nM-1M＝A；1M-10M＝B；10M-100M＝C

本文的NA指化合物在1μM测试浓度下对激酶绝对不会发挥抑制作用(无活性)。

可以从具有来源于抑制％数据的IC₅₀值的表中观察到，本文提供的化合物提供了极高的具有灵活性的激酶抑制测量值。

激酶

″A26″

″A7″

″A27″

″A22″

″A25″

″A31″

MAP2K1

B

NA

A

B

SRC

C

B

C

B

MAPK1

C

NA

B

C

NA

MAPK8

C

B

NA

MAPK14

C

B

C

MAPK11

NA

B

NA

MAPK12

C

NA

B

C

MAPK13

C

B

C

NA

RPS6KA1

NA

C

NA

C

MAPKAPK2

C

NA

C

NA

RPS6KA5

NA

B

C

MAPKAPK5

B

NA

C

NA

PRKCA

B

C

NA

B

C

PDPK1

B

NA

B

NA

AKT1

NA

C

NA

SGK

B

NA

B

C

RPS6KB1

NA

B

NA

GSK3B

B

A

NA

ROCK2

NA

A

C

NA

C

PRKAA1

C

B

C

CHEK1

C

NA

C

A

C

CSNK2A1

C

NA

CSK

C

B

C

NA

CDK2

A

C

B

C

CSNK1D

NA

B

C

NA

NEK6

C

NA

B

NEK2

B

NA

B

NA

B

LCK

NA

C

B

NA

PRKACA

C

NA

B

NA

PBK

C

NA

B

NA

RPS6KA3

NA

B

C

NA

IKBKB

NA

B

C

NA

MYLK

NA

B

NA

PKN2

B

C

A

NA

MKNK2

C

NA

CAMK1

NA

B

C

B

PIM2

NA

B

C

B

MAPK10

NA

B

NA

MAPKAPK3

NA

C

NA

C

MAPK8

B

NA

A

NA

MKNK1

NA

C

NA

SRPK1

NA

C

B

NA

AKT2

NA

B

NA

B

AURKB

NA

B

C

NA

CHEK2

NA

C

NA

EEF2K

C

B

C

NA

MARK3

B

C

A

NA

STK3

NA

B

C

NA

PRKD2

NA

B

NA

MAPK9

NA

C

B

NA

DYRK3

B

C

HIPK2

B

NA

A

NA

HIPK3

C

B

C

PAK4

B

NA

A

NA

DYRK2

NA

B

NA

CAMKK2

C

NA

PIM1

C

B

NA

PIM3

NA

B

C

NA

PAK6

NA

C

PLK1

NA

C

B

NA

BRSK2

NA

C

NA

MELK

NA

B

NA

PRKCZ

C

NA

C

MAPK1

C

NA

B

C

FGFR1

B

NA

B

NA

INSRR

B

NA

B

NA

EPHA2

NA

C

NA

MST4

C

NA

B

NA

SYK

NA

C

NA

YES1

NA

B

NA

IGF1R

NA

C

NA

B

NA

KDR

NA

B

A

NA

BTK

NA

C

INSR

B

NA

C

NA

EPHB3

B

NA

B

C

NA

TBK1

NA

C

A

IKBKE

C

NA

B

NUAK1

A

C

MAP3K9

B

NA

MINK1

C

B

C

MAP4K2

B

A

NA

IRAK4

C

NA

C

NA

C

TTK

C

DYRK1A

C

NA

C

NA

MAP3K11

B

C

A

NA

STK11

C

NA

ERBB4

NA

C

B

NA

PAK2

NA

B

NA

BRSK1

NA

B

NA

AURKA

B

A

B

A

NA

RIPK2

C

B

NA

HIPK1

NA

B

A

MARK4

NA

B

C

MARK2

B

C

A

NA

MET

NA

B

C

NA

TGFBR1

C

B

C

B

PDPK1

C

NA

B

NA

下列实施例涉及药物：

实施例A：注射剂小瓶

使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液调整至pH 6.5，无菌过滤，转入注射剂小瓶，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每支注射剂小瓶包含5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入塑模，使其冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。

实施例C：溶液

由1g式I的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调整至6.8，将该溶液补足至1l，通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式使用。

实施例D：软膏剂

将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯定粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片包含10mg活性成分。

实施例F：糖衣丸

按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣层包衣。

实施例G：胶囊

按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊包含20mg活性成分。

实施例H：安瓿

将1kg式I的活性成分在60l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每支安瓿包含10mg活性成分。

