ES2543742T3

ES2543742T3 - Derivados de tiazol para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer

Info

Publication number: ES2543742T3
Application number: ES10779706.0T
Authority: ES
Inventors: Timo Heinrich; Hannes Koolman
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-12-14
Filing date: 2010-11-09
Publication date: 2015-08-21
Anticipated expiration: 2030-11-09
Also published as: EP2513071B1; JP6025907B2; US8703961B2; AU2010333404A1; US20120252759A1; CA2784067C; JP5795593B2; JP2013513627A; JP2015164927A; IL220134A0; WO2011072779A1; DE102009058280A1; CA2784067A1; EP2513071A1; CN102666509A

Abstract

Compuestos de la fórmula**Fórmula** en donde R1 representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1' representa H o A, R2 representa H, A, Hal, (CH2)nHet1, (CH2)nHet3, -C≡C-Ar, (CH2)nAr2, NHCONHAr, COA, COOH, COOA, COHet1, COAr2, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA, NHCOA, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHHet1, SO2NHAr2 o R7 representa H, A, Ar o Het1, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, Het, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA y/o NHCOA, Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, CONHHet4, S(O)mA y/o NHCH2Ar1, Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, OH y/o OA, Ar2 representa fenilo mono- sustituido por NHCONHHet4, Het1 representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, COOA, NH2, NHR8 y/o (CH2)nHet2, R8 representa H, A, Ar1 o Het4, R9, R10, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o Hal, R11 representa H o A', Het2 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por A, COOA y/o por NH2, Het3 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por NH2, Het4 representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, Ar1, NH2, NHCH2Ar1 y/o >=O, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, NH, NA', S, SO, SO2 y/o por grupos CH>=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, en donde se excluyen 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 6-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2-metil- 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 5-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,4,5-trimetil- 4H-pirrolo[2,3- d]tiazol, 2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,6- dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol.

Description

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DESCRIPCIÓN

Derivados de tiazol para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

Uno de los mecanismos principales a través de los cuales se produce la regulación de las células consiste en la transducción de las señales extracelulares mediante la membrana, las cuales a su vez modulan vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteína constituye un proceso mediante el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta de la célula. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas en alto grado y con frecuencia se solapan, como sucede en el caso de la presencia de proteinquinasas, así como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas se produce predominantemente en los radicales de serina, treonina o tirosina y, debido a ello, las proteinquinasas han sido clasificadas de acuerdo con su especificidad en cuanto a la clase de fosforilación, es decir, de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación consiste en un proceso de esta clase muy extendido en las células y los fenotipos de las células son influenciados en su mayor parte por la actividad de estas vías, actualmente se supone que una cantidad de estados de enfermedades y/o enfermedades pueden atribuirse a una actividad diferente o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasa. Por esta razón se le prestó gran atención a la caracterización de esta proteína y a los compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenheimer y otros Pharma. &. Therap. 2000; 88: 229 -279).

La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de proteinquinasas, en particular de las tirosina quinasas y/o de las serina treonina quinasas desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para tratar enfermedades asociadas a la quinasa. La presente invención hace referencia en particular a compuestos y a la utilización de compuestos en los cualesla inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas cumple un papel fundamental, en especial de las proteinquinasas NUAK1, conocida también como ARK5, MAPK (MAP2K1, MAP4K2, MAP3K11), MARK3, ROCK2, denominada también como Rho-quinasa 2, CHEK1, denominada también CHK1, CDK2, PKN2, KDR, denominada también VEGFR, HIPK1 y AURORA.

MAPxKy (mitogen-activated protein (MAP) Kinase -proteína quinasa activada por mitógenos (MAP))

La proteína que es codificada a través de este gen es un miembro de la familia de proteinquinasas dualmente específicas, la cual actúa como una proteína activada por mitógenos (MAP). Las quinasas MAP, descritas también como quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) actúan como punto de integración para diferentes señales bioquímicas. MAP2K1, en la cascada de señales, se encuentra antes de otras quinasas MAP, estimulando su actividad enzimática en función de muchas señales extracelulares e intracelulares. Como un componente esencial de la vía de transducción de señales de quinasa, MAP2K1 está involucrada en muchos procesos celulares como la proliferación, diferenciación, transcripción/regulación y desarrollo celular.

Para las otras MAPKs aplican consideraciones similares.

El compuesto RO-4927350, un derivado de tiazol, es descrito por K. Kolinsky y otros como inhibidor de MEK para la inhibición específica de la cascada de transducción de señales de MAPK, en Cancer Res. 2009; 69: 1924 y páginas siguientes, donde el compuesto presenta in vivo una actividad antitumoral.

T. Kato y otros, en Neoplasia 2001; 3 (1): 4-9 describen a MARK3 (homóloga con respecto MARKL1) como una diana potencial para el tratamiento de carcinogénesis hepatocelular.

CHEK1

A través de estudios se ha comprobado que la inhibición de CHEK1 intensifica la citotoxicidad de agentes que dañan el ADN (Xiao Z, Chen Z, Gunasekera AH, y otros, Chk1 mediates S and G2 arrests through Cdc25A degradation in response to DNAdamaging agents, J. Biol. Chem. 2003; 278: 21767 -73;

Xiao D, Herman-Antosiewicz A, Antosiewicz J, et al. Diallyl trisulfideinduced G(2)-M phase cell cycle arrest in human prostate cancer cells is caused by reactive oxygen species-dependent destruction and hyperphosphorylation of Cdc 25 C, Oncogene 2005; 24: 6256 -68;

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Zhao B, Bower MJ, McDevitt PJ, y otros, Structural basis for Chk1 inhibition by UCN-01, J. Biol. Chem. 2002; 277: 46609 -15;

Maude SL, Enders GH. Cdk inhibition in human cells compromises chk1 function and activates a DNA damage response. Cancer Res. 2005; 65: 780 -6.)

así como la expresión de CHEK1 pertenece al mecanismo de defensa de la célula, para evitar la toxicidad de daños del ADN.

ROCK2

ROCK2 es una serina/treonina quinasa que se activa a través de la asociación con RhoGTP, lo cual provoca una fosforilación de una pluralidad de sustratos, donde finalmente resulta la estabilización de la actina filamentosa y un aumento de la actividad de la miosina ATPasa. Esto condiciona a su vez la formación de unidades contráctiles de actina-miosina (fibras de estrés) y de adhesiones focales que contienen integrina. A través de la modulación de la contractilidad de la actina-miosina, ROCK2 posee una infuencia significativa sobre la regulación de la morfología celular, la movilidad celular y la adhesión celular. C. Chak-Lui Wong y otros, en Hepatology 2009; 49 (5): 1583 -94, describen que la inhibición de las Rho-quinasas 1 y 2 (ROCK1 y ROCK2) puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades cancerosas. De este modo, ROCK2 tiene un papel significativo en el crecimiento de carcinomas hepatocelulares.

X.Q. Wang y otros, en Radiation Res. 2007; 168 (6): 706 -15, describen a la quinasa de punto de control CHK1 como una diana potencial para el tratamiento del cáncer.

NUAK1

El gen Nuak1 codifica para la quinasa similar a SNF1 de tipo 1 de la familia de quinasas NUAK (NUAK family SNF1like kinase 1). NUAK1 interactúa con USPX9 y ubiquitina C.

El rol de NUAK1 (ARK5) como factor de crecimiento o de alimentación de células tumorales es descrito por A. Suzuki y otros en J. Biol. Chem. 2003; 278 (1): 48 -53, así como en Oncogene 2003; 22: 6177 -82.

De este modo, la inhibición de NUAK1 (ARK5) representa una posibilidad potencial para combatir el cáncer.

CDK2

La inactivación de CDK2 impide la fosforilación de la proteína RB1. Con ello, la célula no puede abandonar la fase G1 del ciclo celular, lo cual conduce a una detención de cualquier división celular.

J.K.Buolamwini, en Current Pharmaceutical Design 2009; 6, (4): 379 -92, describe el potencial terapéutico de inhibidores de CDK (quinasa dependiente de ciclina) para combatir el cáncer.

A. Schmidt y otros, en EMBO J. 2007; 26: 1624 -36, decriben a PRK2/PKN2 como diana potencial para el tratamiento de enfermedades tumorales.

N. Ferrara, en Endocrine Rev. 2004; 25 (4): 581 -611, describe la utilización inhibidores de VEGF para combatir el cáncer.

VEGF y KDR representan un par de receptores de ligandos que posee un papel esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y en la formación y brote de los vasos sanguíneos, lo cual se denomina como vasculogénesis, así como angiogénesis.

La angiogénesis se caracteriza por una actividad excesivamente intensa del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

El VEGF se compone precisamente de una familia de ligandos (Klagsburn y D’Amore, Cytokine & Growth Factor Rev. 1996; 7: 259 -70,). El VEGF une el receptor tirosina quinasa transmembrana de alta afinidad KDR y el fmstirosina quinasa-1 emparentado, conocido también bajo la denominación de Flt-1 o receptor del factor de crecimiento celular del endotelio vascular 1 (VEGFR-1). A partir de ensayos de cultivos celulares y de bloqueo de genes resulta que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis. El KDR provoca el funcionamiento mitógeno del VEGF, mientras que Flt-1 parece modular las funciones no mitógenas, como aquellas que se relacionan con la adhesión celular. Una inhibición de KDR modula por tanto el nivel de la actividad mitógena de VEGF. Efectivamente

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se ha comprobado que el crecimiento tumoral es influenciado por el efecto antiangiogénico de los antagonistas del receptor VEGF (Kim y otros, Nature 1993; 362: 841 -4).

Han sido identificados tres receptores PTK (proteína tirosina quinasa) para VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). El hecho de que la inhibición de VEGFR (receptor del factor de crecimiento vascular 2 -KDR) es importante para la terapia tumoral pudo comprobarse con los medicamentos introducidos Sunitinib, Sorafenib y Vatalanib, los cual también inhiben el VEGFR.

HIPK1

HIPK1, una proteína quinasa nuclear que se encuentra presente concentrada en las células del cáncer de mama, sirve para fosforilar diferentes factores de transcripción, inclusive p53.

Puede estimarse que HIPK1 cumple un papel en el cáncer y en la génesis tumoral, a saber, a través de la regulación de p53 y/o de la función Mdm2.

Y. Aikawa y otros, en EMBO J. 2006; 25: 3955 -65, describen las proteínas quinasas interactuantes de homeodominio HIPK1, HIPK2 y HIPK3 como dianas potenciales para el tratamiento de enfermedades tumorales.

R. Copeland y otros, en FASEB J. 2008; 22: 1050 y páginas siguientes, describen a HIPK1 como diana para el tratamiento de enfermedades cancerosas.

HIPK2 (Homeodomain interacting protein kinase -proteína quinasa interactuante de homeodominio)

La expresión claramente intensificada de HIPK2 en el cáncer del cuello uterino evidentemente se correlaciona con la progresión de la enfermedad (Eva Krieghoff-Henning javascript:popRef(’a1’) & Thomas G Hofmann Future Oncology 2008; 4 (6): 751 -54).

El rol de los inhibidores de aurora quinasa en el tratamiento de tumores es descrito por una serie de autores:

D.S.: Boss y otros, The Oncologist 2009; 14: 780 -93;

S.: Lapenna y otros, Nature Rev. Drug Discov. 2009; 8: 547 -66;

L.: Garuti y otros, Cur. Med. Chem. 2009; 16, 1949 -63;

J.: R. Pollard y otros, J. Med. Chem. 2009; 52 (9): 2629 -51;

C.H.A. Cheung y otros, Expert Opin. Investig. Drugs 2009; 18 (4): 379 -98.

Por tanto, la presente invención hace referencia a la utilización de los compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades o estados en los cuales se considera ventajosa una inhibición de la actividad de proteinquinasas, en particular de las proteinquinasas NUAK1, denominada también como ARK5, MAPK (MAP2K1, MAP4K2, MAP3K11), MARK3, ROCK2, denominada también como Rho-quinasa 2, CHEK1, denominada también como CHK1, CDK2, PKN2, KDR, denominada también como VEGFR, HIPK1 y AURORA.

La síntesis de compuestos pequeños que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de tirosina quinasas y/o de serina/treonina-quinasas, en particular de las proteinquinasas antes mencionadas, se considera por tanto deseable, constituyendo un objeto de la presente invención.

Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de proteinquinasas, a composiciones que contienen esos compuestos, así como a un procedimiento para su utilización para tratar enfermedades y afecciones asociadas a la quinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares como degeneracion macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, enfermedad neurodegenerativa, psoriasis, restenosis, para la curación de heridas, en caso de rechazo a un trasplante, para tratar enfermedades metabólicas del sistema inmune, también para enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares, también para inestabilidad, permeabilidad y similares en mamíferos.

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Los tumores sólidos, en particular los tumores de crecimiento rápido, pueden tratarse con inhibidores de quinasa. Entre estos tumores sólidos figuran la leucemia monicítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular.

Asimismo, los compuestos de las fórmulas la y Ib pueden utilizarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes, y/o pueden utilizarse para restablecer la efectividad de ciertas quimioterapias y radioterapias oncológicas existentes.

Es posible demostrar que los compuestos acordes a la invención, en un modelo de tumor de xenotrasplante, presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo a un trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. A través de la administración de los compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente se logra impedir la proliferación, por ejemplo para impedir el crecimiento de tumores, impedir el crecimiento de la metástasis, para reducir la restenosis que acompaña una cirugía cardiovascular, etc. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para tratar enfermedades permanentes a través de la estabilización o mejora de los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es combinado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o inhibir la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células viables que permanecen aún después del tratamiento.

La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el organismo.

Para identificar una vía de transmisión de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes vías de transmisión de señales, modelos o sistemas de modelos adecuados fueron desarrollados por diferentes científicos, por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja y otros, EMBO, 1997, 16: 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White y otros, Oncogene, 2001, 20: 7064 -72). Para determinar diferentes grados en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos de interacción para modular la señal (por ejemplo Stephens y otros, Biochemical J. 2000; 351: 95 -105). Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse también como reactivos para probar vías de transmisión de señales dependientes de la quinasa en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida por el experto. En la bibliografía se describen sistemas genéricos de prueba para determinar la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo en Alessi y otros, FEBS Lett. 1996; 399 (3): 333-8) o la proteína básica de mielina (por ejemplo en Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. J. Biol. Chem. 1992; 267: 14535).

Para identificar los inhibidores de quinasa se dispone de diferentes sistemas de ensayos. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg y otros, J. Biomol. Screen. 2002; 7: 11 -19) y en el ensayo con FlashPlate la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato se mide con ϒATP. Al presentarse un compuesto inhibitorio no se detecta ninguna señal radiactiva o una señal reducida. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET / transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo) y polarización por fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo(Sills y otros, J. Biomol. Screen. 2002; 7 (3): 191 -214).

