TW201121952A - Indole derivatives as CRAC modulators - Google Patents

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TW201121952A
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TW
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methyl
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alkyl
gas
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TW099132213A
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Muzaffar Alam
Daisy Joe Du Bois
Ronald Charles Hawley
Joshua Kennedy-Smith
Ana Elena Minatti
Wylie Solang Palmer
Tania Silva
Robert Stephen Wilhelm
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

201121952 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療自體免疫及發炎疾病之化合 物，該治療與經由調節鈣離子釋放激活之鈣離子通道來抑 制IL - 2有關。 【先前技術】 細胞激素介白素2(IL-2)為對於τ細胞增殖而言重要的τ 細胞有絲分裂原且係作為B細胞生長因子。因比_2對T細胞 及B細胞之作用’故其被認為是重要的免疫反應調節劑。 IL-2牽涉於發炎、腫瘤進程及血細胞生成中，且〗L_2影響 諸如TNAa、TNFP、IFNy之其他細胞激素的產生。抑制IL_2 產生因此與免疫抑制療法及治療發炎及免疫病症有關。 在發炎事件中的T細胞抗原結合導致τ細胞引發的經由辑 離子釋放激活之鈣離子通道（CRAC)的鈣離子流入。由T細 胞所致的IL-2分泌回應於鈣離子流入而發生。因此， CRAC之調節提供控制IL_2及與發炎相關之其他細胞激素 產生的機制❶CRAC抑制被認為是治療類風濕性關節炎、 哮喘、過敏性反應及其他發炎病狀之可能途徑（參見，例 如 Chang等人，Acta Pharmacologica Sinica (2006)第 7卷， 8 13-820)且CRAC抑制劑已展示在動物模型中經由Th2細胞 激素抑制預防抗原誘導之氣管嗜伊紅血球增多及晚期哮喘 反應（Yoshino等人，Eur. J. Pharm. (2007)第 560(2)卷，225- 23 3)。因此，需要craC抑制劑。 【發明内容】 150863.doc 201121952 本發明提供式i化合物： R1
R2 其中： R1為：
經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或三次之 苯基：k炫基、Cl_6炫氧基、齒基、齒基_心烧 基、齒基-cU6院氧基、腈、乙醯基、Ci.6院氧幾 基、胺基羰基、胺基磺醯基、Cl 6烷基羰基胺基、 Ci·6烷基-硫基、C|_6烷基_磺醯基、Ci6烷氧基_Ci 6 烷基、羥基-c^6烷基、胺基、羥基、磺醯基嗎啉、 續醯基甲基t嗪、雜環基、可視情；兄經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之吡 定基.C,·6烷基、Ci·6烷氧基、鹵基、鹵基Cl 6烷 基、腈、乙醯基、Cl-6烷氧羰基、d_6烷基羰基胺 基 Cl·6炫*基-硫基、C|_6烧基-續醯基、Ci-6烧氡基 -Cl·6烷基、羥基-C,·6烷基、胺基、側氧基、羥基、 雜環基、可視情況經取代之笨基、或可視情況經取 代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之嘧 定基.C!-6烷基、Ci_6烷氧基、鹵基、鹵基_Cw烷 150863.doc 201121952 基、腈 '乙醯基、Cm烷氧羰基、Ci.6烷基羰基胺 基、C,.6烷基-硫基、Ci0烷基_磺醯基、烷氧 基-Cw烷基、羥基_Ci·6烷基、胺基、側氧基、羥 基、雜環基、可視情況經取代之苯基、或可視情況 經取代之雜芳基；或 -視情況經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或 二次之5員雜芳環：C丨·6烷基、c3-6環烷基、（^_6烷氧 基、鹵基、鹵基-c,·6烷基、腈、乙醯基、烷氧 羰基、C,·6烷基羰基胺基、Cw烷基_硫基、eh烷 基-¾醯基、Ci_6烷氧基·Cw烷基、羥基_Ci 6烷基、 胺基、側氧基、經基、雜環基、可視情況經取代之 本基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取 代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜 芳環之笨基； R2為： -C3.6環烷基； -經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或三次之 苯基：C,·6烷基、Ci_6烷氧基、Ci_6烷氧羥基、鹵 基、鹵基-Cm烷基、鹵基-Ci 6烷氧基、腈、乙醯 基、Cw烷氧羰基、C|_6烷基羰基胺基、6烷基硫 基、Cw烷基-磺醯基、Ci^烷氧基_Ci 6烷基、羥 基-c,·6烷基、Cl_6烷基羰基羥基、Ci·6烷氧基氰基、 胺基、經基、可視情況經取代之苯基、或可視情況 經取代之雜芳基； 150863.doc 201121952 視情況經獨立地撰ό ,、，π ^ 、自以下之基團取代一或兩次之。比 〇定基.c丨·6烧基、c ρ, « „
Li-6烷氧基、鹵基、鹵基-CN6烷 基、腈、乙醯某、r ^ C|-6院氧羰基、Cl.6烷基羰基胺 基、C 1 - 6 基·硫某^r ^Λ.
Ci-6烧基酿基、C|-6烧氧 基-Cw烷基、羥基_Ci·6烷基、胺基、側氧基、羥 基可視清況經取代之苯基、或可視情況經取代之 雜芳基； • -視情況經獨立地選自以下之基團取代—或兩次之嘧 咬基：C〗.6院基、C|_6烧氧基、函基、齒基_Ci6院 基猜乙醯基、C16烧氧#基、Cl 6烧基羰基胺 基、Cl·6烷基-硫基、C,_6烷基-磺醯基、C|6烷氧 基-Ci-6烷基、羥基_Ci e烷基、可視情況經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基；或 -視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之5 員雜芳環：cU6烷基、Cl6烷氧基、齒基、函基_Ci 6 Φ 烷基、Cw環烷基、鹵基-C,-6烷氧基、腈、乙醯 基、C,.6烷氧羰基、Cl 6烷基羰基胺基' C| 6烷基硫 基、C】.6烷基-磺醯基、Ci_6烷氧基_C|_6烷基、羥 基-C W烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情況經取 代之苯基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該 等取代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5 員雜芳環之苯基； r3 為氣 R3 為氫或c,.6烷基； I50863.doc 201121952 n 為〇至3 ; 各R獨立地選自：氫、C丨-6烷基、c,-6烷氧S、鹵基及 鹵基-Cl·6燒基，及 。亥虛線為一鍵或不存在， 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物使用該等 化口物之方法，該等化合物之用途，用於治療或預防之化 合物及製備該等化合物之方法。 除非另外說明’否則本申請案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用之以下術語具有下文所給出之定義。須注 思除非本文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請 專利範圍t所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指 示物。 「烷基」意謂具有1至12個碳原子且僅由碳及氫原子組 成的單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係指具 有1至6個碳原子之烷基，亦即，Ci_Ce烷基。烷基之實例 包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其 類似基團。 、 「烯基」意謂含有至少一個雙鍵之具有2至6個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙烯基、丙烯基及其類似基團。 「炔基」意謂含有至少一個參鍵之具有2至6個碳原子 之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴 150863.doc 201121952 基，例如乙炔基、丙块基及其類似基團。 「伸院基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基 或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞曱 基、伸乙基、2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙 基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 「烷氧基」意謂式-OR之部分，其中r為如本文所定義 之烷基部分。烷氧基部分之實例包括（但不限於）曱氧基、 φ 乙氧基、異丙氧基及其類似基團。 「烧氧基院基」意謂式Ra _〇_Rb’_之部分，其中Ra’為如 本文所定義之烷基且Rb為如本文所定義之伸烷基。例示性 烧氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3_曱氧基丙基、丨_甲 基-2-甲氧基乙基、Μ2·曱氧基乙基）_3_甲氧基丙基及丨_(2_ 曱氧基乙基）-3-甲氧基丙基。 烷氧基烷氧基」意謂式-〇-R__R，之基團，其中R為如本 文所定義之伸烷基，且R，為如本文所定義之烷氧基。 • 「烷基羰基」意謂式-C(0)-R之部分，其中R為如本文所 定義之烷基。 「烷氧羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文所 定義之烷氧基。 「烷基羰基烷基」意謂式，之基團，其中尺為 如本文所定義之伸烧基，且R,為如本文所定義之烧基。 「烷氧幾基烷基」意謂式-R-C(0)_R|之基團，其中尺為 如本文所定義之伸院基，且R,為如本文所定義之院氧基。 「燒氧幾基炫氧基」意謂式-0_R_c(〇)_r•之基團，其中 150863.doc 201121952 R為如本文所定義之伸烷基，且R，為如本文所定義之烷氧 基。 「羥基羰基烷氧基」意謂式_〇_R_c(〇)_〇H之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「烷基胺基羰基烷氧基」意謂式_0_r_c(〇)_nhr，之基 團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R，為如本文所定 義之烧基。 「二烷基胺基羰基烷氧基」意謂式_〇_R_c(〇)_NR，R„之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R，及R，，為如本 文所定義之烷基。 「烷基胺基垸氧基」意謂式_0_R_NHR·之基團，其中R 為如本文所定義之伸烷基’且R，為如本文所定義之烷基。 「二烧基胺基烧氧基」意謂式_〇_R_NR’R"之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基，且R，及R”為如本文所定義之 烷基。 「烷基磺醯基」意謂式-S〇2-R之部分，其中R為如本文 所定義之烷基。 「烷基磺醯基烷基」意謂式-R，-S〇2-R”之部分，其中R， 為如本文所定義之伸烷基，且R”為如本文所定義之烷基。 「烷基磺醯基烷氧基」意謂式-0-R-S02-R1之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R，為如本文所定義之烷 基。 「胺基」意謂式-NRR'之部分，其中R及R'各自獨立地為 氫或如本文所定義之烧基。「胺基」由此包括「烷基胺 150863.doc 201121952 基」（其中R及IT中之一者為烷基且另一者為氫）及r二烷基 胺基」（其中R與R·均為烷基）。 「胺基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文所 定義之胺基。 「炫氧基胺基」意謂式-NR-OR’之部分，其中r為氫或 如本所定義之烷基且R'為如本所定義之烷基。 「烷基硫基」意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義 之烧基。 「胺基烷基」意謂基團-R-R，，其中R，為胺基且r為如本 文所定義之伸烷基。「胺基烷基」包括胺基曱基、胺基乙 基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似基團。「胺基烷基」 之胺基部分可經烷基取代一次或兩次以分別產生「烷基胺 基烷基」及「二烷基胺基烷基」。「烷基胺基烷基」包括曱 基胺基甲基、曱基胺基乙基、曱基胺基丙基、乙基胺基乙 基及其類似基團。「二烷基胺基烷基」包括二曱基胺基曱 基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、乙基 胺基乙基及其類似基團。 「胺基烧氧基」意謂基團_〇R_Ri，其中R，為如本文所定 義之胺基且R為如本文所定義之伸烧基。 「烧基項醯基醯胺基」意謂式_NR|S〇2_R之部分，其中R 為烧基且R'為氫或烧基。 「胺基羰基氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意謂式_R_ 0-C(0)-NR’R"之基團，其中R為伸烷基且R,、R"各自獨立 為氫或如本文所定義之烷基。 150863.doc • II - 201121952 炔基烷氧基」意謂式·〇·Κ^，之基團，其中R為如本文 所定義之伸烷基且R，為如本文所定義之炔基。 「方基」意、謂具有翠環、雙環或三環芳環之單價環狀芳 族烴部分。芳基可如本文所定義視情況經取代。芳基部分 之實例包括(但不限於)苯基、萘基、菲基、苐基、茚基、 幷環戊二烯基（penta丨eny丨）、萁基、氧二苯基、聯笨、亞甲 本基胺基一本基、一苯基硫基（diphenylsulfidy丨）、 =苯基續醯基、二苯基亞異丙基、苯并二氧雜環己烧基、 苯并。夫％基、苯并間三氧雜環心基、苯并㈣基、苯并 惡嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并 吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯 基及其類似基團（包括其部分氫化之衍生物），各者視情況 經取代。 可互換使用之「芳基烷基」及「芳烷基」意謂基團 -R Rb，其中，Ra為如上文所定義之伸烷基且Rb，為如上文 所定義之芳基；芳基烷基之實例為（例如）苯基烷基，諸如 苯甲基、苯基乙基、3·(3-氣苯基）-2-曱基戊基及其類似基 團。 「芳基磺醯基J意謂式_S〇2_R之基團，其中R為如本文 所定義之芳基。 务基氧基」意謂式-0-R之基團’其中r為如本文所定 義之芳基。 方燒基氧基」意§胃式_〇_R_R’之基團，其中r為如本文 所定義之伸烷基且R，為如本文所定義之芳基。 150863.doc 12 201121952 可互換使用之「幾基」或「經基幾基」意謂式_c(〇)_〇H 之基團。 「氰基烷基」意謂式-R，_R，，之部分，其中RI為如本文所 定義之伸烷基且R"為氰基或腈。 「環烷基」意謂具有單環或雙環之單價飽和碳環部分。 較佳環烧基未經取代或經貌基取代。除非另外特別指示， 否則％烷基可視情況經一或多個取代基取代其中各取代 • 基獨立地為經基、烧基、院氧基、_基、*烧基、胺基、 單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包括（但不 限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類 似基團’包括其部分不飽和（環稀基）衍生物。 「環烷基烷基」意謂式_R，_R”之部分，其中R，為如本文 所定義之伸烷基，且R"為如本文所定義之環烷基。 「環烷基烷氧基」意謂式_〇_R_R，之基團，其中R為如本 文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之環烷基。 # 「雜烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個 或三個氫原子經獨立地選自由_〇Ra，、_NRb，RC，及_s(〇)nRd. (其中η為0至2之整數）組成之群的取代基置換，其限制條件 為該雜烷基之連接點係經由碳原子，其中Ra，為氫、醯基、 烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb，及彼此獨立地為氫、 醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當n為〇時，Rd.為 氫 '烷基、環烷基或環烷基烷基，且當„為時，Rd.為 烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺 基或二烷基胺基。代表性實例包括（但不限於）2_羥基乙 150863.doc 13 201121952 基、3-羥基丙基、2-羥基_卜羥基甲基乙基、2,3_二羥基丙 基、1-羥基甲基乙基、3_羥基丁基、2,3_二羥基丁基、2_ 羥基-1-甲基丙基、2-胺基乙基、3_胺基丙基、2_甲基磺醯 基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基 丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、曱基 胺基續醯基丙基及其類似基團。 「雜芳基」意謂具有至少一個含有一個、兩個、三個或 四個選自Ν、Ο或S之環雜原子，其餘環原子為c的芳環之 具有5至12個環原子的單環或雙環基團，其限制條件為雜 芳基之連接點將處於芳環上。雜芳環可如本文所定義視情 況經取代。雜芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取 代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩 基（thiophenyl)、呋喃基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑 基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、笨并噁 二嗤基、苯并料基m絲、笨并㈣基、十朵 基、異0引0朵基、四嗤基、三哇基、三嗪基、嗜嗜琳基…票 呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喑啶基、喋啶基、咔唑基、氮 雜卓基、二氮雜卓基 '吖啶基及其類似基團，包括其部分 氫化衍生物，各者視情況經取代。 「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式_R_R|之基團， 其中R為如本文所定義之伸烷基且R，為如本文所定義之雜 芳基。 150863.doc •14· 201121952 雜芳基磺醯基」意謂式-S〇2_R之基團’其中R為如本 文所定義之雜芳基。 雜芳氧基」意謂式-〇-R之基團，其中R為如本文所定 義之雜芳基。 雜芳烷基氧基」意謂式_〇_R_R|之基團，其中R為如本 文所定義之伸烷基且R，為如本文所定義之雜芳基。
可互換使用之術語「函基」、「齒素」及「齒化物」係指 取代基氟、氯 '溴或碘。 「鹵烷基」意謂其中一或多個氫已經相同或不同鹵素置 換的如本文所定義之烷基。例示性_烷基包括{ΙΟ、 CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如，-Cf3)及其類似美 團。 土 齒烧氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定 義之齒烧基部分。例示性齒烧氧基為二I曱氧基。 「雜環胺基」意謂其中至少一個環原子為N、NH或N_烷 基且其餘環原子形成伸院基之飽和環。 「雜環基」意謂具有1至3個環且併有丨個、2個、或3個 或4個雜原子（選自氮、氧或硫）的單價飽和部分。雜環基環 可如本文所定義視情況經取代。雜環基部分之實例包括 (但不限於）視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪^、 虱雜卓基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、 °比唆基、料基K基H咬基、異㈣絲、二琳 基、嘆^定基、異㈣咬基、心基、㈣基、異嗜琳 基、笨并Μ基、。塞二吐咬基、笨并心絲、笨并唾咬 150863.doc -15- 201121952 基、 基、 基、 基團 一氣呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 嚷嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、二氫喹啉 二氫異喧琳基、四氫料基、四氫異㈣基及其類似 〇 雜環基烷基」意謂式-R-R，之部分，其中R為如本文所 定義之伸烷基且R’為如本文所定義之雜環基。 雜環基氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所 定義之雜環基。 雜％基烷氧基」意謂式-〇R_R，之部分，其中R為如本 文所义義之伸烧基且R’為如本文所定義之雜環基。 羥烷氧基」意謂式_〇R之部分，其中R為如本文所定 義之羥基烷基。 羥基烷基胺基」意謂式-NR-R，之部分，其中R為氫或 如本所定義之烷基且R|為如本所定義之羥基烷基。 經基烧基胺基院基」意謂式_r_NR’_r”之部分，其中r 為士本所疋義之伸烧基，R’為氮或如本所定義之烧基且R" 為如本所定義之羥基烷基。 「起基羰基烷基」或「羧基烷基」意謂式_r_(C〇)_〇h之 基團’其中R為如本文所定義之伸烷基。 「羥基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-〇H之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「羥基烷氧羰基烷基」意謂式-R-C(0)-〇-R-〇H之基團， 其中各R為伸烷基且可相同或不同。 「經基院基」意謂經一或多個，較佳1個、2個或3個經 150863.doc -16- 201121952 其限制條件為同一碳 基取代的如本文所定義之烷基部分 原子上不帶有一個以上羥基。々 丞代表性貫例包括（但不限於） 羥基甲基、2-羥基乙基、2敍， 丞2_羥基丙基、3-羥基丙基、1_(羥 基甲基）-2 -甲基丙基、2 -經美丁其、1〜甘 杜丞丁基、3_經基丁基、4-羥基丁 基、2,3-二羥基丙基、2_經基+經基甲基乙基、2,3_二羥 基丁基、3,4-二羥基丁基及2_(羥基甲基）_3_羥基丙基。 羥基環烷基」意謂其中環烷基之丨個、2個或3個氫原
子已經經基取代基置換的如本文敎義之環⑥基部分。代 表性實例包括（但不限於）2·、3_或4·羥基環己基及其類似 基團。 可互換使用之「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷 基」意謂經羥基取代至少一次且經烷氧基取代至少一次的 如本文所定義之烷基。因此，「烷氧基羥基烷基」及「羥 基烧氧基烧基」涵蓋例如2-羥基-3-曱氧基-丙-丨_基及其類 似基團。 「脲」或「脲基」意謂式_NR，-C(0)-NR，，R'，，之基團，其 中R·、R”及Rni各自獨立地為氫或烷基。 「胺基甲酸酯基」意謂式-〇-C(〇)-NR，R”之基團，其中 R及各自獨立地為氯或烧基。 「羧基」意謂式-0-C(0)-0H之基團。 「磺醯胺基」意謂式-S〇2_NR，R'，之基團，其中r，&r”各 自獨立地為氫或烧基。 當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」或「雜環 基」聯合使用時’「視情況經取代」意謂視情況獨立地經 150863.doc •17· 201121952 選自以下之一至四個取代基’較佳一或兩個取代基取代之 芳基、苯基、雜芳基、環烷基或雜環基：烷基、烷基磺醯 基、環烧基、壞烧基烧基、雜烧基、經基烧基、齒基、硝 基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單烷基胺 基、二烷基胺基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR、 -S02R(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基）、-(CR'R")n-COOR(其中η為0至5之整數’ R·及R"獨立地為氫或烷基且R 為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）或 -(CR'R")n-CONRa'Rb_(其中η為0至5之整數，R'及R”獨立地 為氫或院基且Ra及Rb彼此獨立地為氫、烧基、環烧基、 環院基烧基、苯基或苯基烧基）。「芳基」、「苯基」、「雜芳 基」、「環烷基」或「雜環基」之某些較佳視情況存在之取 代基包括烷基、函基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基及烷 基績醯基。更佳之取代基為甲基、氟、氣、三氟曱基、甲 氧基、胺基及甲烷磺醯基。 「離去基」意謂具有通常與其合成有機化學相關之含義 的基團’亦即，在取代反應條件下可置換之原子或基團。 離去基之實例包括（但不限於）_素、烷磺醯氧基或伸芳基 磺醯氧基’諸如曱烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基曱 基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩氧基、二_基膦醯 氧基、視情況經取代之苯曱氧基、異丙氧基 '醯氧基及其 類似基團。 ' 「調節劑」意謂與標靶相互作用之分子。相互作用包括 (但不限於）如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 I50863.doc •18· 201121952 可能出現但並非 現之情況及該事 、視情況」’意言胃隨後所述之事件或情形 、、而出現，且該描述包括該事件或情形出 件或情形不出現之情況。 疾病」及「疾病病況」 病症或適應症。 意謂任何疾病、病狀、症狀
聯描=機溶劑」或「惰性溶劑」意謂溶劑在與其相關 L反應條件下為惰性的，包括（例如）苯、甲苯、乙 腈、四風呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氣仿、二氣子烷、二 友乙烷乙驗 '乙酸乙醋、丙酮、甲基乙基嗣、_醇、乙 :、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二喔烧、。比咬及其類似 除非有相反規定，否則本發明反應中所用之溶劑為惰
醫藥學上可接受」意謂適用於製備一般安全、無毒且 既非生物學上不合需要亦非其他方面不合需要之醫藥組合 物且包括對於獸醫學以及人類醫藥用途而言可接受。D 疾^合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂如本文所定義之 醫藥學上可接受的且具有母體化合物之所要藥理學活性的 鹽。该等鹽包括：酸加成鹽，其係與諸如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸所形成；或與諸如 乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、 反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥 基萘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸' 丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、2_萘磺酸、丙酸、 水揚酸、丁二酸、酒石酸、對曱苯磺酸、三曱基乙酸及其 150863.doc 19 201121952 類似物之有機酸所形成；或當母體化合物中存在之酸性質 子由金屬離子（例如，驗金屬離子、鹼土金屬離子或紹離 子）置換時或與有機鹼或無機鹼配位時所形成之鹽。可接 受之有機驗包括二乙醇胺、乙醇胺、N_曱基還原葡糖胺、 二乙醇胺、緩血酸胺及其類似物。可接受之無機鹼包括氫 氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。較佳 之醫藥學上可接受之鹽為自乙酸、鹽酸、硫酸、甲院續 酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、 鋅及鎂形成之鹽。應瞭解，醫藥學上可接受之鹽的所有提 及物包括同一酸加成鹽的如本文所定義之溶劑加成形式 (>谷劑合物）或晶體形式（多晶型物）。 「保護基」意謂在合成化學中通常與其相關之含義中， 選擇性阻斷多官能化合物中之一個反應位點使得化學反應 可選擇性在另一未經保護之反應位點進行之基團。本發明 之某些過程依賴於保護基來阻斷反應物中所存在之反應性 氮及/或氧原子。舉例而言，術語Γ胺基保護基」及「氮 保護基」在本文中可互換使用且係指意欲在合成程序期間 保護氮原子免於發生不合需要之反應的彼等有機基團。例 示性氮保護基包括（但不限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、笨 T基（Bn)、苯甲氧羰基（CBZ)、對甲氧基苯曱氧羰基、對 硝基苯甲氧羰基、第三丁氧羰基（B〇c)及其類似基團。熟 習此項技術者將瞭解如何出於易於移除及經受住後續反應 之能力的目的來選擇基團。 「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之量的溶 150863.doc 201121952 劍之溶劑加成形式。一些化合物在結晶固體狀態下具有捕 獲固疋莫耳比之溶劑分子的趨勢，由此形成溶劑合物。若 溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；當溶劑為醇 時’所形成之溶劑合物為醇鹽。水合物係藉由將一或多個 水分子與其中水保持其H2〇之分子狀態的物質中之一者组 合而形成，該組合能夠形成一或多種水合物。 「個體」意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺 ^綱之任何成員，其包括（但不限於）人類；非人類靈長類 物’諸如黑猩猩及其他猿及猴類；農畜，諸如牛、馬、 綿羊、山羊及豬；家畜，諸如兔、犬及描；實驗室動物， t㈣齒動物，諸如大鼠、錢及天竺鼠；及其類似物。 二哺礼動物之實例包括(但不限於)鳥類及其類似物。術語 個體」並不指示特定年齡或性別。 關即九」意謂為身體關節損傷及與該關節損傷相關之 ，痛的疾病或病狀。關節炎包括類風濕性關節炎' 骨關節 炎、「牛皮癬性關節炎、敗血性關節炎及痛風性關節炎。即 痛广包括(但不限於)發炎性疼痛；外科手術性疼 1，内_;牙痛；經前疼痛；中㈣痛；灼傷所致疼 ，’偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎 中毒;缺血性損傷；間質性膀耽炎：癌痛；病毒、=蟲 =細菌感染；創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼 療有政里」意謂當投與個體以治療疾病病况 實現對該疾病病況之治療的化 里 /口療有效量」 150863.doc 201121952 將視化合物、所治療之疾病病況、所治療之疾病的嚴重 度、個體之年齡及相對徤康狀況、投藥之途徑及形式、主 治醫師或從業獸醫之判斷及其他因素而變。 當提及變數時，術語「上文所定義之彼等」及「本文所 疋義之彼等」以引用的方式將變數之寬泛定義以及較佳、 更佳及最佳之定義（若有）併入。 「治療」疾病病況包括：預防疾病病況，意即使得可接 觸或易患疾病病況但尚未遭受或顯示該疾病症狀之個體不 出現疾病病況之臨床症狀；抑制疾病病況，意即遏止疾病 病況或其臨床症狀發展；或緩解疾病病況，意即使得疾病 病況或其臨床症狀暫時或永久性衰退。 當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」 意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生 指定及/或所要產物。應瞭解，產生指定及/或所要產物之 反應可未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合產生，亦 即，可存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終使 得指定及/或所要產物形成。 一般而言’本申請案中所用之命名法係基於4〇版 AUTONOMtm，一種用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統。本文所示之化學結構係使用2 2版 ISIS®制定。除非另外指示，否則出現於本文結構中之 石反、氧、硫或氮原子上之任何開放價（0pen vaienCy)表示存 在氫原子。若顯示含氮雜芳環之氮原子上具有開放價且顯 示諸如Ra、Rb或Re之變數在該雜芳環上，則該等變數可與 150863.doc •22- 201121952 開放價氮結合或接合。若結構中 對該對掌性中心展示特;t立體化〜，但未針 相Μ > a 予，.'口構，則與對掌性中心 相關之兩種對映異構體均為該結構所涵蓋。 磁可LV夕本文所不結 構了以多種互變異構形式存在， ^ ^ ,, 則所有s亥專互變異構體皆 為忒、，’α構所涵蓋。本文結構中 早"“ 再甲所不之原子意欲涵蓋該等原 有天然存在的同位素。因此， ^ -^ ^ _ 舉例而$，本文中所 ’、虱原子意欲包括氣及氣，i 2 a t ^
且妷原子意欲包括C丨3及CU
问位素。 本文所識別之所有專利及公開荦 入本文中。 開案係以引用的方式全部併 本發明提供式I化合物： R1
R2 其中： R1為： •經獨立地選自以下之基團取代—次、兩次或三次之 苯基：Cy烷基、Ci6烷氧基、齒基、_基_^6烷 基、齒基-C,-6烷氧基、腈、乙醯基、c“烷氧羰 基、胺基幾基、胺基確醯基、Ci6烧基幾基胺基、 Cm烷基-硫基、Cl_6烷基_磺醯基、cm烷氧基6 1基' 羥基-。“烷基、胺基、羥基、磺醯基嗎啉、 續醯基甲基哌嗪、雜環基、可視情況經取代之笨 150863.doc •23· 201121952 基、或可視情況經取代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之吡 °疋基.C卜6烧基、C丨·6坑氧基、鹵基、鹵基-Cl ·6炫 基、腈、乙醢基、Cu6烷氧羰基、C1_6烷基羰基胺 基、Ci-6烧基-硫基、Cl6烧基_續醯基、Cl_6烷氧 基-C,·6烧基、羥基-Cw烷基、胺基、側氧基、羥 基、雜環基、可視情況經取代之苯基、或可視情況 經取代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之痛 啶基：C,-6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基、鹵基弋“烷 基、腈、乙醯基、C,-6烷氧羰基、Cw烷基羰基胺 基、C,·6烷基-硫基、Ci6烷基磺醯基、C16烷氧 基烷基、羥基_Ci·6烷基、胺基、側氧基、羥 基、雜環基、可視情況經取代之苯基'或可視情況 經取代之雜芳基；或
芳環之苯基； 以下之基團取代一次、兩次或 1-6院基、C3.6環烷基、cN6烷氧 院基、腈、乙醯基、Cw烷氧 基、CK6烷基-硫基、Cl.6烷 •Cl-6烷基、羥基烷基、 雜環基、可視情況經取代之 取代之雜芳基、或兩個該等取 子一起可形成稠合至該5員雜 \50S63.doc •24· 201121952 R2為： -C3.6環烷基； -經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或三次之 苯基.C,-6烷基、C,·6烷氧基、Cl·6烷氧羥基、鹵 基、鹵基-C,·6烷基、鹵基_Ci 6烷氧基、腈、乙醯 基、Cw烷氧羰基、Cl·6烷基羰基胺基、^| 6烷基-硫 基、C,·6烷基-磺醯基、C|0烷氧基_Ci6烷基、羥 • 基-C|·6烷基、Cl·6烷基羰基羥基、（：,·6烷氧基氰基、 胺基、羥基、可視情況經取代之苯基、或可視情況 經取代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之吡 0疋基.C卜6烷基、C丨.6烷氧基、鹵基 '鹵基{“烷 基、腈、乙醯基、C,·6烷氧羰基、C|_6烷基羰基胺 基、Cw烷基-硫基、Cl·6烷基_磺醯基、c|6烷氧 基-Cw烷基、羥基_Cl_6烷基、胺基、側氧基、羥 • 基、可視情況經取代之苯基、或可視情況經取代之 雜芳基； -視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之嘧 啶基.C,-6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基、鹵基_Ci6烷 基、腈、乙醯基、C,·6烷氧羰基、c16烷基羰基胺 基、C,·6烷基·硫基、C|·6烷基_磺醯基、c,_6烷氧 基-C,·6烷基、羥基_C|_6烷基、可視情況經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基；或 視清况[獨立地選自以下之基團取代一或兩次之5 I50863.doc -25- 201121952 員雜芳環：Cw烷基、CU6烷氧基、鹵基、鹵基-Cw 院基、C3-6環烷基、鹵基-Cw烷氧基、腈、乙醯 基、匚1_6烧氧幾基、（!；1.6院基幾基胺基、〇1-6烧基-硫 基、c,.6烷基-磺醯基、c,_6烷氧基-Cw烷基、羥 基-C 1-6烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情況經取 代之笨基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該 等取代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5 員雜芳環之苯基； r3 為氫； r3 為氫或cN6烷基； n 為〇至3 ; 各R4獨立地選自：氫、C|.6烷基、Ci·6烷氧基、齒基及 鹵基-cU6烷基，且 該虛線為一鍵或不存在， 或其醫藥學上可接受之鹽。 3應進3—步瞭解涉及如本文中所揭示的特定殘基…、汉2、 R3、R3及R4之每一實施例可與涉及如本文"斤揭 殘基 R *、R2、〇3、, R及R之任何其他實施例組合。 在式I之某些實施例中，R3·為氫。 在式1之某些實施例中，R3'為c,_6烷基。 在式I之某些實施例中，R3·為歹基。 在式1之某些實施例中，η為〇至2。 在式1之某些實施例中，η為〇或j。 在式I之某些實施例中，〇為〇。 150863.doc 201121952 在式i之某些實施例中，R4為鹵基。 在式I之某些實施例中，虛線為一鍵。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自以下之基團 取代一次、兩次或三次之苯基：c] 6烷基、6烷氧基、鹵 基、鹵基-C|·6烧基、鹵基氧基、腈、乙醢基、C!-6 烷氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C16烷基羰基胺基、 C,·6烧基-硫基、C,·6烷基-磺醯基、Ci-6烷氧基-d-6烷基、 备基-C I _6烧基、胺基、經基、續醯基嗎琳、確醯基甲基略 嗪、雜環基、可視情況經取代之苯基、或可視情況經取代 之雜芳基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自以下之基團 取代一次、兩次或三次之笨基：CN6烷基、Ci-6烷氧基、鹵 基、鹵基- Ci.6烧基、鹵基- C|_6院氧基、腈、乙醯基、Ci.6 烧氧羰基、胺基羰基、胺基續醯基、C i _6烧基羰基胺基、 C,_6烷基-硫基、c,_6烷基-磺醯基、C,-6烷氧基-Ci-6烷基、 羥基-C!·6烷基、胺基、羥基、雜環基、可視情況經獨立地 選自鹵基、Cl·6炫基、鹵基-C|_6院基或Cl_6院氧基之基團取 代一或兩次之苯基、及可視情況經獨立地選自ii基、C|_6 烧基或鹵基-C I-6炫基之基團取代一或兩次之雜芳基。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自以下之基團 取代一次、兩次或三次之苯基：C〗_6烷基、Cl-6燒氧基、鹵 基、鹵基-Ci.6烷基、鹵基-C!-6烷氧基、腈、乙醯基、Ck 烷氧羰基、胺基羰基、cU6烷基羰基胺基、C,_6烷基-硫 基、Ci-6^基-確醯基、C|-6炫•氧基-Cl·6烧基、沒基-C|.6烧 150863.doc • 27- 201121952 基、胺基、羥基；選自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑 啶基或異噻。坐咬基之雜環基，該雜環基視情況經側氧基或 c】_6烷基取代；可視情況經獨立地選自鹵基、氰基、cN6烷 基、鹵基-Ci·6烷基或CW6烷氡基之基團取代一或兩次之笨 基；及選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基 或噻吩基之雜芳基’該雜芳基視情況經獨立地選自函基、 側氧基、C,_6烷基或鹵基-Ci-6烷基之基團取代一或兩次。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自以下之基團 取代一或兩次之苯基：Cw烷基、C〗-6烷氧基、鹵基、鹵 基-C〗-6烷基、腈、C,·6烷氧羰基、Cw烷基羰基胺基、Cw 烧基-硫基、或視情況經獨立地選自1¾基、側氧基、C 1 _ 6燒 基或_基-C 1 -6 炫基之基團取代一或兩次之5員雜芳基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自以下之基團 取代一或兩次之苯基：曱基、甲氧基、氟、氣、三氟甲 基、腈、曱氧羰基、乙醯胺基、曱烷硫基、噁唑基及噻唑 基。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自以下之基團 取代一或兩次之苯基：鹵基、腈、鹵基-Ci_6烷基、噁唑基 及嗟11坐基。 在式I之某些實施例中，Rl為2-氣-5-三氟曱基-苯基、3-三氟甲基-苯基、5-甲氧幾基-2-甲基-苯基、2-甲烧硫基-苯 基、4-氣-苯基、3-氰基-苯基、3-氣-4-氟-苯基、3_甲基羰 基-胺基-苯基、4-甲氧羰基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2- 150863.doc -28- 201121952 曱氧基-5-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2_甲基_5_嗟 。坐-2-基-苯基、3 - °惡。坐-2-基-笨基、2-氣_4_甲氧羰基-苯 基、4-胺基-2-曱基-苯基、2,4-二曱氧基-苯基、2_甲基_4_ IL-苯基、2，4-二-三氣曱基-笨基、2-甲基-4-三氟曱氧基-苯 基、4-胺基羰基-2 -甲基-苯棊、4-曱烧績醢基_2-三氟曱基_ 笨基、4-胺基-2-氯-苯基、2-氣-4-甲氧基_苯基、2_甲基_4_ 三氟甲基-苯基、4-二甲基胺基績醯基_2-甲基-苯基、4_經 基-2-曱基-苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基_苯基、2_氣_4_三氟 曱基-苯基、4-(2,4-二氫-[1，2,4]三。坐_3_酮-i_基）_2_甲基-苯 基、2-甲基-4-(5-甲基-四唑-1-基）·苯基、2_甲基_4_(。比咯 。定-3-酮-1-基-苯基、4-([1，3,5]三嗪-2-基）-2-甲基-苯基、2_ 甲基-4-(四唑-1-基）-苯基、4-(1，1-二側氧基_ιλ*6*異噻唑 。定-2-基）-2-甲基-苯基、2-甲基_4-(α辰。定_2_酮_1_基）_苯基、 2-曱基-4-(略啶-4-酮-1-基）-笨基、2-甲基-4-(娘啶-2,6-二 酮-1-基）-苯基、2-甲基-4-(。比洛。定_2_酮-1_基_苯基、2_曱 基-4-(吡咯啶-2,5-二酮-1-基-笨基、2-三氟曱基-4-(吡咯 啶-1-基）-苯基、2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基、3-噻唑_2_基-苯 基、4-氰基-2-曱基-苯基、4-曱氧基_2_曱基_苯基、2,4_二 曱基-苯基、4-甲氧幾基-2-甲基-笨基、4_氯_2_曱基-苯 基、4-亂基-苯基、4-曱基-笨基或4-氯-笨基。 在式I之某些實施例中’ R1為2-氣-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、5-甲氧羰基-2-曱基-苯基、2_曱烷硫基-苯 基、4-氣-苯基、3-氰基-苯基、3-氣-4-氟-苯基、3-甲基羰 基-胺基-苯基、4-曱氧幾基-笨基、2,5-二甲氧基-苯基、2- 150863.doc •29· 201121952 甲氧基-5-三氟曱基-苯基、2-三氟曱基-苯基、2-曱基-5-噻 °坐-2-基-苯基或3-°惡0坐-2-基-苯基。 在式I之某些實施例中’ R1為式A1或A2之經取代之苯 基，
其中：