Claims

1.式Ia和Ib的化合物

其中

R¹ 表示H、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹′ 表示H或A，

R² 表示H、A、Hal、(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet³、-C≡C-Ar、(CH₂)_nAr²、NHCONHAr、COA、COOH、COOA、COHet¹、COAr²、CONH₂、CONHA、CONA₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、S(O)_mA、NHCOA、SO₂NHA、SO₂NA₂、SO₂NHHet¹、SO₂NHAr²或

R³ 表示NHCOOA′或NH₂，

R⁴ 表示(CH₂)_nAr、SiA₃或(CH₂)_nHet⁴，

R⁵ 表示H、Hal或(CH₂)_nHet³，

R⁶ 表示H、-C≡C-R⁴或Hal，

R⁷ 表示H、A、Ar或Het¹，

Ar 表示未被取代或被Hal、A、OH、OA、CN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、CHO、CONH₂、CONHA、CONA₂、Het、SO₂NH₂、SO₂NHA、S(O)_mA和/或NHCOA单-、二-或三取代的苯基，

Het 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被Hal、A、NH₂、NHA、NA₂、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂、CONHAr、CONHHet⁴、S(O)_mA和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代，

Ar¹ 表示未被取代或被Hal、A、OH和/或OA单-、二-或三取代的苯基，

Ar² 表示被NHCONHHet⁴单取代的苯基，

Het¹ 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香不饱和或饱和杂环，其可以未被取代或被Hal、A、COOA、NH₂、NHR⁸和/或(CH₂)_nHet²单-、二-或三取代，

R⁸ 表示H、A、Ar¹或Het⁴，

R⁹，R¹⁰彼此各自独立地表示H或Hal，

R¹¹ 表示H或A′，

Het² 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被A、COOA和/或NH₂单-、二-或三取代，

Het³ 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被NH₂单-、二-或三取代，

Het⁴ 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香不饱和或饱和杂环，其可以未被取代或被Hal、A、Ar¹、NH₂、NHCH₂Ar¹和/或＝O单-、二-或三取代，

A 表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替代和/或其中一个或两个非相邻CH和/或CH₂基团可以被O、NH、NA′、S、SO、SO₂和/或CH＝CH基团替代，

或

具有3-7个C原子的环烷基，

A′ 表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal 表示F、Cl、Br或I，

m 表示0、1或2，

n 表示0、1、2、3或4，

及其药学上有用的盐、互变体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

2.根据权利要求1的化合物，其中

R¹表示H、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹′ 表示H，

R² 表示H、Hal、(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet³或-C≡C-Ar，

R³ 表示NHCOOA′或NH₂，

R⁴ 表示(CH₂)_nAr、SiA₃或(CH₂)_nHet⁴，

R⁵ 表示H或(CH₂)_nHet³，

R⁶ 表示H、-C≡C-R⁴或Hal，

R⁷ 表示H，

Ar 表示未被取代或被Hal、A、OH、OA、CN、NO₂、SO₂A、COOH、COOA、NH₂、NHA、NA₂、NHCH₂Ar¹、CHO、COA、CHO、CONH₂、CONHA、CONA₂、SO₂NH₂、SO₂NHA和/或NHCOA单-、二-或三取代的苯基，

Het 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳香杂环，其可以未被取代或被Hal、A、NH₂和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代，

A 表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，

其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替代，

A′ 表示具有1-4个C原子的非支链或支链烷基，

Hal 表示F、Cl、Br或I，

n 表示0、1、2、3或4，

3.根据权利要求1或2的化合物，其中

Ar 表示未被取代或被Hal、OH、OA、NH₂、NHA、NA₂和/或NHCH₂Ar¹单-、二-或三取代的苯基，

4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中

Het 表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被二取代NH₂和/或NHCH₂Ar¹单或二取代，

5.权利要求1-4的一项或多项的化合物

其中

Ar¹ 表示苯基，

6.根据权利要求1-5的一项或多项的化合物

其中

Het¹ 表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其各自未被取代或被NH₂和/或CH₂Het²单或二取代，

7.根据权利要求1-6的一项或多项的化合物

其中

Het² 表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被A和/或NH₂单或二取代，

8.根据权利要求1-7的一项或多项的化合物

其中

Het³ 表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被A和/或NH₂单或二取代，

9.根据权利要求1-8的一项或多项的化合物

其中

Het⁴ 表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、二氢异吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自未被取代或被NH₂、NHCH₂Ar¹和/或＝O单或二取代，