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Otros métodos de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-AC sólo une el sustrato fosforilado. Esa unión se detecta a través de quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross y otros, Biochem. J. 2002, 366: 977 -981).

Existen muchas enfermedades acompañadas de una desregulación de la proliferación celular y de muerte celular (apoptosis) Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero no deben considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de afecciones diferentes, en las cuales se presenta una proliferación y/o migración de células musculares lisas y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resultan en un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neointimales. Como enfermedades vasculares oclusivas en caso de trasplantes, consideradas de interés dentro de este contexto, pueden mencionarse la arterioesclerosis, enfermedad vascular coronaria después de un trasplante, estenosis de la vena después de un trasplante, restenosis peri anastomótica en caso de prótesis, restenosis después de angioplastia o colocación de stent y similares.

ESTADO DEL ARTE

Otros compuestos heterocíclicos son descritos por diferentes autores como inhibidores de la aurora -quinasa para combatir el cáncer:

L. Garuti y otros, Curr. Med. Chem. 2009 ; 16 : 1949 -63;

J. R. Pollard y otros, J. Med. Chem. 2009; 52 (9): 2629 -51;

C.H.A. Cheung y otros, Expert Opin. Investig. Drugs 2009; 18 (4): 379 -98.

J.K.Buolamwini, en Current Pharmaceutical Design 2009; 6, (4): 379 -92, describe otros compuestos heterocíclicos, entre otros un derivado de diaminotiazol como inhibidor de CDK.

En la solicitud WO 2005/095420 se describen tiazol pirazoles como medicamentos. La síntesis de pirrolo[2,1b]tiazoles es descrita por A.V. Tverkhlebov en Heterocycles 2007; 71: 761 -98.

L. Grehn, en Chemica Scripta 1978; 13: 78 -95, describe un procedimiento para producir pirrolo tiazoles.

S. Athmani y otros, en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992; 973-77, describen la síntesis de pirrolo-[2,3-d]tiazoles.

Otra síntesis de pirrolo-[3,2-d]tiazoles es descrita por A. Shafiee y otros en J. Heterocyclic Chem. 1979; 16: 1563

66.

Otros compuestos heterocíclicos son descritos por M.L.Dekhtyar en Dyes and Pigments 2007; 74: 744 -48 como sustancias colorantes.

En la solicitud WO 2005/077324 se describen otros pirrolo tiazoles en formulaciones de colorantes de queratina.

Otros derivados de 3-piridilo y 4-isoquinolinilo tiazol se describen como inhibidores de liasa C17,20 en la solicitud WO 03/027085 A2. Otros compuestos heterocíclicos como inhibidores de KSP se describen en la solicitud WO 2006/119146 A1.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención hace referencia a compuestos de las fórmulas la y Ib

en donde

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R1 representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1’ representa H o A, R2 representa H, A, Hal, (CH2)nHet1, (CH2)nHet3, -C≡C-Ar, (CH2)nAr2, NHCONHAr, COA, COOH, COOA, COHet1,

COAr2, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA, NHCOA, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHHet1, SO2NHAr2 o

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R7 representa H, A, Ar o Het1,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, Het, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA y/o NHCOA,

Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, CONHHet4, S(O)mA y/o NHCH2Ar1,

Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OH y/o OA,

Ar2 representa fenilo mono-sustituido por NHCONHHet4,

Het1 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, COOA, NH2, NHR8 y/o (CH2)nHet2,

R8 representa H, A, Ar1 o Het4,

R9, R10, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o Hal,

R11 representa H o A’,

Het2 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede

ser mono-, di-o tri-sustituido por A, COOA y/o por NH2, Het3 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di-o tri-sustituido por NH2,

Het4 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de

S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, Ar1, NH2, NHCH2Ar1 y/o =O, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, NH, NA’, S, SO, SO2 y/o por grupos CH=CH,

o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2,

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n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

en donde se excluyen 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 6-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2-metil4Hpirrolo[2,3-d]tiazol, 5-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,4,5-trimetil-4H-pirrolo[2,3d]tiazol, 2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,6-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol.

Los compuestos de la fórmula Ib son precursores sintéticos en la producción de compuestos de la fórmula Ia y, como los compuestos de la fórmula Ia, representan inhibidores potentes de la quinasa.

Como compuestos de la fórmula Ia se entienden además los hidratos y solvatos de esos compuestos, así como también derivados que pueden utilizarse farmacéuticamente. Son objeto de la presente invención también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros, así como los hidratos y solvatos de esos compuestos. Como solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas inertes de disolventes en los compuestos, las cuales se conforman debido a su atracción recíproca. Por ejemplo, los mono-o di-hidratos o los alcoholatos son solvatos.

Como derivados que pueden utilizarse farmacéuticamente se entienden por ejemplo las sales de los compuestos según la invención, así como también los así llamados compuestos profármacos.

Como derivados profármacos se comprenden compuestos modificados de las fórmulas Ia y Ib modificados por ejemplo con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos que en el organismo se descomponen rápidamente en los compuestos activos acordes a la invención.

Entre éstos figuran también derivados de polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, tal como se describe por ejemplo en Int. J. Pharm. 1995; 115: 61 -67.

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de una sustancia farmacéutica que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, donde dicha respuesta es la pretendida o buscada por un médico o investigador.

Asimismo, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" hace referencia a una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:

un tratamiento terapéutico mejorado, cura, prevención o eliminación de una enfermedad, de un cuadro clínico, de un estado de la enfermedad, de una afección, de un trastorno o de efectos secundarios, así como también la disminución del avance de una enfermedad, de una afección o de un trastorno.

La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" comprende también las cantidades que son eficaces para mejorar el funcionamiento fisiológico normal.

Es además objeto de la invención la utilización de mezclas de los compuestos de la fórmula Ia , como por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en una proporción de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000.

De forma especialmente preferente se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula Ia y sus sales, así como un procedimiento para producir compuestos de la fórmula Ia, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

a) para producir un compuesto de la fórmula Ia’,

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en donde

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R1 representa Ar o Het, R2, a excepción de Hal, representa lo indicado en la reivindicación 1, R7 representa terc-butiloxicarbonilo, en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1, un compuesto de la fórmula IIc

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en donde R2, a excepción de Hal, representa lo indicado en la reivindicación 1, R7 representa terc-butiloxicarbonilo,

10 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IIIc

R1-CH=CH-CH2Br IIIc en donde R1 representa Ar o Het, en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1, donde a continuación o al mismo tiempo se disocia el grupo terc-butiloxicarbonilo,

15 o b) para producir un compuesto de la fórmula la"

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en donde R1 representa Ar o Het,

20 R2 representa H, Cl, (CH2)nHet3 R7 representa H, en donde Ar, Het y Het3 representan lo indicado en la reivindicación 1, un compuesto de la fórmula Ib’

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en donde R3 representa NH-COO-terc-butilo, R5 representa H, Cl, (CH2)nHet3,

5 R6 representa -C≡C-R4 R4 representa Ar o Het, en donde n, Ar, Het, Het3 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1, se calienta en presencia de una base, o

10 c) para producir un compuesto de la fórmula la"

imagen7

en donde R1 representa Ar o Het, R2 representa Het1

15 R7 representa H, un compuesto de la fórmula la"

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en donde

R1 representa Ar o Het, 20 R2 representa Hal,

R7 representa H,

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en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va

Het1-H Va

en donde Het1 representa lo indicado en la reivindicación 1,

y/o

una base o un ácido de la fórmula Ia es convertido en una de sus sales.

En cuanto a lo mencionado anteriormente y a lo subsiguiente, los radicales R1, R1’, R2, R3, R5, R6 y R7 poseen las representaciones indicadas en las fórmulas Ia y Ib, a menos que otra cosa se indique de forma explícita.

Para todos los radicales que se presentan de forma múltiple aplica que sus representaciones son independientes unas de otras.

A representa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y posee 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A, de forma preferente, representa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo sec-o terc-, también pentilo, 1-, 2-ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2, 1,3-, 2,2-, 2,3-ó 3,3-dimetilbutilo, 1-ó 2-etilbutilo, 1-etilo-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-ó 1,2,2trimetilpropilo, de forma aún más preferente por ejemplo trifluormetilo.

A, de forma especialmente preferente, representa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo ó 1,1,1-trifluoretilo. A representa también alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o por Br.

A representa además por ejemplo 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo.

Alquilo cíclico (cicloalquilo), de forma preferente, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

A' representa alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y posee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. A’, de forma especialmente preferente, representa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo sec. o terc, también pentilo, 1-, 2-ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-ó 3,3-dimetilbutilo, 1-ó 2-etilbutilo, 1-etilo-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-ó 1,2,2-trimetilpropilo, de forma aún más preferente por ejemplo trifluormetilo.

A’, de forma completamente preferente, representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, hexilo o trifluormetilo.

R1, de manera preferente, representa 4-fluorfenilo, bencilo, 3-aminofenilo, 3-(bencilamino)fenilo o 2-amino-piridin-4ilo.

R1', de forma preferente, representa H.

R2, de manera preferente, representa H, Hal, Het1 o -C≡C-Ar.

R3, de manera preferente, representa NHCOOA’ o NH2.

R7, de forma preferente, representa H.

Ar representa por ejemplo fenilo, o-, m-o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m-o p-propilfenilo, o-, m-o p-isopropilfenilo, o-, m-o p-terc-butilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m-o p-nitrofenilo, o-, m-o p-aminofenilo, o-, m-o p-(Nmetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o p-acetamidofenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m

o p-etoxifenilo, o-, m-o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,Ndimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m-o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m-o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m-o p-fluorfenilo, o-, m-o p-bromofenilo, o-, m-o p-clorofenilo, o-, m-o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m-o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m-o p-cianofenilo, o-, m-o p-carboxifenilo, o-, m-o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-aminosulfonilfenilo, o-, m o p(bencilamino)fenilo, de forma aún más preferente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ó 3,5-difluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ó 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ó 3,5-dibromofenilo, 2,4-ó 2,5-dinitrofenilo, 2,5-ó 3,4

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dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro-ó 2-amino6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino-ó 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-ó 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4fluor-3-clorofenilo, 2-fluor-4-bromofenilo, 2,5-difluor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluor-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ó 2,5-dimetil-4clorofenilo.

Ar, de manera especialmente preferente, representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA y/o NHCOA.

Ar, de manera completamente preferente, representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2 y/o NHCH2Ar1.

Ar1, de manera preferente, representa fenilo.

Het, más allá de otras sustituciones, representa por ejemplo 2-ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 4-ó 5-oxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 4-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5isotiazolilo, 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, de forma más preferente 1,2,3-triazol-1-, -4-ó -5-ilo, 1,2,4triazol-1-, -3-ó 5-ilo, 1-ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ó -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ó -5-ilo, 3-ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 4-ó 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-ó 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, de forma aún más preferente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3benzotiadiazol-4-ó -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.

Het, de forma especialmente preferente, representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o di-sustituido por NH2 y/o NHCH2Ar1.

Het1, más allá de otras sustituciones, representa por ejemplo 2-ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 4-ó 5-oxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 4-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5isotiazolilo, 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, de forma más preferente 1,2,3-triazol-1-, -4-ó -5-ilo, 1,2,4triazol-1-, -3-ó 5-ilo, 1-ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ó -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ó -5-ilo, 3-ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 4-ó 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-ó 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, de forma aún más preferente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3benzotiadiazol-4-ó -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, aza-biciclo[3.2.1]-octilo o dibenzofuranilo,

Los radicales heterocíclicos pueden ser también parcial o completamente hidrogenados.

Más allá de otras sustituiciones, Het1 puede representar por tanto también 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-ó -5-furilo, 2,5dihidro-2-, -3-, -4-ó 5-furilo, tetrahidro-2-ó -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-ó -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3, -4-ó -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-ó -5-pirrolilo, 1-, 2-ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-ó -4-imidazolilo, 2,3dihidro-1-, -2-, -3-, -4-ó -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-ó -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-ó -4-piridilo, 1,2,3,4tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3-ó 4-piperidinilo, 2-, 3-ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-ó -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4-ó -5-ilo, hexahidro-1-, -3-ó -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4-ó -5-pirimidinilo, 1-, 2-ó 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, 6-, -7-u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de forma aún más preferente 2,3metlendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluormetilendioxi)fenilo, 2,3dihidrobenzofuran-5-ó 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ó -7-ilo, de forma más preferente 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1 H-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo.

Het1, de manera especialmente preferente, representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,

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pirazolilo, imidazolil, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo o pirimidinilo no sustituido o mono-o disustituido por NH2 y/o CH2Het2.

Het2, más allá de otras sustituciones, representa por ejemplo 2-ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 4-ó 5-oxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 4-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5isotiazolilo, 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, de forma aún más preferente 1,2,3-triazol-1-, -4-ó -5-ilo, 1,2,4triazol-1-, -3-ó 5-ilo, 1-ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ó -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ó -5-ilo, 3-ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 4-ó 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-ó 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, de forma más preferente 1,3-benzo-dioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol4-ó-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.

Het2, de forma especialmente preferente, representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o di-sustituido por A y/o NH2.

Het3, más allá de otras sustituciones, representa por ejemplo 2-ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 4-ó 5-oxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 4-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5isotiazolilo, 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, de forma más preferente 1,2,3-triazol-1-, -4-ó -5-ilo, 1,2,4triazol-1-, -3-ó 5-ilo, 1-ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ó -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ó -5-ilo, 3-ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 4-ó 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-ó 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, de forma más preferente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol4-ó -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.

Het3, de forma especialmente preferente, representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o di-sustituido por A y/o NH2.

Het4, más allá de otras sustituciones, representa por ejemplo 2-ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 4-ó 5-oxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 4-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5isotiazolilo, 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, de forma más preferente 1,2,3-triazol-1-, -4-ó -5-ilo, 1,2,4triazol-1-, -3-ó 5-ilo, 1-ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ó -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ó -5-ilo, 3-ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 4-ó 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo, 5-ó 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, de forma aún más preferente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3benzotiadiazol-4-ó -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, aza-biciclo[3.2.1]-octilo o dibenzofuranilo.

Más allá de otras sustituciones, Het4 puede representar por tanto también por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-ó -5furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4-ó 5-furilo, tetrahidro-2-ó -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-ó -3-tienilo, 2,3-dihidro1-, -2-, -3-, -4-ó -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-ó -5-pirrolilo, 1-, 2-ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-ó -4imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-ó -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-ó -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-ó -4piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3-ó 4-piperidinilo, 2-, 3-ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, 3-ó -4-piraniol, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4-ó -5-ilo, hexahidro-1-, -3-ó -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4-ó -5pirimidinil, 1-, 2-ó 3-piperazinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-3,4-dihidro-2Hbenzo[ 1,4]oxazinilo, de forma aún más preferente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4(difluormetilendioxifhenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ó 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H1,5-benzodioxepin-6-ó -7-ilo, de forma más preferente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol ó 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo.