Ra為：氫、鹵基、C,·6烷基、鹵基-Cw烷基、CN6烷基硫 基或Ci-6烧氧基；且 R為.鹵基、鹵基-Cl·6院基、C|-6烧氧基、鹵基_Ci-6烧 氧基、氰基、胺基、C,-6烷氧基-羰基、胺基、胺基羰基、 胺基磺醯基、羥基、雜環基、Ch6烷基磺醯基、羥基、或 視情況經獨立地選自鹵基 '側氧基、C|-6烷基或鹵基_Cl.6 烧基之基團取代一或兩次之5員雜芳基。 _ 在某些實施例中，R1為式A1之經取代之苯基。 在某些實施例中，R1為式A2之經取代之苯基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Rb為：鹵基、鹵基·C| 6 烷基、Cm烷氧基、鹵基_C|_6烷氧基、胺基、cU6烷氧基_ 羰基、胺基、氰基、胺基羰基、胺基、羥基；選自吡咯啶 基、嗓咬基、娘嗪基、咪唑啶基或異噻唑啶基之雜環基， 該雜環基視情況經側氧基或C| 6烷基取代；或選自四唑 I50863.doc •30· 201121952 基、三吐基、°惡二α坐基、嗔二。坐基、。比嗤基、味哇基、嗔 °坐基、異°塞°坐基、°惡唾基、異°惡σ坐基、°比σ各基、D夫°南基或 噻吩基之5員雜芳基，該雜芳基視情況經獨立地選自鹵 基、側氧基、Cw烷基、C3-6環烷基或鹵基-Cw烷基之基團 取代一或兩次。 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為：氫、鹵基、c, .6 烧基、齒基-Ci.6烧基或Ci-6炫·氧基。 φ 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為：氫、氣、甲 基、三氟曱基或甲氧基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Rb為：齒基-(：|_6烷 基、Cw烷氧基、Cl 6烷氧基-羰基、氰基 '噁唑基或噻唑 基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Rb為：三氟曱基、甲 氧基、甲氧羰基（甲酸甲酯）、氰基、噁唑_2_基或嗟唾_2_ 基。 φ 在式A1或式A2之某些實施例中，Rb為三氟曱基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為氣。 在式A1或式A2之某些實施例中，…為甲基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為曱基、鹵基或三 氟甲基且Rb為噁唑基、噻唑基或吡唑基，〖自視情況經齒 基或甲基取代。 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為甲基、鹵基或三 11甲基且Μ為視情況經鹵基或甲基取代之噁唑基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為甲基 '鹵基或三 150863.doc 201121952 氟甲基且Rb為視情況經鹵基或曱基取代之噻唑基。 在式A1或式A2之某些實施例中，Ra為甲基、鹵基或三 it曱基且Rb為視情況經鹵基或曱基取代之《•比嗤基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經獨立地選自以下 之基團取代一或兩次之吡啶基：C,-6烷基、Cu烷氧基、鹵 基、鹵基-Ck烷基、腈、乙醯基、CK6烷氧羰基、C,.6烷基 羰基胺基、C,·6烷基·硫基、Ci-6烷基·磺醯基、Cl.6烷氧 基-C!·6炫基、經基-Cl·6烧基、胺基 '側氧基、經基、雜環 基、可視情況經取代之苯基、或可視情況經取代之雜芳 基。 在式I之某些實施例中’ R1為視情況經獨立地選自以下 之基團取代一或兩次之°比唆基：C,_6烷基、cN6烷氧基、鹵 基、鹵基-C,·6炫基、氰基、乙醯基、c,-6烷氧羰基、（^|_6烷 基-硫基；可視情況經c 1 _6烷基、C,_6烧氧基、鹵基、鹵 基-Ci_6烷基或氰基取代之苯基；或可視情況經C16烷基、 C,_6烷氧基、鹵基、鹵基-Ci·6烷基或氰基取代之5員雜芳 基。 在式I之某些實施例中，R1為：2-胺基曱基_吡啶-5_ 基、4·甲基-2-側氧基-吡啶-5-基、6_甲基_2_側氧基_吡啶_ -5-基、3-甲基-吡啶-4-基、3-氣-4-甲基·吡啶_4•基、2,6_二 甲氧基-吼咬-5-基或2_甲敦基-6_甲基·吼咬·5_基。 在式I之某些貫訑例中，R為視情況經獨立地選自以下 之基團取代H欠之Μ基：C|.6絲、氧基、幽 基、鹵基-C,.6烷基、腈、乙醯基、C|_6烷氧羰基、^ 6烷美 I50863.doc •32- 201121952 羰基胺基、c,_6烷基-硫基、C| —烷基_磺醯基、C| 6烷氧 基-C,·6烷基、羥基_Cl.6烷基、胺基、側氧基、羥基、雜環 基、可視情況經取代之苯基 '或可視情況經取代之雜芳 基。 在式I之某些實施例中，R1為2,4-二甲氧基_嘧啶_5_基。 在式I之某些實施例中，Ri為視情況經獨立地選自以下 之基團取代一或兩次之5員雜芳環：C|6烷基、Gw環烷 φ 基、Cl_6烷氡基、鹵基、鹵基-Cw烷基、鹵基_C| 6烷氧 基、腈、乙醯基、C,.6烷氧羰基、Ci6烷基羰基胺基、Ci 6 烷基-硫基、C,.6烷基-磺醯基' Cw烷氧基_Ci 6烷基、羥 基-C丨-6烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情況經取代之苯 基、可視情況經取代之雜芳基（諸如吡啶基、吡咯基、噁 唑基、噠嗪基（pyridazyl)或嘧啶基）、雜環基（諸如四氫哌 喃基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基）、或兩個該等取代基與 其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之苯基。 • 在式1之某些實施例中，R,為視情況經獨立地選自以下 之基團取代—次、兩次或三次之5員雜芳環：C,.6院基、 C3-6環院基、Cl.6烧氧基、函基 ' ㈣〜烧基、腈、乙酿 基、C,·6烷氧羰基、C,·6烷基羰基胺基、6烷基硫基、 Cw烷基-磺醯基、Cl·6烷氧基·〇ι_6烷基、羥基6烷基、 胺基、側氧基、經基、雜環基、可視情況經取代之苯基、 及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連 接之原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之笨基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經獨立地選自以下 150863.doc •33· 201121952 之基團取代一或兩次之5員雜芳環：Cl —烷基、c36環院 基、鹵基、鹵基-Ci-6烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情 況經取代之苯基、可視情況經取代之雜芳基（諸如吼咬 基、吡咯基、噁唑基、噠嗪基或嘧啶基）、雜環基（諸如四 氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基）、或兩個該等取代 基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之苯 基。 " 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之5員雜芳環：四 唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、 °塞唾基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、咬喃基 或嘆吩基，各自視情況經獨立地選自以下之基團取代一 次、兩次或三次：C丨·6烷基、Cw環烷基、c,_6烷氧基、_ 基、鹵基-C,-6烷基、腈、乙醯基、Cl·6烷氧羰基、Ci 6烷基 基胺基、C|·6烧基-硫基、C|_6烧基-確醯基、c,_6烧氧 基-C,—6烷基、羥基-C,.6烷基、側氧基、可視情況經取代之 苯基、及可視情況經取代之雜芳基（諸如吡啶基）、或兩個 該等取代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜 芳環之苯基。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之5員雜芳環：四 。坐基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、 嘆°坐基、異〇塞。坐基、。惡σ坐基、異。惡。坐基、。比B各基、吱喃基 或。塞吩基’各自視情況經獨立地選自以下之基團取代一或 兩次：C!·6烷基、C3-6環烷基、鹵基、鹵基-Ci-6烷基、側氧 基、可視情況經取代之苯基、可視情況經取代之雜芳基 I50863.doc •34· 201121952 (諸如吡啶基或吡咯基）、雜環基（諸如四氫哌喃基）、或兩 個該等取代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5員 雜芳環之笨基。 在式I之某些實施例中，Ri為四唑基，視情況經選自以 下之基團取代· C,·6烧基、鹵基、鹵基_c16烧基、可視情 況經取代之苯基、或可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，R1為三唑基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：C|·6烷基、鹵基、鹵基_C|6 烧基、C3.6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子一起可形成稠合至該三唑環之苯基（亦即苯并三唑 基）。 在式I之某些實施例中，R1為噁二唑基，視情況經獨立 地選自以下之基團取代一或兩次：Cl—6烷基、_基、_ 基烷基、C3_6環烷基、側氧基、可視情況經取代之笨 基、或可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中’ R1為噻二唑基’視情況經獨立 地選自以下之基團取代一或兩次：Cl_6烷基、鹵基、鹵 基-C ! .6烷基、（：3_6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中’ R1為。比σ坐基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：Cu烷基、鹵基、鹵基-Cl 6 炫基、C3·6環烧基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 150863.doc -35· 201121952 原子一起可形成稠合至該吡唑環之苯基（亦即吲唑基）。 在式I之某些實施例中，R1為吡唑基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：Cw烷基、函基、齒基_C| 6 烷基、C3.6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經C,·6烷基取代之吡啶基、可視情況經(：16烷基取代 之吡咯基、或兩個該等取代基與其所連接之原子一起可形 成稠合至該吡唑環之苯基（亦即吲唑基）。 在式I之某些實施例中，R1為咪唑基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：C1_6烷基、鹵基、鹵基_CI 6 烷基、C3·6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基 '可 視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子一起可形成稠合至該咪唑環之苯基（亦即苯并咪唑 基）。 在式I之某些實施例中，R1為噻唑基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：c16烷基、鹵基、鹵基_CI 6 烷基、C3·6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子一起可形成稠合至該噻唑環之苯基（亦即苯并噻唑 基）。 在式I之某些實施例中’ Rl為異噻唑基，視情況經獨立 地選自以下之基團取代一或兩次：c〗_6烷基 '鹵基、鹵 基-C,·6院基、C3·6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中’ R1為噁唑基，視情況經獨立地 150863.doc -36- 201121952 選自以下之基團取代一或兩次：Cl 6烷基、鹵基、鹵基_c^ 烷基、CM環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視清/兄經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子起可形成稠合至該噁唑環之苯基（亦即苯并噁唑 基）。 在式I之某些實施例中，Ri為異噁唑基，視情況經獨立 地選自以下之基團取代一或兩次：CU6烧基、鹵基、豳 # 基_Cl·6烷基、C3·6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，R丨為吡咯基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：Cl-6烷基 '鹵基、鹵基Cl 6 烧基C3·6環院基、側氧基、可視情況經取代之笨基、可 視it况經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子一起可形成稠合至該吡咯環之苯基（亦即吲哚基）。 在式I之某些實施例中，R〗為呋喃基，視情況經獨立地 • 選自以下之基團取代一或兩次：CN6烷基、鹵基、鹵基_C| 6 烷基、C：3·6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子一起可形成稠合至該呋喃環之苯基（亦即苯并呋喃 基）。 在式I之某些實施例中，R1為噻吩基，視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：C|6烷基、鹵基、鹵基 院基c3·6環烧基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基與其所連接之 150863.doc -37· 201121952 原子一起可形成稠合至該噻吩環之苯基（亦即笨并噻吩 基）。 在式I之某些實施例中，R1為選自以下之5員雜芳基：0比 唾基、咪唑基、噻唑基或噁唑基，各自視情況經獨立地選 自以下之基團取代一或兩次：c〗_6烧基、鹵基、鹵基_cN6 烧基、C3_6環烷基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可 視情況經取代之。比啶基、或兩個該等取代基與其所連接之 原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中’ R1為選自以下之5員雜芳基：吼 。坐基、。米哇基或嗟。坐基，各自視情況經獨立地選自以下之 基團取代一或兩次：C,·6烷基、鹵基、鹵基_cN6烷基、c36 環烧基、側氧基、可視情況經取代之苯基、可視情況經取 代之°比啶基、或兩個該等取代基與其所連接之原子一起可 形成稠合至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自以下之基團 取代一或兩次之吡唑基：Cm烷基、（：丨_6烷氧基、鹵基、鹵 基-C!·6烷基、腈、乙醯基、C,·6烷氧羰基、Cm烷基羰基胺 基、C,_6烷基-硫基、CN6烷基-續醯基、Cw烷氧基-(：“烷 基、羥基-C!·6烷基、苯基或。比啶基、或兩個該等取代基與 其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自C16炫基、画 基及鹵基- Ci_6烧基之基團取代一或兩次之η比β坐基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自Cl-6烷基及鹵 基-C1 ·6院基之基團取代一或兩次之nt °坐基。 150863.doc -38· 201121952 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自Ci 6烷基及鹵 基- Cl·6烧基之基團取代一或兩次之。比唾基。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自C|_6烷基及鹵 基- C]·6烧基之基團取代一或兩次之<1比嗤_3·基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自曱基及三氟 曱基之基團取代一或兩次之Π比。坐基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自曱基及三氟 曱基之基團取代一或兩次之η比嗤-3-基。 在式I之某些實施例中’ R1為3,5 -雙-三氟曱基_。比唑-1 _ 基、2 -曱基-5-三氟曱基-2Η-吡唑-3-基或3-三氟曱基比 唑-1 -基。 在式I之某些實施例中’ R1為2-曱基-5-三氟曱基-2//-0比 。坐-3 -基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自以下之基團 取代一或兩次之咪唑基：Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基、鹵 基-C,·6烷基 '腈、乙醯基、cN6烷氧羰基、Cl.6烷基羰基胺 基、烧基-硫基、cN6统基-確醯基、C|-6^氧基-C|-6烧 基、經基-C 1 -6烧基、笨基或η比咬基、或兩個該等取代基與 其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中，R〗為經獨立地選自C| 6烷基、鹵 基及鹵基-C!·6烧基之基團取代一或兩次之味。坐基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自（^^烷基及鹵 基-Ci.6烷基之基團取代—或兩次之咪唑基。 在式I之某些實施例中，為經獨立地選自甲基及三氟 I50863.doc •39· 201121952 甲基之基團取代一或兩次之咪唑基。 在式I之某些實施例中，R1為經獨立地選自Cw烷基、 Ci _6烧氧基、鹵基及鹵基-Ci·6烧基之基團取代一或兩次之 笨并咪唑基。 在式I之某些實施例中’ R1為經獨立地選自C!-6烷基、 Cl-6院氧基及鹵基-Ci-6炫基之基團取代一或兩次之苯并咪 嗤基。 在式I之某些實施例中，R1為5-曱氧基-2-甲基-1H-笨并 咪唑、2-乙基-5-曱氧基-1H-苯并咪唑、2-異丙基-5-甲氧 基-1H-苯并味。坐、2-三氟甲基-1H-苯并咪。坐、5 -曱氧基- 2-五氟乙基-1/ί-苯并咪唑或5-甲氧基-2-三氟甲基-1Η-苯并咪 。坐 0 在式I之某些實施例中，R1為噻唑基、噁唑基或吡唑 基，各自經C 1 -6烧基或鹵基-C ! _6烧基取代一次，且經苯 基、°比°定基或痛咬基取代一次。 在式I之某些實施例中，R1為噻唑基或吡唑基，各自經 C|·6烧基或鹵基- C!.6院基取代一次，且經苯基、β比α定基或 嘲咬基取代一次。 在式I之某些實施例中，R1為噻唑基，其經Cw烷基或鹵 基-Cw烷基取代一次，且經苯基、吡啶基或嘧啶基取代一 次。 在式I之某些實施例中，R1為吡唑基，其經c,.6烷基或鹵 基-c N6烷基取代一次，且經笨基、吡啶基或嘧啶基取代一 次。 150863.doc • 40· 201121952 在式I之某些實施例中，R1為噁唑基，其經C,.6烷基或鹵 基-C,_6烷基取代一次，且經苯基、吡啶基或嘧啶基取代一 次。 在式I之某些實施例中，R1為：5-曱基-2-吡啶-2-基-噻 唑-4-基、4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基、5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基、2-曱基-5-0比啶-2-基-2//-吡唑-3-基、2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基、2-曱基-5-°比啶-4-基-2H-吼唑-3-基、2 -乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基、2 -曱基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基、5-曱基-2-苯基-噻唑-4-基、2-曱基-5-苯 基-2H-°比唑-3-基、2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基、2-乙 基-5-苯基-2H-吡唑-3-基、2-乙基-5-°比啶-3-基-2H-。比唑-3-基、2 -乙基-5 - °比0定-2 -基-2 Η - °比0坐-3 -基、2 -乙基-5 -α比σ定-4 -基-2Η-η比唑-3-基、2-甲基-5-苯基-2Η-吡唑-3-基、2-曱基 -5」比啶-2-基-2Η-°比唑-3-基、2-曱基-5-吡啶-3-基-2Η-吡 唑-3-基、2-曱基-5-。比啶-4-基-2Η-。比唑-3-基、2-乙基-5-曱 基-噻唑_4_基、2-環丙基-5-曱基-噻唑-4-基、2-異丙基-5-甲基-噻唑-4-基、5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基、1，4-二甲 基-1//-咪唑-2-基、2-甲基-5-吡啶-2-基-2//-吡唑-3-基、3-氰基-1-曱基-1Η-吡唑-4-基、1-曱基-3-三氟曱基-1//-吡 唑-4-基、5-甲基-2-噁唑-2-基-噻唑-4-基、5-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基、1,3-二曱基-1//-吡唑-4-基、5-環丙基-2-甲 基-2//-吡唑-3-基、2,5-二曱基-2//-吡唑-3-基、3,5-雙-三氟 曱基-。比唑-1-基或2-曱基-5-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基。 在式I之某些實施例中，R1為式B 1基團： 150863.doc • 41 - 201121952
Rd
B1 其中：
Het為選自以下之5員雜芳基：四唑基、三唑基、噁二唑 基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 唑基、異噁唑基、吡咯基·、呋喃基及噻吩基；
Re為：氫、（：,_6烷基或鹵基_Cl 6烷基；且
Rd為：Cu烧基、鹵基_cN6院基、苯基、》比咬基、嘴0定 φ 基或噠嗪基；其中該苯基、^比啶基、嘧啶基或噠嗪基各自 可視情況經獨立地選自鹵基、Cl_6烷基、鹵基-Cw烷基之 基團取代一或兩次。 在式I之某些實施例中，Het為：噁二唑基、噻二唑基、 。比唾基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑 基。 在式Β 1之某些實施例中，為：n惡二《坐基、嘆二嗤基 或°比°坐基。 0 在式Β 1之某些實施例中，Het為噁二唑基。 在式B 1之某些實施例中，Het為α塞二α坐基。 在式Β 1之某些實施例中，Het為》比唾基。 在式Β1之某些實施例中，RC為Ci6烷基或鹵基/“烷 基。 在式B1之某些實施例中，1^為（：16烷基。 在式B1之某些實施例中，RC為鹵基_Ci 6烷基。 I50863.doc -42- 201121952 在式B1之某些實施例中，RC為曱基或三氟曱基。 在式B 1之某些實施例中，Rc為甲基。 在式B 1之某些實施例中，Rc為三氟曱基。 在式B1之某些實施例中，Rd為視情況經獨立地選自鹵 基、Cu烷基、鹵基_C|·6烷基之基團取代一或兩次之苯 基。 在式B1之某些實施例中，Rd為視情況經獨立地選自鹵 基、C,·6烷基、函基_Ci·6烷基之基團取代一或兩次之吡啶 基。 在式B1之某些實施例中，…為。比啶_2基。 在式B1之某些實施例中，Rd為吡啶_3_基。 在式B1之某些實施例中，Rd為吡啶_4_基。 在式B 1之某些實施例中，Rd為視情況經獨立地選自鹵 基、Cw烷基、鹵基_Ci.6烷基之基團取代一或兩次之嘧啶 基。 在式B 1之某些實施例中，Rd為嘧啶_2_基。 在式B 1之某些實施例中，Rd為嘧啶_4_基。 在式B1之某些實施例中，Rd為嘧啶_5-基。 在式B 1之某些實施例中，Rd為視情況經獨立地選自鹵 基、C|_6烷基 '鹵基-CN6烷基之基團取代一或雨次之噠嗪 基。 在式B1之某些實施例中，Rd為噠嗪_2_基。 在式B1之某些實施例中，Rd為噠嗪_3_基。 在式I之某些實施例中，R2為經獨立地選自以下之基團 150863.doc •43- 201121952 取代一次、兩次或三次之苯基：C|·6烧基、c16烧氧基、鹵 基、画基- Ου院基、鹵基_C|_6燒氧基、腈、乙酿基、C|·6 烷氧羰基、Ci-6烷基羰基胺基、C,·6烷基_硫基、Cl.6烷基-續醯基、Ci.6烧氧基-C|-6院基、經基_(^·6院基、胺基、經 基、可視情況經取代之苯基、或可視情況經取代之雜芳 基。 在式I之某些實施例中’ R2為經獨立地選自以下之基團 取代一次、兩次或三次之苯基：C,·6院基、c,_6烧氧基、鹵 基、鹵基-Cw烷基、腈、乙醯基' Ci_6烷氧羰基、Ci-6烷基 罗炭基胺基、C|-6炫基-硫基、C!·6院基-續酿基、Ci-6烧氧 基-C|_6烷基及羥基-Ci-6烷基。 在式I之某些實施例中’ R2為經獨立地選自以下之基團 取代一次、兩次或三次之苯基：cN6k基、cN6烷氧基、鹵 基、鹵基-Cu烧基、鹵基-Ci_6烧氧基、腈、乙醯基、C|_6 烷氧羰基' CU6烷基羰基胺基、Cw烷基-硫基、Cp6烷基-磺醯基、C!.6烷氧基-Ci_6烷基及羥基-CN6烷基。 在式I之某些實施例中，R2為經獨立地選自Ci_6烷基、 Cl-6烧氧基、鹵基、鹵基-C|-6 烷基、鹵基-Cm烷氧基、腈 或C,-6烷基-硫基之基團取代一或兩次之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為經獨立地選自鹵基、鹵基-C!·6烧基或鹵基_C|_6烧氧基之基團取代一或兩次之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為經獨立地選自氟、氯及三 氟甲氧基之基團取代一或兩次之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為鹵基-苯基或二鹵基-苯基。 150863.doc -44- 201121952 在式I之某些實施例中，R2為2-鹵基-苯基、2,3-二鹵基-苯基' 2,4-二_基-苯基、2_5_二鹵基_苯基或2,6_二齒基-苯 基。 在式I之某些貫施例中，R2為2-¾基-苯基或2,6-二鹵基- 苯基。 在式I之某些實施例中，R2為2-鹵基-苯基。 在式I之某些實施例中，R2為2,6-二鹵基-苯基。 在式I之某些實施例中，R2為2,6-二氟-笨基、2-氣-笨 基、2-氟-苯基、4-氯-苯棊、2-氣-6-氟-笨基、3-氣-2-氟-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氣-2-氟-笨基、2-氣-4-氟-苯基、 2-氯-5-氟-苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二氣-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、4-曱氧羰基-2-甲基-苯基或4-三氟甲氧基-苯基。 在式I之某些實施例中，R2為2,6-二氟-苯基。 在式1之某些實施例中，R2為視情況經獨立地選自以下 之基團取代一或兩次之吡啶基：CN6烷基、C,-6烷氧基、鹵 基、鹵基-CU6烷基、腈、乙醯基、Cw烷氧羰基、Cw烷基 叛基胺基、Cl·6烧基-硫基、C|·6烧基-績酿基、（^^烧氧 基-Cj.6烧基、經基-Cl _6烧基、胺基、側氧基、經基、可視 情況經取代之苯基、或可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中’ R2為經獨立地選自以下之基團 取代一或兩次之吡啶基：Ci-6烷基、C|_6烷氧基、鹵基、鹵 基<1_6烧基、腈、乙醢基、€1.6院氧幾基'(^|_6燒基幾基胺 基、〇1-6烧基-硫基、〇1.6烧基-確醯基、（^1.6炊氧基_(216炫( 150863.doc • 45- 201121952 基及羥基-Cm烷基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經獨立地選自氟、 亂及二氣曱氧基之基團取代一或兩次之D比咬基。 在式I之某些實施例中，R2為吡啶基、3_氟·吼啶_4_ 基、3-甲基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3_基或2_甲氧基_吡 咬-3 -基。 在式I之某些實施例中，R2為吡啶基。 在式I之某些實施例中，R2為2·曱基_吡啶_4_基或2_甲基-0比咬-3 -基。 在式I之某些實施例中’ R2為2-甲基-吡啶_4_基。 在式I之某些實施例中，R2為2-甲基-吡啶_3_基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經獨立地選自以下 之基團取代-或兩次之嘧啶基：Ci 6烷基、c丨·6烷氧基、函 基、鹵基-Ci.6院基、腈、乙醯基、Ci 6烧氧幾基、Cy燒基 羰基胺基、C,.6烷基-硫基、Cl·6烷基_磺醯基、烷氧 基-C,·6烷基、羥基-C,·6烷基、可視情況經取代之苯基、或 可視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，R2為嘧。定_5_基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經獨立地選自以下 之基團取代一或兩次之5員雜芳環：Ci 4烷基、Ci 6烷氧 基、鹵基、鹵基-C,·6烷基、C：36環烷基、鹵基_Ci6烷氧 基、猜、乙醯基、CN6院氧魏基、Ci·—基幾基胺基、C|6 烷基-硫基、C1-6烷基-磺醯基、Cl·6烷氧基_c16烷基、羥 基-C,.6烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情況經取代之苯 150863.doc -46- 201121952 基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取代基μ 所連接之原子一起可形成稍合至該5員雜芳環之苯基。…、 在式1之某些實施例中’ R2為含有1或2個氮原子且視情 況包括硫原子之5員雜芳環，^其進—步視情況經獨立地 選自以下之基團取代一或兩次：Ci6烷基、CM烷氧基、齒 基函基-c,-6炫基、c3.6環燒基、函基6烧氧基、猜、 乙醯基、C“院氧幾基、C“炫基幾基胺基、C| 6炫基-硫
基、C〗-6烷基-磺醯基、C"烷氧基烷基及羥基_C|6烷 基、或兩個該等取代基與其所連接之原子—起可形成稍合 至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經獨立地選自以下 之基團取代—或兩次之吡唑基：Ci 6烷基、q 6烷氧基、齒 基、幽基-c,.6烷基、腈、乙醯基、Ci 0烷氧羰基、Ci 6烷基 幾基胺基、c"烧基-硫基、Cl.6燒基_續醯基、C』氧 基-C^烷基及羥基_Cl·6烷基、或兩個該等取代基與其所連 接之原子一起可形成稠合至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為視情况經獨立地選自以下 之基團取代—或兩次之咪唑基：c] 6烷基、C丨6烷氧基、鹵 基、鹵基-C】·6烷基、腈、乙醯基、Ci 6烷氧羰基、ci 6烷基 羰基胺基、C,.6烷基-硫基、C,.6烷基-磺醯基、Ci 6烷氧 基-Ci·6烧基及羥基_Ci-6炫基、或兩個該等取代基與其所連 接之原子一起可形成稍合至該5員雜芳環之苯基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經選自以下之基團 取代一次之嘍二唑基·· Ck烷基、Ci 6烷氧基、鹵基、鹵 150863.doc -47· 201121952 基-Ci.6烧基、猜、乙酿基、Ci_6烧氧幾基、Ci.6烧基叛基胺 基、Ci_6烧基-硫基、C|_6^基-績酿基、匚1.6烧氧基-〇!1-6炫> 基及經基- Ci_6炫基。 在式I之某些實施例中，R2為（：3_6環烷基。 在式I之某些實施例中，R2為3,6-二氫-2H-哌喃-4-基。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基） -1H-吲哚； 1- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲 基-1H-苯并咪唑； 5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-吲哚； 2- (2，6-二乱-苯基）-5-(5 -曱基-2-0比。定-2-基-0塞。坐-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-2-鄰甲苯基-1H-吲 哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-1Η-吲哚； 5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-(2-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(3-甲基-吡啶-4-基）-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4- 150863.doc -48- 201121952 基）-1 Η-吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1 Η-吲 哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -曱基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； ^ 2-(2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-1Η- 吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基-2H-° 比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-。比啶-2-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-。比啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； φ 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吼啶-4-基-2Η-吡唑-3- 基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2^1-吼唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-21^-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-。比啶-4-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5 -曱基-2-。比啶-4-基-噻唑-4-基）-1Η-吲 150863.doc -49- 201121952 哚； 2-(2,6-二亂-苯基）-5-(2-曱基-5 - °惡0坐-2 -基-本基）-1Η - °引 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(3-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二甲氧基-苯基）-1Η-吲哚； 4-[2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-α引π朵-5-基]-3 -曱基-苯曱猜， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱氧基-2-甲基-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4-二甲基-苯基）-1Η-吲哚； 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲酸甲 酯； 5- (4 -氣-2-曱基-苯基）-2-(2,6-二氣-苯基）-111-°引11朵， 2-(2,6-二氟1-苯基）-5-(2-甲基-4-二氣曱基-苯基）-1Η-σ?| 哚； 2-(5-氣-2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,4-二氣-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氣-吡啶-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-甲基-吡啶-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3- 150863.doc -50- 201121952 基）-1 Η-吲哚； 2- (6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基 -2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 3- 甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲 哚-2-基]-苯曱酸甲酯； 3-曱基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲 哚-2-基]-苯曱酸曱酯； ^ 2-(2,3-二氣-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-5-鼠-苯基）-5-(2-曱基-5-二氣甲基-2 Η - σ比α坐-3 _ 基）-1Η-吲哚； 2-(3 -氮-2-曱氣基-°比咬-4-基）-5-(2 -曱基-5-二氣曱基-2Η_ 吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； φ 2-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H- 吡唑-3-基）-1Η-。引哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基） -1H-。引哚； 2-(2-氣-6-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-二亂甲基-2 Η - °比哇-3 _ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-亂-本基）-5-(2-甲基-5-二鼠甲基-2 Η - °比0坐-3 _ 基）-1Η-吲哚； 2 - (2 -氣-6 -亂-本基）-5-(2 -乙基-5 -π比σ定-3 -基-2 Η -σ比α坐-3 - 150863.doc -51 - 5 201121952 基）-1 Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5 -曱基-2-。比啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-。比啶-4-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-乳-苯基）-5-(2-甲基- 4-°惡α坐-2-基-本基）-1Η-α?| 哚； 4- [2-(2 -氣-6-氣-苯基）-1Η-0引α朵-5-基]-3 -甲基-苯曱酸甲 酯； 2-(2-氣-6-說-苯基）-5-(2,4-二曱氧基-苯基）-111-°引11朵， 5- (2,4-雙-三氟甲基-苯基）-2-(2-氯-6-氟-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(2-氣-4-三氟甲基-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-5-氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吼唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-。引 哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5-環丙基-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲 哚； I50863.doc -52- 201121952 5-(5-環丙基-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 哚； 5-(5-環丙基-2-甲基-2H-吼唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基） -1H-吲哚； 2- (3-氣-0比。定-4-基）-5-(5 -曱基-2-0比。定-3-基-〇塞α圭-4-基） -1Η-吲哚； 3- 曱基-4-[5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚-2- ^ 基]-苯甲酸甲酯； 2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基）-5-(5-甲基-2-。比啶-3-基-噻 唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-鼠-4-氣-苯基）-5-(5 -甲基-2-0比α定-3-基-α塞σ坐-4-基） -1Η-吲哚； 2-(4-異丙基-嘧啶-5-基）-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲 0朵， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-異丙基-5-甲基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-異丙基-5-甲基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 5-(2-環丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-噁唑-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 150863.doc -53- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-[5-曱基-2-(四氫-哌喃-4-基）-噻唑 -4-基]-1H-吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-。比啶-3-基-2H-°比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-。比啶-3-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-。比啶-3-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-。比啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 哚； 5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-5-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吼啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,3-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,3-二氣苯基）-5-(2-曱基-5-。比啶-3-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 150863.doc -54- 201121952 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,5-二氯-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-氯-苯曱酸曱酯； 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4 -二甲氧基-苯基）-1Η-π弓丨0朵； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4 -氟-2-曱基-苯基）-1Η-α引。朵； 5- (2,4-雙-三氟曱基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2,4-二曱氧基-°密11定-5-基）-11^-11引 哚； 5-(2-氣-4-三氟曱基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二鼠-本基）-5-(2,6-二曱氧基-D比 σ定-3 -基）-1 Η -π引 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱烧石黃酿基-2-三氟曱基-苯基） -1H-吲哚； 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-Ν,Ν-二甲基-3-三氟 甲基-苯磺醯胺； 5- (2-鼠-4-曱氧基-苯基）-2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-α弓丨D朵； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱氧基-2-三氟甲基-苯基）-1Η-叫丨 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氣-本基）-5-(6 -曱氧基-2-曱基-D比α定-3-基）-1Η-α引 150863.doc -55- 5 201121952 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-4-噁唑-2-基-苯基）-1 Η-吲 哚； 2 - ( 2，6 -二氣-苯基）-5-(2 -曱氧基- 4-°惡α坐-2 -基-苯基）-1Η-π引 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-噠嗪-4-基-噻唑-4-基） -1H-0 引0朵； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1H-吡 α坐-3-基}-嘴。