10.根据权利要求1的化合物，其选自：

11.根据权利要求1-10的式Ia和Ib化合物及其药学上有用的盐、互变体和立体异构体的制备方法，其特征在于

a)为了制备式Ia′的化合物，

其中

R¹ 表示Ar或Het，

R² 具有权利要求1中所示的含义，除外Hal，

R⁷ 表示叔丁氧羰基、

且Ar和Het具有权利要求1中所示的含义，

使式IIc的化合物

其中

R² 具有权利要求1中所示的含义，除外Hal，

R⁷ 表示叔丁氧羰基，

与式IIIc的化合物反应

R¹-CH＝CH-CH₂Br IIIc

其中R¹表示Ar或Het，

且Ar和Het具有权利要求1中所示的含义，

且随后或同时裂解叔丁氧羰基，

或

b)为了制备式Ib′的化合物，

其中

R³表示NH-COO-叔丁基，

R⁵表示H或(CH₂)_nHet³，

R⁶表示-C≡C-R⁴

且

n、R⁴和Het³具有权利要求1中所示的含义，

使式IId的化合物

其中

R⁷表示叔丁氧羰基，

R⁵表示H或(CH₂)_nHet³，

且n和Het³具有权利要求1中所示的含义，

与式IIId的化合物反应

H-C≡C-R⁴ IIId，

其中R⁴具有权利要求1中所示的含义，

或

c)为了制备式Ib″的化合物

其中

R³ 表示NH-COO-叔丁基，

R⁵ 表示Cl，

R⁶ 表示-C≡C-R⁴

且

R⁴ 具有权利要求1中所示的含义，

使式Ib″的化合物，

其中

R³ 表示NH-COO-叔丁基，

R⁵ 表示H，

R⁶ 表示-C≡C-R⁴

且

R⁴ 具有权利要求1中所示的含义，

与N-氯琥珀酰亚胺反应，

或

d)为了制备式Ib′的化合物

其中

R³ 表示NH-COO-叔丁基，

R⁵ 表示(CH₂)_nHet³，

R⁶ 表示-C≡C-R⁴

且

n、R⁴和Het³具有权利要求1中所示的含义，

使式Ib″的化合物

其中

R³ 表示NH-COO-叔丁基，

R⁵ 表示Cl，

R⁶ 表示-C≡C-R⁴

且

R⁴ 具有权利要求1中所示的含义，

与式IVa的化合物反应

L-(CH₂)_nR⁵

其中R⁵表示Het³，

n和Het³具有权利要求1中所示的含义，

且L表示硼酸或硼酸酯基，

且随后或同时裂解Boc基团，

或

e)为了制备式Ia″的化合物

其中

R¹ 表示Ar或Het，

R² 表示H、Cl、(CH₂)_nHet³

R⁷ 表示H，

且n、Ar、Het和Het³具有权利要求1中所示的含义，将式Ib′的化合物

其中

R³ 表示NH-COO-叔丁基，

R⁵ 表示H、Cl、(CH₂)_nHet³，

R⁶ 表示-C≡C-R⁴

R⁴ 表示Ar或Het，

且Ar、Het、Het³和R⁴具有权利要求1中所示的含义，在碱的存在下加热，

或

f)为了制备式Ia″的化合物

其中

R¹ 表示Ar或Het，

R² 表示Het¹

R⁷ 表示H，

使式Ia″的化合物

其中

R¹ 表示Ar或Het，

R² 表示Hal

R⁷ 表示H，

Ar和Het具有权利要求1中所示的含义，

与式Va的化合物反应

Het¹-H Va

其中Het¹具有权利要求1中所示的含义，

和/或

将式Ia或Ib的碱或酸转化成其盐之一。

12.药物，其包含至少一种根据权利要求1-10的式Ia或Ib的化合物和/或其药学上有用的盐、互变体和立体异构体、包括其所有比例的混合物和任选的赋形剂和/或辅剂。

13.根据权利要求1-10的化合物及其药学上有用的盐、互变体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗如下疾病的药物：肿瘤；癌症；肿瘤形成；生长和增殖；动脉硬化；眼病诸如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新生血管化和糖尿病视网膜病变；炎性疾病；关节炎；血栓形成；纤维化；肾小球肾炎；神经变性；银屑病；再狭窄；伤口愈合；移植排斥；免疫系统代谢和疾病；自身免疫疾病；肝硬化；糖尿病和血管疾病。