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Het4, de forma especialmente preferente, representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidroisoindolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o di-sustituido por NH2, NHCH2Ar1 y/o =O.

De manera preferente, Hal representa F, Cl o Br, pero también I, de manera especialmente preferente F o Cl; m representa preferentemente 1 ó 2; n representa preferentemente 0, 1, 2 ó 3.

Para la invención en su totalidad aplica que todos los radicales que se presentan repetidas veces pueden ser iguales

o distintos, es decir que son independientes unos de otros.

Los compuestos de la fórmula Ia pueden poseer uno o varios centros quirales y, por tanto, pueden presentarse en diferentes formas estereoisómeras. La fórmula Ia comprende todas estas formas.

A este respecto, son objeto de la presente invención en particular aquellos compuestos de la fórmula Ia, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados posee la representación preferente, indicada anteriormente. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden ser expresados a través de las siguientes subfórmulas laa a lah correspondientes a la fórmula Ia, en donde los radicales que no se encuentran indicados en detalle poseen la representación indicada en la fórmula Ia, sin embargo donde

en Iaa Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, OH, OA, NH2, NHA, NA2 y/o NHCH2Ar1,

en Iab Het representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por NH2 y/o NHCH2Ar1,

en lac Ar1 representa fenilo;

en Iad Het1 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolil, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo o pirimidinilo no sustituido o mono-o di-sustituido por NH2 y/o CH2Het2,

en Iae Het2 representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por A y/o NH2,

en Iaf Het3 representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por A y/o NH2,

en Iag Het4 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidroisoindolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o di-sustituido por NH2, NHCH2Ar1 y/o =O,

en Iah R1 representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1’ representa H,

R2 representa H, Hal, (CH2)nHet1, (CH2)nHet3 o -C≡C-Ar,

R7 representa H,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA y/o NHCOA,

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Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2 y/o NHCH2Ar1,

Het1 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de 5 S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2 y/o CH2Het2,

ser mono-, di-o tri-sustituido por A y/o NH2, Het3 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di-o tri-sustituido por NH2,

10 Het4 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de

S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHCH2Ar1 y/o =O, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o por Br,

A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

15 Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas

de los mismos en cualquier proporción. Asimismo, son objeto de la invención compuestos seleccionados del grupo

Nº: Nombre y/o estructura

"2": terc-butil-N-(5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato

"A15": terc-butil-N-{5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato

"A16": [5-(3-fenil-prop-1-inil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A17": (5-trietilsilaniletinil-tiazol-4-il)-ácido carbámico-terc-butil éster

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"A18": [5-(3-amino-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A19": [5-(3-bencilamino-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A20": [5-(2-bencilamino-piridin-4-iletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A21": [5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A22": 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-ilamina

"A24": terc-butil-N-(2-piridin-4-il-5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato

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"A25": [5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-2-piridin-4-il-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A26": {5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-prop-1-inil]-tiazol-4-il}-ácido carbámico-terc-butil éster

"A27": 3-(4-amino-tiazol-5-iletinil)-fenol

"A28": [2-(2-amino-piridin-3-il)-5-(4-fluor-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A29a": terc-butil-N-{2-cloro-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato

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así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción. Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos antes mencionados y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

Los compuestos de la fórmula Ia y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.

De manera preferente, los compuestos de la fórmula Ia' se obtienen al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIc con un compuesto de la fórmula IIIc.

Los compuestos iniciales de las fórmulas IIc y IIIc son por lo general conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.

La reacción se efectúa bajo condiciones como las conocidas por el experto para una reacción de amino -paladación (Ejemplo 1). Pueden emplearse diversos catalizadores.

El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -30° y 140°, normalmente entre 30° y 120°, y en especial entre unos 60° y unos 110°.

Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), etilen glicol dimetil éter (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.

El DMF se considera como especialmente preferente.

De manera preferente, los compuestos de la fórmula la" pueden obtenerse también calentando un compuesto de la fórmula Ib" en presencia de una base (Ejemplo 5). Como base es adecuado preferente el terc-butilato de potasio.

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El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -30° y 140°, normalmente entre 30° y 120° y en especial entre unos 80° y unos 110°.

Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o

5 xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), etilen glicol dimetil éter (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como

10 dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.

La NMP se considera como especialmente preferente (N-metilpirrolidona).

De forma análoga con respecto a la etapa b) del procedimiento se obtienen los compuestos acordes a la invención de la fórmula la"

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en donde

R1 representa Ar o Het,

R7 representa H,

y R2, Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1, 20 donde un compuesto de la fórmula Ib’

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en donde

R3 representa NH-COO-terc-butilo,

R6 representa -C≡C-R4 25 R4 representa Ar o Het,

y Ar, Het, R2 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1,

se calienta en presencia de una base (Ejemplo 5).

Es posible además, de forma convencional, alquilar grupos aminos libres con un cloruro o un anhídrido de ácido o

con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, de forma adecuada en un disolvente inerte como 30 diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

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Los compuestos de las fórmula Ia, además, pueden obtenerse al ser liberados de uno de sus derivados funcionales a través de solvólisis, en particular hidrólisis, o a través de hidrogenólisis.

Las sustancias iniciales consideradas como preferentes para la solvólisis o la hidrogenólisis son aquellas que contienen grupos amino y/o hidroxi protegidos correspondientes en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellas que, en lugar de un átomo de H que se encuentra unido a un átomo de N, portan un grupo protector de amino, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula Ia o Ib pero que en lugar de un grupo NH2 contienen un grupo NHR'-(en donde R' representa un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ).

Asimismo, se consideran como sustancias iniciales preferentes aquellas que en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi portan un grupo de protección hidroxi, por ejemplo aquellas que corresponden a la fórmula Ia o Ib pero que en lugar de un grupo hidroxifenilo contienen un grupo fenilo R"O (en donde R'' representa un grupo protector de hidroxi).

En la molécula de la sustancia inicial pueden encontrarse presentes también varios grupos amino y/o hidroxi protegidos -iguales o diferentes. En caso de que los grupos protectores existentes sean diferentes entre sí, en muchos casos, pueden ser disociados de forma selectiva.

El término "grupo protector de amino" por lo general es conocido y hace referencia a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero los cuales pueden separarse con facilidad después de que haya tenido lugar la reacción química deseada en otros lugares de la molécula. Se consideran como grupos típicos de esta clase los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), su tipo y tamaño no son críticos; no obstante se consideran preferentes aquellos con 1-20, en especial con 1-8 átomos de carbono. El término “grupo acilo”, dentro del contexto del presente procedimiento, debe entenderse en el sentido más amplio. Dicha expresión comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de grupos acilo de esta clase alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, como Mtr, Pbf o Pmc. Los grupos protectores de amino considerados como preferentes son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

El término "grupo protector de hidroxi" por lo general es igualmente conocido y hace referencia a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxi frente a reacciones químicas, pero los cuales pueden separarse con facilidad después de que haya tenido lugar la reacción química deseada en otros lugares de la molécula. Se consideran como grupos típicos de esta clase los grupos arilo, aralquilo o acilo, así como también los grupos alquilo, no sustituidos o sustituidos, arriba mencionados. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos puesto que son separados nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacción deseada; se consideran preferentes los grupos con 1-20, en especial con 1-10 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxi, entro otros, terc-butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, donde bencilo y terc-butilo se consideran especialmente preferentes. Los grupos COOH en ácido asparagínico y ácido glutámico son protegidos preferentemente en forma de su terc-butil éster (por ejemplo Asp(OBut)).

La liberación de los compuestos de la fórmula Ia o Ib de sus derivados funcionales se logra -según el grupo protector utilizado-por ejemplo con ácidos fuertes, de forma conveniente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloro acético o ácidos sulfónicos como benceno o ácido p-toluenosulfónico. Es posible que se encuentre presente un disolvente inerte adicional, pero no siempre es necesario. Como disolventes inertes son adecuados, preferentemente, ácidos carboxílicos orgánicos como el ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Se consideran además las mezclas de los disolventes arriba mencionados. Preferentemente el TFA se utiliza de modo que exceda la cantidad necesaria para la reacción sin agregar otro disolvente, el ácido perclórico se utiliza en forma de una mezcla de ácido acético y 70 % en peso de ácido perclórico en una proporción de 9:1. Las temperaturas de reacción para la disociación, de manera conveniente, se ubican entre 0 y unos 50°, preferentemente se trabaja a una temperatura de entre 15 y 30° (temperatura ambiente).

Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr, preferentemente, pueden ser disociados por ejemplo con TFA en diclorometano o con unos 3 a 5n de HCl en dioxano a 15-30°, y el grupo FMOC con una solución del 5 al 50 % en peso de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.

Los grupos protectores que pueden separarse hidrogenoliticamente (por ejemplo CBZ o bencilo), pueden disociarse por ejemplo a través del tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de

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metal noble como paladio, de manera conveniente en un portador como carbón). Como disolventes son adecuados los arriba mencionados, en particular por ejemplo alcoholes como metanol, etanol o amidas como DMF. La hidrogenólisis se efectúa por lo general a temperaturas de entre 0 y 100° y a una presión de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ se logra por ejemplo de forma adecuada en 5 a 10 % en peso de Pd/C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.

Sales farmacéuticas y otras formas

Los compuestos mencionados acordes a la invención pueden utilizarse en su forma no salina definitiva. Por otra parte, la presente invención comprende también la utilización de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables que pueden ser derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos especializados conocidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula Ia, en su mayor parte, se producen de modo convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula Ia contenga un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales adecuadas puede formarse al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para formar una sal de adición básica correspondiente. Las bases de esta clase son, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos, entre ellos el hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; hidróxidos de metales de tierra alcalina como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Se consideran igualmente las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula Ia. En el caso de determinados compuestos de la fórmula Ia, las sales de adición ácida pueden formarse debido a que estos compuestos son tratados con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno

o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula Ia figuran las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (del ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.

Asimismo, entre las sales base de los compuestos acordes a la invención figuran las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio-, manganeso(III)-, manganeso(II), potasio, sodio y cinc, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. Con relación a las sales mencionadas arriba, se consideran preferentes las sales de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales de tierra alcalina calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula Ia, derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, figuran sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre éstas también aminas sustituidas de forma natural, aminas cíclicas, así como resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.

Los compuestos de la presente invención que poseen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados a través de medios como (C1-C4) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; Di(C1-C4) alquil sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; (C10-C18)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como (C1-C4)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de este tipo pueden producirse tanto compuestos acordes a la invención solubles en agua como solubles en aceite.

Con relación a las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato,citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.

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Se consideran como especialmente preferentes el hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales de adición ácida de compuestos básicos de la fórmula Ia se producen debido a que la forma base libre es puesta en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.

Tal como se ha indicado, las sales de adición básica de los compuestos de la fórmula Ia, farmacéuticamente aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales de tierra alcalina o con aminas orgánicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas orgánicas preferentes se consideran la N,N’-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilD-glucamina y procaína.

Las sales de adición básica de compuestos ácidos acordes a la invención se producen debido a que la forma del ácido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El ácido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un ácido, aislando el ácido libre del modo tradicional. Las formas de ácidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de ácidos libres.

Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente aceptables de esta clase, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disódica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.

Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" debe entenderse como una sustancia activa que contiene un compuesto de la fórmula Ia en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparación con la forma libre de la sustancia activa o de otra forma de sal de la sustancia activa, utilizada anteriormente, proporciona a la sustancia activa propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del componente activo puede también otorgar a este componente activo primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de este componente activo con respecto a su efectividad terapéutica en el organismo.

Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula Ia y/o sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad determinada de componente activo por unidad de dosis. A modo de ejemplo, una unidad de esta clase puede contener de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, y de forma especialmente preferente de 5 mg a 100 mg de un compuesto acorde a la invención, según el estado de la enfermedad tratada, la vía de administración y la edad, el peso y estado del paciente; o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contengan una cantidad predeterminada de componente activo por unidad de dosis. Se considera como preferentes a aquellas formulaciones de unidades de dosis que, tal como se indicó anteriormente, contienen una dosis diaria o una dosis fraccionada, o una fracción correspondiente, de un componente activo. Las formulaciones farmacéuticas de este tipo, asimismo, pueden ser producidas mediante un procedimiento conocido de forma general en el área farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, local (inclusive bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Las formulaciones de esta clase pueden ser producidas con todos los procedimientos conocidos en el área especializada de la farmacéutica. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del componente activo puede también otorgar a este componente activo primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de este componente activo con respecto a su efectividad terapéutica en el organismo.

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Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, local (inclusive bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Las formulaciones de esta clase pueden producirse mediante todos los procedimientos conocidos en el área farmacéutica, por ejemplo reuniendo el componente activo con el o los vehículos o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía oral pueden presentarse como unidades separadas, por ejemplo como cápsulas o comprimidos; polvo o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De este modo, en el caso de una administración por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o una cápsula, los componentes de la sustancia activa pueden combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerina, agua, entre otros. Los polvos se preparan trirurando el compuesto hasta lograr un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo triturado farmacéuticamente de forma similar, por ejemplo con un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo almidón o manitol. Eventualmente pueden agregarse también aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las cápsulas se preparan realizando una mezcla en polvo tal como se describió más arriba y llenando con ella cápsulas de gelatina moldeada. Antes del proceso de llenado, a la mezcla en polvo se pueden agregar deslizantes y lubricantes, como por ejemplo ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. En caso necesario, puede añadirse también un agente disgregante o un agente solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de ingerir la cápsula.

Además, en caso de que sea necesario o si así se desee, pueden incorporarse a la mezcla también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes o colorantes. Entre los aglutinantes adecuados figuran el almidón, gelatina, azúcares naturales, como por ejemplo glucosa o beta lactosa, edulcorantes a base de maíz, gomas naturales y sintéticas, como por ejemplo goma arábica, goma tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, entre otros. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosis figuran el oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, entre otros. Entre los agentes disgregantes, de forma no restrictiva, figuran el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, xantano, entre otros. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando, granulando o comprimiendo en seco una mezcla en polvo, añadiendo un lubricante y un agente disgregante y comprimiendo todo. Una mezcla en polvo se prepara mezclando de forma adecuada un compuesto triturado con un diluyente o con una base, tal como se describió anteriormente y, eventualmente, con un aglutinante, como por ejemplo carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinil pirrolidón, con un retardador de disolución, como por ejemplo parafina, con un acelerador de resorción, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, como por ejemplo bentonita, caolinita o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada por ejemplo humedeciendo un aglutinante, como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones a base de celulosa o materiales de polímeros, y prensándola a través de un tamiz. De forma alternativa con respecto a la granulación, la mezcla en polvo puede ser procesada por una pastilladora, donde se producen grumos conformados de forma irregular que se rompen en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados agregando ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir que se adhieran a los moldes de los comprimidos. La mezcla lubricada es entonces prensada para formar los comprimidos. Los compuestos acordes a la invención pueden ser combinados también con un vehículo inerte de flujo libre y ser entonces prensados directamente para formar comprimidos sin la realización del paso de granulación o de compresión en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca, compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azúcar o de material de polímeros y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos se les pueden agregar colorantes para poder diferenciar entre unidades de dosis diferentes.