定-2 -基胺， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(1-曱基-1Η,1Ή-[3,3']聯吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 5-[2-(2-氟-6-曱基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-甲基-1Η-吡 唑-3 -甲酸二甲醯胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-噁唑-2-基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(6-曱氧基-4-曱基-吼啶-3-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(6-曱氧基-4-甲基-。比啶-3-基）-1Η-吲 哚； 150863.doc -56- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-4-[ 1,3,4]噁二唑-2-基-苯 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-亂-本基）-5-(2 -甲基-5-0比。定-3-基- 2H-[1，2,4]二 唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-[2-(2 -氣-6-氣-苯基）-1 Η -0引。朵-5 -基]-4 -曱基-°比〇定-2 -甲 ^ 酸曱酯； 5-[2-(2 -氣-6-氣-苯基）-1Η -。引〇朵-5 -基]-4 -甲基-0比°定-2 -甲 酸曱醯胺； 2-(2-氯-6-氟-苯基）-5-(4-甲基-6-[1，3,4]噁二唑-2-基-吡 啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-[4-甲基-6-(5-曱基-[1,3，4]噁二 口坐-2 -基）-α比σ定-3 -基]-1Η - °引α朵， 2-(2 -氣-6-鼠-本基）-5-(6-甲氧基-4-曱基-σ比α定-3-基）-1 Η_ • 吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-本基）-5-(5 -甲氧基-3 -曱基-0比。定-2-基）-1Η_ 吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-(6 -曱氧基-2 -曱基-0比°定-3-基）-1Η_ 吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-本基）-5-(2 -乙基-5-0比 σ定-3-基- 2Η-[1，2,4]二 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-噁唑-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 150863.doc -57- 201121952 4-[2-(2-氣-苯基）-11^-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲酸甲1旨； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3，N-二曱基-苯曱醯胺； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-笨曱醯胺； 4-[2-(2-氯-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱腈； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,N，N-三甲基-苯磺醯 胺； 4-[5-(4-甲氧羰基-2-甲基-苯基）-1Η-。弓丨哚-2-基]-3-曱基-苯甲酸曱酯； 4-[2-(2 -氣-4-曱氣基-苯基-基]-3 -曱基-苯曱 腈； 4-[2-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱腈； 4-[2-(2-氟-3 -乱基·苯基朵-5 -基]-3 -甲基-苯甲 腈； 4-(2-(2，6 -二氟-4-甲氣基苯基）-1Η-ϋ引σ朵-5 -基）-3 -曱基苯 甲腈； 4-(2-(2-氟苯基）-1Η·吲哚-5-基）-3-曱基苯曱腈； 4-(2-(4-氣基-2-甲基苯基ϋ朵-5 -基）-3·曱基苯曱 腈； 4-(2-(2 -氣-5-乱基苯基）-1Η·σ引°朵-5-基）-3-曱基苯甲猜， 4-(2-(6-曱氧基· 2 -曱基°比〇定-3 -基）-1Η - °引σ朵-5 -基）-3 ·甲基 苯曱腈； 4-(2-(3 -氣-2-曱氧基0比°定-4·基）-1Η·°引°朵-5 -基）-3-曱基苯 甲腈； 150863.doc -58- 201121952 4_(2-(2,4-二氟苯基）_1H_吲哚_5_基）_3_甲基笨甲腈； 4-(2-(2,6-二氟_3_甲氧基苯基）_1H_吲哚基 曱腈； a 4-(2-(6-甲氧基-4-曱基吡啶-3_基）_1H、丨哚基）_3 苯曱腈； %曱基-4-(2-(4-曱基吡啶-3-基）-1H-吲哚基）笨曱腈； 甲基-4-(2-(3-曱基吡啶-4-基）-1Η-吲哚-5·基）苯曱腈； 3_甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基）-1Η-吲哚-5-基）苯甲腈； 3_曱基-4-(2-(2-曱基吡啶-3-基）_1H-吲哚-5-基）笨曱腈； 心（2-(2,4-二曱基噻唑_5_*)_1h_吲哚_5_基）_3_甲基苯 腈； a 3_曱基-4-(2-(4-曱基噻吩-3-基）·1Η_吲哚_5_基）笨甲腈； 3- 甲基-4-(2-(1-曱基-1H-吡唑_5·基）·1Η_吲哚—基）苯曱 腈； 4·(2_(3,5-二甲基異噁唑·4_基）_1士吲哚_5_基）_3_曱基笨 甲腈； & 2_氟_3-(5_(6-曱氧基-4-甲基吡啶-3-基）-1Η-吲哚_2_基）苯 曱腈； a 4- (2-(2,6-二氟-4-(2-曱氧基乙氧基）苯基）-1Η-吲哚_5_基） -3-甲基苯甲腈； 4_(2-(2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基）苯基）_1H_吲哚_5_基）_3_ 甲基苯甲腈； 4 (2 (4-(3 -氰基丙氣基）-2,6-二氟苯基）-iH-°引嘴_5_基）_3· 甲基苯曱腈； 150863.doc •59· 201121952 4-(2-(2,6-二氟-4-(3-羥基丙氧基）苯基）-1 Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈； 4-(2-(2,6-二氟-4-羥基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯曱 腈； 4-[2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基苯曱腈； 4- [2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,N,N-三曱基-苯 石黃酿胺， 2-(2-氣-6-乳-苯基）-5-(6-氣-4-甲基-。比〇定-3 -基）-1Η ·。引 哚； 6-(2-(2 -氣-6-鼠苯基）-1Η -σ引0朵-5 -基）-5 -曱基於驗猜， 5- (2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-4-甲基。比啶甲腈； 2-(2 -氣-6-氣苯基）-5-(6-(2 -曱氧基乙乳基）-4 -曱基。比〇定-3_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-乱苯基）-5-(6-乙氧基-4-甲基°比。定_ 3 -基）-1Η -0引 哚； 4- (5-(2-(2-氣_6·氟苯基）_1Η·吲哚-5-基）-4-甲基吼啶-2-基）嗎琳； 5- (2-(2 -氣-6-氣苯基）-1Η -σ引0朵-5 -基）-N，4 -二曱基。比。定-2 _ 胺； 6- (2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-W，5-三曱基吡 。定-3 -績酷胺， 4-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-#，3-二曱基苯磺醯 胺； 4-(4-(2-(2-氣-6-氣苯基）-1Η-σ引0朵-5-基）-3 -曱基苯基石黃酸 150863.doc •60· 201121952 基）嗎嚇* ; 2-(2 -氣-6-氣苯基）-5-(2 -曱基- 4- (4 -曱基派。秦-1-基石黃酿基） 苯基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(2-甲基-4-(2-曱基·2Η·四唑-5·基）苯 基）-1Η·吲哚； 4- [2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲氧基-苯曱 腈； 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-(6 -甲烧石黃酿基-4-曱基-σ比17定-3-基） -1Η-吲哚； 5- (6-氣-4-乙基-。比σ定-3 -基）-2-(2 -氣-6-氣-苯基）-1Η-。引 哚； 4-[2-(2 -氣-6-氣本基）-1Η - 0引 °朵-5 -基]-5 -乙基-2 -(。比 σ定-3 _ 基）噻唑； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(5 -曱基-2*~°比°秦-2 -基-°塞σ坐-4_ 基）-1 Η -。引σ朵， 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(5 -甲基-2-。密σ定-5-基-。塞σ坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-[5-甲基-2-(6-曱基比啶-3-基）-噻 唑-4-基]-1H-吲哚； 2-(2-氣-6 -氣-苯基）-5-(5 -乙基-2 -口比°秦-2 -基-σ塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-苯基）-5-(5-異丙基-2 -°比σ定-3 -基-°塞σ坐-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(5-異丙基-2- 0比σ秦-2-基-°塞。坐-4_ 150863.doc -61 · 201121952 基）-1 Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-[2 -0比。定-3 -基- 5- (2,2,2 -二氣-1-曱 基-乙基）-噻唑-4-基]-1H-吲哚； 2-(2 -氣-6-狀苯基）-5-(1-乙基-3 - (0比 °秦-2 -基）-1Η - °比。坐-5_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-2-基-2Η-[ 1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2Η-[ 1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-。比嗪-2-基-2Η-[1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氯-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-嘧啶-5-基-2Η-[ 1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(3 -甲基吡 σ定-4 -基）-1Η - °引π朵， 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-。比唑-5-基）-2-(6-甲氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）-2-(4-曱基吡 啶-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(3-氟吡啶-4-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-。比唑-5-基）-2-(6-甲氧基-2- 150863.doc -62- 201121952 甲基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氣-2-甲氧基。比啶-4-基）-5-(1-乙基-3-(三氟甲基） 2-環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）-1Η- 吲哚； 2-環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-。比唑-5-基）-1-(三氟甲基磺醯基）-1Η-吲哚； 2-環己基-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲 哚； [2-(2-環己基-乙基）-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-。比唑-3-基）-苯基]-曱基-胺， 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(四氫-2H-哌 °南-4 -基）-1Η -α引α朵， 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1 Η-吡唑-5-基）-2-(四氫-2Η-哌 喃-3-基）-1Η-吲哚； 1- (4-(5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-。比唑-5-基）-1Η-叫丨哚-2-基）哌啶-1-基）乙酮； 2- (2-氣-6-氟-4-曱氧基苯基）-5-(1-甲基-3-(三氟曱基） -1H-吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 4-(2-(2 -氣-6-氣-4-甲氧基苯基）-1Η-α3| °朵-5-基）-3 -曱基苯 甲腈； 2-(2 -氣-6-氣-4-曱氧基笨基）-5-(1-乙基-3-(三氟1甲基） -1H-吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-(吼嗪-2-基）-1Η-α比唑-5- 150863.doc •63- 201121952 基）-1 Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2Η-[1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -乙基-2-。比啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲基-6-噁唑-2-基-吼啶-3-基） -1H-吲哚； 5-{5-[2-(2,6 -二鼠-苯基）-1Η -σ弓丨 0朵-5 -基]-4 -曱基-°比。定-2· 基}-。密。定-2-基胺， 2-(2，6-二鼠-苯基）-5-(4 -曱基-6-°密σ定_5-基_0比°定-3-基） -1Η-吲哚； 2-(4-曱基比啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 崠-2-基）-1Η-叫丨哚； 4- 甲基-5-[2-(4-曱基-吼啶-3·基）-1Η-。弓丨哚-5-基]-吡啶-2· 曱腈； 4 -甲乳基-5- [2-(4-曱基-°比。定-3 -基）-1 Η -σ引0朵-5 -基]-0比 °定-2-甲猜； 5- (6_曱烧石黃酸基-4-甲基-σ比°定-3-基）-2-(4-曱基-°比°定·3· 基）吲哚； 5-(6-氯-4-曱基比啶-3-基）-2-(4-曱基-吡啶-3-基）-1Η·吲 哚； 5-(6-曱氧基-4-曱基-。比σ定-3-基）-2-(4 -曱基-0比。定-3-基） 150863.doc •64· 201121952 -1H-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(5 -甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二甲基-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二曱基-苯基）-5-(5-曱基-2-吼啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-6-甲基-本基）-5-(5-曱基-2- °比σ定-3-基-°塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-鼠-6-甲基-本基）-5-(5-甲基-2- °比°定-2-基-〇塞α坐-4-基）-1Η-吲哚； 2-環己基-5-(2,5-二曱基-2仏吡唑-3-基）-1士叫卜朵； 4-(2-環己基-1Η-吲哚-5-基）-Ν，Ν,3-三曱基苯磺醯胺； 2-環己基-5-(6-曱氧基-4-甲基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 4-(2-(2-氟苯基）-3-曱基-1Η-吲哚-5-基）-Ν,Ν,3-三曱基苯 ^ 續醯胺； Ν，Ν,3-三甲基-4-(3-曱基-2-苯基-1Η-吲哚-5-基）笨磺醯 胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二 f 基-2H-吡唑-3-基）-3-甲 基-1H-吲哚； 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-3-曱基-1H-。引哚-5-基]-3,N,N-三甲 基-苯磺醯胺；及 2-(2,6-.一鼠-本基）-5-(6-甲氧基-4-曱基-π比0定-3-基）-3 -甲 基-1H-。引哚。 150863.doc -65- 201121952 在式i之某些實施例中，提供： 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基） -1H-吲哚； 1- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-5-甲氧基-2-三氟甲 基-1H-苯并咪唑； 5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-1Η-吲哚； 2- (2，6-二氣-苯基）-5-(5 -曱基-2-°比σ定-2-基-0塞哇-4-基） -1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 5 - (5 -甲基-2 -0比0定-2 -基-°塞α坐-4 -基）-2 -鄰甲苯基-1Η -0引 哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-1Η-吲哚； 5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-(2-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-敗比0定-4 -基）-5-(5 -甲基-2-。比〇定-2 -基塞。坐-4-基）-1Η-吲哚； 2-(3-曱‘基-吡啶-4-基）-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 150863.doc -66- 201121952 2-(2，6-二鼠-苯基）-5-(5 -曱基-2-。比。定-3-基-ο塞。坐-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-。比唑-3-基）-1Η- 吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基-2H-。比唑-3-基）-1Η- 口引。朵； 2-(2,6-.一 氣-本基）-5-(2-乙基-5 -。比 σ定-2 -基-2 Η -。比。坐-3 -^ 基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-。比啶-4-基-21^-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-.一 氣-本基）-5-(2-乙基-5 -0比 σ定-4 -基-2 Η -0比。坐-3 _ 基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2Η-吡唑-3-基）-1H-。引哚；或 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-。比唑-3-φ 基）-1Η-吲哚。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2,6-二氣-本基）-5-(5-曱基-2-°比11定-4-基-11塞°坐-4-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-本基）-5-(5 -甲基-2 - °比。定-4 -基-0塞哇-4 -基）-1 Η - °引 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氣-本基）-5-(3-°惡。坐-2-基-苯基）-1 Η -D引°朵， 150863.doc -67- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-1H-吲 哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2，5 -二曱氧基-苯基）-1H-d引D朵， 4-[2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-π引0朵-5-基]-3-曱基-苯甲猜， 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(4 -曱乳基-2-甲基-苯基）-1Η-α3|π朵， 2-(2,6-二鼠-苯基）-5-(2，4-二甲基-苯基）-1Η-π 引 °朵， 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯曱酸甲 酯； 5- (4-氣-2-曱基-苯基）-2-(2,6-二氣-苯基）-111-11引'1朵， 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2-甲基-4-二氣曱基-苯基）-1Η-α引 哚； 2-(5-氯-2-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,4-二氣-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氣-吡啶-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-曱基-吡啶-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(6-甲氧基-2-曱基-0比σ定-3-基）-5-(2-曱基-5-二氣曱 基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 曱基-4-[5-(2-曱基-5-三氟曱基-211-。比唑-3-基）-111-吲哚 150863.doc -68 - 201121952 -2-基]-苯曱酸曱酯；或 甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟曱基-211-吡唑-3-基）-11^-吲哚 -2-基]-苯甲酸甲酯。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2,3-二氣-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-。比唑-3-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-5-氣-本基）-5-(2-甲基-5-二氣曱基-2H - °比0坐-3_ 基）-1Η-吲哚； 2-(3-氣-2-甲氧基比啶-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-二氣甲基-2H-°比0坐-3_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2 - (2 -鼠-6 -鼠-本基）-5-(2-乙基-5 -α比α定-3 -基-2 Η -。比。坐-3 -基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-。比啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 150863.doc -69- 201121952 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氯-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-4-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲 哚； 4- [2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲酸甲 酯； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2,4-二甲氧基-苯基）-1Η-吲哚； 5- (2,4-雙-三氟曱基-苯基）-2-(2-氣-6-氟-苯基）-1 H-0引 哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-氣-4-三氟曱基-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2 -氣-4 -氣-苯基）-5-(5 -曱基-2- 0比σ定-2-基-〇塞〇坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-5-鼠-苯基）-5-(5 -甲基-2 -0比0定-2-基-0塞0坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚；或 5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 0朵。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2-氣-苯基）-5-(5-環丙基-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲 哚； 5-(5-環丙基-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 哚； 150863.doc -70- 201121952 5-(5-環丙基-2-甲基-2H-。比唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯 基）-1Η-叫丨哚； 2-(3 -氣-0比σ定 4-基）-5-(5 -甲基-2-σ比σ定-3 -基-〇塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 甲基-4-[5-(5-曱基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚-2-基]-苯曱酸甲酯； 2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基）-5-(5-曱基-2-吼啶-3-基-噻 ^ 唑-4-基）-1Η-吲哚； 2·(2 -氣-4 -氣-苯基）-5-(5 -曱基-2-0比π定-3-基-°塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2_(4-異丙基-咕。定-5-基）-5-(5 -甲基-2-α比σ定-3-基-0塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-°塞°坐-4-基）-1Η-°引 • 哚； 2-(2,6-二亂-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-σ塞。坐-4-基）-1Η-α引 哚； 5-(2-環丙基-5-甲基-噻唑-4-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(5 -曱基- 2- σ惡°坐-2-基-α塞哇-4-基） -1Η-吲哚； 2-(2,6-二氣-本基）-5-[5 -曱基- 2- (四鼠-0底喃-4-基）-〇塞口全 -4-基]-1H-吲哚； 150863.doc -71 - 201121952 2-(2-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-。比唑-3-基）-1H-吲哚； 2-(2 -敦-苯基）-5-(2 -乙基-5 - °比 11定-3 -基-2 Η - 0比。坐-3 -基）-1Η_ 吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2Η-吡唑-3-基）-1Η- 吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2Η-吡唑-3-基）-1Η- 吲哚； 5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2Η-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1Η-吲 D朵；或 5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 0朵0 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-5-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-4-亂-苯基）-5-(2-曱基-5 - 0比。定-2 -基-2 Η -0比。坐-3 -基）-1Η-吲哚； 2-(2,3-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-。比啶-3-基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,3-二氣-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3- 150863.doc -72- 201121952 基）-1 Η-叫丨哚； 2-(2,5-二氣-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2Η-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-氣-苯曱酸甲酯； 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲醯胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4 -二曱氧基-苯基）-1Η-。引α朵； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4 -敗-2 -甲基-苯基）-1Η-α引0朵； 5- (2,4-雙-三氟曱基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基）-1Η-吲 哚； 5-(2-氣-4-三氟甲基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲烷磺醯基-2-三氟甲基-苯 基）-1Η-吲哚； 4- [2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-α5| π朵-5-基]-N，N-二甲基-3-二氣 甲基-苯磺醯胺； 5- (2-氣-4-甲氧基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲氧基-2-三氟曱基-苯基）-1Η-吲 π朵；或 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-4-三氟曱氧基-苯基）-1Η-α引 口朵。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(6-曱氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲 150863.doc -73- 201121952 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-4-噁唑-2-基-苯基）-1 Η-吲 哚； 2-(2,6-二鼠-苯基）-5-(2 -甲氧基-4-α惡α坐-2-基-苯基）-1Η - °引 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-吼啶-3-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二鼠-苯基）-5-(5 -甲基-2-健嗓-4-基塞α坐-4-基） -1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-碘-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1Η-吡 。坐-3 -基}-嘴。定-2 -基胺， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(1-曱基-1&1'11-[3,3’]聯吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 5-[2-(2-氟-6-曱基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1Η-吡 唑-3-曱酸二甲醯胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-噁唑-2-基-2Η-吼唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(5-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(6-曱氧基-4-曱基-。比啶-3-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二亂-本基）-5-(6 -曱乳基-4-甲基-。比咬-3-基）-1Η-0引 哚； 150863.doc -74- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-4-[1，3,4]噁二唑-2-基-苯 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-。比啶-3-基-2H-[ 1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-[2-(2 -氮-6-氣-苯基）-1Η-0弓丨0朵-5-基]-4 -曱基-°比咬-2 -曱 ^ 酸曱酯； 5-[2-(2 -取-6-氣-苯基）-1Η-σ3| 〇朵-5 -基]-4 -曱基-π比 σ定-2-曱 酸甲醯胺； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(4-甲基-6-[1，3,4]噁二唑-2-基-吡 啶-3-基）-1Η-吲哚；或 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-[4-曱基-6-(5-曱基-[1，3,4]噁二 哇-2-基）-吡啶-3-基]-1H-吲哚。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-(6-曱氧基-4-曱基-0比0定-3-基）-1Η_ 吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-米基）-5-(5 -甲氧基-3-曱基-0比咬-2-基）-1Η_ 吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-本基）-5-(6-甲氧基-2-曱基-0比α定-3-基）-1Η_ 吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-本基）-5-(2-乙基- 5-。比 °定-3-基- 2H-[1,2,4]二 哇-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠-苯基）-5-(5 -曱基-2-°惡。坐-2 -基-〇塞坐-4_ 150863.doc -75- 201121952 基）-1Η-吲哚； 4-[2-(2-氣-苯基）-1 Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱酸甲酯； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,Ν-二甲基-苯甲醯胺； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱醯胺； 4-[2-(2-^-苯基）-1Η-α$|°朵-5-基]-3 -甲基-本甲猜， 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,Ν，Ν-三曱基-苯磺醯 胺； 4-[5-(4-曱氧羰基-2-曱基-苯基）-1Η-吲哚-2-基]-3-甲基-苯曱酸甲酯； 4-[2-(2-氣-4-曱氧基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱 腈； 4-[2-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲腈； 4-[2-(2-鼠-3 -亂基-笨基）-1Η-α弓丨°朵-5 -基]-3-曱基-本曱 腈； 4-(2-(2,6 -二氣-4-曱乳基苯基）-1Η-α引α朵-5 -基）-3 -曱基苯 曱腈； 4-(2-(2-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯曱腈； 4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯曱 腈； 4-(2-(2-氣-5-氰基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯曱腈； 4-(2-(6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基 苯甲腈；或 4-(2-(3-氣-2-甲氧基。比啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯 150863.doc -76- 201121952 甲腈。 在式i之某些實施例中，提供： 4-(2-(2,4-二氟苯基）-lH-吲哚-5-基）_3_甲基笨曱腈； 4 (2 (2,6-一氟-3-甲氧基笨基）_ih-d引D朵-5-基）-3 -甲基苯 甲腈； 4-(2-(6-甲氧基_4-曱基吡啶吲哚_5•基）_3_甲基
苯曱腈； A 甲基-4-(2-(4-曱基吡啶-3-基）-iH-吲哚-5-基）笨甲腈； 甲基-4-(2-(3-甲基吡啶-4-基）-iH-吲哚-5-基）苯甲腈； 甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基）-lH-吲哚-5-基）苯甲腈； 甲基_4_(2-(2_甲基°比°定-3-基弓卜朵-5-基）苯甲腈； 4 (2 (2,4-—甲基嗟0坐-5-基弓卜朵_5-基）甲基笨甲 猜； 曱基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基）-lH-吲哚-5-基）笨甲腈； 甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1Η-吲哚_5_基）苯曱 腈； 4 (2_(3’5-一甲基異°惡。坐-4-基弓丨。朵-5-基）_3_甲基苯 甲腈； 1 氟-3-(5-(6-甲氧基-4-曱基吡啶_3-基）-1 Η-吲哚·2_基）苯甲 腈； 4-(2-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基）苯基）_1Η_吲哚_5基） -3-曱基苯甲腈； 4-(2-(2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基）苯基）_ιΗ_吲哚·5_基）_3_ 曱基苯甲腈； 150863.doc -77- 201121952 4-(2-(4·(3_氰基丙氧基）_2,6.二氟苯基）..μ 甲基苯甲腈； d 4-(2-(2,6-二氟-4-(3-經基丙氧基）苯基）_1H“引哚_5基）_3_ 甲基苯甲腈； 4-(2-(2,6-二氟-4-羥基苯基）-iH-吲哚_5_基）_3_甲基苯甲 腈； 4-[2-(2-氣-6-氟苯基）-iH-吲哚-5-基]-3-甲基苯曱腈； 4-[2-(2-乳-6-亂-苯基）-iH-0弓丨0朵-5-基]-3，N，N-三甲基_笨 石黃酿胺；或 2-(2-氣-6- It -苯基）-5-(6-氣-4-甲基-0比咬-3-基）_ih_ D引 0朵； 6-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-σ5|°朵-5-基）-5-甲基終驗腈； 5-(2-(2_氣-6-敗苯基）-1士°引0朵-5-基）-4 -甲基〇比„定甲猜. 2-(2-氯-6-氟苯基）-5-(6-(2-甲氧基乙氧基）-4-曱基吼咬_3_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-默苯基）-5-(6-乙氧基-4-曱基0比咬-3-基）_ιη_ η弓丨 哚； 4- (5-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-4-甲基吡咬·2· 基）嗎琳； 5- (2-(2-氣-6-氣苯基）-1Η-。弓卜朵-5-基）-N，4-二曱基。比。定_2_ 胺； 6- (2-(2 -氯-6 -苯基）-1Η-0引0朵-5 -基）-Λ/'，#，5-三甲基。比 啶-3-磺醯胺； 4-(2-(2-氯-6_ I苯基）-1Η-。弓丨0朵-5-基）-Α/·，3-二甲基笨續酿 150863.doc -78- 201121952 胺； 4-(4-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1 Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯基磺醯 基）嗎嚇·； 2-(2-氯-6-氟苯基）-5-(2-曱基-4-(4-曱基哌嗪-1-基磺醯基） 苯基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(2-曱基-4-(2-曱基-2H-四唑-5-基）苯 基）-1Η-吲哚； 4- [2-(2-氯-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱氧基-苯曱 腈； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(6-曱炫《石黃酿基-4-曱基-α比σ定-3-基）-1Η-吲哚； 5- (6-氣-4-乙基-°比α定-3 -基）-2-(2 -氣-6*•鼠-苯基）-1Η -0引 哚； 4-[2-(2 -鼠-6-氣本基）-1Η - °引π朵-5 -基]-5 -乙基-2 - (°比咬-3 · 基）噻唑； 2-(2-氣-6-鼠-本基）-5-(5 -曱基-2- °比0秦-2-基-0塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(5 -甲基-2- °密。定-5-基-α塞。坐-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-[5 -甲基- 2- (6-甲基比σ定-3 -基）-0塞 唑-4-基]-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6 -鼠-本基）-5-(5 -乙基-2- °比α秦-2-基塞哇-4-基） -1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-(5-異丙基-2-α比σ定-3-基-α塞α坐-4_ 150863.doc -79- 201121952 基）-1 Η-吲哚；或 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-異丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚。 在式I之某些實施例中，提供： 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-[2-0比咬-3 -基-5-(2，2,2 -二鼠-1-曱 基-乙基）-噻唑-4-基]-1H-吲哚； 2-(2 -鼠-6-氣本基）-5-(1-乙基-3 - (0 比。秦-2 -基）-1Η -π 比。坐-5 _ 基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-α比 17定-2-基- 2Η-[1，2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2Η-[1,2,4]三唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2-乙基-5-。比啶-3-基-2Η-[1，2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-(2-乙基-5-。比嗓-2 -基- 2Η-[1，2，4]二 。坐-3 -基）-1Η -。引。朵， 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2Η-[ 1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(3 -甲基吡 啶-4-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(6-曱氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-扯唑-5-基）-2-(4-曱基。比 啶-3-基）-1Η-吲哚； 150863.doc -80- 201121952 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡哇-5-基）-2-(3-氟吡啶-4-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-α比唑-5-基）-2-(6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3 -氣-2-曱氧基0比σ定-4-基）-5-(1-乙基-3-(二氣曱基） -1^1-吡唑-5-基）-111-吲哚； 環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲 哚； 環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-α比唑-5-基）-1-(三 氟曱基磺醯基）-1Η-吲哚； 環己基-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲 D朵；或 [2-(2-環己基-乙基）-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-曱基-胺。 在式I之某些實施例中，提供： [2-(2-環己基-乙基）-4-(2-乙基-5-三氟曱基-2H-吼唑-3-基）-苯基]-曱基-胺； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(四氫-2H-哌 喃-4 -基）-1Η - 3引α朵， 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(四氫-2Η-哌 喃-3-基）-1Η-吲哚； 1- (4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基弓丨哚-2-基）哌啶-1-基）乙酮； 2- (2 -氣-6-氣-4-甲氧基苯基）-5-(1-甲基- 3- (三氟曱基） 150863.doc -81 - 201121952 -1 Η-吡唑-5-基）-1 Η-吲哚； 4- (2-(2-氣-6-氟-4-甲氧基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯 甲腈； 2-(2 -氣-6 -氟-4-曱氧基苯基）-5-(1-乙基-3-(二氟甲基） -1H-。比唑-5-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-(吼嗪-2-基）-1Η-。比唑-5-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-。比啶-3-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-°比嗪-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2，6-二乱-苯基）-5-(5 -乙基-2-α比°定-3 -基-°塞。坐-4-基） -1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱基-6-噁唑-2-基-吡啶-3-基） -1Η -0引0朵； 5- {5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1^1-吲哚-5-基]-4-曱基-吡啶-2-基}-»密。定-2-基胺， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基） -1H-吲哚； 2-(4-甲基·吡啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 崠-2-基）-1Η-吲哚； 甲基-5-[2-(4-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-吡啶-2-曱 腈； 甲乳基_5-[2-(4-曱基-。比。定-3 -基）-1Η - °引0朵-5 -基]-0比。定-2 _ 150863.doc -82- 201121952 曱腈； 5-(6-甲烷磺醯基-4-曱基-吡啶-3-基）-2-(4-曱基比啶-3-基）吲哚； 5_ (6 -鼠-4 -曱基-α比σ定-3 -基）-2-(4-甲基-0比口定-3 -基）-1 Η -。引 哚； 5-(6-甲乳基-4-曱基-。比。定-3 -基）-2-(4 -甲基-°比。定-3 -基） -1H-吲哚； ^ 2-(2,6-二氯-苯基）-5-(5 -甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基） -1Η -α引 π朵， 2-(2,6-二甲基-苯基）-5-(5 -曱基-2-。比啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-α引哚； 2-(2,6-二甲基-苯基）-5-(5 -曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氟-6-曱基-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-鼠-6-曱基-本基）-5-(5 -甲基-2-0比°定-2-基-σ塞哇-4· 基）-1Η-吲哚； 環己基-5-(2,5-二曱基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 4-(2-環己基-1Η-吲哚-5-基）-Ν，Ν,3-三曱基苯磺醯胺； 環己基-5-(6-曱氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 4-(2-(2-氟苯基）-3-曱基-1Η-吲哚-5-基）-Ν,Ν,3-三曱基苯 石黃酿胺； Ν，Ν,3-三甲基-4-(3-甲基-2-苯基-1Η-吲哚-5-基）苯磺醯 胺； 150863.doc -83- 201121952 2-(2,6 - 一 氣-苯基）-5-(2，5 - — 曱基-2H-°比 〇坐-3 -基）-3 -曱 基-lH-α引n朵； 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-3 -甲基-1H-吲哚 基]-3，N，N-三曱 基-笨磺醯胺；或 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(6-甲氧基-4-甲基比啶_3_基）_3_曱 基-1 H_〇弓| d朵。 本發明亦提供治療由CRAC受體介導或與CRAC受體相關
之疾病或病狀的方法，該方法包含向有此需要之個體投與 有效量之本發明化合物。 本發明亦提供治療發炎、呼吸系統或糖尿病病狀之方 法’該方法包含向有此需要之個體投與有效量之本發明化 合物以及有效量之CRAC抑制劑。 疾病可為發炎疾病’諸如關節炎，且更特定言之為類風 濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢
性阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性休克、絲球體^ 炎、腸激躁症及克羅恩氏病（c_n,sdisease)。 疾病可為疼痛病狀’諸如發炎性疼痛；外科手術性疼 痛：内臟痛；牙痛；經前疼痛；中樞疼痛；灼傷所致疼 :志偏頭痛或叢集性頭，痛；神經損傷；神經炎丨神經痛； 毒:缺血性損傷；間質性膀胱炎：癌痛’·病毒、寄生蟲 :、’·田菌感染’創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼 疾病可為諸如慢性 痙攣之呼吸系統病症 阻塞性肺病（COPD)、哮喘或支氣管 或諸如腸激躁症候群（IBS)、發炎性 150863.doc •84. 201121952 腸病（IBD)、膽絞痛及其他膽道病症' 腎絞痛、腹瀉為主 型IBS、胃腸（GI)膨脹相關性疼痛之GI病症。 本發明包含如上所述之化合物，其適用作治療活性物 質。 本發明進-步包含如上所述之化合物，其適用於治療或 預防由CRAC受體介導或與CRAC受體相關之疾病或病狀。 本發明進-步包含如上所述之化合物，其適用於治療或 # 予頁防關節炎或選自以下之呼吸系統病症：慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘及支氣管痙攣。 本發明進一步包含治療由CRAC受體介導或與crac受體 相關之疾病或病狀之方法，該方法包含向有此需要之個體 投與有效量之如上所定義之化合物。 本發明進-步包含治療關節炎或選自慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘及支氣管痙攣之呼吸系統病症的方法，該 方法包含向有此需要之個體投與有效量之如上所定義之化 • 合物。 本發明進-步包含治療關節炎之方法，該方法包含向有 此需要之個體投與有效量之如上所定義之化合物。 本發明進一步包含治療選自慢性阻塞性肺病（c〇pD)、 哮喘及支氣官痙攣之呼吸系統病症的方法，該方法包含向 有此需要之個體投與有效量之如上所定義之化合物。 本發明進—步以如上所述之化合物用於治療由crac 文體介導或與CRAC受體相關之疾病或病狀的用途。 本發明進-步包含如上所述之化合物用於治療或預防關 150863.doc -85- 201121952 節炎或選自慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘及支氣管痙攣 之呼吸系統病症的用途。 本發明進一步包含如上所述之化合物用於製備供治療或 預防由CRAC受體介導或與CRAC受體相關之疾病或病狀用 的藥劑之用途。 本發明進-步包含如上所述之化合物用於製備供治療或 預防關節炎或選自慢性阻塞性肺病（c〇PD)、哮喘及支氣 管痙攣之呼吸系統病症用之藥劑的用途。 本發明包括醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物 或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫 藥學上可接爻之鹽或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可 接文之載劑及視情況選用之其他治療及/或預防成份。 本發明進一步包括包含以下之醫藥組合物：（幻醫藥學上 可接受之載劑；及（b)治療有效量之本發明化合物。 本發明化合物可由下文所顯示及描述之說明性合成反應 流程中所述之多種方法製備。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自諸如 Aldnch Chemical Co.之商業供應商，或藉由熟習此項技術 者已知之方法按照諸如F⑻心叹⑼以介广 細c 加咖价；Wiley&s〇ns: New Y〇rk，1991，第 1-15 卷 Rodd s Chemistry 〇f Carbon Compounds, ΈΛανΙ^γ
Science Publishers，1989,第卷及增補本；及仏奸⑴.c
Wiley及 Sons: New Y〇rk，1991，第 1-40 卷之參考 文獻中所述之程序製備。 I50863.doc 201121952 以下合成反應流程僅說明可用以合成本發明化合物之一 些方法，且可對此等合成反應流程作出各種修改且該等修 改將為已參看本申請案中所包含之揭示内容的熟習此項技 術者所想到。 必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起 始物質及中間物，該等技術包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式（包括物理常 籲 數及光譜數據）來表徵該等物質。 除非有相反規定’否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍 下，。於常壓τ，在約_78t:至約150t:、t佳約旳至約 125。。之反應溫度範圍内，且最佳且適宜在約室溫(或周圍 溫度）（例如約2 0 °C )下進行。 流程la :
如流程la中所示，可將芳基肼i(其中χ=鹵基）與適當； 乙酮u反細相_ Ui。踪iH可隨後在聚磷酸存在下在 雪（nsche朴朵合成條件下反應以得到2•芳基_^基, 1V弓丨卞”適§ _酸或酯進行鈴木偶合反應（Suzuk 150863.doc -87· 201121952 coupling)之後得到2,5_二芳基^引哚v。 流程lb :
如流程1 b中所示，2-芳基_5_鹵其 万 圓基-吲哚iv亦可在鈀催化 劑及雙頻哪醇根基二硼烷存在下轎仆 嗓-_酸酯vi與適當芳基鹵化物或 合反應之後得到2,5-二芳基-吲哚v 流程1 c : 得化為°引°朵-_酸醋v i。0引 氟甲磺酸酯進行鈴木偶
Ar*-X 或 Ar*-OTf
vii
处如流程1种所示，2-芳基-5_齒基今朵iv中之。引。朵N_H 能基可受保冑以得至，丨經保€之吲哚νΗ。。引哚Wi可隨後 纪催化劑及雙頻哪醇根基二硼院存在下轉化為經保護之 ,蝴酸酯viU。吲哚viii與適當芳基鹵化物或三氟甲磺 酯進行鈐木偶合反應之後得到經保護之2,5-二芳基-吲 1X。可在鹼性條件下脫除此吲哚ix之保護基以得到2 5· 150863.doc •88· 201121952
如流程2中所 xi與適當硫代醯胺反應之後可產生硝基-笨基嘴^坐。 原硝基-苯基噻唑xii之後得到胺基-苯基嘆嗤xiii。可經 亞«納之作用產生中間物亞硝基化合物（其隨後被還^ 來實現此胺基-苯基噻唑xiii轉化為芳基_腙。^之反應。 芳基膝xW可與適當苯乙酮反應以得到腙^。腙η;隨 在聚碟酸存在下在費雪。引啤合点攸μ W夺5丨木口戍條件下反應以得到噻〇 0引0朵xvi。 流程3 : 150863.doc 〇 xvii
Ar*-B(OR)2 Ar*
χίχ -89- 201121952 如流程3中所示’芳基肼丨(其中χ，基)可與適當芳基酮 ㈣在乙酸存在下在費雪㈣合成條件下反應以直接得到 2H3-經取代·5· _基·十朵xvm 1切⑴與適當蝴酸 或醋進行鈐木偶合反應之後得到2,5_二芳基-十朵也。 流程4 :
士机程4中所示’胺基-苯基-關酸或醋XX可在鈴木偶合 反應條件下與適當芳基_化物或三I甲績酸g旨反應以得到 苯胺XXI。笨胺xxi可在親電子芳族取代條件下經鹵化以得 到函化物xxii。末端炔烴之蘭頭偶合反應（Sonogashira coupling)則得到經炔烴取代之苯胺χχίΗ，其中R=芳基雜 芳基、環燒基、雜環烷基或烷基。苯胺xxiii在鹼或過渡金 屬催化劑存在下進行轉化反應之後得到2_經取代_5_芳基_ 口引0朵 xxiv。 150863.doc •90- 201121952
〆 流程5 :
xxvij
Ar-X 或
Ar-OTf
R 如流程5中所示，4_溴-2-碘-苯胺xxv可在菌頭偶合反應 條件下與適當末端炔烴反應以得到經炔烴取代之苯胺 xxvi，其中R=芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或烷基。 苯胺xxvi在鹼或過渡金屬催化劑存在下進行轉化反應則得 到2_經取代-5-溴_吲哚xxvii。吲哚xxvii與適當蝴酸或酯進 行鈴木偶合反應之後得到2-經取代-5-芳基-叫丨哚xxiv。 流程6 :
XXVII
如流程6中所示，2-經取代-5-溴-吲哚乂…丨丨亦可在鈀催化 劑及雙頻哪醇根基一棚烧存在下轉化為^朵__酸酯 xxviii。吲哚|朋酸酯xxviii與適當芳基鹵化物或三氟曱磺酸 酉旨進行鈴木偶合反應之後得到2，5 -二芳基_。引嘴x x丨v。 150863.doc 91 201121952 流程7a :
xxxiii xxx iv 如流程7a中所示，在鈀催化劑及雙頻哪醇根基二硼烷存 在下5 -鹵基-經基π弓丨!^ χχίχ可轉化為經基,η朵-_酸醋χχχ。 羥基吲°朵I明酸酯XXX與適當芳基鹵化物或三氟曱磺酸酯進 行鈐木偶合反應之後得到5_芳基-羥基吲哚χχχί。5_芳基-經基°弓丨°朵xxxi轉化為胺基甲酸乙酯xxxii之反應經由氣甲酸 乙酯及碳酸銨之作用以兩步進行。可以三氟曱磺酸酐或苯鲁 基二氟曱磺醯胺及適當鹼實現三氟曱磺酸酯xxxiii形成。 二氟曱磺酸酯xxxii與適當蝴酸或酯進行鈴木偶合反應之後 知到、’、呈保濩之2,5-—芳基引哚xxxiii。驗性水解可隨後產 生2,5_二芳基-吲哚xxxiv。
150863.doc -92· 201121952 如机耘7b中所不，可藉由在三溴化磷存在下加熱物質實 見5芳基羥基吲哚χχχι轉化為2_溴吲哚χχχν之反應。2_溴 吲哚XXXV與適當蝴酸或酯進行鈴木偶合反應之後直接得到 2,5 -一 ^基-α弓卜朵 xxxjv。 流程7c :
如流私7c中所示，可使用三氟曱磺酸酐，繼之以水解處 理實現5-芳基-羥基吲哚^^轉化為單_三氟甲磺酸酯 之反應。單-三氟曱磺酸酯xxxvi與適當_酸或酯進行鈴木 偶合反應之後直接得到2,5_二芳基_吲哚χχχίν。 流程7d :
如流程7d中所示’可使用三氟甲磺酸酐實現5_芳基-經 基木χχχί轉化為雙-二乱甲續酸g|xxxvjj之反應。雙_三氟 150863.doc •93- 201121952 曱磺酸酯xxxvii與適當_酸或酯進行鈴木偶合反應之後得 到經三氟甲磺酸酯基保護之-2,5-二芳基-叫丨哚xxxviii。在 鹼性條件下脫除保護基之後可得到2,5-二芳基-吲哚 xxxiv 〇 流程8 :
!·程8中所示，可在弗瑞德克來福特（Friedei_crafts) 醯化條件下以三氯化鋁及適當醯基氣化物實現羥基吲哚 XXXIX轉化為溴酮χ1之反應。酮χ丨與適當硫代醯胺反應之後 可產生5-噻唑基-羥基吲哚xU ^ 5_噻唑基_羥基吲哚“丨轉化 為胺基甲酸乙酯xliii之反應經由氣甲酸乙酯及碳酸銨之作 150863.doc •94· 201121952 用以兩步進行。可以三氟曱磺酸酐或笨基三氟甲磺醯胺及 適當驗實現三氟曱磺酸酯xliv之形成。三氟甲磺酸酯XHV 與適當I明酸或酯進行鈐木偶合反應之後得到2,5_二芳基_。引 哚xlv。鹼性水解之後可產生2,5-二芳基-吲哚xivi。
流程9 :
如流程9中所示，5-碘羥基吲哚xlvii轉化為胺基曱酸乙 酯xlix之反應經由氯甲酸乙酯及碳酸銨之作用以兩步進 行。可以三氟甲磺酸酐或笨基三氟甲磺醯胺及適當鹼實現 經胺基曱酸乙酯基保護之三氟甲磺酸酯1之形成。三氟甲 石黃酸酯1與適當圃酸或酯進行選擇性鈴木偶合反應之後得 到2-芳基-5-峨-。引哚li。碘化物u與適當_酸或酯進行後續 鈴木偶合反應之後得到經保護之2，5 _二芳基-。引〇朵1 i i。驗性 水解之後可產生2,5-二芳基_叫丨咕v。 150863.doc -95- 201121952 流程10 :
如流程10中所示，2-甲某_4占w ^ 4_鹵基·硝基苯lh可在苯曱醛 及鹼存在下反應以形成經修飾之瑞斯爾特反應（Reissert reaction)產物丨iii。以戴斯.馬丁高碘烷（Dess_Martin periodinane)氧化此醇liii之後’可形成酮iiv。硝基還原以 及伴隨的環化反應之後得到2_芳基齒基引D朵iv。°引0朵iv 與適當醐酸或酯進行鈐木偶合反應之後得到2,5-二芳基引
150863.doc -96- 201121952 如流程11中所示，脒腙lv與笨甲酸丨vi可在羰基二咪唑存 在下縮合以得到三唑lvii。三唑Wii可隨後在苯曱醛及鹼存 在下反應以形成經修飾之瑞斯爾特反應產物WHi。以戴斯_ 馬丁高碘烷氧化此醇lviii之後，可形成酮Ηχ。硝基還原以 及伴隨的環化反應之後得到2_芳基_5_三唑基_n引哚χ1。 流程12 :
如流程1 2中所示，在碳酸鉀及溴化烯丙基存在下笨曱酸 lvi可轉化為烯丙酯。烯丙酯χΠ可隨後在苯曱醛及鹼存在 下反應以形成經修飾之瑞斯爾特反應產物xlii。以戴斯-馬 150863.doc 97· 201121952 丁高峨烧氧化此醇xlii之後，可形成酮xliii。硝基還原以 及伴隨的環化反應之後得到2-芳基-5-酯取代之叫丨嗓χΗν。 以適當基團保護吲哚Ν-Η基團得到xlv。在肆鈀存在下脫除 烯丙基之後得到5-羧基吲哚xlvi。此物質與脎腙在幾基二 味°坐存在下縮合之後可產生三β坐χινϋ。隨後脫除保護基得 到 xlviii。 上述流程程序之許多變化係可能的且將為熟習此項技術 者所知。下文實例部分中描述製備本發明化合物之具體細 節0 本發明化合物可用於治療多種發炎疾病及病狀，諸如關 節炎，包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛 風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節 炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病&。本發明 化合物將適用於治療肺病或肺炎，包括成人呼吸箸迫症候 群、肺部類肉瘤病、哮喘、料病及慢性肺部發炎疾病。
此外’本發明化合物適用於治療包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、（氣管痙攣及其類似病症之呼吸系統病 症0 本發明包括醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物 或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物 〆 % α物，以及至少一種醫藥學上可 接受之載劑及視情況選用之装 又具他治療及/或預防成份。 一般而言，本發明化合物脾 等乂〜療有效量藉由投與起類 似效用之藥劑的任何公認槿 模式來杈樂。合適之劑量範圍通 150863.doc -98- 201121952 常為每天】_5〇〇 、鉍 — g 知佳母天〗_1〇〇 mg且最佳每天卜3〇 mg ’其視諸如以下法夕m * -夕因素而定：待治療之疾病的嚴重 : '個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能、投 二_途&及H投藥所針社適應症及有關醫師之偏好 及-驗⑺療该等疾病之—般技術者無需過多實驗僅依靠 個人知識及本申請幸 』_ 〒月茶之揭不内容即能夠確定本發明化合物 用於特定疾病之治療有效量。 • 本發明化合物可以醫藥調配物形式投與，包括適合於瘦 口 (包括經頰及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經肺 '經陰 道或非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内在） 投樂之醫藥調配物；或以適合於藉由吸入或吹入投藥之妒 式投與1佳之投藥方式—般為使用可根據病痛程度調整 之適且母曰劑量方案經口投藥。 可將本發明化合物以及_或多種習知㈣、 劑製成醫藥組合物及單位劑量 稀釋 a里之形式。醫藥組合物及單位 春㈣可包含習知比例之習知成份’具有或不具有其他活性 化合物或成份，且單位劑型可含有與待使用之預期每 量範圍相對應的任何合適有效量之活性成份。醫藥組合物 可以如下形式使用固體，諸如錠劑或填充膠囊；半固 體；散劑；持續釋放調配物；或液體，諸如供口服用之、容 液、懸浮液、乳液、触劑或填充膠囊；或供經直腸或唾陰 道投藥之检劑；或供非經腸使用之滅菌可注射溶液 此’每疑含有約㊉克活性成份或更廣泛而言約〇〇ι至約 1〇〇毫克活性成份之調配物為合適之代表性單位劑型。 150863.doc •99- 201121952 本發明化合物可調配成多種經口投藥劑型。醫藥組合物 及劑型可包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為 活性組份。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體 形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑及 可分散性顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、 調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠 劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑一般為與細 粉狀活性組份混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組份一 般與具有必要黏合力之載劑以合適比例混合且壓製成所要 形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約1%至約7〇%之活性化 合物。合適之載劑包括（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑 石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基 纖維素、m甲基纖維素納、低熔點蠛、可可脂及其類似 物。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封 材料的調配物’提供其中活性組份連同或不連同載劑經與 其關聯之載龍繞的膠囊。類似地，包括扁膠劑及口 ^ 劑H散劑、膠囊、丸劑、扁膠劑及口含劑可為呈適 合於經口投藥之固體形式。 適合於經口投藥之其他形式包括液 液、糖驳、馳劑、水溶液、水性懸浮液；或固體m 劑’其意欲在臨用前轉化為液體形式製齊卜乳液可於” 中’例如於丙二醇水溶液中製備或可含有諸”碟脂二 轉單油酸I切拉伯膠之乳㈣卜水溶液 將活性組份溶解於水中且添加合適之著色劑、 150863.doc 201121952 定劑及增稠劑來製備。 份與諸如天然或丄=液可藉由將細粉狀活性組 素納及其他熟麟素、❹基纖維 冰 w丨之黏性材料一起分散於水中來製 備。固體形式製劑包括 份以外亦可含有著“… 夜礼/夜’且除活性組 釗、调味劑、穩定劑、緩衝劑、人造 及天然甜味劑、分私為丨以 ^ 齊J、i稍劑、增溶劑及其類似物。 本發明化合物可蹲# 丄6周配用於非經腸投藥（例如藉由注 ί例如决速主射或連續輸注）且可以單位劑型存在於安 親、預填充注射器、小容量輸注器中或添加有防腐劑之多 劑量容器中。組合物可按 才木用以下形式：諸如於油性或水性 媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如於水性聚乙二醇中之 溶液：油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包 括丙一醇聚乙-醇、植物油(例如撖欖油)及可注射有機 曰（例士油ι乙自a)’且可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 μ丨或β浮』穩、定劑及’或分散劑之調配劑。或者，活性 成份可呈藉由無菌分離滅菌固體或藉由自溶液; 東乾而獲得 之散劑形式’以供在使用前以合適之媒劑(例如滅菌無執 原質水）復原。 、本發明化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑形式或 乂 Α•皮貼片幵y式局部投與表皮。軟膏及乳膏可(例如)以水 性或油性基質添加合適之增稠劑及/或膠凝劑來調配。洗 齊J可以水}·生或油性|質調配且一般亦將含有—或多種乳化 齊I穩定劑 '分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合於 口中局部投藥之調配物包括口含劑，其活性劑包含在通常 I50863.doc -101 - 201121952 為薦糖及阿拉伯膠或黃箸膠之調味基質中；片劑，其活性 成份包含在諸如明膠及甘油或薦糖及阿拉伯膠之惰性美質 中；及漱口劑，其活性成份包含在合適液體載劑令/ 本發明化合物可經調配用於以栓_式投^首先使諸 如脂肪酸甘油醋混合物或可可脂之低炫點壞炼融且(例如) 藉由攪拌使活性組份均句分散。接著將炫融之均勾混合物 傾入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配用於經陰道投藥。除活性成份以 外亦含有此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞 '乳膏、 凝膠、糊劑、發泡體或喷霧劑為適當的。 本發明化合物可經調_於經鼻投藥。藉由習知方式， 例如用滴管、吸管或喷霧器將溶液或懸浮液直接施用於鼻 腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在使用滴管或 吸官之多劑量形式調配物狀況下，此可藉由向患者投與適 當預定體積之溶液或懸浮液來實現。在喷霧器之狀況下， 此可例如藉助於計量霧化喷射泵來實現。 本發明化合物可經調配用於氣溶膠投藥，尤其向呼吸道 投藥且包括鼻内投藥。化合物—般將具有（例如）約5微米或 5微未以下之小粒度。該種粒度可藉由此項技術中已知之 方式’例如藉由微粉化獲得。活性成份係於具有合適推進 劑之加壓包裝中提供’該推進劑為諸如氣氟碳化物 (CFC)(例如二氣二氟曱烧、三氣氣甲院或二氣四氧乙烧） 或二氧化碳或其他合適氣體。氣溶膠亦可適宜地含有諸如 印磷脂之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者， 150863.doc 201121952 :性成伤可以乾粉形式提供’例如化合物於合適粉末基質 中之粉末混合物形式，該粉末基質為諸如乳糖、殺粉、 粉衍生物(諸如經丙基甲基纖維素)及聚乙烯…二
(爾）°粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以 早位劑型存在於例如具有(例如)明膠或發泡包裝之膠囊或 藥筒中’藉助於吸入器可自該等膠囊或藥筒投與粉末/ 必要時’調配物可製備成具有適於活性成份之持續或控 制釋放投藥的腸溶衣。舉例而言，本發明化合物可調配於 經皮或皮下藥物傳遞裝置中。t必需持續釋放化合物時及 當患者對治療方案之順應性至關重要時，^傳遞系統為 有利的。在經皮傳遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著 性固體支撐物上。所關注之化合物亦可與例如八贿。十 二烧基氮雜環庚_2酮）之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞 系統係藉由外科手術或注射皮下插入皮下層中。皮下植入 物將化合物囊封於脂質可溶性膜（例如聚矽氧橡膠）或生物 可降解聚合物（例如聚乳酸）中。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成含 有適里活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，即 含有個別I之製劑之包裝，諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或 安親裝散劑。又’單位劑型可為膠囊、鍵劑、扁膠劑或口 含劑本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑 型中之任一者。 其他適當醫藥載劑及其調配物描述於77^
Science and firactice 〇f pharmacy 1995, E w Martin編， I50863.doc 201121952
Mack Publishing Company，第 19版，Easton，Pennsylvania 中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於下文 中。 【實施方式】 實例 給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地 理解及實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅 為本發明之說明性及代表性實例。 除非另外規定，否則包括熔點（意即Mp)之所有溫度均為 攝氏度（°C)。應瞭解，產生指定及/或所要產物之反應可能 未必直接由最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，可存 在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終使得指定及/ 或所要產物形成。 製備及實例中可使用以下縮寫。 CDI 1,1'-羰基二咪唑 DBU 1，8-一 氮雜雙環[5.4.0]十一 _7_稀 DCM 二氣甲烷 DME 1，2_—甲氧基乙炫（乙二醇二曱趟） DMF 愚二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞姻（ dppf 1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵； EDCI 1-乙基_3-(3，-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺；
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇 150863.doc •104· 201121952 HOBt N-羥基苯并三唑 hplc 高致液相層析 I PA 異丙醇 mCPBA 間氣過苯曱酸 MeOH 甲醇 NBS N-溴-丁二醯亞胺 NMP N~甲基吡咯啶酮 PPA 聚碟酸 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 第1部分：製備較佳中間物 中間物1 : 三氟-甲烷磺酸5-甲基_2_吡啶-2-基-噻唑-4-酯
CN + π 0 OH
5_曱基_2·吡啶-2-基-噻唑-4-醇：向2-氰基吡啶（5 g，48 mmol)及硫代乳酸（5.1 g，48 mmol)中添加吡啶（0.97 mL， I2 mmol)且在10(TC下攪拌混合物^ 3小時之後，將混合物 冷卻至25。(：且添加臟⑼社）。3()分鐘之後移除 且用乙醚（3x30 mL)洗滌殘餘物以得 T基-2 ·。比17定，# 噻唑-4_醇（7 g，76%)。 疋·2-暴_ 150863.doc •105- 201121952 三氟-甲烷磺酸5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-酯：在〇。〇下 向5 -甲基-2 -0比咬-2 -基-〇塞。坐-4-醇（500 mg，2.6 mmol)於 THF中之溶液中添加NaH(81 · 12 mg，3.38 mmol)，繼之以 N-苯基雙（三氟甲烷磺酼亞胺）（i.〇8 g，3.02 mmol)。在 25°C下攪拌反應混合物1 h，之後添加0°C之水且以 EtOAc(3X20 mL)萃取全部混合物。以鹽水洗滌有機相，經 Na2S04乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（10-20% EtOAc-己 烷）純化粗化合物以得到三氟-甲烷磺酸5-甲基-2-。比咬-2-基-嘆。坐-4-酯（200 mg，24°/〇)。 中間物2 : 三氟-甲炫續酸2-乙基-5-苯基-2Η-«Λ峻-3-酯
2-乙基-5-苯基-2Η-吡唑-3-醇：向3-側氧基-3-苯基-丙酸 乙酯（1 g ’ 5.2 mmol)及草酸乙肼（1· π g，7.8 mmol)中添加 AcOH ’且在110 C下授拌混合物24 h。一旦反應完成，則 添加NasCO3水溶液且以EtOAc(3x20 mL)萃取混合物。以 鹽水洗滌有機相’經NaaSCU乾燥’且濃縮。藉由管柱層析 (3 5% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到2_乙基_5_苯基_2H_ 口比0坐-3-醇（0.65 g，66%)。 三敦-甲炫續酸2-乙基-5-苯基-2H-°比嗤-3-酯：將於THF 中之2-乙基-5-笨基-2H-。比。坐-3-醇（100 mg，0.53 mmol)冷 150863.doc -106- 201121952 卻至-78°C。向其中添加TEA(271 mg，2.66 mmol)，繼之 逐滴添加Tf2〇(3〇〇 mg，1.06 mmol)。在此溫度下攪拌混合 物15 min，隨後使其升至25°C且攪拌1 h。一旦完成，則添 加0 C之水且以EtOAc(3x20 mL)卒取混合物。以1 n HC1洗 滌有機相，經NadCU乾燥’且濃縮。藉由管柱層析（丨〇% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到三氟-曱烷磺酸2_乙基_5_ 苯基-2H-吡唑-3-酯（90 mg，53%)。 中間物3 : 二氣-甲烧確酸2 -乙基-5 - *比咬-2 -基-2 H - "Λ咬-3 -醋
2 -乙基-5 - 0比咬-2 -基-2 Η -α比嗤-3 -醇：將3 -側氧基-3 -。比 咬-2-基-丙酸乙酯（500 mg，2.59 mmol)及草酸乙肼（389 mg，2.59 mmol)溶解於EtOH中且在80°C下檀拌。一旦完 成，則移除EtOH且用Et2〇濕磨以得到呈白色固體狀之2 -乙 基-5-°比 °定-2-基-2H-D比。坐-3-醇（200 mg，40%)。 三氟> -曱炫*確酸2-乙基-5-°比咬-2-基-2H-。比。坐-3-酿：將於 THF 中之 2 -乙基-5-°比°定-2 -基- 2Η-。比。坐-3-醇（200 mg，1.06 mmol)冷卻至0°C且向此溶液中添加NaH(33 mg，1.37 mmol)，繼之添加N-苯基雙（三氟曱院續醯亞胺）（567 mg， 1.58 mmol)且在25°C下攪拌混合物1 h。一旦完成，則添加 〇°C之水且以EtOAc(3><20 mL)萃取混合物。以1 n NaOH洗 150863.doc • 107- 201121952 滌有機相，經NaJO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析（2〇% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到三氟·曱烷磺酸2·乙基·％ °比咬-2-基-2H-°比。坐- 3-g旨（90 mg，27%)。 中間物4 : 二氟-甲垸項酸2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-®比唑-3-酯
3-側氧基-3-吡啶-4-基-丙酸乙酯：向於THF(30 ml)中之 丙一酸單乙酯鉀鹽（6.25 g，36.7 mmol)中添加MgCl2(2.71 g ’ 28.4 mmol)且將混合物加熱至50。(：。在另一燒瓶中，在 W C 下將 CDI(6 g，36.6 mmol)添加至異於酸（3 g，24.4 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中。在25°C下攪拌此混合物 1小時’之後，將其添加至丙二酸單乙酯鉀鹽/MgCl2懸浮 液中且攪拌18小時。一旦完成，則添加水且以Et〇Ac(3 χ50 mL)萃取水性混合物。以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥，濃縮’且藉由管柱層析（30% EtOAc-己烷）純化粗物質 以得到3-側氧基-3-。比啶-4-基-丙酸乙酯（1.2 g，25%)。 一旦獲得3 -側氧基-3 - °比咬-4 -基-丙酸乙酯後，中間物4之 合成與對於中間物3所述之合成相同，其中改以甲肼替代 草酸乙肼。 150863.doc -108- 201121952 中間物5 : 三氟-甲烷磺酸2-乙基_5
-吡啶-4-基_2H-吡唑_3_醋
以與用於中間物3相同之方式製備中間物5。 t間物6 :
式製備中間物6。 以與用於中間物3相同之方 中間物7 :
_3·基-2H-吡唑_3·酯 二氟-甲烧續酸2 -乙基·5 -»比咬
同之方式製備中間物7。 以與用於中間物3相 中間物8 : 三氟甲_5-曱基·〜+基…·醋 I50863.doc _ 109· 201121952
OH
5-曱基-2-°比。定-4-基-0塞哇-4-醇：向4_氰基0比0定（5 g，a mmol)及硫代乳酸（5_1 g，48 mmol)中添加吡咬（〇 97 mL , 12 mmol)且在l〇〇°C下攪拌混合物。一旦完成，則將混合 物冷卻至25°C且添加EtOH(50 mL)且攪拌30分鐘。過渡所 得固體且以Et2〇(3x30 mL)洗滌以得到5_曱基比咬_4_基_ 噻唑-4-醇（7 g，76%)。 二氣-曱烧續酸-5-甲基-2-°比°定-4 -基-n塞唾_4_g旨：在〇°c下 向5-曱基-2-°比啶-4-基塞唑-4-醇（4 g，20.8 mmol)於THF中 之溶液中添加NaH(0_65 g，24.14 mmol)，繼之添加N-苯基 雙（二氟甲烷磺醯亞胺）(8.62 g，27.1 mmol)。在25。(：下攪 拌混合物1 h ’之後，添加〇°C之水。&Et〇Ac(3x20 mL)萃 取混合物隨後以鹽水洗滌有機相，經Na2s〇4乾燥，且濃 縮。藉由管柱層析（10-20% EtOAc-己烷）純化粗化合物以 知·到二氣-曱烧石黃酸5-曱基-2-11比α定_4_基_β塞嗤_4_酯（4·5 g , 67%) 〇 中間物9 : 2-(3-溴-4-甲基-苯基）-噁唑
150863.doc -110- 201121952 3-溴-N-(2,2-二曱氧基·乙基）_4_曱基_笨甲醢胺：在i〇c>c 下向3-溴-4-曱基-苯甲酸（丨g，4 65 mm〇i)於THF中之溶液 中添加N-曱基嗎琳（0.517 mg，5 16爪爪叫及氣甲酸異丙醋 (0.569 mg，4.65 mmol)，繼之添加2,2_二曱氧基乙胺 (0·489 mg，4.65 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜， 之後以EtOAc(3x20 mL)萃取。以鹽水洗滌有機相，經 NaJO4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（1〇_2〇% Et〇Ac己 烧）純化粗化合物以得到3-溴-N-(2,2-二甲氧基-乙基）-4-甲 基-苯甲酿胺（560 mg，40%)。 2-(3-溴-4-曱基-苯基）·噁唑：將3_溴_义（2,2二曱氧基-乙 基）-4-曱基-苯甲醯胺（430 mg, 1.42 mmol)及伊頓氏試劑 (Eton’s reagent ’ P2〇5.MeS〇3H)(1〇.64 g，37 5 mmol)之混 合物在110 c下攪拌。1 8小時之後，以冰_水淬滅反應且以 EtOAc(3><3 0 mL)萃取。以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥’濃縮’隨後藉由管柱層析（1〇_2〇% EtOAc-己烷）純化 以仔到2-(3->臭-4-曱基-苯基）_»惡〇坐（5〇 mg，1 4%)。 中間物10 : 2-(3-演-4-甲基-苯基）_嘆唾
3-溴-4-曱基-苯曱醯胺：在〇°C下，向3·溴_4_曱基-苯曱 酸（1 g，4.65 mmol)於DCM及二曱基曱醯胺（催化）中之溶 I50863.doc 201121952 液中添加乙二醯氣（0.69 g，5.44 mmol)。接著在25〇c下攪 拌反應混合物4 h，之後，移除溶劑且替換為THF。接著將 該溶液冷卻至-78t且添加於THF中之NHr隨後使反應混 合物升溫至25t且再攪拌30分鐘。過濾所形成之固體且以 少量THF洗滌。隨後使THF濾液蒸發至乾燥以得到夂溴-4_ 甲基-苯甲醯胺（913 mg，99%)。 3-溴-4-甲基-硫苯甲醯胺：在25〇c下向3_溴_4_甲基-苯曱 醯胺（200 mg，〇.93 DCM中之溶液中添加勞森試劑 (Lawesson's reagent)(180 mg，〇·4ό mmol)。隨後在該溫度 下攪拌反應混合物48 h，之後，移除DCM，添加水，且以 EtOAc(3x20 mL)萃取水性混合物。以鹽水洗滌有機相，經 NadO4乾燥’濃縮’隨後藉由管柱層析（3〇0/。Et〇Ac_己烷） 純化以得到3-溴-4-甲基-硫苯曱醢胺（17〇 mg，79%)。 2-(3-溴-4-甲基-苯基）-噻唑：向3_溴_4_甲基_硫苯曱醯胺 (170 mg，0.74 mmol)於THF中之溶液中添加2,2_二甲氧基 乙胺（727 mg，3.69 mmol)。隨後將混合物加熱至7(^c歷時 24 h，之後，移除DCM，添加水，且以EtOAc(3x20 mL)萃 取水性混合物。以鹽水洗滌有機相，經Na2s〇4乾燥，濃 縮’隨後藉由管柱層析（30% EtOAc-己烷）純化以得到2_(3_ 演-4-甲基-苯基）-嗟》坐（150 mg，80%)。 中間物11 : 三氟-甲烷磺酸2-甲基-5-三氟甲基-2H·吡唑-3·酯
150863.doc 201121952 2-甲基-5-二氟甲基·2Η-η比嗤_3·醇：向4,4,4-三氟-3-側氧 基-丁酸乙酯（1〇 g ’ 54.34 mm〇i)於EtOH(40 ml)中之溶液中 添加曱肼（2·9 ml，54.34 mm〇i)及HC1(2 ml)。將混合物回 流2天’之後’蒸發Et〇H且向反應混合物中添加水。隨後 以EtOAc萃取且蒸發有機相以獲得呈灰白色固體狀之2曱 基-5-二氟i 曱基-2H-0比唾-3-醇（8 g，89%)。 二氟-曱烷磺酸2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-酯：在〇°C 鲁下向2-甲基-5-三氟曱基_2Η·吡唑_3_醇（5 g，3〇」爪爪❶丨）於 DCM(80 mL)中之溶液中添加 TEA(8 42 mL，6〇 2 _。丨）， 繼之逐滴添加Tf2〇(7.47 mL，45」mmol)。使反應混合物 升溫至25 C且攪拌1 h。隨後添加水以淬滅反應且以dCM 萃取。隨後以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，且在真空 中濃縮以得到三氟-曱烷磺酸2_甲基_5_三氟曱基_2H-吡唑_ 3-g曰（5.5 g，80°/〇)，其純度足以用於進一步反應中。 中間物12 : φ 二氟-甲烷磺酸2_乙基_5_三氟甲基-2H-吡唑-3-酯