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Los líquidos orales, como por ejemplo soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de manera que una cantidad indicada comprenda una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo (excipiente) alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas a través de la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Eventualmente pueden agregarse agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, entre otros, alcoholes isoestearílicos etoxilados y sorbitoléter de polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales.

Las formulaciones de las unidades de dosis para su administración por vía oral, eventualmente, pueden incluirse en microcápsulas. La formulación puede prepararse de manera que la liberación se prolongue o se retarde, por ejemplo a través del recubrimiento o la inclusión del material particulado en polímeros, cera, entre otros.

Los compuestos de la fórmula Ia, así como las sales y solvatos de éstos pueden ser administrados también en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina.

Los compuestos de la fórmula Ia, así como las sales de los mismos pueden suministrarse también utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que pueden acoplarse las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos dirigidos a una diana determinada. Los polímeros de este tipo pueden comprender polivinil pirrolidón, copolímero de pirano, polihidroxi propil metacrilamida fenol, polihidroxi etil aspartamida fenol o polietilenglicol polilisina, sustituido con radicales de palmitoilo. Asimismo, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biológicamente degradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de una sustancia medicinal, por ejemplo ácidos polilácticos, poli epsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poli-orto-éster, poliacetal, poli dihidroxipirano, policianoacrilato y copolímeros en bloque reticulados transversalmente o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones adaptadas para una administración transdérmica pueden presentarse como emplastos individuales para un contacto prolongado y próximo con la epidermis del receptor. De este manera, a modo de ejemplo, el componente activo puede administrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe de modo general en Pharmaceutical Res. 1986; 3 (6): 318 y páginas siguientes.

Los compuestos farmacéuticos adaptados para administrarse por vía tópica pueden ser formulados como pomadas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprays, aerosoles o aceites.

Para tratamientos del ojo o de otros tejidos, por ejemplo de la boca y de la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como cremas o pomadas tópicas. En el caso de la formulación de una pomada, el componente activo puede ser empleado con una base de crema parafínica o que pueda mezclarse con agua. De forma alternativa, el componente activo puede ser formulado para formar una crema con una base de crema de agua en aceite o una base de aceite en agua.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en el ojo figuran las gotas oftálmicas, donde el componente activo se encuentra disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en especial en un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para una aplicación tópica en la boca comprenden pastillas, comprimidos para chupar y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía rectal pueden presentarse en forma de supositorios o de lavativas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía nasal, en las cuales la sustancia portadora es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con un tamaño de las partículas dentro del rango de 20-500 micrómetros que se administra del mismo modo en el que se utiliza el rapé, es decir, mediante una inhalación rápida a través de las vías nasales desde un contenedor con el polvo que se sostiene de forma próxima a las vías nasales. Las formulaciones adaptadas para ser administradas como espray nasal o gotas para la nariz, con un líquido como sustancia portadora, comprenden soluciones de componente activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas a través de inhalación comprenden polvos de partículas finas o niebla que pueden ser producidas mediante diferentes clases de dosificadores que se encuentran bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

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Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en forma de espray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para ser administradas por vía parenteral figuran las soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, tampones químicos, bacteriostatos y solutos, a través de las cuales la formulación se realiza isotónicamente con la sangre del receptor a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis individuales o en envases para varias dosis, por ejemplo en ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en un estado deshidratado por congelación (liofilizado), de manera que sólo se requiera el agregado del líquido portador estéril, por ejemplo agua, a los fines de una inyección, inmediatamente antes de la utilización. Las soluciones para inyección y las suspensiones preparadas de acuerdo con una receta pueden producirse en base a polvos estériles, granulados y comprimidos.

Se entiende que las formulaciones, junto con los componentes especialmente mencionados más arriba, pueden contener otros agentes utilizados habitualmente en esta área especializada, relativos a la respectiva clase de la formulación; de este modo, por ejemplo, las formulaciones adaptadas para ser administradas por vía oral pueden contener sustancias saborizantes.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula Ia depende de una serie de factores, inclusive por ejemplo de la edad y peso del animal, del estado exacto de la enfermedad que requiere el tratamiento, así como de su gravedad, del estado de la formulación, así como de la vía de administración y, por último, es determinada por el médico o veterinario que se encuentre a cargo del tratamiento. No obstante, por lo general, una cantidad efectiva de un compuesto acorde a la invención, para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo en el caso del carcinoma de intestino grueso o de pecho, se ubica dentro del rango de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (del mamífero) por día y, de forma típica, dentro del rango de 1 a 10 mg/kg del peso corporal por día. De este modo, en el caso de un mamífero adulto con un peso de 70 kg, la cantidad efectiva por día se ubicaría por lo general entre 70 y 700 mg, donde esa cantidad puede ser administrada como dosis individual por día o, del modo más habitual, en una serie de dosis fraccionadas (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la cantidad diaria total de la dosis es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional de éstos, puede determinarse por sí misma como parte de la cantidad efectiva del compuesto acorde a la invención. Puede suponerse que son adecuadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados de la enfermedad, mencionados anteriormente. Además, son objeto de la presente invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula Ia, y/o sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.

Es objeto de la presente invención también un conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de

(a): una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula Ia y/o de sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

y

(b): una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.

El conjunto comprende recipientes adecuados, como cajas o cajas de cartón, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede por ejemplo comprender ampollas separadas en las cuales respectivamente se encuentra presente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula Ia y/o de sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

y una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento, disuelto o en forma liofilizada.

UTILIZACIÓN

Los presentes compuestos son adecuados como sustancias farmacéuticamente activas para mamíferos, en especial para los seres humanos, en el tratamiento de enfermedades condicionadas por la tirosina quinasa. Entre estas enfermedades se encuentran la proliferación de células tumorales, la nueva formación de vasos sanguíneos (o angiogénesis) que contribuye al crecimiento de tumores sólidos, la nuevas formación de vasos sanguíneos en el ojo (retinopatía diabética, degeneracion macular relacionada con la edad y similares), así como la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).

La presente invención comprende la utilización de los compuestos de la fórmula Ia y/o de sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. Los carcinomas considerados especialmente para el tratamiento pertenecen al grupo del carcinoma cerebral, carcinoma del tracto

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urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma pulmonar. Otro grupo de formas de cáncer consideradas son la leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, glioblastoma y carcinoma de pecho.

Asimismo se encuentra comprendida la utilización de los compuestos acordes a la invención según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada a la angiogénesis.

Una enfermedad de esta clase, asociada a la angiogénesis, consiste en una enfermedad ocular, como la vascularización de la retina, la retinopatía diabética, la degeneracion macular relacionada con la edad y similares.

La presente invención comprende además la utilización de los compuestos de la fórmula Ia y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias. Entre las enfermedades inflamatorias de esta clase figuran por ejemplo la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado y similares.

Se encuentra comprendida también la utilización de los compuestos de la fórmula Ia y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección asociada a la tirosina quinasa en un mamífero, donde, conforme a este procedimiento, a un mamífero enfermo que necesita un tratamiento de esta clase se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto acorde a la invención. La cantidad terapéutica depende de la respectiva enfermedad y puede ser determinada por el experto sin realizar una gran inversión.

La presente invención comprende también la utilización de los compuestos de la fórmula Ia y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de la vascularización de la retina.

También forma parte de la invención un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades oculares como la retinopatía diabética y la degeneración macular relacionada con la edad. Dentro del alcance de la presente invención se encuentra asimismo la utilización para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, así como para el tratamiento o la prevención de patologías óseas del grupo conformado por osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.

La expresión "enfermedades o afecciones asociadas a la tirosina quinasa" hace referencia a estados patológicos que dependen de la actividad de una o de varias tirosina quinasas. Las tirosina quinasas participan de forma directa

o indirecta en las vías de transducción de señales de diferentes actividades de la célula, entre éstas en la proliferación, adhesión y migración, así como en la diferenciación. Entre las enfermedades asociadas a la actividad de la tirosina quinasa se encuentran la proliferación de células tumorales, la nueva formación de vasos sanguíneos que contribuye al crecimiento de tumores sólidos, la nueva formación de vasos sanguíneos en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares), así como la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).

Los compuestos de la fórmula Ia pueden administrarse a pacientes para el tratamiento de cáncer, en particular en el caso de tumores de crecimiento rápido.

Por consiguiente, es objeto de la presente invención la utilización de compuestos de la fórmula Ia, así como de sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para tratar enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas desempeñan un papel importante.

Se considera preferente la utilización de compuestos de la fórmula I, así como de sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de las tirosina quinasas a través de los compuestos según la reivindicación 1.

La utilización se considera especialmente preferente para el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad consiste en un tumor sólido.

De forma preferente, el tumor sólido se selecciona del grupo constituido por los tumores del pulmón, del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema lifático, del estómago y/o de la laringe.

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De forma aún más preferente, el tumor se selecciona del grupo conformado por el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de cólon y carcinoma de pecho.

Aún más preferente se considera la utilización para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de las leucemias mieloides agudas, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.

Los compuestos descritos de la fórmula Ia pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, inclusive con agentes anticancerígenos. Dentro del contexto de la invención, el término "agente anticancerígeno" hace referencia a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines de tratar dicha enfermedad.

El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede aplicarse como una terapia exclusiva o, de forma adicional con respecto al compuesto acorde a la invención, puede comprender una operación convencional, terapia de radiación o quimioterapia.

Una quimioterapia de esta clase puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i): agentes nocivos antiproliferativos/antineoplásticos/DNA y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, comoagentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, como fluorpirimidina, como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antracilinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como Taxol y Taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo ácido retinoico todo-trans, ácido retinoico 13-cis y fenretinida);

(ii): agentes citostáticos, como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5 α-reductasa, como la finasterida;

(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas, como marimastato e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno uroquinasa);

(iv): inhibidores de la función del factor de crecimiento, donde por ejemplo los inhibidores de esta clase comprenden anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolino propoxi)quinazolina-4-amina (gefitinib, AZD-1839), N-(3etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3morfolinopropoxi)quinazolina-4-amina (CI -1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v): agentes antiangiogénicos, como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™], compuestos como los descritos en las solicitudes de patente internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina αvβ3 y angiostatina);

(vi): agentes que producen un daño vascular, como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a las dianas indicadas anteriormente, como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;

(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes modificados, como p53 modificado o BRCA1 ó BRCA2 modificado, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos

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dirigidos a genes), como aquellas que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, así como estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(ix) estrategias de inmunoterapia, que comprenden por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la

5 inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como transfección con citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citoquina, estrategias que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina, y estrategias que emplean anticuerpos antiidiotípicos.

10 Se consideran preferentes, pero no de forma exclusiva, los medicamentos de la siguiente tabla 1, combinados con los compuestos de la fórmula I.

Tabla 1

Tabla 1

Agentes alquilantes: Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalán Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucil Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de Estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Dacarbazina Semustina

Agentes de platino: Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabolitos: Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-fluoruracilo Floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Tomudex Trimetrexate Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche)

Etinilcitidina (Taiho)

Inhibidores de topoisomerasa: Amsacrina Epirubicina Etopósido Tenipósido o Mitoxantrona Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma-Tau) Diflomotecan (Beaufour

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Irinotecan (CPT-11) 7-etil-10-: Ipsen) TAS-103 (Taiho)

Hidroxicamptotecina Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Análogo de Rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma): Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos antitumorales: Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) Deoxirubicina Valrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Terarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron) Amonafida Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de Bleomicina (Blenoxano) Ácido de bleomicina Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos: Paclitaxel Docetaxel Colquiicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (hormona Teikoku) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalichondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS)

BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS): BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Profármaco (OXiGENE)

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Taxoprexina (Protarga): Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de aromatasa: Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestan Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Inhibidores de síntesis de timidilato: Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)

Antagonistas de ADN: Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)

Inhibidores de farnesiltransferasa: Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)

Inhibidores de bombas: CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Scherinq AG) Trihidrocloruro de zosuquidar-(Eli Lilly) Biricodar-Dicitrato (Vertex)

Inhibidores de histona acetiltransferasa: Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)

Inhibidores de metalproteinasa Inhibidores de ribonucleosidreductasa: Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)

Agonistas/Antagonistas de TNF-alpfa: Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)

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Antagonistas de receptor de endotelina-A: Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)

Agonistas de receptor de ácido retinoico: Fenretinida(Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligand)

Inmunomoduladores: Interferona Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna -adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna -Melanoma (CTL Immuno) p21-Vacuna -RAS (GemVax) Terapia de dexosoma ( Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cáncer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) Beta-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Agentes hormonales y antihormonales: Estrógeno Estrógeno conjugado Etinilestradiol Clortrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesteronacaproato Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinámicos: Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Gadolinio motexafina (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbido (Yeda) Lutecio texafirina (Pharmacyclics) Hipericina

Inhibidores de tirosina quinasa: Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cefalona) CEP-751 (Cefalona) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech)

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Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth): C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)

Diferentes agentes: SR-27897 (inhibidor de CCK-A-, Sanofi-Synthelabo) BCX-1777 Tocladesina (agonista cíclico de AMP, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX2; Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (CYP450-Stimulans, Bavarian Nordic) GCS-100 (antagonista de gal3, GlycoGenesys) G17DT-inmunógeno (inhibidor de gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioSciences) Histamina (receptor H2 de histamina-agonista, Maxim) Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) Cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inhibidor de mTOR-quinasa, Wyeth) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de síntesis de RNA, Dong-A) Tirapazamina (agente reductor, SRI International) N-acetilcisteína (agente reductor, Zambon) R-Flurbiprofeno (NFinhibidor de kappaB, Encore) 3CPA (NF-inhibidor de kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (receptoragonista de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar) Rituximab (CD20anticuerpo, Genentech) Gemtuzumab (CD33anticuerpo, Wyeth Ayerst) PG2 (reforzante de hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (enjuague bucal de triclosán, Endo)

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AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (activadorinhibidor de plasminógeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma) TLK-286 (inhibidor de glutation-S transferasa, Telik) PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics) Midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix) Ceflatonina (promotor de apoptosis, ChemGenex): Triacetiluridina (profármaco-uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptosis, Procyon) Doranidazol promotor de apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Ácido trans-retinoico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptosis, MAXIA) Apomina (promotor de apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (promotor de apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptosis, La Roche) Brostalicina (promotor de apoptosis, Pharmacia)

Un tratamiento en común de esta clase puede lograrse con la ayuda de una dosificación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. En los productos combinados de esta clase se emplean los compuestos acordes a la invención.