以與用於中間物11相同之方式製備中間物12，在縮合反 應中以草酸乙肼作替代。此處亦描述一替代性程序： 乙基_3_(三|1甲基）m5(4H)_酮：將m，4_三氟乙 醯乙酸乙酯（U.o g，59.7 _〇1)及草酸乙肼（8 96 g，59 7 mmol)於乙酸（60 ml)中之混合物在微波反應器中在1 2〇dc下 I50863.doc -113· 201121952 加熱1.5 h。在照射之後，將反應混合物傾入冰水中，以 EtOAc萃取。隨後以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過 濾，在減壓下濃縮，且藉由急驟層析（5-10% EtOAc/己院） 純化粗物質以得到呈黃色固體狀之2-乙基_5_三氟甲基-2H-吡唑-3-醇（4.62 g，43%)。 二氟甲烧續酸乙基-3-(三氟甲基比。坐-5-酉旨：在〇°c 下向2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇（4.41 g，24.5 mmol) 於 CH2C12(100 ml)&DIPEA(4.75 g，36·7 _〇1)中之溶液中 逐滴添加三氟曱烷磺酸酐（8·98 g，31·8 mm〇丨）。在〇^：下攪 拌混合物1小時，隨後添加冷的氣化銨水溶液及二氣甲 烷。分配混合物，且以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥， 過濾，在減壓下濃縮，且藉由經矽石墊過濾（8% Et〇Ac/己 烷）來純化粗物質以得到呈黃色油狀之三敗曱烷磺酸丨_乙 基-3-(三氟甲基）_出_吡唑_5_西|(6 12g，8〇叫。 中間物13 : 三氟-甲烷磺酸5-甲基-2_吡啶_3·基噻唑_4·酯
以與用於中間物8相同之方式製備中 中間物14 : 間物13。 (4-漠-3-甲基·《笨基）_嗔唾
Br 150863.doc 201121952 2-(4-溴-3-甲基-苯基）-噁唑：將4-溴-3-甲基-笨甲醯胺（1 g，4.67 mmol)及碳酸伸乙烯酯（〇·4 ml，6_30 mmol)於 PPA(15 ml)中之混合物加熱至170°C歷時3 h。一旦完成， 則冷卻反應物，以水淬滅，且以EtO Ac萃取。以鹽水洗滌 有機相，經Na2S〇4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化粗物 質以得到2-(4-溴-3-曱基-苯基）-。惡。坐（400 mg，36%)。 中間物15 : 5-漠-1-甲基-3-三氣甲基-1H-吹唾
5 -溴_1 -曱基-3-三氟曱基_iH-〇比。坐：向2_甲基_5_三氟曱 基-2H-吡唑-3-醇（5 g，30.12 mmol)中添加 p〇Br3(8 63 g , 30.12 mmol)且在12(rc下加熱混合物1 —旦完成，則將
反應混合物冷卻至25 C，添加冰-水，且以Na〇H(丄M)將 pH值調整至8-9 ’隨後以Et〇Ac(3x3〇 mL)萃取混合物。以 鹽水洗滌有機相，經NhSO4乾燥，且濃縮以獲得5_溴甲 基-3-二氣曱基坐（2.8 g，41%)。 中間物16 : 三氟-甲烷磺酸5-環丙基_2_甲基_2H_咣唑_3酯
150863.doc •115· 201121952 環丙基-3-側氧基-丙酸乙酯：向丙二酸單乙酯鉀鹽（6 5 g，38.26 mmol)於乙腈中之溶液中添加MgCl2(4 55 g，47.8 mmol)且在25°C下撥拌混合物5 min。接著添加ΤΕΑ(10.7 mL ’ 76.54 mmol) ’繼之逐滴添加環丙烷碳醯氣（2 g， 19.13 mmol)且在25°C下繼續攪拌16 h，之後，以水稀釋混 合物，以6 N HC1酸化至pH 3 ’以乙醚（3X40 mL)萃取，經 NajO4乾燥，且濃縮以得到3-環丙基-3-側氧基-丙酸乙酯 (1.8 g，60〇/〇)。 5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇：向3-環丙基-3-側氧基-丙酸乙酯（1.8 g ’ 11.54 mmol)於EtOH中之溶液中添加曱肼 (0.5 84 g ’ 12.7 mmol)。在80°C下加熱此混合物，直至藉由 TLC認定反應完成，之後移除EtOH。濕磨由此獲得之固體 以得到呈白色固體狀之5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇（1.3 g，81.5%)。 三氟-甲烷磺酸5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-酯：在〇。(：下 向於THF中之5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇（100 mg， 0.724 mmol)中添加 NaH(33 mg，1.37 mmol)，繼之添加 N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（3 10 mg，0.87 mmol)。在25°C 下攪拌混合物1 h，之後，添加0°C之水。以DCM(3x20 mL)萃取水性混合物，隨後以1 N NaOH洗滌有機相，經 Na2S04乾燥，且濃縮以得到三氟-曱烷磺酸5-環丙基-2-曱 基-2H-Ditn坐-3-醋（90 mg，46%)。 中間物17 : 2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基）_吡啶 150863.doc •116· 201121952
甲基-5-°比咬-2-基-2Η-»比》坐-3-醇：向3-側氧基-3-n比咬_2_ 基-丙酸乙酯（5 g ’ 25.9 mmol)於EtOH( 12 ml)中之溶液中添 加甲肼（1.38 ml，25.9 mmol)且回流混合物4 h。一旦完 成’則療發EtOH且以己烧洗務所得黃色固體以得到呈灰 白色固體狀之2-甲基-5-。比咬-2-基-2H- °比嗤-3-醇（3.6 g， 79%) ° 2-(5-溴-1-曱基-1H-吡唑_3_基）_吡啶：將2_曱基_5_。比 啶-2_ 基-2H-吡唑-3-醇（l.19 g，6·8 _〇1)與 P〇Br3(1364 g，47.6 mmol)之混合物加熱至12〇。(：歷時i小時。—旦完 成，則冷卻混合物，接著添加冰_水以淬滅反應，且以 EtOAc萃取水相。隨後以鹽水洗滌合併之有機層，唾 仏⑽乾燥，濃縮，i藉由管柱層析純化粗物質以得到 (5-演-1-甲基-1H “比唾-3-基）“比咬（765 mg，47%)。 中間物18 : 2-(4 -漠-3 -甲氧基-苯基）-嗔唾
以與用於中間物14相同之大Al
々U <方式製備中間物U 中間物19 : 三氟-甲烷磺酸5-甲基_2_噠嗪 策4_基-噻唑-4-酯 150863.doc -117. 201121952
OH
曱基-2-噠嗪-4-基-噻唑·4_醇：向4_氰基噠嗪（1〇〇 mg， 〇·95 nmol)及硫代乳酸（1〇〇 mg，〇95 mm〇1)中添加吡啶 (〇·〇1 ml ’ 〇_24 mmol)。隨後將混合物加熱至1〇〇。〇歷時3 h ’之後將其冷卻，且添加Et〇H(3 ml),攪拌1〇分鐘過 渡且乾燥以得到5-曱基_2_嗔嗪·心基·嗔唑_4_醇〇 5〇呵， 81%)。 三氣-甲烷磺酸5-甲基-2-噠嗪_4_基_噻唑-4_g旨：向冷卻 至之5-甲基-2-健嗪-4_基_嗔0坐_4_醇（15〇 mg ’ 〇 777 mmol)於THF(2 ml)中之溶液中添加ν&η(24呵，】〇 繼之添加N-苯基雙（三氟甲烷績醯 到三氟-甲烷磺酸5-甲基-2-噠嗪_ mmol)， 1· 17 mmol)。隨後在 25 °C 下 之水且以EtOAc萃取混合物 (0.1 N)、鹽水洗滌，乾燥， 40%) 〇 中間物20 : 溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺 亞胺）（416 mg， 攪拌混合物1 h，之後添加〇°C °分離有機相且以NaOH溶液 濃縮且藉由管柱層析純化以得 4-基-噻唑_4-酯（100 mg，
150863.doc 118 201121952 3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基）_ι_曱基-1H-吡唑：向1-甲 基-1Η-° 比。坐-3 -基胺（2 g，20.59 mmol)、己院-2,5 -二酮 (2.82 g，24.71 mmol)於曱苯（35 ml)中之溶液中添加 PTSA.H2〇(392 mg，2.059 mmol)。將渡合物回流 20 h，之 後’移除甲苯且添加水。隨後以EtOAc萃取水層，分離， 且以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，濃縮，且藉由管柱 層析純化粗物質以得到3-(2,5-二曱基-°比咯-1 -基）-1 -曱 基-1H-吡唑（1.9 g，52。/。）。 溴-3-(2,5-二曱基-吡咯-1_基）_丨_甲基-1H-吡唑：在-78°C 下向於無水THF(40 ml)中之3-(2,5-二曱基-0比11各-1-基）-1-曱 基-111-°比°坐（4.5 g，25.71 mmol)中添加 n-BuLi(l_7 Μ，16.4 ml，28.02 mmol)。在_78°C下攪拌反應混合物2 h，之後添 加溶解於THF(5 ml)中之CNBr(2.97 g，28.02 mmol)。使混 合物升溫至室溫，且再攪拌2小時，之後添加冰-水且以 EtOAc萃取水性混合物。以鹽水洗滌有機層，經Na2s〇4乾 燥’濃縮且藉由管柱層析純化以得到5-溴-3-(2,5-二曱基-0比 17各-1-基）-1-甲基-lH-η比嗤（4.4 g，68%)。 5-溴-1-曱基-1H-吡唑-3-基胺：向5-溴-3-(2,5-二曱基-吡 D各-1-基）-1-甲基-1Η-πΛ。坐（179 mg，0·7 mmol)及鹽酸經胺 (502 mg’ 7_0 mmol)於EtOH(2 ml)中之溶液中添加KOH水 溶液（2.3 Μ ’ 3 ml)。將混合物回流65 h，之後冷卻，蒸發 EtOH ’且添加冰-水。隨後以Et〇 Ac萃取混合物，且以鹽 水洗滌有機層’經Na2S04乾燥，濃縮，且藉由管柱層析純 化粗物質以獲得5-溴-1-甲基_ih_吡唑-3_基胺（9〇 mg， 150863.doc •119- 201121952 71%) 〇 中間物21 : 3·(5-溴-1-甲基-1Η-[1，2,4】三唑-3-基）·吡啶
吡啶-3-碳硫醯基胺基曱酸乙酯：在氬氣下將n BuLi(2 5 M THF溶液，60 mL，150 mmol，1當量）饋入 2〇〇〇 ml 3 頸 圓底燒瓶中’該燒瓶附接有機械攪拌器及兩個滴液漏斗 (其一含有3-溴吡啶（14.46 mL，150 mmol，1當量）於220 ml無水乙醚中之溶液且另一個含有於5〇〇 mL無水thF中之 碳異硫氰酸0-乙酯（20.4 mL，1 80 mmol，1.2當量））。使溶 液冷卻至-78°C。經45 min逐滴添加3_溴吡啶溶液且在^^ 下攪拌30 min。經75 min逐滴添加碳異硫氰酸〇_乙酯溶 液。繼續攪拌且使反應混合物達到室溫隔夜。添加5〇 mL 氣化銨飽和溶液且將反應混合物濃縮至小體積，以Et〇Ac 稀釋，以鹽水絲，經無水硫酸鎮乾燥，過遽且蒸發至紅 色油狀物。使用在60 min内〇_5〇%梯度之Et〇Ac/己烷進行 石夕膠（600 g)急驟層析得到52 g(165%)呈黃色固體狀之吡 啶-3-碳硫醯基胺基甲酸乙酯。LC_MS (ES) : C9Hi〇N2〇2S 之計算值：210.26;實驗值：w/z2n i [M+H]+。 150863.doc • 120- 201121952 甲基-3-(吡啶-3-基）_ih-1，2,4-三唑-5-醇：將吡啶-3-碳硫 酿基如基甲酸乙@旨（4.6 g，21.9 mmol，1當量）及甲耕（46 mL，873 mmol，3 9_9當量）於46 mL THF中之溶液於油浴中 在80°C下加熱40 min。冷卻且蒸發反應混合物。使用在6〇 min内20-1 00%梯度之Et〇Ac/己烷進行矽膠（240 g)急驟層 析得到2.65 g(69%)呈灰白色固體狀之丨_甲基_3_(吡啶_3_ 基）-1Η-1，2,4-三唑 _5-醇。LC_MS (ES) ·· C8h8N4〇 之計算 • 值：176.18 ;實驗值：w/z ι771 [M+H]+。 3-(5-溴-1-甲基-ih-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶：將1·甲基_3_ (。比咬-3-基）-1Η-1，2,4·三唑-5-醇（1.2 g，11.33 mmo卜 1 當 畺）及碟酸二溴（14.56 g，50.84 mmol，3.98當量）於微波反 應容器中組合且密封。於油浴中在12(rc下加熱混合物2小 時。將反應混合物於丙酮/乾冰浴中冷卻且小心地用碳酸 氫鈉飽和浴液中和，以Et〇Ac萃取，經無水鎂乾燥，過濾 且蒸發。使用在45 min内0_60%梯度管柱之Et〇Ac/己烷進 鲁行石夕膠（120 g)急驟層析得到2 28 g(74%)呈白色固體狀之3_ (5-漠-1-曱基-1H-[1，2,4]三唑 _3_ 基 p 比啶。LCMS (ES): C8H7BrN4之計算值：239·〇8 ;實驗值：24〇 〇 [M+H]+。 中間物22 : 2-(4-溴-3-甲基-苯基）_[1，3,4】噁二唾
150863.doc • 121 · 201121952 4-溴-3-曱基-苯曱酸曱酯：向4-溴-3-甲基_笨甲酸（3 g， 13.19 mmol)於 MeOH(15 ml)中之溶液中添加濃 H2S〇4(〇6 ml)。將混合物回流14小時，冷卻至〇t，以飽和NaHC〇3 中和，且過濾以得到固體。藉由管柱層析純化此物質以得 到呈白色固體狀之4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯（31 g，97%)。 4-溴-3-甲基-苯甲醯肼：向4-溴-3-甲基-苯甲酸曱酯（2 g’ 8.73 mmol)於MeOH(20 ml)中之溶液中添加水合肼（1 j ml)。將混合物回流1 8小時，冷卻至室溫，濃縮，且藉由 管柱層析純化以得到呈白色固體狀之4 -演_ 3 -曱基_苯甲醯 肼（1 g，50%)。 2-(4 -漠-3 -曱基-苯基）-[1，3,4]°惡二唾：向4 -溴_3_曱基-笨 曱醯肼（1 g ’ 4.36 mmol)中添加原甲酸三乙酯（1〇 ml)。將 混合物回流1 8小時’冷卻至室溫，過渡，且藉由管柱層析 純化以得到呈淺棕色固體狀之2-(4-溴-3-甲基-苯基 [1，3,4]噁二唑（900 mg，90%)。 中間物23 : 5 -演-4 -甲基-0比咬-2 -甲酸甲醋
5 - >臭-4 -曱基-2 -乙稀基-0比。定.向2，5 -二 臭-4 -甲基-α比〇定 (10 g，39.8 mmol)及三乙烯基環三硼氧院（6.44 g，39.8 mmol)於 DME(150 ml)中之溶液中添加 K2C03(5.5 g，39.8 mmol)於水（30 mL)中之溶液’繼之添加Pd(PPh3)4(460 150863.doc •122- 201121952 mg，0.398 mmol)。在 l〇〇°c 下傳她 卜視掉混合物4 h，之後將其 經由矽藻土過濾。以水稀釋浦涪 、 子嗯收且以EtOAc卒取。以鹽水 洗滌有機相，乾燥’濃縮，且拉 且错由官柱層析純化粗物質以 得到呈淡黃色固體狀之5_溴_4_ 沃* Ψ基-2-乙烯基-吡啶（7〇4 g，70%) 〇 SI4.甲基-。比咬_2-曱酸：向5-溴-4-甲基-2_乙稀基_。比 啶（600 mg，3 _〇1)於丙酮_水（1:1，54 _中之溶液中添 • 加KMn〇4(957 mg’ 6，叫。在室溫下攪拌混合物3天， 此時將其過濾，濃縮’且藉由管柱層析純化以得到呈白色 固體狀之5-溴-4-甲基·吡啶_2-曱酸（700 mg，92%)。 5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯：向5_溴_4_甲基_吡啶_2_ 甲酸（650 mg，3.0 mmol)於Me0H(2 mi)中之溶液中添加濃 H2S〇4(0.06 ml)。將混合物回流14小時，之後將其冷卻至 〇°C，以NaHCCh飽和溶液中和，過濾，濃縮，且藉由管柱 層析純化以得到呈白色固體狀之5•溴_4_曱基_吡啶_2-甲酸 鲁曱酯（340 mg，49%)。 中間物24 : 5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲醯胺
5-溴-4-甲基-吡啶_2-甲酸甲醯胺：向5-溴-4-甲基-吡 °定-2-甲酸甲酯（200 mg，0.869 mmol)及甲胺（135 mg， 11.34 mmol)中添加（ch3)3A1(0_6 mg，0.008 mmol)。將混 I50863.doc •123· 201121952 合物置於密封管中且在I 〇〇cc下加熱！ 物，以水淬滅且以Et0Ac萃取。乾燥之後冷部混合 由管柱層析純化以得到呈灰白色固俨 濃細且藉 ^ ^ 4狀之5·溴-4-甲基-吡 啶-2-曱酸甲醯胺（no mg，65%)。 中間物25 : 5-溴-4-甲基-2-[1，3,4】噁二唑-2-基_吡咬 0 0
以與中間物22相同之方式來製備。 mg(7()%)灰白色固體。 _。比啶：60 mg(2〇%)灰 5-溴-4-甲基-吡啶-2-曱醯肼：7〇〇 5-溴-4-甲基-2-[1，3,4]噁二唑-2-基 白色固體。 中間物26 : 5-溴-4-甲基-2-(5-甲基-[1，3,4】噁 二唑-2-基μ吡啶
在縮合步
以與中間物22相同之方式來製備 用原乙酸三乙g旨。 #中替代使 5-溴-4-甲基-2-(5-甲基-[1，3,4]嗎 mg(83%)白色固體。 中間物27 : 二唾-2-基 啶：250 3-(5-溴-1-乙基-1H_[i，2,4】三唑-3·基）·吡啶 150863.doc -124- 201121952
菸鹼酸曱酯 於曱醇-1，4-二
.在〇C下向3_氰基吡啶(5.0 g，48.07 mm〇i) 噁烷(1:1 ’ 50 ml)中之攪拌溶液中添加甲醇 納（2.85 g，52.88 mmol)e在冑溫下授摔反應混合物⑷、 時’之後移除溶劑，且向所得物f中添加水⑽叫。以 乙酸乙醋（2,萃取此混合物，且乾燥有機層，在真空中 濃縮且藉由管柱層析（20% Et〇Ac/己院）純化以得到呈淡黃 色液體狀之菸鹼酸甲酯（3.6 g，55%)。
Ν’-乙基菸鹼醯亞胺醯肼··在室溫下向菸鹼酸甲叫.〇 g’ 14.70 mm〇l)於無水吡啶（1〇爪“中之攪拌溶液中添加草 S曼乙肼（2.34 g ’ 15.58 mmol)。授拌混合物12小時，之後， 移除溶劑以得到粗物質。以乙醚濕磨此物質以得到呈白色 固體狀之N·-乙基菸鹼醯亞胺醯肼（2丨g，87%)。 乙基-5-吼。定-3-基三唑_3_醇：在室溫下，向 N，-乙基菸鹼醯亞胺醯肼（〇 5〇〇 g，3 〇5 _〇丨）於無水 DMF(15 mL)中之攪拌溶液中添加CDI(〇 524 g，3 23 mmol)。隨後攪拌混合物12小時，之後在真空中移除 DMF，將物質再溶解於二氯曱烷（25 mL)中，且經由燒結 漏斗過濾。在減壓下濃縮濾液以提供粗物質，藉由管柱層 150863.doc -125- 201121952 析（20%甲醇-DCM)純化該粗物質以得到呈白色固體狀之2. 乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2,4]三唑-3-醇（0.200 g，35。/〇)。 3-(5-溴-1-乙基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶：在 140。(：下 攪拌2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-醇（0.240 g， 1.26 mmol)於氧溴化磷（1.44 g，5 〇5 mm〇1)中之溶液J h。 IW後將其冷卻至〇 C且以碳酸氫鈉飽和水溶液將該溶液鹼 化至pH值約為9。以乙酸乙酯（3 X20 mL)萃取含水混合物， 隨後經無水硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，且藉由管柱層析 (20% EtOAc/己烷）純化以得到呈棕色固體狀之'(、溴^乙 基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶（〇.160 g，5〇 19%)。 中間物28 : 二氟-甲炫續酸5-甲基-2·嗔嗅-2·基-嗟唾_4_醋
5-甲基-2-噁唑-2·基-噻唑-4-醇：向2-氰基噁唑（5〇〇 mg， 5.32 mmol)及硫代乳酸（564 mg，5 32 mm〇i)之混合物中添 加吡啶（0.1 m卜1_32 mmol)。將混合物加熱至1〇〇。(：歷時3 h，之後將其冷卻至室溫，添加Et〇H(3 ml)，且攪拌懸浮 液10分鐘，過濾，且乾燥固體。藉由管柱層析（3〇% EtOAc/己烷）進一步純化以得到呈灰白色固體狀之5_甲基_ 2-噁唑-2-基-噻唑-4-醇（492 mg，51%)。 二乱-甲院％酸5 -甲基- 2-°惡坐-2-基塞唾_4_g旨：在〇。〇下 向5-甲基-2-噁唑-2-基-噻唑-4-醇（492 mg，2·70 mm〇i)於 150863.doc -126- 201121952 THF(35 ml)中之溶液中添加NaH(95 mg，4.05 mm〇1)，繼 之添加N-苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（l 32 &，3 24 mmol)。在25°C下授拌反應混合物1 h，此時添加〇。〇之水 且以EtOAc萃取所得溶液。以NaOH溶液（〇丨N)、鹽水洗滌 有機相，隨後經NhSCU乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（8〇/〇 EtOAc-己烷）純化以得到呈白色固體狀之三氟-甲烷磺酸5_ 甲基-2-噁唑-2-基-嗟唑-4-醋（5 51 mg，65%)。 中間物29 : 5 -漠-2 -乙氧基_4_甲基η比咬
5-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶：向5-溴_2_氣-4-甲基吡啶 (0.50 g，2.4 mmol)於NMP(4 ml)中之溶液中添加乙醇鈉溶 液（210/。於EtOH中’ 1.2 m卜3.2 mmol)，將混合物置於微 波反應器中且加熱至150乞歷時3〇分鐘，將冷卻的反應混 合物分配於EtOAc與水之間，以鹽水洗滌有機相，經 NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮，藉由經矽膠墊過濾 (10% EtOAc/己烷）來純化粗物質以得到呈淺黃色油狀之5· 溴_2_乙氧基_4·曱基吡咬（〇 42 g，80%)。 中間物30 : 氣-5-甲基比咬_3_續酸二甲酿胺
150863.doc -127· 201121952 6-氣-5-甲基-吡啶-3-磺酸二甲醯胺：向6-氯-5-甲基吡咬 -3-磺醯氯（1.0 g，4.4 mmol)及三乙胺（492 mg，0.68 mL， 4.9 mmol)於CH2C12(5 ml)中之溶液中逐滴添加二曱胺（2 4 ml ’ 4.9 mmol)於CH2Cl2(5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反 應混合物隔夜，分配於CHeh與水之間，以水及鹽水洗蘇 有機相’經Na2S〇1乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗的6_ 氯-5-曱基-吡啶-3-磺酸二曱醯胺未作進一步純化即使用。 中間物31 : 溴-M3-二甲基苯磺醯胺
溴二曱基苯磺醯胺：使用以上為中間物30所概述之 程序類似地製備’其中改以4-溴-3-甲基苯_ 1 _項酿氯替代6_ 氣-5-曱基吡啶-3-磺醯氯且以鹽酸曱胺替代二甲胺以得到 4·溴-7V，3-二曱基苯磺醯胺，其未經純化即使用。 中間物32 : 4-(4-氣-3-甲基-苯磺醯基）-嗎啉
150863.doc • 128- 1 -(4-氣-3-甲基-苯磺醯基）_嗎啉：使用以上為中間物30 所概述之程序類似地製備’其中改以4-溴-3-曱基苯-1 -磺 201121952 醯氯替代6-氯-5-曱基吡啶-3-磺醯氣且以嗎啉替代二曱胺 以得到4-(4-氣-3-甲基-苯磺醯基）-嗎啉，其未經純化即使 用。 中間物33 : 1-(4-溴-3·甲基-苯磺醯基甲基-哌嗪
1-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基）-4-曱基·哌嗪：使用以上為中 間物30所概述之程序類似地製備，其中改以4-溴-3-甲基 苯-1-磺醯氣替代6-氣-5 -甲基吡啶-3-磺醯氣且以1-曱基哌 嗪替代二甲胺以得到1_(4·溴-3-曱基-笨磺醢基）-4-甲基-哌 嗪，其未經純化即使用。 中間物34 : 2_(2_氣·6·氟苯基）-5-(2-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-S-基）苯 基）-1Η-吲哚
5-(4-溴-3-甲基苯基）-2H-四唑：向100 ml圓底燒瓶中添 加4-溴-3-曱基苯曱腈（2.0 g，10 mmol)、疊氮化鈉（0.86 mg，13 mmol)、鹽酸三乙胺（1.83 g，13_3 mmol)及二甲笨 (20 ml)以得到灰白色懸浮液。加熱混合物至14〇°C隔夜， 150863.doc -129- 201121952 分配於EtOAc與水之間，且以濃鹽酸將水溶液調整為 pH<2 ’收集固體且以水洗蘇三次，在真空烘箱中乾燥以得 到呈灰白色固體狀之5_(4_溴_3-甲基苯基）_2H-四唑（2 25 g，92%)。 5-(4-漠·_3-甲基苯基）_2_曱基-2H·四唑：在室溫下向5-(4-漠-3-甲基苯基）_2H-四唑（1.02 g，4.27 mmol)於 THF(20 ml) 中之溶液中逐滴添加（三甲基矽烷基）重氮甲烷（4 69 ml , 9·39 mmol) ’在室溫下攪拌混合物1小時，添加水，以 EtOAc萃取，且以鹽水洗滌有機相，經Na2s〇4乾燥，過 濾，且在減壓下濃縮。藉由經矽膠墊過濾（5_丨〇% EtOAc/ 己烷）來純化粗物質以得到呈白色固體狀之5-(4-溴-3-甲基 苯基）-2-曱基-2H-四唑（664 mg，61%)。 中間物35 : 溴-2-甲烷磺醢基-4-甲基-咕啶
漠-4 -甲基-2 -甲基硫基-0比咬·將5 - >臭-2 -氣_ 4 -甲基α比ο定 (1_81 g，8.8 mmol)及硫代甲醇鈉（0.68 g，9 8 mm〇1)K1〇 mL二°惡烧中之混合物置於11 〇°C油浴中歷時3小時，冷卻 且於乙酸乙酯與水之間萃取’以水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥，過濾且濃縮以得到呈淺黃色液體狀之粗產物（1.83 g)。粗產物未作進一步純化即用於氧化步驟中。 5-溴-2-甲炫石黃醯基甲基_°比°定·向溴-4-甲基-2-(曱 I50863.doc • 130· 201121952 硫基）吡啶（1.83 g，8.4 mmol)於25 mL二氯甲烷中之(TC溶 液中添加MCPBA(3.50 g ’ 55%純度’ 11 mm〇i)。攪拌反應 混合物1小時’分配於水與二氯曱烷之間，隨後以碳酸氫 鈉水溶液洗滌有機層兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以 得到粗的黃色固體。將粗混合物裝載於矽膠上且藉由急驟 層析（20:80-1:1乙酸乙酯/己烧，隨後ι〇〇〇/0乙酸乙酯）純化 以得到呈淡黃色固體狀之產物（0.64 g，29%，經兩步）。 MS (M+H)=252。 中間物36 : 氣-4-乙基-5-械比咬
乙基-5-碘吡啶-2-胺：將4-乙基吡啶-2-胺（2 g，16.4 mmol’ 當里.ι_〇〇)及乙酸钟（1.61 g，16.4 mmol，當量： 1.00)溶解於20 mL乙酸中且加熱至8(rC。添加一氣化碘 (2·66 g ’ 820 μι，16.4 mmol，當量·_ 1.00)於乙酸（1〇 mL) 中之溶液且在80°C下持續加熱4小時。以飽和亞硫酸氫鈉 (3 mL)淬滅反應隨後在真空中移除乙酸。以
EtOAc/NaHC03稀釋，以NaHC03(lx)及水（lx)洗滌，取乾 燥後之有機層加至矽膠上，使用10_50。/〇 EtOAc/己烷梯度 純化’獲得呈白色固體狀之4_乙基_5_碘吡啶_2_胺（258 g，1〇_4 mmol，64%產率）。 2-氣-4-乙基-5-碘吡啶：將4_乙基_5_蛾吡啶_2_胺（258 150863.doc 131 201121952 g，1〇·4 mmo卜當量：ι·00)溶解於鹽酸（28 8 g，24 mL， 790 mmol，當量：75.9)申且冷卻至〇它。將亞硝酸鈉（丨44 g，20.8 mmol，當量：2)溶解於水（8 mL)中且在下逐滴 添加至溶液中。在〇°C下攪拌2小時。使其回溫至室溫歷時 1小時。在室溫下持續攪拌經週末。將混合物冷卻至且 添加NaOH(飽和）直至PH值為約12。以DCM萃取（2χ)混合 物。乾燥並裝載至矽膠上以便使用10_50% EtOAc/己烷梯 度進行純化以獲得呈無色液體狀之2_氣_4•乙基_5_碘吡啶 (1.58 g，57%產率）。 中間物37 : 二H·甲燒確酸5-乙基-2-nfc咬-3-基-嗟吐-4-醋
二氟-甲烧續酸5 -乙基-2-吡啶-3 -基-噻唑-4-醋：向〇比 。定-3-硫代曱醯胺（1 g，7.24 mmol)於EtOH(15 mL)及吡啶（1 mL ’ 12.3 mmol)中之溶液中添加2-溴丁酸甲酯（1 mL，8.68 mmol)。在回流下加熱混合物18小時，之後冷卻且濃縮。 隨後在0°C下將粗的5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇再溶解 於DMF(36 mL)中，且向混合物中添加60%氫化鈉（751 mg ’ 18.8 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加1，1，卜 三H -N-笨基-N-(三氟甲烷磺醯基）曱烷磺醯胺（3.87 g， 1〇·8 mmol)。混合物反應20分鐘，以飽和NH4C1淬滅，以 150863.doc •132· 201121952 乙喊稀釋。以水隨後以鹽水洗滌混合物。濃縮有機層，且 對所仔物貝進行層析（5 _5 5 % EtO Ac/己燒）以得到呈燈色、、由 狀之三氟-曱烷磺酸5-乙基-2-。比啶-3-基·噻唑_4_醋（〇 85 g)。 中間物38 : 三氣·甲烷磺酸5-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-酯
甲基-2-吼嗪_2_基_。塞唑醇：在250 mL圓底燒瓶中，將 0 比嗪-2-曱腈（1〇 g，95.1 mmol)、吡啶（2.26 g，2.33 ml， 28.5 mmol)及2-巯基丙酸（10.1 g，95.1 mm〇i)組合以得到 淡黃色溶液。將反應混合物加熱至1 〇〇°C且攪拌2小時。— 旦冷卻’則以1 〇〇 mL乙醇稀釋濃稠黃色混合物且攪拌3〇八 鐘。隨後過濾装料且以乙醚（2XI00 mL)洗滌以得到呈黃色 固體狀之5-甲基-2- 0比唤-2-基-°塞唾-4-醇（17 86 2， 〇 97.1 %)，其未作進一步純化即直接使用。 二氟-曱烧確酸5 -甲基-2-°比唤-2 -基-嗔。垒-4-1旨：在5〇〇 mL圓底燒瓶中，將5-曱基-2-(吡嗪-2-基）噻唑_4_醇（1224 g，63.3 mmol)於THF(ll〇 ml)中冷卻至(TC且攪拌33分鐘。 添加60°/。氫化鈉（3.32 g，83.0 mmol)，繼之添加N-苯基雙 (二氟曱烧績醯亞胺）（26.6 g，72_8 mmol)且將所得反應混 合物升溫至25°C且攪拌1 h。將反應混合物傾入5〇 mL H 〇 150863.doc •133- 201121952 中且以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。經MgS〇4乾燥有機層且 在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，120 g，25%至 45%乙酸乙酯·己烷）純化粗物質以得到呈無色油狀之三氟、 甲烷磺酸5-曱基_2-吡嗪·2_基-噻唑·4_酯（7 45 g ’ ％ 2%)， 其凝固成灰白色固體。 中間物39 : 一氟-甲燒確酸5-甲基-2-喊咬-5-基-嗟哇_4-g旨
甲基-2-(嘴啶-2-基）-噻唑-4-醇：於250 mL圓底燒瓶中， 將嘧啶-5-甲腈（1.5 g，14·3 mmol)、吡啶⑶ 339 g，〇& m卜28.5 mmol)及2-酼基丙酸（1.51 g，14.3 _〇1)組合以 知·到淡！色溶液。將反應混合物加熱至1 〇 〇 且授掉2小 時。一旦冷卻，則以100 mL乙醇稀釋濃稠黃色混合物且攪 拌30分鐘。隨後過濾漿料且以乙醚（2xl〇〇 mL)洗務以得到 呈汽色固體狀之5 -曱基- 2- (0¾°定-2-基）-»塞。坐_4 -醇（2.33 g， 85°/。）’其未作進一步純化即直接使用。 —氣·曱烧石黃酸5 -曱基-2-°密。定-5 -基-β塞π坐_4-g旨：在1〇〇 mL圓底燒瓶中’將5_甲基_2_(嘧啶_2_基）_噻唑_4_醇（〇74 g ’ 3.83 mmol)於THF(7 ml)中冷卻至〇°C且攪拌33分鐘。添 加60°/。氫化鈉（0.201 g ’ 5 mmol)，繼之添加N-苯基雙（三象 甲烷磺醯亞胺）（1.61 g，4.4 mmol)且使所得反應混合物升 150863.doc -134- 201121952 溫至25 C且攪拌1小時。將反應混合物傾入5〇 中且以 乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。經MgS〇4乾燥有機層且在真空 中濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，4〇 g，25%至45%乙醆 乙酯/己烷）純化粗物質以得到呈棕色油狀之三氟-甲烷磺酸 5 -曱基-2-嘧啶-5-基-嚷唑_4_酿（0.32 g，26%)。 中間物40 : 一氟甲烧確酸5-甲基-2-(6 -甲基- 咬-3-基）-嘆嗅-4-g旨
以與實例38相同之方式來製備。 中間物41 : 三氟-甲烷磺酸5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-酯
乙基-2-»比嗪-2-基塞吐-4-醇：以2-漠丁酸曱醋（1.56 g， 992 μΐ ’ 8.62 mmol)及 13比 °定（853 mg，872 μΐ ’ 10.8 mmol)處 理吡嗪-2-硫代曱醯胺（1 g，7.19 mmol)於乙醇（20 ml)中之 溶液且加熱至回流歷時2小時。冷卻反應混合物且在減壓 下濃縮至乾燥，且過濾所得固體且用乙醚洗蘇以提供5-乙 基-2-°比唤-2-基-〇塞嗤-4-醇（0.740 g，50%)，其未作進一步 純化即直接使用。MS (M+H)=208。 150863.doc • 135- 201121952 二氣-甲炫> 酸5 -乙基-2-°比°秦-2 -基-n塞σ坐-4_醋：在loo mL圓底燒瓶中’將5 -乙基-2-(°比°秦-2 -基）》塞。坐_4_醇（074 g，3.57 mmol)於THF(110 ml)中冷卻至〇t且攪拌3〇分鐘。 添加60°/〇氫化納（0.187 g，4.68 mmol)，繼之添加N-苯基雙 (三氟曱烧績醯亞胺）（1.5 g’ 4.11 mmol)且使所得反應混合 物升溫至2 5 C且授拌1小時。將反應混合物傾入5 〇 mL η2Ο 中且以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。經MgS〇4乾燥有機層且 在真空中濃縮。藉由急驟官柱層析（碎膠，12〇 g，20%至 25%乙酸乙酯/己烷）純化粗物質以得到呈淡黃色油狀之三 氣-曱烧石黃酸5-乙基-2-°比嘻-2-基塞u坐-4-g旨（0.34 g， 28.1%)，其在靜置後凝固。 中間物42 三氟-甲烧續酸5-異丙基-2-咬-3-基-嗟峡-4-S|
5-異丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇：以2-溴異戊酸曱酉旨 (0.423 g，2.17 mmol)處理0比 〇定-3-硫代曱酿胺（〇.2 g，1.45 mmol)於乙醇（10 ml)中之溶液且與吡啶（172 mg，176 μ1， 2.17 mmol)組合以得到深褐色懸浮液。且於密封管中加熱 至160 C歷時6小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮至乾 燥，且以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取所得懸浮液。合併有機 層，以飽和NaHCO3(lx50 mL)、飽和氣化鈉（2x2〇 mL)洗 150863.doc -136- 201121952 滌。經MgS04乾燥有機層且在真空中濃縮以得到5 -異丙 基- 2_σ比°定-3-基-α塞唾-4-醇（300 mg，94%)’其未作進一步 純化即直接使用。 三氟-甲烷磺酸5-異丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-酯：於1〇〇 ml圓底燒瓶中，將粗的5-異丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-醇 (0.30 g，1.36 mmol)於 DMF(10 ml)中冷卻至 〇°C 且攪拌 30 分鐘。添加60%氫化鈉（ο」16 g，2.89 mmol)，繼之添加N-本基雙（二氟甲烧石黃醯亞胺）（0.59 g，1.66 mmol)且使所得 反應混合物升溫至2 5 °C且授拌16小時。將反應混合物傾入 50 mL水中且以乙酸乙酷（3X2〇 mL)萃取。經MgS〇4乾燥有 機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析（石夕勝，4 〇层， 20%至250/。乙酸乙酯/己烷）純化粗物質以得到呈淡黃色油狀 之二氟-曱烷磺酸5-異丙基_2_吡啶_3_基-噻唑酯（〇」1〇 g，22%)。 中間物43 :
二氟_甲燒罐酸5-異丙基- 秦-2-基 --售嗅-4-酯
(25§’1〇.8_〇1)處理°比嗪_2-硫代甲酿胺（lg，7 麵〇1)於乙醇（1〇ml)中之溶液且與吼。定⑽mg，872 Η)，一)組合以得到深褐色懸浮液且於密封管中力二 150863.doc -137- 201121952 100°C歷時6小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮至乾 燥，且以乙酸乙酯（3 X50 mL)萃取所得懸浮液。合併有機 層，以飽和NaHCO3(l><50 mL)、飽和氣化鈉（2x20 mL)洗 滌。經MgS〇4乾燥有機層且在真空中濃縮以得到5-異丙 基-2-0比嗪-2-基塞唾-4-醇（260 mg，16%)，其未作進一步 純化即直接使用。 二乱-曱炫> 酸5 -異丙基-2 - °比°秦-2 -基--°塞°坐· 4 - S旨：於2 5 0 mL梨形燒瓶中，將5-異丙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-醇（〇.260 g，1_17 mmol)於DMF(10 ml)中冷卻至〇。(：且攪拌3分鐘。 添加60%氫化鈉（0.616 g , 1.54 mmol)，繼之添加N-苯基雙 (二氟曱院績醯亞胺）（0.483 g，1.35 mmol)且將所得反應混 合物升溫至25 C且攪拌2 h。將反應混合物傾入5〇 mL η2〇 中且以EtOAc(3x50 mL)萃取。經MgS〇4乾燥有機層且在真 空中濃縮》藉由急驟管柱層析（矽膠，4〇 g，1〇%至2〇%乙
(M+H)=354 〇 中間物44 :
唑-4-酯
I50863.doc -138- 201121952 2-(0比咬-3-基）-5-(l，l，l-三氟丙-2-基）°塞。坐-4-醇：以2-漠-3-甲基_4,4,4_三氟丁酸乙酯（3 g，11〇4 丨）處理吡 啶-3-硫代甲醯胺u.〇 g，7.24 mmol)於乙醇（7 ml)中之溶液 且與。比。定（577 mg ’ 590 μΐ，7.29 mmol)組合以得到深褐色 懸浮液。且於密封管中加熱至1 6〇»c歷時丨6小時。冷卻反 應混合物且在減壓下濃縮至乾燥’且以乙酸乙酯萃取所得 懸浮液。合併有機層，以飽和NaHCO3(lx50 mL)、飽和氣 化納（2x20 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥有機層且在真空中濃 縮。藉由急驟管柱層析(；矽膠，4〇 g，1〇%至3〇%乙酸乙醋/ 己烷）純化粗物質以得到2-(吡啶_3 _基）_5_(丨，丨，丨_三氟丙_2_ 基）噻唑-4-醇（0.273 g，14%)。 二氟-曱烷磺酸2-吡啶-3-基-5-(2,2,2-三氟-l_甲基_乙基）· 噻唑-4-酯：在50mL圓底燒瓶中，將2_(吡啶-3_基）_5_ (l，l，l-二氟丙_2-基）噻唑_4-醇（027g，984μmo丨）於 DMF(10 ml)中冷卻至〇t：且攪拌3〇分鐘。添加6〇%氫化鈉 (0.052 g，1.29 mmol)，繼之添加冰苯基雙（三氟曱烷磺醯 亞胺）（404 mg，1_13 mmol)且使所得反應混合物升溫至 25°C且㈣L5小時。將反應混合物傾入5() ‘ h2〇中且以 乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。經Na2S〇4乾燥有機層且在真空 中濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，4〇 g，1〇%至3〇%乙酸 乙醋/己烷）純化粗物質以得到呈無色油狀之三氟_甲烷磺酸 2-口比。疋-3-基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基_乙基）_嗟唾_4_酷（〇 2〇4 g，51%)。MS (M+H)=407。 150863.doc •139· 201121952 中間物45 : 三氟-甲烷磺酸2-乙基_5_吡嗪_2-基-2H-吡唑-3-酯
3-側氧基-3-(吡嗪-2-基）丙酸甲酯：經約35-40分鐘之時 段，向附接有機械攪拌器、冷凝器及滴液漏斗之3頸燒瓶 中在 110°C 下甲醇鈉（25% MeOH溶液，27.54 mL，72.4 mmol，1當量）於9〇 mL甲苯中之攪拌溶液中逐滴添加吡 嗪-2-甲酸甲酯（1〇 g，72.4 mm〇i，1當量）於！ 15 mL乙酸甲 面曰中之溶液。形成黃色沈殿物。在丨丨〇°C下繼續授拌3小 時。冷卻反應物且過濾黃色沈澱物且以少量曱苯洗務。將 此固體溶於200 mL飽和氣化銨及4〇〇 mL EtOAc中。用 EtOAc萃取水層兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾 且蒸發以得到6.52 g(5 0%)呈黃色固體狀之3_側氧基_3_(吡 嗪-2-基）丙酸曱酯。 乙基-3-(吡嗪-2-基）-1Η-吡唑_5_醇：將草酸乙肼（689 g ’ 45.9 mmol，1當量）與450 mL無水乙醇一起攪拌10分 在里。向其中添加3·側氧基-3-(。比嗪_2_基）丙酸曱酯（8.27 g， 45.9 mmol，1當量）且將混合物回流丨〇小時。冷卻反應物， 洛發’溶解於3 00 ml EtOAc中，以水及鹽水萃取，經無水 150863.doc -140- 201121952 鎂乾燥，過濾且蒸發以得到8.7 g呈紅色油狀之^乙某_3_ (吡嗪-2-基）_1H_吡唑_5_醇。此物質未作進—步純化即使 用。 三氟-曱烷磺酸2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡。坐_3_醋：在 〇°C下向1-乙基_3_(吡嗪_2_基）_1H-吡唑_5_醇（8 7 §，45 7 mmol ’〖當量）於23〇 mL DMF中之攪拌溶液中添加 NaH(2.93 g，73_2 mmol’ 1.6當量）。使混合物升溫至室 溫，且攪拌【小時。添加•三笨基_N_(三氟曱烷磺 酿基）甲烷磺醯胺（24·5 g，68.6 mmol，！.5當量）且在室溫 下攪拌90分鐘。於冰浴中冷卻混合物，以氣化銨飽和溶液 ’/卒滅，蒸發且溶於Et〇Ac中，以水及鹽水萃取，經無水硫 酸鎂乾燥，過濾且蒸發至油狀物。使用1〇_3〇%梯度之 EtOAC/己烷進行矽膠（400 g)急驟層析得到9 27 g(62 9%)呈 白色固體狀之三氟-甲烷磺酸2-乙基-5_吡嗪_2_基·2H•。比 唑-3-酯。LC_MS (ES) : CIOH9F3N4〇3S之計算值：322 27 ; 實驗值：w/z 322.9 [M+H]+。 中間物46 : 乙炔基-4-甲基吡啶
甲基-3-((三曱基矽烷基）乙炔基）吡啶：將3_溴_4_曱基吡 咬（9.37 g，54_5 mmol，當量：！·〇〇)、氣化雙（三笨鱗）纪 (ΠΚ1.91 g ’ 2.72 mmol ’ 當量：〇.〇5)、碘化銅⑴（519 I50863.doc • 141 - 201121952 mg，2·72 mmol，當量：0.05)添加至無水 DMF(93.9 ml) 中°添加乙炔基三甲基矽烷（6.42 g，9.17 ml，65.4 mmol ’ 當量：h2)及三乙胺（22 〇 g，3〇 4 爪卜 218 mm〇1， 當量.4)且在&下加熱至11 5°C歷時1 6小時。以DCM及水 稀釋’以水（2x)及鹽水（lx)洗滌。乾燥有機層且其仍含有 大量DMF。以乙醚及水稀釋，以水（2x)及鹽水（丨x)洗滌。 收集且取乾燥後之有機層加至矽膠上，使用15_25% EtOAc/己烷梯度來純化。獲得呈棕色油狀之4_曱基_3_((三 曱基石夕燒基）乙炔基）〇比σ定（6.78 g ’ 35·8 mmol，66%產率）。 乙炔基-4-甲基吡啶：向4-曱基-3-((三甲基矽烷基）乙炔 基）吡啶（1 g，5.28 mmol，當量：i.〇〇)KMe〇H(35 2 ml)中 之混合物中添加碳酸鉀（1.09 g，7.92 mmol，當量：15)且 在室溫下攪拌隔夜。以水接著以以2〇稀釋。以水（2χ)洗 務。經MgS〇4乾燥有機層且移除溶劑。獲得呈橙色油狀之 3 -乙炔基-4-曱基0比咬（340 mg，2.9 mmol，55%產率）。 中間物47 : 1’3-一氣-2-乙快基-苯