5 ENSAYOS

Los compuestos de la fórmula Ia descritos en los ejemplos fueron analizados en los ensayos que se indican a continuación, donde se comprobó que éstos poseen un efecto inhibitorio de la quinasa. Otros ensayos son conocidos a través de las publicaciones y podrían ser realizados con facilidad por el experto (véase por ejemplo Dhanabal y otros, Cancer Res.1999; 59: 189 -97; Xin y otros, J. Biol. Chem.1999; 274: 9116 -21; Sheu y otros,

10 Anticancer Res.1998; 18: 4435 -41; Ausprunk y otros, Dev. Biol.1974; 38: 237 -48; Gimbrone y otros, J. Natl. Cancer Inst. 1974; 52: 413 -27; Nicosia y otros, In Vitro 1982; 18: 538 -49).

Ensayo de unión en filtro

Las sustancias son probadas según las siguientes disposiciones:

Todos los apratos, disolventes, tampones químicos y enzimas utilizados pueden adquirirse a través del comercio.

15 Todos los ensayos de quinasa han sido realizados con el Multidrop 384 de Thermo-Fisher a temperatura ambiente en un volumen total del ensayo de 25,5 µL. Para la carga de prueba, a partir 0,5 µL de sustancia de prueba, control DMSO o de recipientes libres, se colocan en el tampón químico 15 µL de una mezcla de enzimas en base a enzima y sustrato. Las sustancias de prueba se pre-incuban durante 5 minutos en presencia de la enzima y del sustrato antes de que comience la reacción a través de la adición de 10 µL de ATP (concentración dependiente de la quinasa

20 de 5, 20 o de 50 mM). La reacción finaliza a través de la adición de 5 µL de ácido ortofosfórico (50 mM). Los recipientes de prueba se trasladan después a placas P81 Unifilter mediante un cosechador celular Packard y se secan al aire. Después de agregar MicroScint O las placas Unifilter secas se cierran y la radiactividad se determina en un Packard Topcount NXT.

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Ensayo para la inhibición de NUAK1

NUAK1 (5-20 mU diluidos en 50 mM de Tris pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1% β-mercaptoetanol, 1mg/ml BSA) es probado contra ALNRTSSDSALHRRR como sustrato. El volumen definitivo de 25,5 µl contiene 50 mM de Tris pH 7,5, 0,1 mM de EGTA, 0,3 mM de ALNRTSSDSALHRRR, 10 mM de acetato de magnesio y 0,02 mM de [33P-ϒ-ATP] (50-1000 cpm/pmole) y se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las pruebas se detienen a través de la adición de 5 µl de una solución de ácido ortofosfórico 0,5 M (3%), después se trasladan a placas P81 Unifilter y se lavan con 50 mM de tampón químico de ácido ortofosfórico.

Medición de la actividad de la quinasa Met

Según los datos del fabricante (Met, active, Upstate, catálogo Nº 14-526) la quinasa met se expresa en un vector de expresión de baculovirus a los fines de la producción de proteína en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y del siguiente lavado cromatográfico de afinidad como "N-terminal 6His-tagged" de proteína humana recombinante.

Para medir la actividad de la quinasa puede recurrirse a diferentes sistemas de medición conocidos. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg y otros, J. Biomol. Screen. 2002; 7: 11 -19), en el ensayo con FlashPlate o en el ensayo de unión radioligante la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato se mide con ATP (32P-ATP, 33P-ATP) marcado radiactivamente. Al presentarse un compuesto inhibitorio no se detecta ninguna señal radiactiva o una señal reducida. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET / transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo) y polarización por fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo(Sills y otros, J. Biomol. Screen. 2002; 7 (3): 191 -214). Otros métodos de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-AC). El fosfo-anticuerpo sólo une el sustrato fosforilado. Esa unión se detecta a través de quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa (Ross y otros, Biochem. J. 2002, 366: 977 -981).

Procedimiento FlashPlate (quinasa Met):

Como placas de prueba se utilizan placas de microtitulación Flashplate de 96 pocillos de la empresa Perkin Elmer (Nº de catálogo SMP200). En la placa de ensayo se pipetearon los componentes de la reacción de quinasa descrita más abajo.

La quinasa met y el sustrato poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) se incubaron con 33P-ATP marcado radiactivamente en presencia y en ausencia de sustancias de prueba, en un volumen total de 100 µl a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción es interrumpida con 150 µl de una solución de 60mM de EDTA. Después de la incubación durante otros 30 minutos a temperatura ambiente se succiona el líquido sobrenadante y los pocillos se lavan tres veces, cada vez con 200 µl de solución de 0,9% NaCl. La medición de la radiactividad ligada se efectúa mediante un instrumento de medición de centelleo (Topcount NXT, de la empresa Perkin-Elmer). Como valor completo se utiliza la reacción de quinasa libre de inhibidor. Dicho valor debería ubicarse dentro del rango de 60009000 cpm. Como valor nulo farmacológico se usa estaurosporina en una concentración final de 0,1 mM. Una determinación de valores de inhibición (IC50) se efectúa usando el programa RS1_MTS.

Condiciones de reacción de quinasa por pocillo (well):

30 µl de búfer de ensayo (tampón químico)

10 µl de la sustancia a probarse en búfer de ensayo con 10 % de DMSO

10 µl de ATP (concentración final 1 µM frío, 0,35 pCi 33P-ATP)

50 µl de mezcla de quinasa Met/sustrato en búfer de ensayo;

(10 ng de enzima/pocillo, 50 ng de pAGLT/pocillo)

Soluciones utilizadas:

-Búfer de ensayo:

50 mM de HEPES

cloruro de magnesio 3 mM

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ortovanadato de sodio 3 µM cloruro de manganeso (II) 3mM ditiotreitol (DTT) 1 mM pH= 7,5 (regular con hidróxido de sodio)

-Solución de interrupción: Titriplex III (EDTA) 60 mM

-33P-ATP: Perkin-Elmer;

-Quinasa Met: Upstate, Nº de catálogo 14-526, stock 1 µg/10 µl; actividad específica 954 U/mg; -Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Nº de catálogo P1152 Pruebas in vivo Proceso experimental: ratones hembras Balb/C (criador: Charles River Wiga), al llegar tenían una edad de 5

semanas. Durante 7 días fueron aclimatadas a nuestras condiciones de mantenimiento. Después, a cada ratón se inyectaron subcutáneamente en la zona pélvica 4 millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µl de PBS (sin Ca++ ni Mg++). Después de 5 días los animales se distribuyeron aleatoriamente en 3 grupos, de manera que cada grupo de 9 ratones tenía un volumen de tumor promedio de 110 µl (rango: 55 -165). Al grupo de control se administraron diariamente 100 µl de vehículo (0, 25 % de metilcelulosa / búfer de acetato de 100 mM, pH 5.5), y a los grupos de tratamiento se administraron diariamente 200 mg/kg de "A56" o "A91" disueltos en el vehículo (con el mismo volumen de 100 µl / animal) por medio de sonda gástrica. Después de 9 días los controles tenían un volumen promedio de 1530 µl y el ensayo finalizó.

Medición del volumen del tumor: La longitud (L) y el ancho (B) se midieron con un calibre y el volumen del tumor se

calculó según la fórmula LxBxB/2. Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimentación con alimento comercial para ratones (de la empresa Sniff).

Condiciones para los métodos analíticos basados en HPLC: ESI-MS: Agilent 1200 Binary Pump Solvente A: agua /0,05% ácido fórmico Disolvente B: ACN/0,04% ácido fórmico Límite de presión mínima (bar): 0.0; Límite de presión máximo (bar): 200.0; Tiempo de ejecución posterior (Post run) (min): 0.00; Programa del Gradiente: Composición de la tasa de flujo de tiempo 0.,00(min) 2,40(ml/min) A=96,0% B=4,0% gradiente 2,80(min) 2,40 (ml/min) A=0,0% B=100,0% 3,30(min) 2,40 (ml/min) A=0,0% B=100,0% gradiente 3,40(min) 2,40 (ml/min) A=96,0% B=4,0% Columna: Chromolith Performance Speed ROD RP18e/50-4.6nm Muestreador automático: Agilent 1200 ALS G1329A

5

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Bomba: Agilent 1200 BinPump G1312A, Desgasificador: Agilent 1200 G1379B Detector: Agilent 1200 VWL G1314B MS: LC/MS cuadrupolar Agilent 6110 Interfaz ESI G1946-60450, ionización positiva (o ionización negative tal como se indica a continuación), volume de

inyección: 10 µL ESI-HRMS: bomba binaria Agilent 1100 Disolvente A: agua/0,1% FAc Disolvente B: ACN/0,1% FAc Límite de presión minima (bar): 0.0; Límite de presión máxima (bar): 400.0; Tiempo de ejecución posterior (Post run) (min): 0.00 Programa del Gradiente: Composición de la tasa de flujo de tiempo 0,00(min) 0,50(ml/min) A=98,0% B=2,0% 5,00(min) 0,50(ml/min) A=2,0% B=98,0% 8,00(min) 0,50(ml/min) A=2,0% B=98,0% 8,10(min) 0,50(ml/min) A=98,0% B=2,0% 13,00(min) 0,50(ml/min) A=98,0% B=2,0% Columna: 135 -Purospher Star RP-18e (3µm), 55-2, Art. 1.50241, Nº 242994 Muestreador automático: Agilent 1100 ALS G1329A Bomba: Agilent 1100 BinPump G1312A Horno de columna: horno de columna G1316A de Agilent 1100 Detección: Agilent 1100 DAD G1315B MS: Thermo LTQ XL Orbitrap Interfaz ESI Ionización positiva Volumen de inyección: 5 -20 uL APCI-MS: Disolvente A: agua + 0,1%HCOOH Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% HCOOH Disolvente C: C Disolvente D: D Presión mínima (bar): 0

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Presión máxima (bar): 300

Volumen de retraso (ml):0.00

Tiempo de equilibrado (min):0.00

Curva de gradiente: lineal

5: Programa del Gradiente:

Tiempo(min): Flujo(mL/min) A (%) B (%) C (%) D (%)

0.00: 0.50 98 2 0 0

5.00: 0.50 2 98 0 0

8.00: 0.50 2 98 0 0

8.10: 0.50 98 2 0 0

13.00: 0.50 98 2 0 0

Columna: Purosphere RP-18, 55-2, Art. 1.50241.0001, Lot: 641047 Bomba: Finnigan Spectra System P4000 Detección: Finnigan UV6000LP

10 MS: Finnigan LCQ Deca Interfaz APCI, Ionización Positiva Vol Iny..: 10 µL $ Agilent

15 Columna: Chromolite Performance RP18-e 50-4,6mm

A: acetonitrilo con 0,05% ácido fórmico B:H2O con 0,05% ácido fórmico Flujo: 2,4mL/min

Método: Tiempo [min] %B 04

2.8: 100

3.3: 100

3.4 4

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§ Agilent 5 Columna: XBridge C8 (50x4.6 mm, 3.5 µ), modo +ve Método:

A: 0,1% TFA en H2O

B: 0,1% TFA en acetonitrilo 10 Tasa de flujo: 2,0 ml/min

Gradiente: Tiempo [min] %B 05

8.0 100

8.1 100

8.5 5 10 5

Todas las temperaturas, mencionadas anterior y posteriormente, se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "procesamiento habitual" significa: En caso necesario se agrega agua; en caso necesario, de acuerdo con la

15 constitución del producto final, se regulan los valores del pH entre 2 y 10; se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca mediante sulfato sódico, se evapora y se limpia a través de cromatografía en gel de sílice y/o a través de cristalización. Valores Rf en el gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masas (MS): EI (choque de electrones-ionización) M+

20 FAB (bombardeo con átomos rápidos) (M+H)+

ESI (ionización por electroespray) (M+H)+

APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masas) (M+H)+;

Punto de fusión F. [°C].

Ejemplo 1

25 Producción de 6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A7")

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1.1 terc-butil-N-(1,3-tiazol-4-il)carbamato ("1")

imagen13

En una solución de 4,85 g (37,55 mmol) de 4-tiazol ácido carboxílico en 180 ml de terc-butanol se introducen bajo nitrógeno 5,80 ml (41,84 mmol) de trietilamina y a continuación, bajo refrigeración por hielo, 9,10 ml (42,19 mmol) de difenilo azidofosfato y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. El disolvente se separa en vacío, el residuo se absorbe en diclorometano y se lava dos veces con agua y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio, se concentra en vacío, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1). Se obtienen 7,07 g (35,30 mmol, 94 %) de terc-butil-N-(1,3-tiazol-4il)carbamato como cristales de color beige; ESI-MS: m/z: 201 ([M+H]+).

1.2 terc-butil-N-(5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato ("2")

imagen14

En una solución de 800 mg (3,99 mmol) de terc-butil-N-(1,3-tiazol-4-il)-carbamato en 40 ml de diclorometano se introducen 1033 mg (4,59 mmol) de N-yodosuccinimida y la mezcla de reacción se calienta a reflujo más de 2 horas. Después de enfriar se lava dos veces con agua y solución saturada de tiosulfato de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio, se concentran en vacío, y el residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8/2 a 1/1). Se obtienen 1,19 g (3,43 mmol, 85%) de tercbutil-N-(5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato como cristales blancos después de la cristalización a partir de dietil éter; ESI-MS: m/z: 327 ([M+H]+).

1.3 En un matraz Schlenk, bajo nitrógeno, 652 mg (2,00 mmol) de terc-butil-N-(5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato y 2,6 g (8,00 mmol) de carbonato de cesio se disuelven en 10 ml de DMF seco y se mezclan con 622 mg (3,00 mmol) de bromuro de cinamilo. Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente y del control positivo de la reacción mediante cromatografía de capa fina se introducen 22 mg (0,10 mmol) de Pd(OAc)2 y 52 mg (0,20 mmol) de PPh3 y la mezcla de reacción se agita durante 19 horas a 100°C. La mezcla de reacción se mezcla a continuación con solución saturada de NaCl y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio, se concentran en vacío junto con aproximadamente el triple de SiO2 y se calienta durante 5 horas, a aproximadamente 10 mbar, hasta alcanzar 100ºC. La mezcla de sustrato -gel de sílice se purifica a continuación directamente por cromatografía mediante una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1). Se obtienen 214 mg (0,99 mmol, 49%) de 6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol como residuo de color amarillo;

F. 133-135;

APCI-MS: Rt: 3,90 min; m/z (%): 215 (100, [M+H]+);

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 3.90 (s, 2H), 7.01 (dd, JH,H = 2.3 Hz, JH,H =1.3 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 5H), 8.65 (d, JH,H = 1.3 Hz, 1H), 11.58 (s, 1 H);

13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 32.14, 111.80, 113.02, 119.80, 125.42, 127.78, 127.96, 140.00, 149.75,

151.27.

Ejemplo 2

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Producción de terc-butil-N-{5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato ("A15")

imagen15

2,93 g (9 mmol) de carbonato de cesio se secan bajo temperatura en el matraz Schlenk evacuado y a continuación se agregan bajo nitrógeno 50 ml de tetrahidrofurano seco, 978 mg (3,00 mmol) de terc-butil-N-(5-yodo-1,3-tiazol-45 il)carbamato, 396 mg (3,30 mmol) de 1-etinil-4-fluorbenceno, 122 mg (0,15 mmol) de Pd(dppf)2Cl2•CH2Cl2 y 57 mg (0,30 mmol) de Cul. La mezcla de reacción se calienta más de 6 horas a 50°C, a continuación se enfría, se filtra mediante Celite y el disolvente se separa en vacío. El residuo se absorbe con acetato de etilo y se lava con solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio, se concentran en vacío, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1). A partir de dietil

10 éter se obtienen 820 mg (2,57 mmol, 85%) de terc-butil-N-{5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato como sustancia de color amarillo;

F. 139-144;

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.45 (s, 9H), 7.22 -7.39 (m, 2H), 7.50 -7.68 (m, 2H), 8.98 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H);

15 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.43, 78.84, 96.31, 105.54, 115.35 (d, 2JC,F = 22 Hz), 117.92, 117.95,

132.88 (d, 3JC,F = 8 Hz), 150.65, 151.83, 152.1, 161.63 (d, 1JC,F = 246 Hz);

ESI-MS: Rt: 2,47 min; m/z (%): 319 (100, [M+H]+).

Ejemplo 3

Producción de terc-butil-N-{2-cloro-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato ("A29a")

imagen16

En el matraz Schlenk secado, 2,63 g (8,26 mmol) de terc-butil-N-{5-[2-(4-fluorfenil) etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato se disuelven bajo nitrógeno en 100 ml de THF seco y se enfría a -78°C. A continuación se agregan lentamente a modo de goteo 11 ml de una solución al 15% en peso de n-BuLi en n-hexano y se agita 20 minutos a -78°C. Seguidamente se agregan a modo de goteo 1120 mg (8,38 mmol) de N-clorosuccinimida disueltos en 1 ml de THF seco y se agita a

25 -78°C por 15 minutos, después se apaga con 10 ml de n-butanol y se calienta hasta alcanzar la temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica directamente por cromatografía mediante gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 99/1). A partir de PE se obtienen 2,3 g (6,51 mmol, 78%) de terc-butil-N{2-cloro-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato como sustancia sólida de color beige;

ESI-MS: m/z: 353 ([M+H]+).

30 Ejemplo 4

Producción de terc-butil-N-[2-(2-aminopirimidin-5-il)-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il]carbamato ("A29")

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705 mg (2,00 mmol) de terc-butil-N-{2-cloro-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato, junto con 663 mg (3,00 mmol) de 2-aminopirimidina-5-ácido borónico -éster de pinacol se disuelven en una mezcla de 4 ml de DMF, 2 ml de agua y 8 ml de DME, y se introducen 829 mg (6,00 mmol) de carbonato de potasio y 81 mg (0,10 mmol) de 5 Pd(dppf)2Cl2•CH2Cl2. A continuación, a través de la mezcla de reacción se conduce argón durante 10 minutos, el recipiente se cierra y se calienta 44 horas a 85°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrae dos veces con solución saturada de NaCl y las fases acuosas se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio, se concentran en vacío, y el residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/2; 1% trietilamina). Se obtienen 205 mg (0,49 mmol, 25%) de terc

10 butil-N-[2-(2-aminopirimidin-5-il)-5-[2-(4-fluorfenil) etinil]-1,3-tiazol-4-il]carbamato como sustancia sólida de color amarillo; F. 201-203;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.46 (s, 9H), 7.23 -7.49 (m, 4H), 7.51 -7.70 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 9.63 (s, 1H); ESI-MS: Rt: 2,43 min; m/z (%): 412 (100, [M+H]+), 356 (60, [M-tBu+2H]+).

Ejemplo 5

15 Producción de 5-(4-fluorfenilo)-4H-pirrolo[2,3-d][1,3]tiazol ("A1")

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238 mg (0,75 mmol) de terc-butil-N-{5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato se disuelven en 4,5 ml de NMP en un recipiente para microondas y se mezclan con 143 mg (1,27 mmol) de KOtBu. El recipiente donde tiene lugar la 20 reacción se cierra bajo nitrógeno y se calienta en el microondas a 90ºC por más de 20 minutos, bajo refrigeración en la corriente de nitrógeno. Se diluye con 50 ml de dietil éter y se lava con 50 ml de solución saturada de NaCl. La fase acuosa se extrae nuevamente con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio, se concentran en vacío, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1). Se obtienen 109 mg (0,49 mmol, 66%) de 5-(4-fluorfenil)-4H-pirrolo[2,3-d][1,3]tiazol como cristales blancos;

25 F. 244-245;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 6.87 (d, JH,H = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.77 (s, 1 H),

12.33 (bs, 1 H).

13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 96.58, 114.59, 115.75 (d, 2JC,F = 19 Hz), 126.05 (d, 3JC,F = 7 Hz), 129.24, 135.17, 150.79, 152.97, 161.05 (d, 1JC,F = 250 Hz);

30 ESI-MS: Rt: 2,28 min; m/z (%): 219 (100, [M+H]+).

Ejemplo 6

Producción de 5-(4-fluor-fenil)-2-morfolin-4-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A12")

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126 mg (0,50 mmol) de 2-cloro-5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol se suspenden en el recipiente para microondas en 2 ml de morfolina, se irradian más de 2 horas a 130°C y a continuación se purifican directamente por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/1). Se obtienen 139 mg (0,45 mmol, 91%) de

5 5-(4-fluor-fenil)-2-morfolin-4-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol como cristales de color beige; F. 240-248;

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 3.35-3.51 (m, 4H), 3.66-3.81 (m, 4H), 6.65 (d, JH,H = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (t, JH,H =

8.9 Hz, 2H), 7.55-7.69 (m, 2H), 11.78 (s, 1 H);

13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 48.03, 65.34, 97.17, 105.45, 115.48 (d, 2JC,F = 21 Hz), 124.52 (d, 3JC,F = 7 Hz), 128.77, 129.90, 148.59, 160.11 (d, 1JC,F = 240 Hz), 170.62;

10 ESI-MS: Rt: 2,33 min; m/z (%): 304 (100, [M+H]+).

De forma análoga a los ejemplos antes descritos se obtienen los siguientes compuestos

Nº del compuesto: Nombre y/o estructura F. [°C]; MS

"A3": Ejemplo de referencia: 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol 150-151; APCI-MS: Rt: 2.50min; m/z (%): 125 (100,[M+H]+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 6.39 (dd, JH,H = 3.1 Hz, JH,H = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (td, JH,H = 3.0 Hz, JH,H = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, JH,H = 1.3 Hz, 1H), 11.79 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 98.83, 112.86, 122.94, 150.39, 151.94.

"A4": 3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-fenilamina 160-161; ESI-MS: Rt: 1.57 min; m/z (%): 216 (100, [M+H]+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 5.10 (s, 2H), 6.49 (d, JH,H = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, JH,H = 1.6 Hz, 1H), 6.98-6.83 (m, 3H), 7.05 (t, JH,H = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.15 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 95.82, 109.74, 112.33, 112.90, 114.34, 129.23, 133.16, 137.13, 148.78, 150.08, 152.66.

"A5": bencil-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-piridin-2-il]-amina ESI-MS: m/z (%): 307 (100, [M+H]+)

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"A6": bencil-[3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-fenil]-amina 169-170; ESI-MS: m/z (%):306 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 4.34 (d, JH,H = 6.1 Hz, 2H), 6.27 (t, JH,H = 6.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, JH,H = 8.0 Hz, JH,H = 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, JH,H = 1.9 Hz, 1H), 6.88 -7.01 (m, 2H), 7.07 (t, JH,H = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, JH,H = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, JH,H = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, JH,H = 7.6 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 12.20 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 45.83, 95.44, 107.06, 111.13, 111.73, 113.85, 126.07, 126.75, 127.72, 128.69, 132.61, 136.59, 139.79, 148.45, 149.75, 152.14.

"A2": 5-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol F. 117-122; ESI-MS: m/z: 215 ([M+H]+);

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 3.99 (s, 2H), 6.13 (bs, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H), 8.62 (s, 1H), 11.78 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 33.86, 96.48, 112.32, 125.58, 127.80, 127.90, 136.04, 139.35, 148.15, 150.93; APCI-MS: Rt: 3,97 min; m/z (%): 215 (100, [M+H]+).

"A8": 6-bencil-2-piridin-4-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol 185-187; ESI-MS: Rt: 1.89 min; m/z (%): 292 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 3.94 (s, 2H), 7.08-7.39 (m, 6H), 7.75 (dd, JH,H = 4.5 Hz, JH,H = 1.6 Hz, 2H), 8.61 (dd, JH,H = 4.5 Hz, JH,H = 1.6 Hz, 2H), 11.86 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 31.87, 113.71, 114.42, 118.53, 122.03, 125.58, 127.91, 128.00, 139.68, 140.45, 150.01, 151.13, 159.15

"A9": 4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-piridin-2-ilamina ESI-MS: Rt: 1,27 min; m/z (%): 217 (100, [M+H]+)

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1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 6.05 (s, 2H), 6.51 (d, JH,H = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, JH,H = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, JH,H = 8.6 Hz, JH,H = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, JH,H = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, JH,H = 3.5 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H)

"A10": 2-cloro-5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol 150-151; ESI(-)-MS: Rt: 2.54 min; m/z (%): 250 (100, [M-2H]), 252 (45, [M] -), 251 (20, [M-1H] )

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 6.83 (s, 1H), 7.13-7.35 (m, 2H), 7.66-7.90 (m, 2H), 12.48 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 97.24, 115.78 (d, 2JC,F = 21 Hz), 126.15 (d, 3JC,F = 7 Hz), 128.78, 134.37, 145.89, 147.25, 150.15, 161.17 (d, 1JC,F = 243 Hz)

"A11": 5-(4-fluor-fenil)-2-(4-fluor-feniletinil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol >200; ESI-MS: Rt: 2,91 min; m/z (%): 337 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 6.92 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.84 (dd, JH,H = 8.8 Hz, JH,H 5.4 Hz, 2H), 12.55 (s, 1H)

"A13": 5-(4-fluor-fenil)-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-4H-pirrolo[2,3d]tiazol >170; ESI-MS: Rt: 1,88 min; m/z (%): 394 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 2.52-2.56 (m, 4H), 3.42-3.49 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 6.65 (d, JH,H = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (t, JH,H= 8.9, 2H), 7.37 (d, JH,H= 5.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, JH,H = 8.8 Hz, JH,H = 5.4 Hz, 2H), 8.53 (d, JH,H = 5.3 Hz, 2H), 11.77 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 47.37, 51.16, 59.87, 96.69, 105.00, 115.00 (d, 2JC,F = 22 Hz), 120.53, 123.24, 123.94 (d, 3JC,F = 8 Hz), 128.08, 129.41, 147.64 (d, 1JC,F = 220 Hz), 148.20, 149.06, 169.79

"A14": 5-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamina >220; ESI-MS: Rt: 2,20 min m/z (%): 312 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 6.89 (d, JH,H= 1.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.21 -7.30 (m, 4H), 8.74 (s, 2H),

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12.37 (s, 1H)

"A16": [5-(3-fenil-prop-1-inil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster 121-122; ESI-MS: m/z (%): 259 (100, [M-tBu+2H]+), 314 (68, [M]+), 315 (10, [M+H]+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.41 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 7.15 -7.45 (m, 5H), 8.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 25.15, 27.94, 71.64, 79.12, 97.52, 126.59, 127.84, 128.43, 136.01, 150.46, 2x 151.35, 152.64

"A17": (5-trietilsilaniletinil-tiazol-4-il)-ácido carbámico-terc-butil éster 88-90; APCI-MS: Rt: 5,52 min; m/z (%): 282 (100, [MtBu+ 2H]+), 239 (40, [MBOC+ H]+), 338 (17, [M]+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 0.62 (dt, JH,H = 8.3 Hz, JH,H = 4.2 Hz, 6H), 0.98 (t, JH,H = 7.8 Hz, 9H), 1.43 (s, 9H), 8.91 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 3.71, 7.28, 27.91, 79.17, 94.95, 101.41, 107.65, 151.40, 152.28, 152.37

"A18": [5-(3-amino-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster 166-167; ESI-MS: Rt: 1.99 min; m/z (%): 316 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.45 (s, 9H), 5.27 (s, 2H), 6.57 -6.71 (m, 3H), 7.05 (t, JH,H = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). EI-MS: m/z (%): 215 (100, [M-BOC]+), 315 (20, [M]+); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.45, 77.09, 78.79, 98.37, 106.73, 114.36, 115.24, 117.99, 121.57, 128.68, 148.30, 150.13, 151.64, 151.95

"A19": [5-(3-bencilamino-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster 126-129; ESI-MS: Rt: 2.61 min; m/z (%): 250 (100, [MtBu+2H]+), 406 (20, [M+H]+)

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1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.43 (s, 9H), 4.28 (d, JH,H = 6.0 Hz, 2H), 6.47 (t, JH,H = 6.1 Hz, 1H), 6.61 -6.70 (m, 3H), 7.04 -7.13 (m, 1H), 7.18 -7.31 (m, 1H), 7.31 -7.45 (m, 4H), 8.94 (s, 1H), 9.49 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.44, 45.61, 77.28, 78.77, 98.37, 106.61, 113.10, 113.23, 118.24, 121.67, 126.17, 126.54, 127.80, 128.67, 139.24, 148.18, 150.16, 151.70, 151.91