1’3-一氦-2-(2,2-二漠-乙稀基）-苯：在〇°c下向2,6_二氣苯 曱醛（2 g, 11.42 mmol)於DCM(15 ml)中之攪拌溶液中添加 12·56 mmol)。隨後 ，且藉由管柱層析 PPh3(6 g，22.85 mmol)及 CBr4(4.16 g， 在室溫下攪拌反應混合物4小時，蒸發 150863.doc -142- 201121952 (以己烷溶離）純化粗物質以獲得呈白色固體狀之1，3-二 氣-2-(2,2-二溴-乙烯基）-苯（1.5 g，40%)。 1，3-二氣-2-乙炔基-苯：在氬氣下，在-78°C下向1,3-二 氣-2-(2,2-二溴-乙烯基）-苯（1 g，3.03 mmol)於 THF(7 ml)中 之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(1.26 Μ，5 ml，6.06 mmol)。隨後在-78°C下攪拌反應混合物1.5小時，之後以 飽和NH4Cl·淬滅，且以EtOAc萃取。隨後以鹽水洗滌有機 相，乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（以己烧溶離）純化粗物 質以獲得呈白色固體狀之1，3-二氣-2-乙炔基-苯（500 mg， 97%) 〇 中間物48 : 2-乙炔基-1,3-二甲基-苯
以與中間物47相同之方式來製備。 中間物49 : 2-乙炔基-1-氟-3-甲基-苯
以與中間物47相同之方式來製備。 實例1 : 150863.doc -143 - 201121952
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）_ 1H-吲哚
(4-溴·苯基）-[1-(2,6-二氟-苯基）亞乙-(E)-基]-胺：向 (2,6-二氟-苯基）-乙酮（1_4§，8.95|11111〇1)及4-漠-苯肼（2呂， 8.95 mmol)於 EtOH 中之溶液中添加 KOAc(0.88 g，8.94 mmol)。在25°C下授拌反應混合物16小時，隨後以己烧萃 取。以鹽水洗滌有機相’經Na2S〇d^燥且在減壓下濃縮以 獲得粗的（4-溴-苯基）-[1-(2,6-二氟-苯基）亞乙-(E)-基]-胺（2 g，69%) ’其未作進一步純化即直接使用。 溴-2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-α引朵：將聚填酸加熱至， 且添加（4-溴·苯基）-[1-(2,6-二氟·苯基）亞乙-(E)·基]•胺（2 g，6_15 mmol)。將反應混合物加熱至i3〇°C歷時2小時，隨 後冷卻至室溫且以冰-水稀釋。以EtOAc萃取混合物，且以 鹽水洗滌有機層，經NajO4乾燥且在減壓下濃縮以得到％ 漠-2-(2,6 - 一 氣-本基）-1Η-π5|η朵（1.35 g，72%)，其未作進— 150863.doc • 144· 201121952 步純化即直接使用。 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基_2H_吡唑_3_基） -1H-吲哚： 在氮氣氛圍下，將溴-2-(2,6-二氟-苯基卜出“引嗓^川 mg)添加至無水DMF中，繼之添加1-甲基_3_三敦曱基 吡唑-3-_ 酸（203 mg)及Na2C03(139.5 mg，1.5當量）。將反 應混合物脫氣’隨後添加水（1 mL)，繼之添加 Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(101.26 pg)。將反應混合物再次脫氣隨 後加熱至90。(：歷時6小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃 縮。以水及EtOAc稀釋殘餘物。分離有機層’乾燥 (Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（3〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物以得到2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲 基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-lH-吲哚，MS (M+H) = 378。 實例2 :
1-[2-(2,6-二氟_苯基）_111-吲哚_5-基]-5-甲氧基_2-三氟甲 基-1H-苯并味唾
I50863.doc • 145- 201121952
2-(2’6-二氟-苯基）·1Η_〇引哚：向苯肼（2 4 w，i 〇6當量） 及 2，6 ( 一氟）苯乙酮（3 ml ’ 23 於 &〇η(ι5 爪1)及 &0(6 ml)中之攪拌溶液中添加冰乙酸（兩滴）。在室溫下攪 拌反應混合物2小時，接著分離油狀物，將其萃取至己烷 中以1 Μ鹽酸、水及鹽水洗滌有機相，隨後經MgS〇4乾 燥且在減壓下移除溶劑。將所得油狀物添加至聚磷酸（70 g)中且將混合物加熱至130。(：歷時丨小時。將反應混合物傾 至冰水（500 ml)上。濾出所得固體且乾燥以得到呈固體狀 之2-(2,6-二氟-苯基）_1H-吲哚（3.97 g，17.3 mmol)，其未作 進一步純化即用於後續步驟中。 2-(2,6-二氣-苯基）-5 -硝*基-1H-0弓丨〇朵：向2-(2,6 -二笨 基）-1Η-吲哚（3.97 g，17·3 mmol)於濃H2S04(1〇〇 ml)中的冷 卻至5°C之溶液中添加NaN03(1.56 g，1·〇6當量）於濃h2s〇4 中之5°C溶液。在5°C下攪拌反應混合物5分鐘隨後傾於;水 150863.doc • 146- 201121952 (500 m丨)上。藉由過濾回收所形成之所得沈澱物且將其溶 解於EtOAc中。以鹽水洗滌有機相且經MgS〇4乾燥。在減 壓下移除溶劑且在矽膠上藉由急驟層析（己烷：Et〇Ac 1〇%_ 80%)純化剩餘殘餘物以得到呈黃色固體狀之2·(2,6·二氟_ 苯基）-5-ί肖基-1Η-。引Β朵（0.9 g)。 2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚_5_基胺：向2_(2,6_二氟-笨 基）-5-硝基-1H-吲哚（0.9 g，3.28 mmol)於 EtOAc(40 ml)中 φ 之溶液中添加Pd/C(10%，15〇 mg)。將反應混合物抽真空 且以氮氣回填。重複此程序兩次。隨後將反應混合物抽真 空且以氫氣回填。在燒瓶上裝配氫氣填充之氣球且在室溫 下攪拌反應混合物4小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物 且在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之2_(2,6-二氟_ 苯基）-1Η-吲哚-5-基胺（定量產率）。 [2-(2,6-二氟_苯基）-1化吲哚_5-基]-(4_甲氧基_2-硝基_苯 基）-胺：將2-(2,6-二氟-苯基）·1Η_吲哚_5_基胺（329 mg， 籲 1.35备畺）、4-氯-3-石肖基苯曱驗（169 mg ’ 〇_9 mmol)、 Pd2dba3(8.2 mg，1 m〇i〇/0)、2-二環己基-膦基 _2'，4，，6-三異 丙基聯苯（221^，5!11〇1%)及1<：2(：03(3111^，2.5當量）置於 裝配有橡膠膜片之可重新密封之管中。將該管抽真空且以 氮氣回填。重複此程序兩次。將固體溶解Kt Bu0H(3 ml) 中且將反應混合物加熱至1丨0°C歷時4小時。使反應混合物 冷卻至至溫且經;s夕藻土塾過渡。在減壓下移除溶劑且在石夕 膠上藉由急驟層析（己烷：Et〇Ac 1 〇%-70%)纯化剩餘殘餘物 以得到呈紅色固體狀之[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]- 150863.doc -147- 201121952 (4-甲氧基-2-硝基-苯基）-胺（307 mg，0.78 mmol)。 1^*1*-[2-(2,6-二氟-苯基）-111-吲哚-5-基]-4-甲氧基-苯-1,2-二胺：向[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η·吲哚-5-基]-(4-甲氧 基-2-石肖基-苯基）-胺（307 g，0.78 mmol)於 EtOAc(20 ml)中 之溶液中添加Pd/C( 10°/〇，150 mg)。將反應混合物抽真空 且以氮氣回填。重複此程序兩次。隨後將反應混合物抽真 空且以氫氣回填。在燒瓶上裝配以氫氣填充之氣球且在室 溫下攪拌反應混合物4小時。經由矽藻土墊過濾反應混合 物且在減壓下移除溶劑以得到呈黃色固體狀之N*丨*_[2_ (2,6-二氟·苯基）_ιη-吲哚-5-基]-4-曱氧基-苯-1,2-二胺（275 m g，0.7 5 1 m m ο 1)。 l-[2-(2,6-二氟-苯基）_1H_吲哚-5_基]_5_曱氧基_2_三氟甲 基-1 Η-苯并咪唑：在室溫下將三氟乙酸酐（4〇 μι，1 5當量） 添加至化合物N*l*-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-4-曱氧基-本-1，2-二胺（70 mg，0.19 mmol)於苯（2 ml)中之溶 液中。在室溫下攪拌反應混合物丨〇分鐘。在減壓下移除溶 劑且在矽膠上藉由急驟層析（己烷：Et〇Ac 1〇%_7〇%)純化剩 餘殘餘物以得到呈橙色固體狀之化合物二氟苯 基）-1Η-吲哚·5_基]_5_曱氧基_2三氟甲基_1H-苯并咪唑（64 mg) ’ MS (M+H)=444 〇 實例3 :
F
N 150863.doc 201121952 5-(2-曱基-5-三氟甲基_2H_吡唑·3·基）-2-(4-三氟甲氧基苯 基）-1Η-吲哚
5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-1 H-吲哚 向單鹽酸對溴苯肼（4.47 g ’ 20 mmol)及4'-(三氟曱氧基） 苯乙酮（3.19 ml，1當量）於 Et〇H(200 ml)及 H20(66 ml)中之 攪拌溶液中一整份添加Na〇Ac(2.72 g，1當量）。在室溫下 攪拌反應混合物12小時，接著在減壓下濃縮。藉由過渡收 集所得固體且溶解於EtOAc中，且經MgS04乾燥溶液。在 減壓下移除溶劑且將殘餘物添加至聚磷酸（7〇幻中。將所
得混合物加熱至140^；歷時丨小時，隨後傾於冰水（5〇〇 ml) 上。藉由過遽回收所得固體且在石夕膠上藉由急驟層析（己 ^：EtOAc 10%-50%)έφ 0 __ )‘七化以侍到呈黃色固體狀之5-溴-2-(4- 二氣甲氧基-苯基）_丨只_〇2|
-弓丨口木（3-44 g，9.65 mmol)，MS (M+H)=426 ° 實例4 :
I50863.doc -149- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-甲基_2-响咬_2_基-嗟嗤_4-基）-11|· 吲哚 〇
Br. Ο
\=y n
-N S
2HCI
-N S
NH,
2-溴-1-(4-硝基-笨基）-丙-1-酮：在室溫下向1_(4_硝基-苯 基）-丙-1-酮（J. Med. Chem. 2005，48, 6066-6083 - 4.37 g， 24.4 mmol)於CC14(32 mL)中之溶液中逐滴添加漠（3.89 g， 24.4 mmol)於CC14(16 mL)中之溶液。攪拌混合物1小時， 此時以1 〇%硫代硫酸鈉淬滅。分離有機層，經MgS〇4乾 燥’且濃縮以得到2-溴-1-(4-石肖基-苯基）_丙_1_酮（6.13 g， 97%產率）。 2-[5-曱基-4-(4-硝基-苯基）_嗟唑_2_基]-吡啶：向2_溴-1-(4-确基-苯基）_丙小酮（6 13 g，23 75 mm〇1)於無水 EtOH(200 ml)中之溶液中添加吡啶_2_硫代甲醯胺（3 28 g， 23.75 mmol)。將混合物加熱至回流歷時2小時，之後將其 I50863.doc •150- 201121952 濃縮至乾燥’且過遽所得固體且以Et2〇洗蘇以提供呈固體 狀之2-[5-甲基-4-(4-硝基-笨基）_嘆唑冬基卜比啶（6 〇8 g， 85%) 〇 4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑_4_基）_笨胺：向3[5甲基·4_ (4-硝基-苯基）_。塞。坐_2_基]吼唆（8〇 mg，〇27賴〇1)於 EtOAc(10 ml)中之溶液中添加1〇% pd/c(2〇 mg)，且在氫氣 氛圍下氫化混合物1 8小時。將反應混合物以氬氣真空淨化 φ (3 X)，且使用DCM經由矽藻土墊過濾《濃縮濾液以提供6 i mg(85%)呈黃色固體狀之4_(5_甲基_2_吡啶_3_基-噻唑_4_ 基）-苯胺。 [4-(5 -曱基-2-吡啶_3-基_噻唑_4•基）_笨基卜肼雙鹽酸鹽： 在0 C下向濃鹽酸溶液（27 mi)中添加固體4-(5-甲基_2-吡 咬-3-基塞。坐-4-基）-笨胺（1 〇 g，3.74 mmol)。以於去離子 水（1.0 ml)中之 NaN02(645 mg，9.35 mmol)逐滴處理所得 紅色溶液且在0°C下攪拌3小時後，將溶解於3 ml濃鹽酸中 φ 之SnCl2(3.19 g ’ 16_83 mmol)逐滴添加至反應混合物中。 以3 ml濃鹽酸處理所得濃稠黃色反應混合物，且在室溫下 攪拌2天。過濾所得黃色固體，以己烷清洗，且於真空 t，在40°C下乾燥1小時以得到2 2公克（1〇〇%)4_(5_甲基_2· 吡啶-3-基-噻唑-4-基）_苯基μ肼雙鹽酸鹽。 Ν_[1_(2,6_二氟-苯基）-亞乙-(E)-基]-Ν，-[4-(5-曱基-2-。比 咬-2-基塞唾-4-基苯基μ肼：將4_(5_甲基_2_吡啶_2_基·嚷 。全-4-基）-笨胺（393 mg，1.1 mmol)、1-(2,6-二氟-笨基）_ 乙 酮（173 mg’ 1·ι 01„1〇1)及>^〇八(：（273 mg，3.3 mmol)在 150863.doc -151 - 201121952 £<;011(6_5 1111)及水（2.2 1111)中稅拌2天。將反應混合物分配 於EtOAc/水之間且收集有機層’經]V[gS04乾燥，過濾且濃 縮。使用5-50% EtOAc/己院作為溶離劑，藉由石夕膠層析法 純化粗產物以得到N-[l-(2,6-二氟-苯基）·亞乙-(e)_基]-N，-[4-(5-甲基-2- β比咬-2-基-0塞0坐-4-基）-苯基]•胁（9〇 mg， 20%) ° 2-(2，6-二敗-苯基）-5-(5 -甲基-2-。比咬-2-基塞。坐-4-基）-1Η-吲哚：向 N-[l-(2,6-二氟-苯基）-亞乙-(e)-基]-N'-[4-(5-曱基-2-0比咬-2-基塞0坐-4-基）-苯基]•肼（90 mg，0.214 mmol)中添加聚磷酸（約2 g)且將反應混合物加熱至130°C歷 時2 h。隨後將混合物冷卻至室溫，以冰-水稀釋，以 EtOAc萃取。以鹽水洗務有機層’經Na2S〇4乾燥，在減壓 下濃縮，且藉由層析（5%至50% Et0Ac/己烷）純化殘餘物以 得到2-(2,6 -二氟-苯基）·5_(5_甲基_2_ °比。定-2*基-°塞嗤-4-基）-1Η-吲哚（8.1 mg，9%) ’ MS (Μ+Η)=404。 實例5 :
2-(2-氣-苯基）-5-(5-甲基-2-咐*咬-2-基-嘆唑-4-基）·1Η-吲哚
150863.doc -152- 201121952
N-(4-溴-苯基）-N'-[l-(2-氣-苯基）-亞乙-(Z)-基]-肼：向1-(2-氣·苯基）-乙酮（6.9 g，44.74 mmol)及鹽酸4-溴-苯肼（1〇 g，44.74 mmol)於 EtOH 中之溶液中添加 KOAc(4.39 g， 44.74 mmol)。在25°C下授拌混合物16小時，之後以己烧 (4x70 mL)萃取，以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥且濃 縮以獲得N-(4-溴-苯基）-N，-[l-(2-氣-苯基）-亞乙-(Z)-基]-肼 (11.05 g，76%)。 5-溴-2-(2-氣-苯基）_1H-吲哚：向加熱至70°C之 PPA(33.52 g’ 0.34 mol)中添加 N-(4-溴-苯基）-N，-[l-(2-氣· 苯基）-亞乙-(2)-基]-肼（11.05 g，〇 〇34 m〇l)。隨後將反應 混合物加熱至120°C歷時2 h，之後將其冷卻，添加冰-水， 且以EtOAc(3x25 mL)萃取深色溶液。以鹽水洗滌有機層， 經NasSO4乾燥’濃縮以得到5_溴_2_(2_氯_苯基）_1{^吲哚（5 g，48%)。 苯磺酿基-5-溴-2-(2-氯-苯基）-iH-吲哚：在（TC下向5-漠-2-(2-氯·苯基）-ih-吲哚（1 g，3·26 mmol)於DMF中之溶 150863.doc •153· 201121952 液中添加NaH(0.117 g，4.9 mmol)。攪拌混合物3〇分鐘， 此時在下逐滴添加苯磺醯氣（0.69 g，3 92 mm〇1)。持續 攪拌直至25。(：，且在2小時之後，以冰-水淬滅混合物，以 Et〇Ac(3x50 mL)萃取。以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥，且藉由層析純化以得到1-苯磺醯基_5•漠_2 (2_氣·笨 基）-1Η-吲哚（1.05 g，72°/〇)。 苯磺醯基-2-(2-氣-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基_π,3,2]二氧 删味-2-基）-1Η_吲哚：向丨·苯磺醯基-5_溴_2_(2_氣-苯 基）_1Η·吲哚（2.85 g，6·39 mmol)於1>4•二噁烷中之溶液中 添加雙頻哪醇根基二硼（3.24 g，12.78 mm〇l)，繼之添加 KOAc(l .56 g，15.97 mmol)。將混合物脫氣且以氮淨化（1〇 min)，隨後添加 Pd(dppf)cl2(1〇 m〇1%，〇 521幻。在⑽。〔 下授拌反應混合物14 h ’之後經由矽藻土過渡。以
EtOAc(3 x60 mL)羊取渡液且以鹽水洗務有機相，經 乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（2% Et〇Ac_己烷）純化粗物 質以得到1·笨磺醯基_2_(2_氣_苯基）·5_(4,4,5,5四甲基· t1，3,2]二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚（1 g，32%)。 笨磺醯基-2-(2-氣-苯基）_5_(5_甲基-2-吡啶-2-基-噻唑_4_ 基）-1Η-吲哚：向三氟·甲烷磺酸5_曱基_2_吡啶_2_基-噻唑 _4_ 醋（中間物 1，BO mg，0.46 mmol)及 1-笨磺醯基-2-(2-氣-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼崃-2-基）-1Η-吲 哚（200 mg，〇·41 mm〇i)於14二噁烷（3 mL)中之溶液中添 加K2C〇3水溶液（2 Μ，0.3 mL)，繼之添加 Pd(dppf)Cl2(l〇 mol% ’ 0·025 g)。將混合物脫氣’密封且在i〇〇〇c下攪拌 I50863.doc •154· 201121952 l 〇小時。一旦冷卻，則 J由矽溱土過濾混合物，且以
Et〇Ac(3x20 mL)萃取遽液。以踏 且 现水洗蘇有機相（EtOAc 層），經❿肌乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（i〇%Et〇Ac_ 己烧）純化以得到i•苯續醯基_2_(2冬苯基）·5_(5甲基柄 啶_2去嗟唑_4_基）-1Η令朵（100 mg ’ 4〇%)。 2_(2_氣-苯基)-5-(5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑_4_基)_1H-吲 口朵：向1-苯石黃酿基_2_(2_氣-苯基）_5_(5_甲基_2_。比啶_2_基_
嗟11 坐-4-基）-1Η-吲哚（13〇 mg’ 0 24 mmol)於 THF/MeOH (4.3)(6 mL)中之溶液中添加 cS2c〇3(234 mg，0.72 mmol)。 在25 C下攪拌混合物24 h ’之後’移除溶劑且替換為 EtOAc。將其以鹽水洗蘇，經Na2s〇4乾燥，濃縮，且藉由 管柱層析（10-20% EtOAc-己烧）純化粗物質以獲得2-(2-氣- 苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚（15 mg， 16%)，MS (M+H)=402 〇 實例6 :
5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲哚
150863.doc -155· 201121952
N-(4-溴-苯基）-N'-[l-鄰曱苯基_亞乙_(z)_基]·肼：向ι_(2· 甲基-苯基）-乙酮（3 g，22.37 mmol)及鹽酸4-溴-苯肼（5 g， 22.37 mmol)於 EtOH中之溶液中添加K〇Ac(219 g，22.37 mmol)且在25°C下攪拌混合物。16小時之後，以己烷（3χ50 mL)萃取混合物’以鹽水洗滌’經Na2S04乾燥，且濃縮以 得到N-(4-溴-苯基）鄰曱苯基-亞乙_(z)-基]-肼（5.7 g，84%)。 5-溴-2-鄰曱苯基朵：向加熱至7〇°C之PPA(18.43 g，0.18 mol)中添加N-(4-漠-笨基）-Ν，-Π-鄰曱笨基-亞乙· (Ζ)-基]-肼（5.7 g’ m〇l)。隨後將反應混合物加熱至 120°C歷時2 h，之後將其冷卻，添加冰-水，且以 EtOAc(4x60 mL)萃取深色溶液。以鹽水洗滌有機層，經 Na2S04乾燥，濃縮以得到5_溴-2_鄰曱苯基-1H-吲哚（2 g， 3 7%) 〇 苯磺醯基-5-溴-2-鄰曱苯基-1H_吲哚：在〇°C下向5-溴 鄰甲苯基-1H-吲哚（I.7 g , 5·94 mmol)於DMF中之溶液中添 150863.doc -156- 201121952 加NaH(0.213 g，8.91 mmol)。攪拌混合物3〇分鐘，之後在 0°C下逐滴添加笨磺醯氣（1.25 g，7 13 mm〇1)。持續攪拌直 至25°C，且在2小時之後，以冰_水淬滅混合物，以£1〇心 (3><50 mL)萃取。以鹽水洗滌有機相，經Na^O4乾燥且 藉由層析純化以得到1 -苯磺醯基_5_溴-2_鄰曱苯基_丨Η_ι。朵 (2.3 g，82%)。 1-苯磺醯基-5-(4,4,5,5-四曱基—[H2]二氧硼崠_2_基）_2_ 鄰甲苯基-1H-吲哚：向1-苯磺醯基_5_溴_2_鄰甲苯基_1H-吲 哚（200 mg，0.47 mmol)於1,4-二噁烷（6 ml)中之溶液中添 加雙頻哪醇根基二硼（237 mg，0.94 mmol)及K〇Ac(92 mg，0·93 mmol)。將混合物脫氣且以氮氣淨化（1〇 min)， 隨後添加 Pd(dppf)Cl2(10 mol%，38 mg)。在 100°C 下授拌 反應混合物14 h，之後將其經由矽藻土過濾。以 EtOAc(3x60 mL)萃取濾液且以鹽水洗滌有機相，經Na2s〇4 乾燥’濃縮’且藉由管柱層析（2% EtOAc-己烷）純化粗物 質以得到1-苯磺醯基-5_(4,4,5,5_四甲基二氧硼崠_2_ 基）-2-鄰曱笨基_出_吲哚（9〇 mg , 41〇/〇)。 笨石黃酸基-5-(5-甲基-2-吼啶-2-基-噻唑-4-基）-2-鄰曱苯 基_1H-°弓卜朵：向三氟-甲烷磺酸5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-0曰（中間物1 ’ 68.5 mg，〇_21 mmol)及1-苯石黃醯基-5-(4,4,5,5-四曱基—[H2]二氧硼崠·2_基）_2_鄰甲苯基-丨比吲 °朵（10() mg’ 〇·21 mmol)於ι，4-二噁烷（2 mL)中之溶液中添 加 K2C03 水溶液（2 Μ ’ 0.31 mL)，繼之添加 Pd(dppf)Cl2(10 mQl% ’ 17·2 mg)。將混合物脫氣’密封且在100°C下攪拌 150863.doc -157· 201121952 10小時。一旦冷卻，則經 ㈣AC(3X20 mL)萃取渡液。◎ 土過據混合物，且以 層），經Na2S04乾燥，漢縮 风水洗條有機相（EtOAc 己烧)純化以得到丨-笨確酿：管柱層析⑽ 不只醞基-5-(5_甲基_2•吡啶_ 。坐備2-鄰甲笨基叩，朵(〜3叫 5-(5-甲基-2m基_嗟„[4·基)_2_鄰甲苯基-削丨 °朵：在25。口向N苯礦酿基丄（5-曱基-2“比咬_2_基“塞唑 -4-基）-2-鄰曱苯基_1H“引哚（1〇〇呵，〇 19咖叫於 THF/MeOH(4:3)(6 mL)中之溶液中添加Cs2C〇3(188 mg， 0.58 mmol)。在25°C下攪拌混合物24 h，之後，移除溶劑 且替換為EtOAc。以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮，且 藉由管柱層析（10-20°/。EtOAc-己烷）純化粗物質以獲得5-(5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-2-鄰甲苯基-1H-吲哚（20 mg，27%)，MS (M+H)=382。 實例7 :
150863.doc -158- 201121952
4-(4-甲基-2-苯基-°塞嗤-5-基）-苯胺：將5-溴-4-曱基-2-笨 基-α塞峻（1.0 g，3.93 mmol ’ 1當量）、4-胺基苯基頻哪醇根 基 _ 酸酯（〇_95 g，4.33 mmol，1.1 當量）、Pd(PPh3)4(〇.225 g，0.20 mmol，5 mol%)、Na2C〇3(l.15 g，10.8 mmol， 2.74 當量）在曱苯/EtOH/H2〇(40mL ’ 40mL，20mL)之混合 物中的懸浮液在90°C下加熱1 8小時。將混合物冷卻至室 溫，以水稀釋，且以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)，過濾且在減壓下濃縮。對殘餘物進行急驟層析 (SiCh，27% EtOAc/己烷）以得到呈黃色固體狀之4-(4-甲 基-2-苯基-噻唑-5-基）-苯胺（〇_993 g，95%)。 溴-4-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-苯胺：在(TC下向4_(4_ 甲基-2-笨基-噻唑-5-基）-苯胺（0.993 g，3.75 mmo丨，lo當 量）於DCM(2 5 mL)中之懸浮液中添加NBS(0.664 g，3 73 mmol，1.0當量卜將懸浮液溶解，顏色變為橙色。2〇分鍾 之後’在減壓下移除溶劑’且對所得黃色油狀物進行争、鱗 層析（25 g Si02，10-15% EtOAc/己烷）以得到 2_演_4 基-2-苯基-嗟唾_5_基）_苯胺（0.427 g，33%)。 J50863.doc -159- 201121952 2-(2-氣-苯基乙炔基）-4-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-苯 胺：向2-溴-4-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-苯胺（0.200 g， 0.5 79 mmol，1.0 當量）、2-氣苯基乙炔（0.079 g，0.070 mL，0.579 mmol，1.0當量）、PdCl2(PPh3)2(0.020 g，0.029 mmol，0.05 當量）及 Cul(0.011 g，0.0579 mmol，0.10 當量） 於 DMF(1 mL)中之溶液中添加 TEA(0.352 g，0.482 mL， 3.47 mmol，6當量）。在110°C下加熱反應混合物4小時，隨 後冷卻且傾入NH4CI飽和水溶液中《分離有機層，乾燥 (MgS04)，過濾，且在真空中濃縮以得到橙色固體，首先 對其進行急驟層析（15-20% EtOAc/己烷）隨後在製備型TLC 板上進一步純化（20% EtOAc/己烷）以得到呈橙色油狀之2-(2-氣-苯基乙炔基）-4-(4-甲基-2-苯基·噻唑-5-基）-苯胺 (0.086 g，37%)。 2-(2 -氣-苯基）-5-(4-曱基-2 -苯基塞0坐-5-基）-1Η-0引α朵： 將2-(2-氣-苯基乙炔基）-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-苯胺 (0.086 g，0.215 mmol ’ 1.0 當量）及第三丁醇鉀（0.072 g， 0.644 mmol ’ 3.0當量）於NMP(1 mL)中之溶液在7〇t下加 熱3小時。將撥色混合物冷卻至室溫且傾入NH4CI飽和水溶 液及EtOAc中。分離有機層，乾燥（MgSCU)，過濾，且在 真空中濃縮以得到黃色固體，對其進行急驟層析（2〇% EtOAc /己烧）隨後在製備型TLC板（20% EtOAc/己燒）上再純 化以付到2-(2 -氣-苯基）-5-(4-甲基-2 -苯基-。塞〇坐-基）-ih_ 吲哚（0.009 g，10%)，MS (M+H)=402。 150863.doc -160- 201121952 實例8 :
5_(4_甲基_2-笨基_嗟咏-5-基)
2-(2 -甲基"比咬-3-基）-iH-0弓丨嗓
5 - (4，4,5，5 -四曱基 [ 1,3 ’ 土 · a (4.407 g，2〇·7 mmol，1.0 當 哚_2_酮：向5_溴羥基蚓邮（ 6 ' (6 33 g，24.9 mmol，ι·2當量）、 1 二氧棚p東_2 -基）-1，3 -二氫引
，2.07 mmol ’ 0.10 當量）及 PdCl2(dppf)CH2Cl2(l .69 β ,2當量）於二σ惡院（207 mL，0.1 旦冷卻，則以鹽水洗 量）、雙頻哪醇根基二綳 〇1 0 一 KOAc(4.06 g，41·4 π101 Μ)中之溶液在90°C下加熱】$小時 蘇混合物，濃縮，且層析(4〇% EtOAc/己烷）以得到固體 將其以Et2〇濕磨以得到呈 基·π，3,2]二氧㈣基)·=_色固體狀之叫4,5,5-四 ，-〜氫-吲哚·2-酮（3.313 g)。 150863.doc • 161 - 201121952 5-(4-曱基-2-笨基-噻唑_5_基卜丨，％二氫_吲哚_2_酮：向5_ 溴-4-甲基-2-笨基-噻唑（〇 1〇〇 g , 〇 393 mm〇丨，i當量）及5_ (4,4,5,5-四曱基_[ι，3,2]二氧硼崠_2-基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮 (0·133 g，〇·5ΐ2 mmol，1_3 當量）於 EtOH/ 二噁烷 / H20(1:1:1 ’ 各 〇.6 mL)中之溶液中添加 pdCl2(pph3)2(〇〇14 g，〇·〇2 mmol，5 mol%)、2-(二環己基膦基）聯苯（0.021 g，0.059 mmol ’ 0.15 當量）及 Na2C〇3(〇.〇62 g，0.589 mmol ’ 1.5當量）》將混合物於微波中在13〇。〇下照射3〇分 鐘。之後’將深色混合物分配於飽和NH4C1與EtOAc之 間’且以鹽水洗滌有機層，乾燥，濃縮且層析（4〇% EtOAc/己烷）以得到5·(4·曱基-2-苯基-噻唑·5·基）_ι，3-二氫_ 吲哚-2·酮（0.086 g，71%)。注意：以0.500 g規模重複此程 序以得到相同產物（0.352 g，58%)。 5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-側氧基-2,3-二氫·吲哚-1-曱酸乙酯：在〇°C下向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-i，3-二 氫-吲哚-2-酮（352 mg，1_149 mmol)於 THF(4.5 mL)及 TEA(1 mL，6.894 mmol)中之溶液中添加氣曱酸乙酯（〇 547 mL ’ 5.74 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且藉由lc/Ms 監測。一旦起始物質完全消耗後’則濃縮混合物。將該物 質再溶解於DCM中且以水及鹽水洗滌。分離有機層，經硫 酸鈉乾燥且濃縮。隨後在〇t下將由此獲得之油狀物再溶 解於DMF(4 mL)中，且添加細粉狀碳酸銨⑴〇 mg，ι.149 mmol)。將混合物由〇°C授拌至室溫歷時2小時，此時根據 LC/MS反應完成。將混合物傾入水中且以DCM萃取。在以 I50863.doc •162- 201121952 鹽水洗滌之後’以MgS〇4乾燥有機層，濃縮，且直接層析 (40% EtoAc/己烷）以得到呈黃色固體狀之5_(4_甲基_2_笨 基-嘆峻-5-基）-2-側氧基-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸乙酯（327 mg ， 75%)0 5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5_基）_2_三氟甲烷磺醯氧基_叫丨 哚-1-曱酸乙酯：在〇°C下向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑_5_基） -2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-卜曱酸乙酯（47 mg，〇.124 mmol) 於 DCM(0.750 mL)及 DIPEA(32 mg，0.248 mmol)中之溶液 中添加Tf20(46 mg，0.162 mmol)。在此溫度下攪拌反應混 合物1小時，此時以飽和NH4C1淬滅。隨後以EtOAc(2x20 mL)萃取此混合物且以鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾燥， 且濃縮。隨後藉由管柱層析（10_30〇/〇 EtOAc-己烷）純化粗 化合物以得到5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-三氟曱烷磺 醯氧基弓丨哚-1-曱酸乙酯（41 mg , 65〇/0)。 5-(4-曱基-2-苯基-噻唑_5_基）_2_(2_甲基-吡啶_3_基）_吲 哚-1-曱酸乙酯：向5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-三氟曱 烧石κ醯乳基-π弓丨°朵-1_曱酸乙酉旨（3〇 mg，0.061 mmol)及2-甲 基0比啶-3-賴酸（9 mg，0.067 mmol)於曱苯（0·67 mL)中之溶 液中添加EtOH(0.44 mL)，繼之添加飽和NaHC03(〇.30 mL)。將混合物以氮氣淨化（2〇分鐘），隨後添加
Pd(PPh3)4(10 mol°/。，7 mg)。在 100°C 下攪拌 18小時之後， 經由石夕藻土過濾混合物且添加Et〇Ac(30 mL)。以鹽水洗滌 此混合物，經Na2S04乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（40% EtOAc-己烧）純化以得到5_(4_甲基_2_苯基_噻唑_5_基）_2_(2_ 150863.doc -163- 201121952 甲基-吡啶-3-基）-吲哚-1-甲酸乙酯（13 mg)。 5-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-(2-曱基·》比啶-3-基）-1Η-°弓丨°朵.在室溫下向5-(4 -甲基-2 -苯基-°塞哇-5-基）-2-(2 -曱基_ 〇比咬-3-基）-〇弓丨。朵-1-甲酸乙醋（52 mg，0.017 mmol)於 THF(0.2 mL)及MeOH(0.2 mL)中之溶液中添加固體 K2C03( 16 mg，〇. 11 5 mmol)。1小時之後，經由石夕藻土過 濾混合物且添加EtOAc(60 mL)。隨後以鹽水洗滌此混合 物’經NaJO4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析（4〇% Et0Ac_ 己烧）純化粗物質以得到5_(4_甲基·2_苯基_噻唑_5_基）_2_(2_ % 甲基-η比咬-3-基）-lH“弓卜朵（4 mg)，MS (Μ+Η)=382。 實例9 :
2-(3-氟-哺啶-4-基）-S-(5_甲基_2_0比啶_2_基噻唑_4·基）_1Η_ 吲哚
150863.doc •164· 201121952
Ο
5-(2-溴-丙醯基）-ΐ，3-二氫-吲哚-2-酮：向羥基吲哚（1呂 7·51 mmol)及 A1C13(3 g，22.53 mmol)於 DCM 中之攪拌懸浮 液中添加2-溴-丙醯氣（2.5 g，15.02 mmol)。使混合物回流 6小時’接著冷卻至室溫，且傾入冰-水中。攪拌3〇分鐘之 後，過濾所形成之固體以得到5-(2-溴-丙醯基）_丨，3_二气- 里V«* j\ 哚-2-酮（1.5 g，75%)。 5-(5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1，3·二氫-吲哚_2_酮： 向5-(2-溴-丙醢基）_1,3_二氫-吲哚-2-酮（3 g，π·2 mmol)於
EtOH中之溶液中添加。比咬_2·硫代曱醯胺〇 85 g，^3.43 mmol)。將混合物加熱至8〇。(：歷時丨8小時，之後將其傾入 冰-水中，且以Et〇Ac(3x30 mL)萃取。以鹽水洗滌有機 相’經Na2S〇4乾燥，且濃縮以得到5_(5_甲基_2_0比啶_2_基_ 噻唑-4-基）-1，3-二氫-吲哚-2_酮（3.4 g，99%)。 乙氧基^氣基^-^ -甲基-2-°比咬-2 -基-α塞唾-4 -基）-n引。朵_ 1-甲酸乙酯：在（TC下向5_(5_甲基-2_吡啶-2_基-噻唑-4_ 基）-1，3-二氫引哚-2-酮（1〇 g’ 0.033 mol)於 THF(130 mL) 及三乙胺（27 mL ’ 〇.丨95 mol)中之溶液中添加氣甲酸乙酯 I50863.doc -165- 201121952 (15.6 mL，0.162 mol)。使反應物升溫至室溫且在該溫度 下攪拌20小時。隨後移除溶劑且將該物質再溶解於dcm 中，以水及鹽水洗滌，分離，經NajO4乾燥，且濃縮以得 到2-乙氧基羰氧基-5-(5-甲基_2_吡啶_2_基_噻唑_4_基）_吲 哚-1-曱酸乙酯（10.7 g，73%)。 5-(5-甲基-2-吡啶-2-基·噻唑_4_基）_2_側氧基_2,3_二氫_〇弓丨 哚-1-甲酸乙酯：在0°C下向2-乙氧基羰氧基_5_(5_甲基_2_ 吡啶-2-基-噻唑-4-基）-吲哚4•甲酸乙酯（3 2 g，7 〇8 mm〇i) 於 DMF(5 mL)中之溶液中添加（NH4)2C〇3(〇 686 g，7 〇8 mmol)。經3小時將混合物由〇艽攪拌至25t ^隨後將全部 混合物傾入水中且藉由過濾收集固體以得到5_(5_曱基_2· 吡啶-2-基-噻唑-4-基）-2-側氧基_2,3_二氫_D引哚―丨―甲酸乙酯 (1.5 g，56%) 〇 5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑_4_基）_2·三氟甲烷磺醯氧基_ 吲哚-1-曱酸乙酯：在〇t下向5_(5_甲基_2_吡啶_2_基·噻 唑-4-基）-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚·b甲酸乙酯（5〇〇 mg， 1.32 mmol)於 DCM(l〇 mL^DIPEA(496 mg，3 % _〇1)中 之溶液中添加Tf2〇(559 mg，1.98 mmol)。在此溫度下攪拌 混合物1小時，隨後以飽和NH4ci淬滅。隨後以dcm(2x2〇 mL)萃取且以鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾燥，濃縮，且 藉由層析（10-30% EtOAc-己院）純化粗物質以得到5_(5_甲 基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）_2_三氟甲烷磺醯氧基-吲哚q· 甲酸乙酯（600 mg，89%)。 2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(5_甲基_2·吡啶-2-基-噻唑-4-基）- 150863.doc -166 · 201121952 吲0木-1-甲酸乙酯：向5-(5-曱基-2-0比咬-2-基-°塞0坐-4-基）-2-二氟曱院崎醯乳基-〇弓卜朵_1_曱酸乙醋（7〇 mg，0.137 mmol) 及 3-氟。比啶-4-_酸（21 mg，015〇 mmol)於甲苯（1·5 mL)及 EtOH(l mL)中之溶液中添加飽和NaHCO3(0.67 mL)。將此 混合物以氮氣淨化（2〇分鐘），隨後添加pd(pph3)4(i〇 mol°/。’ 16 mg)。在l〇〇°C下攪拌18小時之後，經由矽藻土 過濾混合物’且添加Et〇Ac(60 mL)。以鹽水洗滌有機相， 經Na2S〇4乾燥’濃縮，且藉由管柱層析（33_66% Et〇Ac•己 烷）純化粗物質以得到2-(3-氟比啶-4-基）-5-(5-曱基-2-。比 咬-2-基塞唾_4_基）-η弓卜朵-i_曱酸乙酯（8 mg)。 2_(3-鼠-〇比。定-4-基）-5-(5 -曱基-2-β比咬_2-基-0塞。坐-4-基） -1Η-吲哚：在室溫下向2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(5-甲基_2-吡 啶-2-基-噻唑-4-基）-吲哚-1-甲酸乙酯（8 mg ’ 0.017 mm〇i) 於THF(0.2 mL)及MeOH(0.2 mL)中之溶液中添加固體 K2C03。1小時之後’經由石夕藻土過濾混合物且添加 EtOAc(60 mL)。以鹽水洗滌有機相’經NajCU乾燥，濃 縮，且藉由管柱層析（50-95% EtOAc-己烷）純化粗物質以 得到2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(5-曱基-2-°比啶-2-基-噻唑_4_ 基）-1Η-°弓|°朵（4 mg)，MS (M+H) = 387。 實例10 :
I50863.doc -167 201121952 2-(3-甲基-吡啶·4_基）_5 1Η-«§| 基_2-呢啶-2-基-噻唑_4-基）- 中替代使用3-曱基<方式製備，在倒數第二步 實例 U ·· 蝴酸。MS (M+H)=383。
以與上文實例9中所述 2-(2-氟-苯基）_5_(5_ 甲基·2 %
以類似於上文實例4中所述u基^_4·基W 替代使用硫代菸鹼醯胺且在倒數第’在噻唑合5中 乙_。MS 〇 ,替代使用21-氟苯 實例12 :
2-(2-氣-苯基）-5-(5-甲基-2-口比咬_3-基u* A 丞-噻唑-4-基）-lH-吲哚 以類似於上文實例4中所述之方式制 八I備，在噻唑合成中 替代使用硫代菸鹼醯胺且在倒數第-I ^ 乐一步中替代使用2，-氣苯 乙網。MS (M+H)=402。 實例13
150863.doc • 168· 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）_5-(5-甲基-2-咕咬-3-基-隹唾-4-基）-1|1- 吲哚
苯磺醢基-5-溴-2-(2,6-二氟-苯基）-lH-吲哚：在〇°c下向 5-溴-2-(2,6-二氟-苯基）_1H-吲哚（2 g，6.49 mmol)於 DMF 中 之/谷液中添加NaH( 0.23 3 g，9.74 mmol)且搜拌30分鐘。在 0C下逐滴添加苯續醯氣（1.37 g，7.79 mmol)且在25°C下搜 拌2 h。以冰-水淬滅反應物，以Et〇 Ac、鹽水萃取，乾 燥’濃縮且藉由管柱層析純化以得到丨_苯磺醯基_5_溴-2_ (2,6-二氟-笨基）_ih-吲哚（2.1 g，73%)。 笨石黃醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-lH-吲哚-5-曱酸曱酯：向以 氮氣淨化20分鐘之丨-苯磺醯基-5_溴_2_(2,6-二氟-苯基）-lH-吲哚（2 g，4.45 mmol)於 MeOH(5 0 ml)及三乙胺（0.25 ml， I78 mmo1)中之溶液中添加1,3-雙（二笨膦基）丙烷（5 50 150863.doc -169- 201121952 mg，1.33 mmol)及 Pd(OAc)2(149 mg，0.668 mmol)。於高 壓爸中在220 psi(CO壓力）及8(TC下攪拌混合物12 h。經由 矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析純化粗 化合物以得到1-苯續醯基-2-(2,6-二氟·苯基）_iH_吲嗓-5-甲 酸甲酯（1.2 g，63%)。 本％醯基-2-(2,6-二氟-苯基引》朵_5·甲酸：將ι_苯績 酿基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-甲酸曱酯（1.3 g，3 mmol)溶解於 THF-MeOH-H2O(20 ml-l〇 ml-5 ml)中且添加 LiOH:2H20(25 1 mg，6 mmol)。在室溫下攪拌混合物6 h。 完成之後’在真空下移除溶劑且以HC1(1 M)將殘餘物酸化 至pH 1且以DCM萃取。以鹽水洗滌有機相，經Na2s〇4乾 燥’且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物以得到丨_苯續醯 基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-甲酸（800 mg，64%)。 苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-曱酸甲氧基·甲 基-醢胺：向1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-ΐΗ·吲哚-5-甲 酸（1.1 g，2.66 mmol)於無水DMF(10 ml)中之溶液中添加 EDCI(1.02 g ’ 5_32 mmol)、DMAP(590 mg，4.84 mmol)及