"A20": [5-(2-bencilamino-piridin-4-iletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámicoterc-butil éster 185-189; EI-MS: m/z (%): 57 (65, [CCH3]+•), 105 (100, [C7H7N]+•), 306 (55, [MOCOCCH3]+•), 406 (40, [M]+•)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.44 (s, 9H), 4.48 (d, JH,H = 6.0 Hz, 2H), 6.49 -6.59 (m, 2H), 7.20 -7.29 (m, 2H), 7.31 (d, JH,H = 4.4 Hz, 4H), 7.98 (d, JH,H = 5.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.43, 43.50, 78.97, 80.87, 95.75, 104.86, 108.56, 112.22, 126.05, 126.59, 127.70, 129.54, 139.70, 147.59, 151.21, 151.73, 152.89, 158.15

"A21": [5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámicoterc-butil éster >158 (decomposición); ESIMS: Rt: 2,04 min; m/z (%): 341 (100, [M+H]+)

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.47 (s, 9H), 6.50 (d, JH,H = 3.4 Hz, 1H), 7.41 -7.67 (m, 2H), 8.11 (d, JH,H = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, JH,H = 1.9 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 11.93 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27,95, 79,30, 97,06, 100,28, 106,89, 110,16, 119,11, 127,66, 130,63, 144,87, 146.02, 147.54, 150.75, 152.10, 152.43

"A22": 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-ilamina ESI-MS: m/z (%): 241 (100, [M+H]+)

"A23": Ejemplo de referencia: (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ácido carbámicoterc--butil éster 192-193; EI-MS: m/z (%): 57 (100, [CCH3]+•), 177 (80, [MBOC]+•), 277 (10, [M]+•). ESIMS: m/z (%): 278 (100, [M+H]+)

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1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.49 (s, 9H), 7.45 (s, 1H), 7.81 (dd, JH,H = 4.5 Hz, JH,H = 1.6 Hz, 2H), 8.70 (dd, JH,H = 4.5 Hz, JH,H = 1.6 Hz, 2H), 10.38 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.98, 79.64, 101.56, 119.47, 139.30, 149.91, 150.68, 152.76, 161.16

"A24": terc-butil-N-(2-piridin-4-il-5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato 197; EI-MS: m/z (%): 57 (100, [CCH3]+•), 303 (80, [MBOC]+•), 403 (10, [M]+•)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.46 (s, 9H), 7.80 (dd, JH,H = 4.5 Hz, JH,H = 1.6 Hz, 2H), 8.72 (dd, JH,H = 5.9 Hz, JH,H = 1.5 Hz, 2H), 9.27 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.52, 73.10, 78.88, 118.88, 138.16, 150.32, 152.32, 165.41

"A25": [5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-2-piridin-4-il-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster 94-100; ESI-MS: Rt: 1,37 min; m/z (%): 401 (100, [M+H]+)

"A26": {5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-prop-1-inil]-tiazol-4-il}ácido carbámico-terc-butil éster 132-141; ESI-MS: Rt: 2.19 min; m/z (%): 328 (100, [MtBu+2H]+), 384 (15, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.33 (s, 9H), 4.65 (s, 2H), 7.84 -7.96 (m, 4H), 8.91 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.16, 27.29, 71.37, 78.69, 92.47, 105.53, 122.81, 130.95, 134.18, 150.82, 151.78, 151.97, 166.11

"A27": 3-(4-amino-tiazol-5-iletinil)-fenol ESI-MS: Rt: 1,83 min; m/z (%): 217 (100, [M+H]+)

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"A28": [2-(2-amino-piridin-3-il)-5-(4-fluor-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster ESI-MS: Rt: 3,32 min; m/z (%): 411 (100, [M+H]+)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 1.48 (s, 9H), 6.67 (dd, JH,H= 7.7 Hz, JH,H = 4.7 Hz, 1H), 7.35 -7.25 (m, 2H), 7.58 -7.67 (m, 4H), 7.90 (dd, J = 7.7 Hz, JH,H = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, JH,H = 4.7 Hz, JH,H = 1.7 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 27.43, 78.41, 79.32, 97.25, 100.85, 108.17, 111.68, 115.55 (d, 2JC,F = 23 Hz), 118.02, 132.90 (d, 3JC,F = 8 Hz), 135.56, 149.33, 150.59, 151.41, 155.11, 161.62 (d, 1JC,F = 247 Hz), 162.98

"A30": 3-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-piridin-2-ilamina 300-301; ESI-MS: Rt: 1.95 min; m/z (%): 311 (100, [M+H]+)

"A31": 3-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-5-(1-piperidin-4-il1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina >230° (descomposición) ESI-MS: Rt: 1,70 min; $ m/z (%): 460 (100, [M+H]+); ESI-HRMS: Rt: 4,55 min, m/z [M+H]+; calculado para C24H23FN7S: 460.1719; hallado: 460.1704

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] 2.30-2.13 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H),7.86 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 28.03, 41.33, 54.87, 94.87, 96.83, 115.3 (d, 2JC,F = 22 Hz), 115.86, 115.98, 117.9, 125.6, 125.9 (d, 3JC,F = 7 Hz), 128.0, 135.8, 135.6, 136.5, 148.6, 150.9, 157.9, 159.6, 160.9 (d, 1JC,F = 250 Hz)

"A32": 6-(4,4-dimetil-pent-2-inil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol 116-118; ESI-MS: Rt: 2.40 min; $ m/z (%): 219 (100, [M+H]+); ESI-HRMS: Rt: 6,19 min, m/z [M+H]+; m/z calculado para C12H15N2S: 219.0956; hallado: 219.0951

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.21 (d, J = 8.6 Hz, 9H), 2.51 (dd, J = 3.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 0.7

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Hz, 2H),), 6.94 (dd, J = 2.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 11.58 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 16.27, 26.99, 31.03, 76.00, 89.60, 109.98, 112.08, 119.57, 150.62, 151.57

"A33": 2-terc-butil-3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-indol-5carboxilato >167 (descomposición); ESI-MS: Rt: 2,42 min; $ m/z (%): 368 (100, [M+H]+); ESI-HRMS: Rt: 6,08 min, m/z [M+H]+; m/z calculado para C20H22N3O2S: 368.1432; hallado: 368.1425

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H), 11.53 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 21.72, 30.39, 33.26, 51.41, 107.98, 110.48, 114.55, 119.34, 119.44, 120.26, 120.79, 121.46, 121.62, 125.43, 129.12, 137.42, 144.72, 150.12

"A34": 2-terc-butil-3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1Hpirrolo[2,3b]piridina 220-225; ESI-MS: Rt: 1.77 min; $ m/z (%): 311 (100, [M+H]+); EI-HRMS: m/z calculado para C17H18N4S: 310.1252; hallado: 310.1201

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.41 (s, 9H), 4.16 (s, 2H), 6.97 -6.84 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H), 11.46 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 21.79, 30.44, 33.55, 39.53, 105.35, 112.15, 114.57, 114.66, 119.39, 121.73, 125.50, 141.45, 143.57, 147.63, 150.03, 151.37

"A35": 6-(3,5-difluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 4,49 min; § [M]+ 251

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.61 (br. s, 1H), 8.48 (d, J = 1.3, 1H), 6.89 (d, J = 1.0, 1H), 6.83 -6.74 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.96 (s, 2H)

"A36": 6-(4-metoxi-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 4,123 min; § [M]+ 245

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1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.66 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5, 2H), 6.87 (d, J = 8.5, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)

"A37": 6-(4-bromo-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]-tiazol ESI-MS: Rt: 4,793 min; § [M]+ 293

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.61 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.46 -7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 2H)

"A38": 6-(4-isopropil-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 5,225 min; § [M]+ 257

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 9.10 (br. s, 1H), 8.52 (d, J = 1.2, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.19 (s, 4H), 6.90 (d, J = 1.0, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.90 (quint, J = 6.9, 1H), 1.25 (d, J = 6.9, 6H)

"A39": 6-(4-bromo-2-fluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 4,837 min; § [M]+ 311

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.56 (br. s, 1H), 8.47 (d, J = 1.3, 1H), 7.24 (t, J = 8.8, 2H), 7.11 (t, J = 7.9, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96 (s, 2H)

"A40": 6-(4-terc-butil-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 5,439 min; § [M]+ 271.3

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.59 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.39 -7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.3, 2H), 6.85 (d, J = 1.1, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)

"A41": 6-(2-cloro-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 4,581 min; § [M]+ 249

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 9.11 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.3, 2.0, 1H), 7.29 (dd, J = 7.3, 2.3, 1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 7.21 -7.17 (m, 1H), 6.92 (d, J = 1.1, 1H), 4.11 (s, 2H)

27-07-2015 E10779706

"A42": 6-(4-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]-tiazol ESI-MS: Rt: 4,37 min; § [M]+ 233

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.65 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.25 -7.20 (m, 2H), 7.04 -6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 1.0, 1H), 3.96 (s, 2H)

"A43": 6-(3-fluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: Rt: 4,367 min; § [M]+ 233

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.80 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 5.2, 1H), 7.06 (d, J = 7.5, 1H), 6.99 -6.90 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.0, 1H), 3.98 (s,2H)

"A44": 6-(2,3-difluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT:4,454 min; § [M]+ 251

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s, 2H)

"A45": 6-(2,4-difluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT: 4,488 min;§ [M]+ 251

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.96 (s, 2H)

"A46": 6-(2,5-difluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT: 4,438 min; § [M]+ 251

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.07 -7.00 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 3.99 (s, 2H)

27-07-2015

"A47": 6-(3,4-difluor-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT:4,508 min; § [M]+ 251

1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ[ppm] 8.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.13 -7.06 (m, 1H), 7.07 -7.02 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 2H)

"A48": 6-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT: 3,549 min; § [M]+ 250

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.3, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 2.5, 1H), 7.29 (d, J = 8.4, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.99 (s, 2H)

"A49": 6-(3-cloro-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT: 4,679 min;§ [M]+ 249

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.56 (br. s, 1H), 8.46 (d, J = 1.4, 1H), 7.27 -7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.96 (s, 2H)

"A50": 6-(3,4-dicloro-bencil)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ESI-MS: RT: 5,029 min; § [M]+ 283

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 9.06 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 10.3, 5.1, 2H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (s, 2H)

6-bencil-2-piridin-3-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A51")

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.77 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2.2, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.5, 1 H), 8.20 -8.09 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.8, 1 H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 2.4, 1 H), 3.92 (s, 2H); 6-bencil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol ("A52") 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.7, 1 H), 7.31 -7.22 (m, 4H), 7.21

7.15 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 2.4, 1 H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H);

5

10

15

20

25

30

E10779706

27-07-2015

5-(6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il)-piridin-2-ilamina ("A53")

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.49 (d, J = 2.0, 1 H), 8.37 (d, J = 2.2, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.5, 1 H), 7.28 (m, 4H), 7.18 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 2.4, 1 H), 6.47 (dd, J = 8.8, 0.4, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.87 (s, 2H); 6-prop-2-inil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A54") 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.63 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 1.1, 1 H), 6.98 (d, J = 1.2, 1 H), 3.62 (d, J = 2.0, 3H),

2.19 (t, J = 2.6, 1 H); 3-(6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il)-piridin-2-ilamina ("A55"), 6-bencil-2-(1 H-pirazol-4-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A56"), 6-bencil-2-(5-bromo-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A57"), 6-bencil-2-pirimidin-5-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A58"), morfolin-4-il-[3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1 H-indol-5-il]-metanona ("A59"), 3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-indol-5-ácido carboxílico-(2-metoxi-etil)-amida ("A60"), 3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-indol-5-ácido carboxílico-4-fluor-bencilamida ("A61"), N-(2-amino-etil)-2-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-acetamida ("A62"), 1-piperazin-1-il-2-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-etanona ("A63"), N-piperidin-4-il-2-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-acetamida ("A64"), 6-(1-piridin-3-ilmetil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A65"), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.61 (dd, J = 4.8, 1.5, 1 H), 8.58 (d, J = 1.9, 2H), 8.47 (d, J = 1.3, 1H), 7.58 (d, J =

8.4, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8, 1H), 7.25 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 1.1, 1 H), 5.53 (s, 2H), 4.11 (s, 2H); 6-(1-piridin-4-ilmetil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A66") 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.61 (dd, J = 4.4, 1.6, 3H), 8.48 (d, J = 1.3, 1H), 7.09 (dd, J = 4.5, 1.5, 2H), 6.96

(d, J = 1.1, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.14 (s, 2H); 6-bencil-2-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A67"), 6-bencil-2-(5-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A68"), 6-bencil-2-(5-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A69"), 6-(5-metansulfonil-tiofen-2ilmetil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A70"), 6-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A71")

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[ppm] 8.57 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 1.3, 1 H), 7.42 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.1, 1H), 4.43 (t, J = 6.3, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.71 -3.60 (m, 5H), 2.80 (t, J = 6.3, 2H), 2.53 -2.42 (m, 4H); 6-bencil-2-{5-[1-((E)-3-fenil-allil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-3-il}-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A72") 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 11.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.6, 1 H), 7.45 (d, J = 7.1, 2H), 7.36

7.22 (m, 7H), 7.21 -7.15 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.4, 1 H), 6.59 (d, J = 16.0, 1 H), 6.51 (t, J = 6.1, 1 H), 4.92 (d, J = 5.9, 2H), 3.87 (s, 2H).

Resultados de las pruebas de fijación del receptor

5

10

15

20

25

30

E10779706

27-07-2015

Los compuestos aquí mostrados han sido probados a una concentración de 1 µM contra 102 quinasas. Tal como muestra la comparación, tanto los compuestos de las fórmula la, así como también aquellos de la fórmula Ib, se asocian a un alto grado de potencia y selectividad, de manera que son adecuados para la utilización en la terapia tumoral prevista.

Los valores indicados en % son una medida para la actividad residual restante de la quinasa cuando ésta es tratada con la sustancia bajo las condiciones descritas en el ensayo de unión en filtro. Dentro del marco de la precisión de la medición puede suponerse que un valor en % de un 50 corrresponde a un IC50 de 1µM. M.W. Karaman y otros, en Nature Biotechnology 2008; 26 (1): 127 -32, describen el análisis cuantitativo de la selectividad del inhibidor de quinasa.

A continuación se indican a modo de ejemplo algunos compuestos acordes a la invención y se mencionan las quinasas que la sustancia inhibe aproximadamente en un 50% o con mayor intensidad:

•: 6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol ("A7")

Aurora A (33%); Rock II (36%); CDK2 (41%); CK2 (53%); NUAK1 (27%);

•: 3-(4-amino-tiazol-5-iletinil)-fenol ("A27")

Nek2A (59%); NUAK1 (49%);

•: {5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-prop-1-inil]-tiazol-4-il}-ácido carbámico-terc-butil éster ("A26")

CDK2 (28%); NUAK1 (24%);

•: [5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-2-piridin-4-il-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster ("A25")

HIPK1 (48%);

•: 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-ilamina ("A22")

Aurora A (39%); HIPK1 (36%); MARK2 (31%); MKK1 (43%); PDK1 (53%); GSK3b (9%); CHK1 (40%); CDK2 (52%); PRK2 (38%); MAPK8 (34%); MARK3 (15%); HIPK2 (44%); PAK4 (34%); VEGFR (11%); GCK 31%); NUAK1 (16%); MLK3 (23%).

Además, si se parte de la base de que los inhibidores de quinasa se comportan normalmente en el rango de concentración considerado de la medición de la actividad puede estimarse entonces una recta de regresión con la pendiente 1 para ese rango de evaluación. De este modo, los valores IC50 indicados abajo de los compuestos pueden obtenerse para una pluralidad de quinasas.

IC50: 10 nM -1 µM = A; 1 µM -10 µM = B; 10 µM -100 µM= C NA significa aquí que el compuesto, en la concentración de prueba de 1 µM, no ha ejercido ningúnefecto inhibitorio de cualquier clase sobre la quinasa (no activity). En base a la tabla con los valores IC50 derivados de los datos de inhibición en % puede observarse que con los compuestos aquí presentados existe un máximo de inhibición flexible de la quinasa.

Quinasa: "A26" "A7" "A27" "A22" "A25" "A31"

MAP2K1: B B NA A B

SRC: C B B C B

MAPK1: C NA B C NA

MAPK8: C B B B NA

MAPK14: C B B C C

MAPK11: NA B B NA NA

MAPK12: C NA B B C

E10779706

27-07-2015 E10779706

MAPK13: C B B C NA

RPS6KA1: NA C NA NA C

MAPKAPK2: C NA C NA NA

RPS6KA5: NA B C C C

MAPKAPK5: B NA C C NA

PRKCA: B C NA B C

PDPK1: B NA NA B NA

AKT1: NA NA NA C NA

SGK: B NA NA B C

RPS6KB1: NA B B B NA

GSK3B: B B B A NA

ROCK2: NA A C NA C

PRKAA1: C C B C C

CHEK1: C NA C A C

CSNK2A1: C NA NA NA NA

CSK: C B C C NA

CDK2: A A C B C

CSNK1D: NA B B C NA

NEK6: C C C NA B

NEK2: B NA B NA B

LCK: NA C B NA NA

PRKACA: C NA B B NA

PBK: C NA NA B NA

RPS6KA3: NA B B C NA

IKBKB: NA B B C NA

MYLK: NA NA B NA NA

PKN2: B B C A NA

MKNK2: C NA NA NA NA

CAMK1: NA B B C B

27-07-2015 E10779706

PIM2: NA NA B C B

MAPK10: NA NA B NA NA

MAPKAPK3: NA NA C NA C

MAPK8: B NA NA A NA

MKNK1: NA NA C C NA

SRPK1: NA C B NA NA

AKT2: NA NA B NA B

AURKB: NA B C C NA

CHEK2: NA NA C NA NA

EEF2K: C C B C NA

MARK3: B B C A NA

STK3: NA B B C NA

PRKD2: NA B B NA NA

MAPK9: NA C B NA NA

DYRK3: B C C C C

HIPK2: B NA NA A NA

HIPK3: C B B B C

PAK4: B NA NA A NA

DYRK2: NA NA B NA NA

CAMKK2: C C C NA NA

PIM1: C C B B NA

PIM3: NA B B C NA

PAK6: NA NA C C C

PLK1: NA NA C B NA

BRSK2: NA NA C NA NA

MELK: NA B B NA NA

PRKCZ: C NA NA NA C

MAPK1: C C NA B C

FGFR1: B B NA B NA

27-07-2015

INSRR: B NA NA B NA

EPHA2: NA C NA NA NA

MST4: C NA NA B NA

SYK: NA NA C C NA

YES1: NA NA NA B NA

IGF1R: NA C NA B NA

KDR: NA B B A NA

BTK: NA C C C C

INSR: B NA C C NA

EPHB3: B NA B C NA

TBK1: NA NA NA NA C A

IKBKE: C C NA NA B

NUAK1: A A A A C

MAP3K9: B B B B NA

MINK1: C B B B C

MAP4K2: B B B A NA

IRAK4: C NA C NA C

TTK: C C C C C

DYRK1A: C NA C NA NA

MAP3K11: B C C A NA

STK11: C C NA NA NA

ERBB4: NA C B NA NA

PAK2: NA B NA NA NA

BRSK1: NA B B B NA

AURKA: B A B A NA

RIPK2: C C B B NA

HIPK1: NA NA B A A

MARK4: NA NA B C C

MARK2: B C C A NA

5

10

15

20

25

30

E10779706

27-07-2015

MET: NA B C NA NA

TGFBR1: C C B C B

PDPK1: C NA NA B NA

Los siguientes ejemplos hacen referencia a medicamentos:

Ejemplo A: Viales para inyección

Una solución de 100 g de un componente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato disódico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 N de ácido clorhídrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma estéril, vertida en viales para inyección, liofilizada bajo condiciones estériles, donde dichos viales se cierran de forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de componente activo.

Ejemplo B: Supositorios

Una mezcla de 20 g de un componente activo de la fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo.

Ejemplo C: Solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un componente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

Ejemplo D: Pomada

Se mezclan 500 mg de un componente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina, en condiciones asépticas.

Ejemplo E: Comprimidos

Una mezcla de 1 kg de componente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que cada uno de los comprimidos contenga 10 mg de componente activo.

Ejemplo F: Grageas

De forma análoga al ejemplo E, se forman comprimidos que a continuación, del modo habitual, son recubiertos con una capa de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas

2 kg de componente activo de la fórmula I son llenados del modo habitual en cápsulas de gelatina dura, de manera que cada cápsula contenga 20 mg de componente activo.

Ejemplo H: Ampollas

Una solución de 1 kg de componente activo de la fórmula I es filtrado de forma estéril en 60 l de agua doblemente destilada, vertido en ampollas, donde éstas son liofilizadas bajo condiciones estériles y cerradas de forma ésteril. Cada ampolla contiene 10 mg de componente activo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula

imagen1

en donde R1 representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1’ representa H o A, R2 representa H, A, Hal, (CH2)nHet1, (CH2)nHet3, -C≡C-Ar, (CH2)nAr2, NHCONHAr, COA, COOH, COOA, COHet1,

COAr2, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA, NHCOA, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHHet1, SO2NHAr2 o

imagen2

10 R7 representa H, A, Ar o Het1, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA,

NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, Het, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA y/o NHCOA, Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no

15 sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, CONHHet4, S(O)mA y/o NHCH2Ar1, Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OH y/o OA, Ar2 representa fenilo mono-sustituido por NHCONHHet4, Het1 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de 20 S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, COOA, NH2, NHR8 y/o (CH2)nHet2, R8 representa H, A, Ar1 o Het4, R9, R10, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o Hal, R11 representa H o A’, Het2 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede

25 ser mono-, di-o tri-sustituido por A, COOA y/o por NH2, Het3 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di-o tri-sustituido por NH2,

Het4 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, Ar1, NH2, NHCH2Ar1 y/o =O,

5

10

15

20

25

30

35

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, NH, NA’, S, SO, SO2 y/o por grupos CH=CH,

o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas

de los mismos en cualquier proporción, en donde se excluyen 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 6-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2-metil4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 5-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,4,5-trimetil-4H-pirrolo[2,3d]tiazol, 2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,6-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde

R1 representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1’ representa H,

R2 representa H, Hal, (CH2)nHet1, (CH2)nHet3 o -C=C-Ar,

R7 representa H,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA y/o NHCOA,

Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2 y/o NHCH2Ar1,

Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OH y/o OA,

Het1 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2 y/o CH2Het2,

Het2 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede

ser mono-, di-o tri-sustituido por A y/o NH2, Het3 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di-o tri-sustituido por NH2,

Het4 representa un heterociclo mono-o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de

S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHCH2Ar1 y/o =O, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o por Br,

A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,

5

10

15

20

25

30

35

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, OH, OA, NH2, NHA, NA2 y/o NHCH2Ar1,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde

Het representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por NH2 y/o NHCH2Ar1,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4,

en donde

Ar1 representa fenilo,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5,

en donde

Het1 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolil, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo o pirimidinilo no sustituido o mono-o di-sustituido por NH2 y/o CH2Het2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6,

en donde

Het2 representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por A y/o NH2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7,

en donde

Het3 representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por A y/o NH2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8,

en donde

5 Het4 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidroisoindolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono-o disustituido por NH2, NHCH2Ar1 y/o =O,

10 así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
10. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Nº

Nombre y/o estructura

"A1"

5-(4-fluorfenilo)-4H-pirrolo[2,3-d][1,3]tiazol

"A2"

5-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A4"

3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-fenilamina

"A5"

bencil-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

"A6"

bencil-[3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-fenil]-amina

"A7"

6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A8"

6-bencil-2-piridin-4-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A9"

4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-piridin-2-ilamina

"A10"

2-cloro-5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A11"

5-(4-fluor-fenil)-2-(4-fluor-feniletinil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A12"

5-(4-fluor-fenil)-2-morfolin-4-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A13"

5-(4-fluor-fenil)-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A14"

5-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamina

"A30"

3-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-piridin-2-ilamina

"A31"

3-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

"A32"

6-(4,4-dimetil-pent-2-inil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A33"

2-terc-butil-3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1 H-indol-5-carboxilato

"A34"

2-terc-butil-3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

"A35"

6-(3,5-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A36"

6-(4-metoxi-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A37"

6-(4-bromo-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A38"

6-(4-isopropil-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A39"

6-(4-bromo-2-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A40"

6-(4-terc-butil-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A41"

6-(2-cloro-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A42"

6-(4-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A43"

6-(3-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A44"

6-(2,3-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A45"

6-(2,4-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A46"

6-(2,5-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A47"

6-(3,4-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A48"

6-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A49"

6-(3-cloro-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A50"

6-(3,4-dicloro-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A51"

6-bencil-2-piridin-3-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A52"

6-bencil,-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-pirrolo-[2,3-d]tiazol

"A53"

5-(6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il)-piridin-2-ilamina

"A54"

6-prop-2-inil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A55"

3-(6-bencil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il)-piridin-2-ilamina

"A56"

6-bencil-2-(1H-pirazol-4-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A57"

6-bencil-2-(5-bromo-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A58"

6-bencil-2-pirimidin-5-il-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A59"

morfolin-4-il-[3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-indol-5-il]-metanona

"A60"

3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-indol-5-ácido carboxílico-(2-metoxi-etil)-amida

"A61"

3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-indol-5-ácido carboxílico-4-fluor-bencilamida

"A62"

N-(2-amino-etil)-2-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-acetamida

"A63"

1-piperazin-1-il-2-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-etanona

"A64"

N-piperidin-4-il-2-[4-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-acetamida

"A65"

6-(1-piridin-3-ilmetil-1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A66"

6-(1-piridin-4-ilmetil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A67"

6-bencil-2-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A68"

6-bencil-2-(5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A69"

6-bencil-2-(5-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A70"

6-(5-metansulfonil-tiofen-2ilmetil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A71"

6-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A72"

6-bencil-2-{5-[1-((E)-3-fenil-allil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-3-il}-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
11. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula Ia según las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

a) para producir un compuesto de la fórmula Ia’,

imagen3

5 en donde R1 representa Ar o Het, R2, a excepción de Hal, representa lo indicado en la reivindicación 1, R7 representa terc-butiloxicarbonilo, en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1,

10 un compuesto de la fórmula IIc

imagen4

en donde R2, a excepción de Hal, representa lo indicado en la reivindicación 1, R7 representa terc-butiloxicarbonilo,

15 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IIIc

R1-CH=CH-CH2Br IIIc en donde R1 representa Ar o Het, en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1, donde a continuación o al mismo tiempo se disocia el grupo terc-butiloxicarbonilo,

20 o b) para producir un compuesto de la fórmula la"

imagen5

en donde R1 representa Ar o Het, R2 representa H, Cl, (CH2)nHet3 R7 representa H, en donde n, Het y Het3 representan lo indicado en la reivindicación 1, un compuesto de la fórmula Ib’

imagen6

en donde R3 representa NH-COO-terc-butilo,

10 R5 representa H, Cl, (CH2)nHet3, R6 representa -C≡C-R4 R4 representa Ar o Het, en donde Ar, Het, Het3 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1, se calienta en presencia de una base,

15 o c) para producir un compuesto de la fórmula la"

imagen7

en donde

R1 representa Ar o Het, 20 R2 representa Het1

R7 representa H,

un compuesto de la fórmula la" en donde

imagen8

R1 representa Ar o Het,

R2 representa Hal,

5 R7 representa H,

en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va

Het1-H Va

en donde Het1 representa lo indicado en la reivindicación 1,

10 y/o

una base o un ácido de la fórmula Ia es convertido en una de sus sales.
12. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula Ia según las reivindicaciones 1-10, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

15 13. Compuestos según las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para utilizarlos para producir un medicamento para el tratamiento de tumores, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares como degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis,

20 glomerulonefritis, enfermedad neurodegenerativa, psoriasis, restenosis, para la curación de heridas, en caso de rechazo a un trasplante, para el tratamiento de enfermedades metabólicas del sistema inmune, enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares.
14. Compuestos seleccionados del grupo

Nº

Nombre y/o estructura

"2"

terc-butil-N-(5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato

"A15"

terc-butil-N-{5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato

"A16"

[5-(3-fenil-prop-1-inil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A17"

(5-trietilsilaniletinil-tiazol-4-il)-ácido carbámico-terc-butil éster

"A18"

[5-(3-amino-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A19"

[5-(3-bencilamino-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A20"

[5-(2-bencilamino-piridin-4-iletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A21"

[5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A22"

5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-tiazol-4-ilamina

"A24"

terc-butil-N-(2-piridin-4-il-5-yodo-1,3-tiazol-4-il)carbamato

"A25"

[5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-2-piridin-4-il-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A26"

{5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-prop-1-inil]-tiazol-4-il}-ácido carbámico-terc-butil éster

"A27"

3-(4-amino-tiazol-5-iletinil)-fenol

"A28"

[2-(2-amino-piridin-3-il)-5-(4-fluor-feniletinil)-tiazol-4-il]-ácido carbámico-terc-butil éster

"A29a"

terc-butil-N-{2-cloro-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato

"A29"

terc-butil-N-[2-(2-aminopirimidin-5-il)-5-[2-(4-fluorfenil)etinil]-1,3-tiazol-4-il]carbamato

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
15. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 14 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.