Weinreb醯胺（363 mg，3.72 mmol)且在室溫下攪拌10分 鐘。添加三乙胺（1.35 ml ’ 9.68 mmol)且在室溫下攪拌混合 物16 h。完成之後’以冰-水淬滅反應物且以Et〇Ac萃取。 用鹽水洗滌有機相’經NaaSO4乾燥，且在真空下濃縮。藉 由管柱層析純化粗化合物以得到1-苯磺醯基_2-(2,6-二氟_ 苯基）-1Η-吲哚-5-曱酸曱氧基-曱基-醯胺（700 mg，79〇/。）。 1-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-丙_ι_ 150863.doc -170- 201121952 酮：將1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-iH-吲哚-5-曱酸曱氧 基-曱基-醯胺（3.1 g，6.79 mmol)溶解於無水thF(20 ml) 中。添加新鮮製備之EtMgBr(4 M，6_79 ml)且在60°C下攪 拌6小時。完成之後，以飽和NH4C1溶液淬滅反應物且以 DCM萃取。以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，且濃縮。 藉由管柱層析純化粗化合物以得到1 -[1 -苯磺醢基-2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-° 弓丨 0朵-5-基]-丙-1-嗣（2.4 g，83%)。 1- [1-笨磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-2-溴-丙-1-酮：將1-[1_苯磺酿基-2-(2,6-二氟-苯基）_ih-吲哚-5-基]-丙-1-酮（500 mg，1.1 7 mmol)溶解於 CC14( 15 ml)中且冷 卻至0°C。將溶解於CC14(5 ml)中之溴（0.07 ml，i.i7 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1 2 h。完成之 後’以Nad2。3水溶液淬滅反應物且以DCM萃取。以鹽水 洗滌有機相’經Na2S〇4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化 粗化合物以得到1-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟·苯基）-丨Η_η引 哚-5-基]-2-溴-丙-1-酮（410 mg，69%)。 本㈣酿基- 2- (2,6-二氟-苯基）-5-(5 -曱基-2-°比咬-3-基-〇塞 唑-4-基）-1Η-吲哚：將1-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯 基 hlH-11 引》朵_5-基]-2-漠-丙-1-酮（150 mg’ 0.298 mmol)及 硫代終驗醯胺（82 mg，0.595 mmol)溶解於EtOH(l〇 ml)中 且回流12 h。完成之後，濃縮反應物且藉由管柱層析純化 以得到1-笨磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-吼啶_3_ 基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚（110 mg，68%)。 2- (2,6 -一氣-苯基）-5-(5 -曱基-2-0比0定-3·基塞唾_4 -基） I50863.doc -171 - 201121952 -1H-吲哚：將1-苯磺醯基_2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚（76 mg，0.183 mmol)溶解於 THF/MeOH(2:l ’ 3 ml)中且添加 Cs2CO3(120 mg，0.366 mmol)。在25°C下攪拌上述反應物質24 h。隨後以水稀釋 反應物質且以EtOAc萃取。經Na2S04乾燥有機相且濃縮。 藉由管柱層析純化粗化合物以得到2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5- 甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚（20 mg，27%)，MS (M+H)=404 0 實例14 :
2-(2-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-三氣甲基_2Η-n比嗤-3-基）-1Η-β弓丨嗓 以類似於實例1之方式製備’其中改以5 -溴-2-(2-氟-苯 基）-1Η-吲哚替代5-溴-2-(2,6-二氟-苯基）_1H_吲哚。Ms (M+H)=360 〇 實例15 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基_2H-吡唑_3·基）-im噪 150863.doc .172- 201121952
苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二 氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚：在25°C下向1-苯磺醯基-5-溴-2-(2,6-二氟-苯基）-ΐΗ-β5Ι*^(2·1 g，11.68 mmol)於 1,4-二°惡院 中之溶液中添加雙頻哪醇根基二硼烷（1_37 g，5.39 mmol) 及K2C03(1.94 g，14.06 mmol)。在 110°C 下攪拌混合物 I4 h (TLC)。反應完成之後，以EtOAc(3x50 mL)萃取混合物。 以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，且濃縮。藉由管柱層 析（2% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚（1 g，44°/。）。 苯石黃酿基-2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2 -乙基-5-本基- 2Η-α比 °坐-3-基）-111-11引11朵：將1_苯項醯基_2-(2,6-二|^_苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚（150 mg， 0.30 mmol)溶解於1，4_二°惡烧中。添加三氟-甲烧績酸2_乙 基-5-苯基-2H-0比0坐-3-酯（中間物2’ 87 mg’ 0.27 mmol)及 K2C03水溶液（2 Μ，0.48 mL)。將反應混合物以氮氣淨化 I50863.doc • 173 - 201121952 10 分鐘’添加 Pd(PPh3)4(35 mg ’ 0·03 mm〇i)且在 100°c 下攪 拌10小時（TLC)。經由矽藻土過濾反應混合物且以 EtOAc(3><20 mL)萃取。經NadO4乾燥有機相且濃縮。藉由 管柱層析（20°/。EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到丨_苯磺醯 基-2-(2，6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基比。坐-3-基）-1Η- 口引0朵（80 mg，50%) 〇 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基-211-°比°坐-3-基）-111-吲哚：將1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯 基-2H-。比《坐-3-基）-1Η-吲哚（105 mg，0.19 mmol)溶解於 1，4-二噁院中且添加NaOH水溶液（5 M，0.8 mL)。將反應混合 物在100°C下攪拌4 h(TLC)。隨後將反應物質之pH值以5〇/〇 HC1調整至7且以EtOAc(3x20 mL)萃取。經Na2S04乾燥合 併之有機層且濃縮。藉由管柱層析（20-30% EtOAc-己烷） 純化粗化合物以得到2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基 -2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚（45 mg，58%)，MS (M+H)=400。 實例16 :
2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2-乙基-5-«»比咬-2-基-211-0比唾-3-基）-1H-吲哚 I50863.doc -174- 201121952
如實㈣中所述製備，其中在鈴木偶合反 將三氟-甲烷磺酸2_乙基_5_吡啶_2_ ’中改以 土 -2H- 〇比嗤-3 - g旨（中門札 3)與N苯續酿基佩二氣-笨基一，…二間基 [1，3,2] 一氧硼崠_2-基）-iH-吲哚偶合。 2-(2,6-二氣-苯基）_5-(2_乙基_5_。比啶J基孤吡唑_3_ 基）-1Η_叫卜朵：將〖_苯磺醯基_2_(2,6_二氟-苯基）-5(2_乙 基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）_1H_ 吲哚（1〇2 mg，〇 19 mmol)溶解於丁HF/Me0H(2:1H 且添加 Cs2C〇3(184 mg， 0·57 mmol)。在25 C下授拌上述反應物質24 h(TLC)。以
EtOAc(3x20 mL)萃取反應物質。經Na2S04乾燥有機相且漢 縮。藉由管柱層析（20-30% EtOAc-己烧）純化粗化合物以 付到2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2 -乙基-5-°比鳴-基- 2H·。比。坐·3· 基）·1Η-吲哚（15 mg，20°/。），MS (M+H)=401。 實例17 :
150863.doc • 175· 201121952 2-(2,6-二氟苯基）_5_(2 田 I e j «· m l乂-甲基- 5-n比咬-4-基- 2H-0比唾_3_基）_ 1H-吲哚 如實例16中所述製備’在鈴木偶合反應步驟中替代使用 三氟-曱烷磺酸2_曱基·5·吡啶-4-基-2H-吡唑-3-酯(中間物 4)。MS (Μ+Η)=387。 實例18 :
2-(2,6-二氟-苯基| } V-乙基-5-0比咬-4-基·2Η-»*唾_3_基）_ 1Η-β?1 嗓 如實例16中所述製備，在鈐木偶合反應步驟中替代使用 -氟-甲烧〜^2-乙基_5_DH4_基·2Η4吐_31旨（中間物 5)。MS (Μ+Η)=4〇ΐ 〇 實例19 :
2-(2’6_二氟·苯基）|(2_甲基如终3基_2Hm 1H-吲哚 如實例1 6中所述製備，在鈴木偶合反應步驟中替代使用 三氣·曱烧確酸曱基〜比。定-3-基-2H4。坐-3,中間物 I50863.doc -176- 201121952 6)。MS (M+H) = 387。 實例20 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-"比啶-3-基-2H-»比唑-3-基）-1H-吲哚 如實例16中所述製備，在鈴木偶合反應步驟中替代使用 三氟-曱烷磺酸2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-S旨（中間物 7)。MS (M+H) = 401。 實例21 :
2 - (2，6 _二氣-苯基）-5-(5-甲基· 2 _11比咬-4 _基-嗟吐-4 -基）-1Η - 吲哚
150863.doc 177· 201121952 苯績醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5_曱基-2-η比咬-4-基-嗔 唑-4-基）-1Η-吲哚：將1_苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚（300 mg， 0.81 mmol)及三氟-甲烷磺酸5_曱基-2-°比啶-4-基-噻唑-4-酿 (中間物8，169 mg，〇·88 mmol)於 1，4-二噁烷（2 mL)中之溶 液以氮氣淨化（10分鐘）且添加K2C〇3水溶液（2 Μ ’ 0.6 mL)。將混合物以氮氣再淨化20分鐘。將Pd(PPh3)4(10 mol%，85 mg)添加至上述反應混合物中且在10(TC下攪 拌。在反應完成（10 h ’根據TLC)之後’經由矽藻土過濾 混合物且以EtOAc(3 x20 mL)萃取濾液。以鹽水洗滌有機相 (EtOAc層），經Na2S〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析（10% EtOAc-己烷）純化粗產物以得到1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯 基）-5-(5 -曱基-2-。比〇定-4 -基-嚷0坐-4-基）-1Η-°弓丨〇朵（123 mg， 37%) 〇 2-(2，6 -二氟1 -苯基）-5-(5 -曱基-2-0比0定-4 -基-ο塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚：向1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱 基-2-π比 η定-4-基-嗟坐-4-基）-1Η-β引 n朵（93 mg，0.22 mmol)於 THF/MeOH(2:l)(6 mL)中之溶液中添加Cs2C03(215 mg， 〇.66 mmol)且在25°C下攪拌24小時（TLC)。反應完成之 後’移除溶劑且以EtOAc(3xlO mL)萃取殘餘物。以鹽水洗 膝有機相（EtOAc層），經Na2S04乾燥且濃縮。藉由管柱層 析（10-20% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-甲基-2-吡啶基-噻唑_4-基）-1Η-吲哚（52 mg， 58〇/〇)，MS (M+H)=404。 150863.doc •178- 201121952 實例22 :
2 - (2 -氣-苯基）-5-(5 -甲基-2 - n比咬-4 -基-嘆嗤-4 -基）-1Η -0弓丨嗓 類似於實例21之方式來製備，以1-苯磺醯基-2-(2-氣-苯 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼崠-2-基）-11€-吲哚替代 1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二 氧硼崠-2-基）-1Η-吲嗓。MS (M+H)=402。 實例23 :
苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基-5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯 基）-1Η-吲哚：將1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5- 150863.doc -179- 201121952 四甲基_[1，3,2]二氧硼嗱-2-基）-1Η-吲哚（46 mg，0.191 及2_(3冬4•甲基.苯基）_。惡唾（中間物9，％邮， 0.191 mmol)於1，4-二。惡炫中之溶液以氮氣淨化（ι〇分鐘）隨 後添加hCO3水溶液（2 M，〇 2 。將混合物以氮氣再淨 化20刀鐘將Pd(pph3)4(1〇 m〇1%，22 mg)添加至上述反應 混a物中且在1 〇〇 C下攪拌。在反應完成（丨8 h，根據TLC) 之後，經由矽藻土過濾混合物且以EtOAc(3><20 mL)萃取濾 液。以鹽水洗滌有機相（Et0Ac層），經Na2S〇4乾燥且濃縮 以得到1-苯磺醯基·2-(2,6-二氟-苯基）-5·(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲哚（20 mg，20%)。 2-(2,6-二氟-苯基）-5_(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基）-1 Η-吲 哚：將1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5·噁唑-2-基·苯基）-1Η-吲哚（17 mg，0.032 mmol)溶解於 THF/MeOH (2:1)中。添加 Cs2C03(31 mg，0.097 mmol)且在 25°C 下攪 拌。反應完成（24小時，根據TLC)之後，移除溶劑且以 EtOAc(3xlO mL)萃取。以鹽水洗滌有機相（EtOAc層），經 Na2S04乾燥且濃縮。藉由combiflash管柱層析（10% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲哚（7 mg，56%)，MS (M+H)=3 87。 實例24 :
I50863.doc -180- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）_5_(3_嗔峻基苯基）ih㈣哚 以與實例23相同之方式來製備。ms(m+h)=373。 實例25 :
2-(2,6-一敗-苯基卜5-(2-甲基-5-嗔唾_2_基-苯基）_1H_吲哚 以與貫例23相同之方式來製備，在鈴木偶合反應步驟中 替代使用中間物1 0。MS (M+H；)=403。 實例26 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二甲氧基-苯基卜1H_吲哚 以與實例23相同之方式來製備D MS (M+H)=366。 實例27 :
4-[2-(2,6-二氟-苯基）-111-吲哚-5_基】_3_甲基-苯甲腈 以與實例23相同之方式來製備。MS (M+H) = 345。 150863.doc -181 . 201121952 實例28 :
F 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲氧基甲基-苯基）_iH-吲哚 以與實例23相同之方式來製備。MS (M+H)=；350。 實例29 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4-二甲基-苯基）_1H_吲哚 以與實例23相同之方式來製備。MS (M+H)=334。 實例30 :
4-[2_(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚基】_3_甲基_苯甲酸甲酯 以與實例23相同之方式來製備。MS (M+H) = 378。 實例31 :
I50863.doc -丨 82- 201121952 5-(4-氣-2-甲基-笨基）-2d2’6-二氟-苯基）-1Η-吲哚 以與實例23相同之方式來製備。MS (M+H)=353。 實例32 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-4-三氟甲基_苯基）_1H-吲哚
以與實例23相同之方式來製備。ms (M+H)=388。 實例33 :
2-(5-氣-2-氟-苯基）-5-(2-甲基三氟甲基·2H_吡唑_3基） 1H-吲哚
150863.doc .183 . 201121952 漠-U3-二氫+朵-2_酮：在〇t下向^二氣+朵^•嗣 (20 g’ 133.15 mmol)於乙腈（300 ml)中之溶液中，分若干 份添加NBS(30.76 g，173.8 mmol)且在該溫度下攪拌溶液3 h。向反應混合物中添加水，此時出現白色固體沈澱。過 濾收集固體，以熱水洗滌且在真空下乾燥，獲得化合物5_ 溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮（28 g，88°/〇)。 5-(4,4,5,5_四甲基_Π，3,2]二氧硼嗉_2_基）^，夂二氫-吲 哚-2-酮：向5-溴_1，3-二氫-吲哚-2-酮（1〇 g，47」mm〇1)於 一 °惡烧（120 ml)中之溶液中添加雙頻哪醇根基二石朋院（26 25 g，103.7 mmol);將反應物以氮氣淨化3〇分鐘，繼之添加 乙酸鉀（13.86 g’ 141 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(1.92 g，23 mmol)。使反應混合物升溫至i〇〇°C且在該溫度下攪拌16小 時。在反應完成之後’將其經由矽藻土過濾且以水稀釋遽 液’以EtOAc萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S〇4 乾燥’濃縮且藉由管柱層析純化，獲得5-(4,4,5,5-四曱基_ [1，3,2] 一 氧删 11 束-2-基）-1,3 -二氫引 η朵 _2_ 酮（7.8 g，64%)。 5-(2,5-二曱基-2H-0比。坐-3-基）-1,3-二氫-0弓卜朵-2-酮：將三 氟甲烷磺酸2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-酯（中間物11， 1_5 g，5.03 mmol)及 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2- 基）-1,3-二氫-°引°朵-2-_(3.45 g，11.54 mmol)於 1,4-二 °惡燒 (50 mL)中之溶液藉由以氮氣淨化（20 min)來脫氣，隨後添 加K2C03水溶液（2 Μ水溶液，7.14 mL)且以氮氣淨化（30分 鐘）。隨後將Pd(dppf)Cl2(10 mol%，472 mg)添加至上述反 應混合物中且在1 00°C下攪拌4 h。反應完成後，經由矽藻 150863.doc -184- 201121952 土過渡反應物且以水稀釋渡液，並以Et〇Ac萃取。 洗條有機相，經仏抓乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗 化合物’獲得5-(2,5-二甲基m34)_i 3n 。朵-2-酮（8 1 0 mg，49%)。
乙氧基Μ氧基-5-(2-曱基_5_三氟甲基_2Hn3美）。引 咕小甲酸…在(rc下將氣甲酸乙醋〇36机⑽ 麵〇1)添加至5-(2,5_二甲基n坐_3_基）_ΐ3·二氫“引 哚 _2_酮（8〇0 mg ’ 2.84 _〇1)於 THF(16 mL)及三乙胺 ^ ^ mL，17_07 mmo丨）中之溶液中。使反應物升溫至室溫且在 該溫度下攪拌20小時。隨後移除溶劑且再溶解於dcm中， 以水及鹽水洗滌。分離有機層，經NadO4乾燥且濃縮，獲 得2-乙氧基羰氧基_5_(2_甲基_5_三氟曱基_2H。比唑_3_基）_ °引0朵-1 -甲酸乙酯（1.2 g，950/〇)。 5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑_3_基）_2_側氧基_2,3_二氫_ σ引0朵-1 -甲酸乙酉旨 5-(2-甲基-5-二氟甲基-2Η-吡唑-3-基）-2-側氧基_2,3-二 氫引哚-1-曱酸乙酯：在0艽下將2_乙氧基羰氧基_5_(2_甲 基-5-二氟甲基-2H-吡唑-3-基）-吲哚甲酸乙酯（丨2 g， 2.82 mmol)溶解於 DMF(10 mL)中且添加（NH4)2C〇3(〇57 g，5.64 mmol)且由〇°C攪拌至25t歷時丨小時。隨後將全部 混合物傾入水中且以DCM萃取。以鹽水洗滌有機相，經 NazSO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物以得到 5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）_2_側氧基-2,3-二氫_ 吲哚-1-曱酸乙酯（570 mg，52.5%)。 I50863.doc -185- 201121952 5-(2 -甲基-5-二乱甲基-2H-0比。坐-3-基）-2-三乾曱烧石黃醯氧 基-0弓丨0朵-1-曱酸乙醋：在〇°C下向5-(2 -甲基-5-三氣甲 基-2H- °比°坐-3-基）-2-側氧基-2,3 -二氫-。引嗓·ι_曱酸乙酯 (540 mg，1.52 mmol)之二氣甲烷（20 ml)溶液中添加 DIPEA(1.01 mL ’ 6.116 mmol)，繼之添加 Tf2〇(〇 76 mL， 4.5 8 mmol)且在該溫度下攪拌1小時。隨後以冰水淬滅反應 混合物且以DCM萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，經 Na2S〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物以獲得5_ (2-甲基-5-三氟甲基-2H-。比唑-3-基）-2-三氟曱烷磺醯氧基-吲哚-1-甲酸乙酯（220 mg，29%)。 2-(5 -氣-2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-吲哚-1-曱酸乙酯：將5-(2-甲基-5-三氟曱基-21*1-°比°坐 -3-基）-2-三氟甲烷磺醯氧基-吲哚-i_甲酸乙酯（135 mg， 0.312 mmol)及 2-氟-5-氣-酉明酸（82 mg，0.468 mmol)於 1,4-二噁烷（4 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨化（1〇分鐘）隨後添 加K2C〇3水溶液（2 Μ，0_2 mL)且以氮氣再次淨化（20分 鐘）。將Pd(dppf)Cl2(10 mol%，23 mg)添加至上述反應混合 物中且在100°C下攪拌4 h。反應完成之後，將其經由矽藻 土過渡且濃縮。藉由CombiFlash管柱層析純化粗物質以獲 得2-(5-氣-2·氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-吲哚-1-曱酸乙酯（62 mg，48%)。 2-(5-氣-2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-〇比唑-3-基）-1Η-吲哚：將2-(5_氣-2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟甲 基-2H-吡唑-3-基）-吲哚-1-曱酸乙酯（62 mg，0.150 mmol)溶 150863.doc • 186· 201121952 解於EtOH(5 ml)中且在（TC下添加NaOH(3 Μ，〇·ΐ mL)。隨 後使其升溫至25°c且在該溫度 後，移除溶劑且向殘餘物中見捽3小時。反應完成之 水洗務有機相，經Na2S〇4乾燥，以EtOAc卒取。以鹽 化粗化合物以獲得2_(5_氣二’且濃縮。藉由管柱層析純 基-2H-。比唑_3美 I笨基）-5-(2-甲基-5_三氟甲 mg ， 63%)
MS 里3-基）_1H…引哚 (M+H) = 394 °
實例34 :
=氣-苯基)…“三氟甲基—基)·
以與實例33中所述相 (M+H)=410 實例35 :
同之方式來製備。MS
2-(2-氣-4-氟-苯基）·5_(2甲基 1Η-吲哚 以與實例33中所述相 (Μ+Η)=393 〇 S-三氟甲基-2Η-吡唑-3-基）-
同之方式來製備。MS 150863.doc •187· 201121952 實例36 :
2-(3-氣-吡啶-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1H-吲哚 以與實例33中所述相同之方式來製備。MS (M+H) = 377 ° 實例37:
2 - ( 3 -甲基-0比咬-4 -基）-5-(2 -甲基-5 -二氣甲基-2 Η - 0比峻-3 -基）-1Η-吲哚 以與實例33中所述相同之方式來製備。MS (M+H)=375 ° 實例38 :
2-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚
以與實例33中所述相同之方式來製備。MS 150863.doc -188- 201121952 (M+H) = 387。 實例39 :
3-甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基_211_吡唑_3基）_1H吲峰_ 2-基卜苯甲酸甲酯
2-(4-曱氧羰基-2-甲基-笨基）_5_(2_甲基_5_三氟甲基_2?1_ 吡唑-3-基）-吲哚-1-甲酸乙酯：將5·(2_甲基_5_三氟曱基 -2Η-吡唑-3-基）-2-三氟甲烷磺醯氧基_。引哚小曱酸乙酯（6〇 mg，0.124 mmol)及4-(曱氧基羰基）_2_甲基苯自明酸（68 mg， 0.247 mmol)於1,4-二噁烷（4 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨 化（10分鐘）隨後添加K2C03水溶液（2 Μ，0.15 mL)且以氮氣 再次淨化（20分鐘）。將Pd (dppf)Cl2(10 mol%，12 mg)添加 至上述反應混合物中且在100°C下攪拌4 h。在反應完成之 後’將其經由石夕藻土過遽且濃縮。藉由管柱層析純化粗物 質以獲得2-(4-曱氧羰基-2-曱基-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱 基-2H-吡唑-3-基）-吲哚-1-曱酸乙酯（25 mg，41%)。 甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑·3-基）-1Η-吲哚 -2-基]-笨曱酸曱酯：在〇°C下向2-(4-曱氧羰基-2-曱基-笨 150863.doc -189· 201121952 基）-5-(2-甲基-5-三氣曱基比唑_3_基）_0弓卜朵小甲酸乙酯 (40 mg，0.08 mmol)溶解於MeOH(4 ml)中之溶液中添加 NaOH(3 Μ，0.027 mL^隨後在(TC下攪拌3小時。在反應 完成之後，移除溶劑且由鹽酸水溶液（1 N)中和以Et〇Ac 萃取。以鹽水洗滌有機相，經NajO4乾燥且濃縮。藉由管 柱層析純化粗化合物以獲得3_甲基_4·[5_(2_甲基_5•三氟曱 基-2Η-吡唑-3-基）-1Η·吲哚-2-基]-苯甲酸甲酯（2〇 mg， 58%)，MS (M+H)=414。 實例40 :
3-甲基-4-[5·(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吼唑-3_基）_ιΗ·吲哚· 2- 基】-苯甲酸甲酯 3 -甲基-4-[5-(2-曱基-5-三氟曱基-2Η-0比嗤-3 -基）-ΐΗ-0引 哚-2-基]-苯曱酸曱酯：在〇〇c下向2-(4-甲氧羰基_2_甲基_苯 基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-吲哚_1_曱酸乙酯 (40 mg，〇·08 mmo丨）溶解於Me〇H(4 m丨）中之溶液中添加 NaOH(3 Μ，0.054 mL)。隨後使其升溫至25°C且在該溫度 下授拌3小時（tLc)。在反應完成之後，移除溶劑且由鹽酸 水溶液（1 N)中和，以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機相，經 NajO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物以獲得 3- 曱基-4-[5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚 _2·基]-苯甲酸甲酯（12 mg，36%)，MS (M+H)=400。 150863.doc •190· 201121952 實例41 ··
2-(2,3-二氣-苯基）_5_(2-甲基_5三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1H-吲哚
漠_5·(2·曱基_5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚：向化 合物5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1,3-二氫-〇引哚 -2-嗣（0.8 g ’ 2 85 mm〇1)於二氣乙烷中之溶液中添加 Ρ〇Βγ3(1·63 g ’ 5·7 mmol)及咪唑（0.232 g，3.42 mmol)且在 90 C下加熱反應物2小時。在反應完成之後，將其冷卻至 25 C且添加飽和NaHC03且以EtOAc(2x20 mL)萃取混合 物。以鹽水洗滌有機相⑶⑴/^層），經Na2S04乾燥且濃縮 以獲得2-溴_5-(2-曱基_5_三氟甲基·2H_吡唑_3_基）_1H_，哚 (100 mg，1〇%) 〇 2-(2,3-二氣-苯基）_5_(2_曱基_5_三氟曱*_2H_吡唑_3_基） -出-0引0朵： 將2-溴-5-(2-甲基_5_三氟曱基·2Η_吡唑-3_基）_11^_吲哚 (80 mg，0.28 mm〇l)及 2,3-二氣苯 g明酸（53 mg，〇 28 mm〇1) 於1，4-一噁烷（2 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨化（1〇分鐘）隨 150863.doc • 191 - 201121952 後添加K2C〇3水溶液（2 Μ，0_2 mL)且以氮氣再次淨化（20 分鐘）。將Pd(dppf)2Cl2(10 mol%，21 mg)添加至上述反應 混合物t且在100°C下攪拌。18小時之後，經由矽藻土過 濾反應混合物且以EtOAc(3 x20 mL)萃取濾液。以鹽水洗務 有機相（EtOAc層）’經NaAO4乾燥且濃縮以得到殘餘物， 藉由管柱層析（10-30% EtOAc-己烷）純化該殘餘物以獲得2· (2,3-二氣-苯基）-5-(2 -甲基-5-三氟甲基-2 Η-η比。坐-3-基）_ih_ 吲哚（25 mg，26%)，MS (M+H)=410。 實例42 :
2-(2-氣-5-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基_2{£-»比唆-3-基）- 1H-吲哚 以與實例41中所述相同之方式來製備。Ms (M+H)=394 〇 # 實例43 :
0— 2-(3-氣-2 -甲氧基·"比咬-4-基）-5-(2 -甲基-5-三氟甲基_2U-nt 唑-3-基）-1Η-吲哚： I50863.doc •192· 201121952
二氣甲烧石買酸5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-°比。坐-3-基）-1Η-吲哚-2-酯：在0°C下向5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H- °比。坐-3-基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮（100 mg，0.36 mmol)於 DCM(8 ml) 中之溶液中添加2,6-二-第三丁基-4-曱基。比u定（109.5 mg ’ 0.54 mmol)且將其在該溫度下攪拌10分鐘，繼之添加三氟 曱烧續酸Sf (1 09.5 mg，0.5 4 mmol)。在〇°c下授拌反應混 合物1 h，以水淬滅且以DCm萃取。以鹽水洗滌合併之有 機層’經NadO4乾燥’濃縮且藉由管柱層析純化以獲得三 氟甲烧績酸5-(2 -曱基-5-三氟甲基-2H-。比唾-3-基）-1Η-吲 0朵-2-酯（120 mg，82%)。 2-(3-氣-2-甲氧基-吡啶_4_基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚：將三氟曱烷磺酸5_(2_甲基_5_三氟甲 基-2Η-σ 比唑-3-基）-lH-吲哚-2-醋（100 mg，0.2427 mmol)及 (3-氣-2-曱氧基吡啶 _4-基）_酸（1〇1 mg，0.4720 mmol)於 1，4-二噁烧（2 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨化（丨〇分鐘）隨後 添加K2C〇3水溶液（2 Μ，0.4 mL)且以氮氣再次淨化（20分 鐘）。將Pd(dppf)Cl2(20 mol%，40 mg)添加至上述反應混合 物中且在100°C下攪拌2 h。在反應完成之後，將其經由矽 藻土過濾且以水稀釋濾液且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有 機相，經NajO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化粗物質 150863.doc •193- 201121952 以獲得2-(3-氣-2-曱氧基-吡啶-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟曱 基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚（20 mg，20%) , MS (M+H) = 407。 實例44 :
2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1H-吲哚 以與實例43中所述相同之方式來製備。MS (M+H)= 361 ° 實例45 :
2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡 唑-3-基）-1Η-吲哚 以與實例43中所述相同之方式來製備。MS (M+H)= 362 °
實例46 : 150863.doc - 194- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-三氟甲基_2h_〇比唾_3•基） 1H_吲哚
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基，2]二氧硼嗦_2 基）-1Η-吲哚：向5-溴-2-(2,6-二氟-笨基）-丨士吲哚^⑽ mg，0.64 mmol)於乙腈（7 ml)中之溶液中添加雙頻哪醇根 基二硼烷（328 mg’ 1.29 mmol)及乙酸鉀（191 mg，194 mmol)。將上述反應物質以氮氣淨化2〇分鐘，隨後添加
Pd(dppf)Cl2(3 0 mol%，47 mg)且在 l〇〇°c 下攪拌 14小時。 在反應完成之後’將其經由矽藻土過濾且以水稀釋濾液且 以EtOAc萃取。以鹽水洗務有機相，經Na2S〇4乾燥，且濃 縮。藉由管柱層析純化粗化合物以獲得2-(2,6-二氟-笨 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼味-2-基弓丨哚（130 mg ， 60%)。 2-(2,6-二氟-苯基）_5_(2-乙基_5_三氟曱基_2H_0比唑_3_ 基）-1Η-吲哚： 將所獲得之2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2] 一氧硼崠-2-基）-iH-吲哚（1〇〇 mg，0.28 mm〇1)及三氟-甲烷 磺酸2_乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醋（中間物12，131.83 mg ’ 〇·422 mm〇1)於i，4-二噁烷（4 mL)中之溶液脫氣且以氮 氣淨化（1〇分鐘）隨後添加K2C03水溶液（2 M，0.6 mL)且以 150863.doc -195- 201121952 氮氣再次淨化（20分鐘）。將Pd(dppf)Cl2(10 mol%，23 mg) 添加至上述反應混合物中且在l〇0°c下攪拌4 h。在反應完 成之後’將其經由矽藻土過濾且以EtOAc萃取濾液。以鹽 水洗務有機相’經Na2S〇4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純 化粗物質以獲得2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-三氟曱基 -2H-吡唑-3-基）-lH-吲哚（15 mg，13%)，MS (M+H)=392。 實例47 :
2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-三氟甲基·2Η-啦唑-3-基）-1Η-吲哚
ΛΚ4-溴-苯基）·ΑΓ-[1_(2-氣-6-氟-苯基）-亞乙-(£)-基]-肼： 向1_(2 -氣- -苯基）·乙酮（3 g，17 mmol)及（4 -澳-苯基）-
肼（4.66 g，20.9 mmol)於EtOH( 15 ml)中之溶液中添加 KOAc水溶液（5.12 g ’ 52.1 mmol，於 10 ml水中）且在 25°C 下攪拌1 6小時，以水稀釋且以己烷萃取。以鹽水洗滌有機 相，經Na2S04乾燥且濃縮以得到Ν·(4-溴-苯基）-ΛΤ-[1-(2- 150863.doc -196- 201121952 氣-6-氟-本基）-亞乙-(五)-基]-耕（2.5 g，42%)。 溴-2-(2-氣-6-氟-苯基）-1H-吲哚：以聚磷酸（1 g)處理yv-(4-、;臭-苯基）-W-[1-(2 -氣-6-氟-苯基）-亞乙-(£) -基]-肼（400 mg，1 · 1 7 mmol)，加熱至11 〇°c且攪拌1小時。使溫度降低 至70°C ’隨後添加水與EtOAc之（1:5)混合物。以鹽水洗滌 有機層’經NajO4乾燥’且濃縮。藉由管柱層析純化粗物 貝以付到5 -邊-2-(2-亂-6-氣-笨基弓丨0朵（350 mg， 92%) ° 2-(2-氯-6-氟-笨基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼崠_ 2-基）-1Η-吲哚：向5-溴-2-(2·氣-6-氟-苯基）-1Η-叫丨哚（1.5 g，4.6 mmol)於乙腈（28 ml)中之溶液中添加雙頻哪醇根基 二硼烷（2.34 g，9.25 mmol)及乙酸鉀（1.35 g，13.8 mmol)。將反應混合物以氮氣淨化2〇分鐘，隨後添加 Pd(dppf)Cl2(3 0 mol%，i 13 g)且在 1〇〇°c 下攪拌 14小時。 經由矽藻土過濾反應混合物且以水稀釋濾液且以Et〇Ac萃 取。以鹽水洗滌有機相，經Ν^5〇4乾燥，且濃縮。藉由管 柱層析純化粗化合物以得到2_(2_氣_6_氟_苯基）_5_(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3,2]二氧硼嗱_2基）_1H_0引哚（9〇〇 mg，52%)。 2·(2-氣-6-氟-笨基）_5_(2_乙基_5_三氟曱基_2比吡唑-3_ 基）-1Η'吲哚：以類似於實例46之最後一步的方式來製 備’以2_(2_氣冬氟笨基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 参2.基）-1Η-°弓丨0朵替代2-(2,6-二-氟苯基）-5-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧蝴咮-2-基吲哚。MS (M + H) = 408。 150863.doc •197· 201121952 實例48 :
2_(2_氣_6-氟·苯基）_s_(2_甲基_5_三氣甲基_2h〇比〇基）_ 1H-吲哚 以與實例47相同之方式，使用實例47中所製備之物質及 中間物11製備。MS (M+H)=394。 實例49 :
2-(2-氣苯基）_5·(2·乙基-5 咕咬 _3 基·2Ηκ3 基）_ 1Η-吲鳴 以與實例47相同之方式’使用實例47中所製備之物質及 中間物6製備。MS (Μ+Η)=417。 實例50 :
(氣6氟-笨基）-5-(5-甲基-2-"比咬-3-基-養唾_4基）_1Η 吲哚 150863.doc 201121952 之物質及 以，、實例47相同之方式，使用實例47中 中間物13製借表稱 衣侑。MS (Μ+Η)=420。 實例51 :
2 (2氣-6-氧·苯基）_5_(2_甲基_5_吼咬_4基·基）_ 1Η-吲哚 以與實例47相同之方式，使用實例47中所製備之物質及 中間物4製備。MS (Μ+Η)=403。 實例52 :
2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-4H2·基-苯基）_1Η巧丨鳴 以與實例47相同之方式’使用實例47中所製備之物質及 中間物9製備。MS (Μ+Η)=403。 實例53 : 〇
150863.doc -199- 201121952 4-【2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基】-3-甲基-苯甲酸甲醋 以與實例47相同之方式，使用實例47中所製備之物質及 市售的4-蛾-3-曱基苯曱酸曱酯來製備。]yiS (M+H)=394。 實例54 :
2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2,4-二甲氧基-苯基）_1H_吲嗓
將 5-溴-2-(2•氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚（1〇〇 mg，0.308 mmol)及 2,4-二曱氧基-苯基_g 明酸（56 mg，0.31 „^〇1)於 1，4-二噁烷（2 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨化（1〇分鐘），隨 後添加K2C〇3水溶液（2 Μ，0.2 mL)且以氮氣再次淨化（20 分鐘）。將Pd(dppf)Cl2(l〇 m〇l%，25 mg)添加至上述反應混 合物中且在1 00°C下攪拌4小時。將冷卻的反應混合物經由 矽藻土過濾且以水稀釋濾液，以Et〇Ac萃取。以鹽水洗滌 有機相’經NasSO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析（1〇_3〇〇/〇 EtOAc/己烷）純化粗物質以得到2_(2_氣_6_氟-笨基）_5_(2,4_ 二曱氧基-苯基）·1Η-吲哚（20 mg，18%)，MS (M+H)=382。 150863.doc •200· 201121952 實例55 :
5-(2,4-雙·三氟甲基-苯基）·2_(2_氣_6·氟-苯基）-1Η-呷哚 以與實例54相同之方式，使用市售2,4-雙-三氤ψ甘 τ基_笨 基-削月酸來製備。MS (Μ + Η) = 458。 實例56 :
2-(2-氯-6-氟-笨基）_5_(2_氣_4_三氟甲基苯基）ιη 1丨哚 以與實例54相同之方式，使用市售2_氯_4·三氟甲1 — 基酸來製備。MS (Μ+Η)=424。 本 實例57 :
2-(2-氣-4-氟·苯基）_5_(s_甲基_2n2基 « 基）1 以與上文實例9中所述相同之方式製備，在倒數第二步 中替代使用市售的2-氣_4-氟苯基-蝴酸。MS (M + H) = 150863.doc •201 - 201121952 420 〇 實例58 :
基2_吡啶基-噻唑-4-基）-1Η- 2-(2-氣氟-苯基） 吲哚 以與上文實例9中所述相 ^ 式製備’在倒數第二步 中替代使用市售的2-氣_s# . 、軋-本基蝴酸。MS (M+H)=420。 Λ 例 59 :
2-(2-氣-苯基）_5-(2_甲基$ _洛 暴5_二氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚 以與實例5中所过〔才日π 同之方式製備，在鈴木步驟中替代 使用中間物15。Ms(m+h)=376。 實例60 :
5 (2甲基-5-二氟甲基_2H〇比峻_3•基卜2鄰甲苯基口引嘴 150863.doc 201121952 在鈴木步驟中替代 以與實例6中所述相同之方式製備 使用中間物 15。MS (；Μ+ίί)=356。 實例61 :
Η 2-…氣-苯基)·5_(5·環丙基_2_甲基別·吡唾_3基)_則嗓 以與實例5中所述相同之方式製備，在鈴木步驟中替代 使用中間物16。MS (Μ+Η)=349。 實例62 :
5分環丙基-2-甲基_2Η_峨吐_3_基）_2_鄰甲苯基_ιη吲哚 • 以與實例6中所述相同之方式製備’在鈴木步驟中替代 使用中間物16。MS (Μ+Η) = 328。 實例63 :
5-(5-環丙基-2-甲基_2Η_咕d基）·2·(2,6·二氣苯基）ih_ 吲哚 150863.doc -203 · 201121952 以與實例15中所述相同之方式製備，在鈴木步驟中替代 使用中間物16。MS (M+H)=350。 實例64 :
2-(3-氟-吡啶_4_基）-5-(5-甲基-2-吡啶_3_基_噻唑_4_基）111_ 吲哚 以與實例9中所述相同之方式製備，在。塞唑形成中替代 使用硫代菸鹼醯胺。MS (M+H)=387。 實例65 :
甲基- 4- [5-(5-甲基-2- 0比咬-3-基-嗟嗤-4-基引嗓_2_基]_ 苯甲酸甲酯 以與實例9中所述相同之方式製備’在噻唑形成中替代 使用硫代菸鹼醯胺且在鈴木步驟中使用市售(曱氧基幾 基）-2-曱基苯基麵酸。ms (M+H)=440。 實例66 :
I50863.doc •204 201121952 2-(2,6-二氟_4·甲氧基-苯基）5 (5 f基_2吡啶_3基噻唑 4-基）-1Η-吲哚 以與實例9中所述相同之方式製備，在噻唑形成中替代 使用硫代於驗醯胺且在鈐木步驟中使用市售2,6_二氟-4-甲 氧基苯基綳酸。MS (M+H)=434。 實例67 :
2H4·氟·笨基）·5_(5甲基 _2k3 基 κ4·基 吲哚 乂與貫例9中所述相同之方式製備，在嘴唾形成中替代 使用硫代於鹼醯胺且在鈴木步驟中使用市售2•氣_4_氣-苯 基-M 酸。MS (M+H) = 420。 實例68 :
2-(4-異丙基_鳴啶·5-基）_s_(5甲基_2 β比啶_3基隹唑-4 基）_1Η-β弓丨嗓 以與實例9中所述相同之方汰制供 < 1曰丨』< 万式製備，在噻唑形成中替代 使用硫代菸驗醯胺且在鈴木步驟φ #为不穸騍中使用市售4_異丙基嘧啶_ 5-g明酸。MS (Μ+Η)=412。 150863.doc - 205 · 201121952 實例69 :
2-(2-氣-苯基）-5-(2-異丙基-sn嗟嗤_4基）_ih, 以與實例9中所述相同之方式製備，在嘆哇形成中替代 使用硫代異丁醯胺且在鈴木步驟φ蚀田古隹。& 少哪干使用市售2-氣-苯基削月 酸。MS (M+H)=367。 實例70 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-異丙基-5-甲基·噻唑-4-基）-iH-吲哚 以與實例9中所述相同之方式製備，在噻唑形成中替代 使用硫代異丁醯胺且在鈴木步驟中使用市售2,6_二氟_苯基 酉明酸。MS (M+H)=369。 實例71 :
2_(2,6·二氟-苯基）·5-(2-異丙基-5-曱基-售唑-4-基）·ιη-吲嗓 以與實例9中所述相同之方式製備，在噻唑形成中替代 I50863.doc 201121952 中使用市售2-氣-苯基 使用環丙烧硫代甲醯胺且在铃木步驟 酉明酸。MS (M+H)=365。 實例72 :
5-(2-環丙基_5_甲基嘆唑_4·基）-2-(2,6-二氟-苯基）·1Η_吲哚 以與實例9中所述相同之方式製備，在噻唑形成中替代 使用環丙烷硫代甲醯胺且在鈐木步驟中使用市售2,6-二氟 苯基_ 酸。MS (Μ+Η)=367。 實例73 :
2-(2,6 -二敗-苯基）-5-(5-甲基 吲哚 -噁唑-2-基-噻唑_4-基）-1Η- 以與實例9中所述相同之方式製備，在售唾形成中替代 使用紗2_硫代甲醯胺且在鈴木步驟中使用市售2,6二氟 苯基 _ 酸。MS (M+H)=394。 實例74 :
150863.doc -207 201121952 2·(2,6·二氟-苯基）-5-[5-甲基-2_(四氫_哌喃_4基）_噻唑_4· 基]-1Η-吲哚 以與實例9中所述相同之方式製備，在噻唑形成中替代 使用四氫哌喃-4-硫代甲醯胺且在鈐木步驟中使用市售2,6_ 二氟苯基細酸。MS (Μ+Η)=411。 實例75 :
2-(2-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶_3_基-2Η-吡唑-3-基）-lH- 吲哚
溴-苯基氟-苯基）-亞乙-⑹-基]-肼：向1· (2-敗-苯基）-乙酮（3a g，22 mmol)及（4-溴苯基）-肼（5.0 g， 22 mmol)於EtOH中之溶液中添加KOAc(2.2 g，22 mmol)且 在25°C下搜拌16小時。以己烷（4χ5〇 mL)萃取反應混合物 且以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥且濃縮以得到沁（4- 150863.doc •208 · 201121952 溴-苯基）-ΛΓ-[1-(2-氟-苯基）_亞乙-(五)_基]-肼（5.5 g， 80%) ° 溴-2-(2-氟-苯基）-1Η-吲哚（3):向聚磷酸之70°C溶液中 添加#-(4-溴-苯基）-AT-[l-(2-氟-苯基）·亞乙·(五)-基]-肼（5.5 g ’ 1 8 mmol)。隨後將反應混合物加熱至11 0°C歷時2小 時。使溫度降低至25°C且添加冰-水且以EtOAc(3x50 mL) 萃取。以鹽水洗滌有機層，經Na2s〇4乾燥，且濃縮。藉由 管柱層析（己烷）純化以獲得5-溴-2-(2-氟-苯基）_ 1H-吲哚（2 g，39%)。 苯磺醯基-5-溴-2-(2-氟-苯基）-iH-吲哚：向5-溴-2-(2-氟-苯基）-1 H-。引α朵（1 · 8 g，6.2 mm ο 1)於DMF中之〇 °C溶液中添 加NaH(0_22 g，9.3 mmol)，搜拌30分鐘，隨後在〇°C下逐 滴添加苯磺醯氣（1.3 1 g，7.44 mmol)且使反應混合物升溫 至25°C且攪拌2小時。用EtOAc(3x50 mL)萃取反應混合 物。以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，且藉由 combiflash層析純化以得到1-苯確醯基-5-溴-2-(2-氟-苯 基）-1Η-吲哚（2.0 g，74%)。 苯磺醯基-2-(2-氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼崠-2-基）_1H-吲哚：向1-苯磺醯基-5-溴-2-(2-氟-苯基） -1H-吲哚（1.6 g，3.7 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加 雙頻哪醇根基二硼烷（1.88 g，7.44 mmol)及 KOAc(0.73 g， 7.4 mmol)。在i10°c下攪拌反應混合物14小時，隨後以 EtOAc(3x50 mL)萃取冷卻的反應混合物。以鹽水洗滌有機 相’經Na2S04乾燥，且濃縮。藉由combiflash管柱層析 150863.doc -209- 201121952 (2% EtOAc-己烷）純化粗化合物以得到ι_苯磺醯基·2_(2_氟_ 本基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 一氧爛ρ東-2-基）-1Η- 0弓丨0朵 (0.80 g，44%) 〇 苯續醢基-2-(2-氟·苯基）-5-(2-曱基- 5-°比。定-3 -基-2H-0比 。坐-3-基）-1Η- °引β朵：將卜苯確醯基_2_(2_氟_苯基）_5_ (4，4，5，5 -四曱基-[1，3，2] 一 氧刪 ρ東-2-基）-1Η-0引》朵（1 50 mg， 0.3 1 mmol)及中間物 6(144 mg，0.47 mmol)於 1,4-二》惡烧（2 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨化（1 〇分鐘），隨後添加k2c〇3 水溶液（2 Μ ’ 0.3 1 mL)且以氮氣再次淨化（2〇分鐘）。將 Pd(dppf)2Cl2(10 mol%，25 mg)添加至上述反應混合物中且 在100 C下授拌1 8小時。經由石夕藻土過濾冷卻的反應混合 物且以EtOAc(3x20 mL)萃取滤液。以鹽水洗條有機相 (EtOAc層），經NasSO4乾燥且濃縮以得到粗物質，藉由管 柱層析（1% MeOH/CHsCh)純化該粗物質以得到丨_苯磺醯 基- 2- (2 -氟-苯基）-5-(2 -曱基-5-0比咬-3-基- 2H-。比〇坐-3-基） -1H-吲哚（1〇〇 mg，63%)。 2-(2 -氟-笨基）-5-(2 -甲基-5-。比咬-3-基- 2H-。比嗤·3-基）-1Η_ 吲哚：向1-笨磺醯基-2-(2-氟-苯基）_5_(2_甲基_5_吡啶_3_ 基-2H-。比唾-3·基）-lH-吲哚（90 mg’ 0.18 mmol)於 THF/
MeOH(2:l)中之溶液中添mCs2C〇3(175 mm⑷ 且在25 C下攪拌24小時。濃縮反應混合物且以Et〇Ac(3 x i〇 mL)萃取。以鹽水洗滌有機相，經NazSO4乾燥，且濃縮。 藉由C〇mbiflash管柱層析⑴99 MeOH/CH2Cl2)純化粗化合 物以得到2-(2-氟-苯基）-5-(2-曱基-5·吡啶-3-基_2H-吡唑-3- 150863.doc -210- 201121952 基）-1Η_吲哚（26 mg ’ 3 9%)，MS (M+H)=3 69 實例76 :
2-(2-氟-苯基）-5-(2- 6 基-5-啦咬-3-基-2Η-»Λ 唾-3_基）_1H_ 吲哚 以與實例7 5中所述相同之方式製備’在鈐木步驟中替代 使用中間物7。MS (M+H)=383。 實例77 :
2-(2-氣-苯基）_5·(2_甲基_5_吡啶-3-基-2H-吡唑·3·基）·ιη- 吲味 以與實例75中相同之方式製備，以市售的1-(2-氣-苯基）_ 乙嗣為起始物且於鈴木步驟中使用中間物6。MS (M+H)=385。 實例78 :
I50863.doc 201121952 2-(2-氣-苯基）-5-(2-己基-S-»比啶_3_基-2H-吡唑-3-基）-1Η- 吲哚 以與實例75中相同之方式製備，以市售的1-(2-氯-苯基）_ 乙酮為起始物真於鈴木步驟中使用中間物7。MS (M+H) = 399。 實例79 :
5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H·吡唑·3_基）-2-鄰甲苯基-1H-吲哚 以與實例75中相同之方式製備，以市售的2'-曱基苯乙酮 為起始物且於鈴木步驟中使用中間物6。MS (M+H)=365。 實例80 :
5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）·2_鄰甲苯基·1H_吲哚 以與實例7S中相同之方式製備，以市售的2，_甲基苯乙酮 為起始物且於鈴木步驟中使用中間物7。ms(m+h)=379。 實例81 :
I50863.doc -212- 201121952 2_(2_氣-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲鳴 以與貫例75中相同之方式製備，以市售的ι_(2_氯-苯基）- 乙嗣為起始物且於鈴木步驟中使用中間物Π。MS (M+H)=385 ° 實例82 :
2-(2-氣-5-氟-苯基）_5_(2_甲基_5-吼啶-2-基-2H-nt唑-3-基）-1H-吲哚
5-(2-曱基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮：將中間物 17(760 mg，3.16 mmol)及 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮（820 mg，3.16 mmol)於1，4-二噁烧（25 mL)中之溶液以氮氣淨化（20分鐘） 隨後添加K2C03水溶液（2 M，1.2 mL)且以氮氣再次淨化 (30分鐘）。隨後將Pd(dppf)Cl2(10 mol%，258 mg，0.316 I50863.doc -213· 201121952 mmo1)添加至上述反應混合物中且在100°C下攪拌4 h。經 由矽藻土過濾反應混合物且以水稀釋濾液且以Et〇Ac萃 取。以鹽水洗滌有機相，經Na2s〇4乾燥，且濃縮。藉由管 柱層析純化粗化合物以得到5_(2·曱基-5_吡啶-2-基-2H-。比 嗤-3-基）-1，3-二氫-吲哚 _2_酮（34〇 mg，37。/〇)。 漠-5-(2-曱基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚：向5_ (2-曱基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1，3-二氫引°朵-2-酮 (500 mg，1.72 mmol)於無水二氣乙烷（35 ml)中之溶液中添 加 POBr3 浴液（1 M’ 於二氣乙院中，3_4 ml，3.4 mmol)。 將反應混合物回流30分鐘，隨後冷卻至70°C且添加咪唑 (140 mg，2.06 mmol)且回流90分鐘。向冷卻的反應混合物 中添加冰-水’隨後使用NaHC03水溶液中和且以二氣曱烧 萃取。用鹽水洗滌有機相，經NajO4乾燥，且在真空中漢 縮。藉由管柱層析純化粗化合物以得到2-溴-5-(2-甲基 吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚（300 mg，49%)。 2-(2-氣-5-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑_3-基）-1Η-»弓卜朵：將2-溴-5-(2-甲基-5-»比咬-2-基-2H-吡唑_3_ 基）-1Η-吲哚（65 mg，0.19 mmol)及2-氣-5-氟苯基g明酸 mg，0.22 mmol)於乙腈（1.5 mL)中之溶液以氮氣淨化（1〇分 鐘）’隨後添加Κ/Ο3水溶液（2 Μ，0· 16 mL)且以氮氣再次 淨化（20分鐘）。將 Pd(dppf)Cl2(l〇 mol%，14 mg)添加至上 述反應混合物中且在100°c下攪拌4 h。經由矽藻土過濾冷 卻的反應混合物且濃縮。藉由管柱層析純化粗物質以得到 2-(2 -氣-5-氣-苯基）-5-(2 -曱基-5-0比咬-2-基-2 H-d比唾_3_基） 150863.doc •214- 201121952 -1H-吲哚（27 mg，37%)，MS (M+H) = 403。 實例83 :
2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-»比啶-2-基-2H-"比唑-3-基）-1H-吲哚
在最後一步中使用2-氣-4-氟_酸，如實例82中所述來製 備。MS (M+H)=403。 實例84 :
2-(2,3-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-"比唑-3-基）-1H-吲哚
5-(2-甲基-5-。比啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1,3-二氫-吲哚-2- 150863.doc -215- 201121952 81¾ :將中間物 6(2.0 g，6.4 mmol)及 5-(4,4，5,5-四曱基 _ [1,3,2] 一 氧爛 p束-2-基）-1，3 -二氣弓 朵-2 -嗣（1.68 g，64 mmol)於1，4-二噁烷（60 mL)中之溶液脫氣且以氮氣淨化（2〇 分鐘）隨後添加Κ/Ο3水溶液（2 Μ，4 mL)且以氮氣再次淨 化（30 分鐘）。隨後將 Pd(dppf)Cl2(10 mol%，562 mg)添加至 上述反應混合物中且在1 〇〇。(：下攪拌4 h。經由矽藻土過濾 冷卻的反應混合物且以水稀釋濾液且以Eto Ac萃取。以鹽 水洗滌有機相，經NazSO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純 化粗化合物以得到5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1，3-二氫-吲哚-2·酮（1.2 g，64%)。 溴-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚：向5-(2-甲基-5- °比咬-3-基-2H-。比唾-3-基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮 (290 mg，〇_68 mmol)於無水二氣乙烷（10 ml)中之溶液中添 加POBr3溶液（1 μ，於二氣乙烷中，1_3 ml，1.3 mmol)隨 後將其回流3 0分鐘。隨後將反應混合物冷卻至7〇°c且添加 咪唑（60 mg，0.75 mmol)且回流90分鐘。在反應完成之 後’將其冷卻至室溫。隨後添加冰-水以淬滅反應物，使 用NaHC〇3水溶液中和且以DCM萃取。用鹽水洗滌有機 相’經NadO4乾燥，且在真空下濃縮。藉由管柱層析，繼 之藉由製備型HPLC純化粗化合物以得到2-溴-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-lH-吲哚（100 mg，28%)。 2_(2,3_ 一 氟-苯基）-5-(2-曱基-5 -0比咬-3-基-2H-0比0坐 基）-1Η-吲哚：將2-溴-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚（80 mg，〇·23 mmol)及 2,3-二氟苯基蝴酸（43 150863.doc -216- 201121952 mg，0.2 7 mmol)於二噁烷（4 mL)中之溶液以氮氣淨化（1〇分 鐘）隨後添加KAO3水溶液（2 Μ，0_2 mL)且以氮氣再次淨 化（20分鐘），添加 pd(dppf)Cl2(10 mol%，18 mg)，隨後在 1 00°C下攪拌4 h。經由矽藻土過濾冷卻的反應混合物且濃 縮。藉由管柱層析純化粗物質以得到2-(2,3-二氟-笨基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚（25 mg， 29%)，MS (M+H) = 387。 實例85 :
2_(2,3-二氣·苯基）-5-(2-甲基-5-咣啶基-2H-吡唑-3-基）· lH-β引嗓 在最後—步中使用市售的2,3·二氣-笨基關酸，如實例84 中所述來製備。MS (Μ+Η)=419。 實例86 :
(2氣-4-氟·苯基甲基_5_Β比啶_3·基_2h_d比 1H-%哚 ^基） 如實例84中所 …在最後—步中使用市售的2-氯-4-氟_酸 述來製備。MS (M+H)=403。 I50863.doc -217- 201121952 實例87 :
2-(2,5-二氣-苯基）_s_(2_甲基_5吡啶_3基_2H_吡唑_3-基）-1H-吲哚 在最後一步中使用市售的2,5_二氣苯基_酸，如實例84 中所述·來製備。]VIS (M+H)=419。 實例88 :
4_[2-(2,6-二氟-苯基）-lH-吲哚-5-基】-3-氣-苯甲酸甲酯
〇 〇 4-[卜笨磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-氣-笨 甲酸甲酯：將1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧石朋峰-2-基）-iH-° 弓 |°朵（200 mg，0.40 mmol) 及4-漠-3-氣-苯曱酸曱醋（82 mg，0.60 mmol)於1，4-二。惡烧 (5 mL)中之溶液以氮氣淨化（1〇分鐘），隨後添加 150863.doc -218· 201121952
Cs2C03(263 mg，0.80 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(33 mg , 〇 〇4〇 mmol)且以氮氣再次淨化（5分鐘）。於1 〇〇°C下授拌反應〉見 合物4 h。在反應完成之後，將其經由矽藻土過濾且以水 稀釋渡液且以EtOAc萃取。以鹽水洗務有機相，經Na2S〇4 乾燥，且濃縮。藉由CombiFlash管柱層析純化粗化合物以 得到4-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-氣-苯曱酸甲酯（90 mg，41%)。 4-[2-(2,6-二氟-苯基D朵-5-基]-3 -氣-苯曱酸曱酿： 向4-[1-苯績醯基- 2- (2,6-二氟-苯基）-lH-°引'J朵_5-基]-3-曱基· 笨曱酸曱酯（90mg，0·167mmol)於THF/MeOH(2:l，3ml) 中之溶液中添加Cs2C03(148 mg，0.45 mmol)且在25°C下攪 拌24小時。濃縮反應混合物，隨後添加水且以Et〇Ac萃 取。以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，且濃縮。藉由 CombiFlash管柱層析純化粗化合物以得到4_[2_(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱酸甲酯（7 mg，11%)， MS (M+H)=398。 實例89 : I50863.doc 〇
4-[2-(2,6-二氟-苯基）_1|1-吲哚_5-基]-3-甲基-苯甲酿胺 在鈴木步驟令使用市售的4_溴_3-甲基-苯甲醯胺，以與 貫例88相同之方式來製備。ms (m+H)=363。 ·2】9· 201121952 實例90 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4·二甲氧基-苯基）-1Η-吲哚 在鈐木步驟中使用市售的卜溴-2,4-二曱氧基-苯，以與 實例88相同之方式來製備。MS (M+H)=366。 實例91 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-氟_2_甲基_苯基）_1H_吲哚 在鈴木步驟中使用市售的丨_溴_4_氟_2_曱基_苯，以與實 例88相同之方式來製備。ms (M+H)=338。 實例92 :
5-(2,4-雙三氟甲基-笨基）_2_(2,6_二氟·苯基）1H•吲哚 在鈴木步驟中使用市售的丨_溴_2,4_雙_三氟曱基_苯’以 與貫例88相同之方式來製備。MS (M+H)=442。 I50863.doc '220- 201121952 實例93 :
2-(2’6-二氟-苯基>-5-(2,4-二甲氧基_嘧啶_5·基吲哚 在鈐木步驟中使用市售的丨_溴—2,4-二甲氧基-苯，以與 # 實例88相同之方式來製備。MS (M+H) = 368。 實例94 :
5-(2-氣·4-三氟甲基-苯基）_2_(2,6_二氟_苯基）1H吲哚 在鈴木步驟中使用市售的丨_溴_2_氣_4_三氟曱基_苯，以 φ 與貫例88相同之方式來製備。MS (]^+印=4〇8。 實例95 :
2-(2,6-二氟·苯基）-5-(2,心二甲氧基比啶_3基）1H_吲哚 在鈴木步驟中使用市售的3溴_26_二甲氧基_吡啶，以 與實例88相同之方式來製備。ms (m+H)=367。 150863.doc '221. 201121952 實例96 :
2-(2,6- 个恭，•丄tl_
吲哚 使用5 -漠-2-(2,6 - 一氟-苯基）-1Η-。弓丨哗/ /' (貫例1中所述）及4- (曱烷磺醯基）-2-(三氟曱基）苯基義酸作主 卞為偶合搭配物，使
用實例88中所述相同之鈐木反應條件來製備^ MS (M+H)=452。 實例97 :
4-[2-(2,6-二氟-苯基）-111-"弓丨蜂-5_基】-]\，]^-二甲基-3-三氟甲 基-苯磺醯胺 使用市售的4-(iV,iV-二曱基胺磺醯基）_2_三氟曱基·笨基@明 酸，以與實例96相同之方式來製備。ms(m+h)=427。 150863.doc •222· 201121952 實例98 :
5-(2-氣-4-甲氧基_苯基）_2_(2,6_二氟-苯基）_1H-吲哚 使用市售的2-氣-4-曱氧基-苯基@朋酸，以與實例96相同 之方式來製備。MS (M+H)=370。 實例99 :
F
2-(2,6-二敗-苯基）_5 (4甲氧基2三氟甲基苯基）1H吲哚 使用市售的4'甲氧基-2-三氟甲基-苯基關酸，以與實例 96相同之方式來製備。MS (M+H)=404。
實例100 :
I50863.doc -223 - 201121952 使用 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基 ^13,2]二氧 基）_1H•。引。朵及市售的！·演甲基冬三氣甲氧基_笨 作為偶合搭配物’使用實例Μ φ於、 .Λ Υ所述相同之鈐木反應條件 來製備。MS (Μ+Η)=404 » 實例101 :
2气2,6_二氟·苯基）_5_(6_甲氧基 T基-吡啶-吲哚 使用3-溴-6-甲氧基-2-曱基-吡4 t .^ 定’以與實例100相同之方 式來製備。MS (M+H)=351。 實例102 :
2·(2,6-二氟 _ 苯基）_5_(2_ 甲基·4_ *唾：基-本基）-1Η-吲嗓
使用中間物14，以與實例]η (M+H)=3B7〇 U°。相同之方式來製備。MS 實例103 :
150863.doc -224· 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲氧基-4-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲哚
使用中間物1 8，以與實例100相同之方式來製備。MS (M+H)=403。 實例104 :
2 - ( 2，6 -二氣-苯基）-5-(4 -曱基-6 -旅"秦-1 -基-0比咬-3 -基）-1Η -吲哚 使用1-(5-溴-4-曱基-吡啶-2-基）-哌嗪，以與實例100相同 之方式來製備。MS (M+H)=405。 實例105 :
2-(2,6-二氣-苯基）-5-(5 -曱基-2-建嘻-4 -基-嗟峻-4-基）-1Η- 吲哚
150863.doc -225 - 201121952 苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-甲基-2-噠嗪-4-基-噻 唑-4-基）-1Η-吲哚：將中間物19(72 mg，0.22 mmol)及1-苯 磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基-2H-。比唑-3-基）-1Η-0弓朵（1〇〇 mg，〇·2〇 mmol)於 1，4-二0惡烧（5 mL)中之 溶液以氮氣淨化（1 0分鐘），隨後添加K2C〇3水溶液（2 Μ， 0·2 mL)且以氮氣再次淨化（5分鐘）。隨後將pd(dppf)Cl2(10 mol%，17 mg，0.02 mmol)添加至上述反應混合物中且在 1 〇〇°C下攪拌4 h。經由矽藻土過濾反應混合物且以水稀釋 濾液，隨後以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥，在 真空下濃縮且藉由管柱層析純化以得到丨_苯磺醯基_2_(2,6_ 二氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-建嗓-4-基塞吐-4-基）-1Η-吲哚（65 mg ， 59%)。 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -曱基-2-噠嗪-4-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚：向1-苯磺醯基_2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2· 噠嗪_4·基-噻唑-4-基）·1Η-吲哚（65 mg，0.12 mmol)於 THF/MeOH(2:l，6 ml)中之溶液中添加Cs2C〇3(116 mg， 0.358 mmol)且在25°C下攪拌24小時。濃縮反應混合物，隨 後添加水且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥，在 真二下濃縮且藉由管柱層析純化以得到2_(2,6_二敦-苯基）_ 5-(5-甲基-2-噠嗪-4-基-噻唑_4-基）-1Η-。弓卜朵（3〇 mg , 62%)，MS (M+H) = 405。 實例106 :
150863.doc •226- 201121952
4-[l-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）_出_吲哚_5_基]_5_曱基_ 噻唑-2-基胺：向1-[1-苯磺醯基·2(2,6_二氟苯基）_iH_吲 哚-5-基]-2-漠-丙-1-酮（1.5 g，2別_〇1)於乙醇（5〇叫中 之溶液中添加硫脲（452 mg，5.95 _。丨）。將反應物回流12 小時’之後移除溶劑且藉由管柱層析純化粗物質以得到4_
D-苯確醯基二氟.笨基_“引〇朵_5_基]_5甲基_〇塞 唑-2-基胺（1·2 g，84%)。 本石買酿基-2-(2，6 -二氣-¾其、c / 机本基）-5-(2-碘-5-甲基-噻唑-4- 基）-1Η-吲哚：向4-[1·笨磺醯其 ^ + «aa|_2-(2,6-二氟-苯基）-ih-吲 0朵-5-基]-5-甲基-η塞唾_2·基脸 丞胺（200 mg，0.415 mmol)於二氣 甲烷/二碘甲烷（10/0 5爪丨）及Γ )及CH2I2(〇.5 mi)中之溶液中添加 t-BuONO(0.1 5 ml，1 24 . '_〇1)。在室溫下攪拌反應物30分 鐘’之後移除溶劑且藉由昝 由S杈層析純化粗物質以得到1 -苯 確醯基-2-(2,6 -二氟-笑其、μ 土）· -(2-碘_5-甲基-噻唑_4·基）1H_ i50863.doc -227- 201121952 0弓I 0朵（1 60 mg，65%)。 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-碘-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚： 向1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-碘-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚（100 mg，0.167 mmol)於 THF/MeOH(2:1 )(3 mL)中之溶液中添加 CS2CO3OO8 mg，0.334 mmol)。在 25°C下攪拌混合物24小時，之後移除溶劑且替換為 EtOAc ’且以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮且藉由管柱 層析純化粗物質以得到2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-碘-5-曱基-噻唑-4-基）-lH-吲哚（22 mg，29%)，MS (M+H)=453。 實例107 :
5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5·基卜1_甲基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺：
150863.doc •228· 201121952
5-[l-苯磺醯基_2_(2,6_二氟-笨基）_1H_，哚-5_基]_丨_甲 基·1Η·°比唑·3-基胺：用氮氣將5-溴-1-曱基-1H-吡唑-3-基 胺（1_28 g，7.27 mmol)及 1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基[ι，3,2]二氧硼崠_2-基）-1Η-吲哚（4 g，8·08 mmol)於1，4-二噁烷（40 mL)中之溶液脫氣（ι〇分鐘）’隨後 添加K2C03水溶液（2 Μ ’ 8.1 m卜16.16 mmol)且將混合物 以氮氣再次淨化（10分鐘）。隨後將pd(dppf)cl2(66〇 mg， 0·808 mmol)添加至上述反應混合物中且在1〇〇。〇下攪拌4 h。一旦冷卻，則經由矽藻土過濾混合物，且以 EtOAc(3><2〇 mL)萃取濾液。以鹽水洗滌有機相（Et〇Ac 層），經Na2S〇4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析純化以得到 5-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）_出_吲哚_5_基]“_曱 基-1Η-° 比 °坐-3-基胺（2.05 g，55%)。 1-苯項酿基-5-(5-漠_2-曱基_2H“比唑_3•基）_2_(2,6_二氣_ 苯基）-1Η·Μ :在冰冷卻下向5仆苯績醯基_2_(2,6二氟_ 苯基）-1Η-吲哚-5-基]小甲基吡唑_3基胺（5〇叫， 0.107 mmol)於乙腈（2 ηι]、Φ ^ V )中之酸性溶液（硫酸催化劑）中逐 滴添加NaN02水溶液（8 mg，η】n7 ,、 0 .. 人， 8 ϋ·107 mmol)，且攪拌混合物 30 分鐘。將於 HBr(0.05 >、自 叫）肀之溴化銅（1)(24 mg，0.161 mmol)添加至反應混合物中。— 奶甲。在0 C下攪拌反應混合物30分 150863.doc -229. 201121952 鐘。用NaHC〇3水溶液鹼化反應混合物且以EtOAc萃取。以 鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，濃縮且藉由管柱層析純 化以得到1-苯磺醯基_5_(5_溴-2-曱基-2H_吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-笨基）_ih-吲哚（20 mg，35%)。 5-{5-[1-苯磺醯基_2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-甲 基-lH-n比唑·3-基卜嘧啶_2_基胺：用氮氣將1_苯磺醯基_5_ (5-溴-2-曱基-2Η-吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚（50 mg ’ 0.09 mmol)及嘧啶-2-基胺-4-_酸（21 mg，〇.〇9 mmol) 於1，4-二噁烷（2 mL)中之溶液脫氣（10分鐘），隨後添加 K2C〇3水溶液（2 Μ，0·09 mL)且將混合物再次淨化（5分 名里）。隨後將Pd(dppf)Cl2(8 mg，0.009 mmol)添加至上述反 應混合物中且在l〇(TC下攪拌4 h。一旦冷卻，則經由石夕蒸 土過濾混合物，且以EtOAc(3><2〇 mL)萃取濾液。以鹽水洗 滌有機相（EtOAc層），經NazSO4乾燥，濃縮，且藉由管柱 層析純化以得到5-{5·[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）_1H_ 吲哚-5-基]-1-曱基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺（i8 mg， 3 5%) 〇 5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5_ 基]-1-甲基·1H_ „比 。坐-3-基}-«>密咬·2·基胺：向5-{5-[1-苯續醯基-2-(2,6-二氟_ 本基）-1Η-σ弓丨》朵-5 -基]-1-曱基-1H-0比。坐-3-基}-〇密〇定_2_基胺 (18 mg，〇.〇33 mmol)於 THF/MeOH(2:l)(6 ml)中之溶液中 添加 Cs2C03(32 mg，0.099 mmol)。在 25°C 下攪拌混合物24 小時，之後移除溶劑且替換為EtOAc，且將其以鹽水洗 務’經NajO4乾燥’濃縮且藉由管柱層析純化粗物質以得 150863.doc 230· 201121952 到5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1H-吡唑 -3-基}-嘧啶-2-基胺（10 mg，75%)，MS (M+H)=403。 實例108 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(1-甲基-lH,l，H-[3,3，]聯'^比唑-5-基）-lH-吲哚 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(1-曱基-111,1|11-[3,3|]聯吡唑-5-基）-1H-吲哚 以與 5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1H-吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺相同之方式，用下列物質1-苯磺醯 基-5-(5-溴-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲 哚及5-吡唑晒酸來製備。MS (M+H)=376。 實例109 :
5-[2-(2_氣-6-甲基-苯基）_ 1Η - 0弓丨蜂-5 基】-1 -甲基_ 1Η -11比峻-3-甲酸二甲醯胺
150863.doc -231 - 201121952
Ο
5-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）_1Η_,哚_5_基]_卜甲 基-1Η-吡唑-3-曱酸甲酯：用氮氣將丨_苯磺醯基_5_(5_溴_2_ 甲基-2Η·吡唑-3-基）-2·(2,6-二氟-苯基）-1Η_吲哚（1〇〇 mg , 0.189 mmol)於MeOH(10 ml)中之溶液脫氣（10分鐘），隨後 添加TEA(0.5 ml)。隨後將1，3_雙（二苯膦基）丙烷（9 mg， 0.0189 mmol)及 Pd(OAc)2(3 mg，0.009 mmol)添加至上述 混合物中且在高壓釜下，在220 psi(c〇壓力）及80°C下攪拌 1 8 h。一旦冷卻後，則經由矽藻土過濾混合物且以Et〇Ac 萃取濾液。以鹽水洗滌有機相（Et〇Ac^ )，經Na2S〇4乾 燥’濃縮’且藉由管柱層析純化以得到苯磺醯基_2_ (2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]_1_曱基-1H-吡唑·3_曱酸曱 酯（30 mg，31%)。 5-[1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-iH-吲哚_5_基]-卜甲 基-1H-吡唑-3-曱酸：向5-[1-苯磺醯基_2-(2,6-二氟-苯基） -1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-曱酸甲酯（85 mg，0.16 mmol)於 THF/Me0H/H20(6:3:2)(ll ml)中之溶液中添加氫 氧化鋰（11 mg，0.25 mm〇l) 〇在25。〇下攪拌混合物6小時， 之後移除溶劑且以HC1(1 M)酸化至pH-Ι且以二氣曱烷萃 取。以鹽水洗滌有機層，經NhSO4乾燥，濃縮，且藉由管 柱層析純化粗物質以得到、[丨-苯磺醯基·2_(2,6_二氟-苯 150863.doc -232- 201121952 基）-1Η-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-曱酸（41 mg， 5 0%) ° 5-[1-苯石黃酿基-2-(2,6-二乱-苯基）-11^-。引。朵-5-基]-1-曱 基-1H-吡唑-3-甲酸二甲醯胺：在室溫下向5-[1-苯磺醯基 -2-(2,6-二氟1-苯基）-111-0引0朵-5-基]-1-曱基_1士。比唾-3-甲酸 (40 mg，0.08 mmol)於 DMF(3 ml)中之溶液中添加 edCI(23 mg ’ 0.122 mmol)、HOBt(15 mg，O.097 mm〇i)、 DIPEA(0.034 ml ’ 0.249 mmol)及二甲胺（2 M，0.1 ml，0.2 mmol)。繼續攪拌12小時’之後移除溶劑且替換為二氯曱 烷’且以鹽水洗滌，經NajO4乾燥，濃縮，且藉由管柱層 析純化粗物質以得到5-Π-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）_1H_ 吲哚-5-基]-卜曱基-1H-吡唑-3-曱酸二曱醯胺（25 mg， 59%) ° 以與 5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-° 引 °朵-5-基]-1-曱基_1]^- 。比°坐-3 -基} -σ密σ定-2 -基胺相同之方式’使用下列物質5 - [ 1 -苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基_1Η_〇Λ 。坐-3-甲酸二甲醢胺來製備5·[2-(2 -氟-6-曱基-苯基）_ΐΗ-〇引 哚-5-基]-1-甲基-1Η-吡唑-3-曱酸二曱醯胺。MS (M+H)=382 ° 實例110 :
150863.doc ' 233 - 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-噁唑_2_基-2H-"比唑-3-基）_ 1H-吲哚：
2-(2,6-二氟-苯基）-1-[(斤)-己-1,3,5-三烯）-3-磺醯基]_5_ (5-碘-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚：向5-[1-苯磺醯基_2_ (2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1H-吡唑-3-基胺 (1 00 mg，0.215 mmol)於二氯甲烧（5 ml)及二峨曱院（〇.5 ml)中之溶液中添加 t_BuONO(0.04 ml ’ 0.323 mmol)。在 25°C下攪拌混合物3〇分鐘’之後蒸發二氣曱烷且藉由管柱 層析純化粗物質以得到2_(2,6_二氟-笨基）-1-[(斤)-己-1，3,5-三烯）-3-磺醯基]-5-(5-碘-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚 (50 mg，40%)。 苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚：用氮氣將2-(2,6-二氟-苯基）小[((e)-己-1,3,5-三烯）-3-磺醯基]-5-(5-碘-2-曱基_2^1_吡唑_3_基） -1H·吲哚（100 mg’ 0.173 mmol)及2-三丁基錫烷基_噁唑 150863.doc - 234· 201121952 (124 mg，0.347 mmol)於1，4-二噁烧（3 mL)中之溶液脫氣 (10 分鐘）。隨後將 Pd(dppf)Cl2(10 mol%，15 mg，0.0173 mmol)添加至上述反應混合物中且在i〇〇°c下攪拌4 h。一 旦冷卻後，則經由矽藻土過濾混合物且以EtOAc萃取濾 液。以鹽水洗滌有機相（EtOAc層），經Na2S04乾燥，濃 縮’且藉由管柱層析純化以得到1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基_5_噁唑_2•基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚（40 mg，44.57%) 〇 2-(2,6-二氟-苯基）_5_(2-甲基-5_噁唑-2-基_211-吡唑-3-基弓丨哚：以與5-{5-[2-(2,6-二氟·苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1_曱基-1H·吡唑-3-基}-嘧啶-2-基胺相同之方式，使用 下列物質1-笨磺醯基_2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-噁 。坐-2-基-2H-吡唑-3_基）_1H-吲哚來製備2-(2,6-二氟-苯基） -5-(2-曱基-5-噁唑-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚。MS (M+H) = 377 〇 實例111 :
5-(5-溴-2-甲基 _2II-吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲 哚：
150863.doc .235 · 201121952 5-[2-(2,6-二氟-苯基）吲哚 _5-基]-1-甲基-1H-吡唑-3· 基胺：用氮氣將5-溴-1-甲基_1Η_吡唑-3-基胺（2.057 g， 11.68 mmol)及 2·(2,6-二氟-苯基）_5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2] 二氧硼 束-2-基）-1Η-α 引。朵（4 g，12.98 mmol)於 1,4-二。惡院 (60 mL)中之溶液脫氣（20分鐘），隨後添加K2C03水溶液（2 Μ，13 mL)且將混合物再次淨化（10分鐘）。隨後將 Pd(dppf)Cl2(10 mol% ’ 1.0597 g，I.298 mmol)添加至上述 反應混合物中且在10(TC下攪拌4 h。一旦冷卻後，則經由 矽藻土過濾混合物且以EtOAc萃取滤液。以鹽水洗條有機 相（EtOAc層），經Na2S〇4乾燥，濃細’且藉由管柱層析純 化以得到5·[2-(2,6-二氟-苯基）·1Η-吲哚基]_1_甲基-1H_ 吡唑-3-基胺（2 g，53%)。 5-(5-溴-2-甲基-21^-0比唑-3-基）_2_(2,6-二氟_苯基）_1士吲 哚：以與1-苯磺醯基-5-(5-溴_2-甲基-2H_吡唑_3_基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚相同之方式，使用下列物質5_[2_ (2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基l·卜甲基·1Η-°比唑基胺來 製備5-(5-溴-2-曱基-2Η-吡唑基二氟-苯基）_1Η_ 吲哚。MS (Μ+Η)=388。 實例112 :
150863.doc -236- 201121952 哚：以與2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡 唑-3-基）-1Η-吲哚相同之方式，使用下列物質1-苯磺醯基 -5-溴-2-(2-氟-苯基）-1Η-吲哚及2-甲氧基-4-甲基吡啶-5-酉明 酸來製備2-(2-氟-苯基）-5-(6-甲氧基-4-曱基比啶-3-基） -1Η-吲哚。MS (Μ+Η) = 333。 實例113 :
2 - (2，6 -二氣-苯基）-5-(6-甲氧基-4 -甲基-0比咬-3 -基）-1Η - 0弓1 哚： 以與2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基）-1H-吲哚相同之方式，使用下列物質2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚及5-溴-2-曱氧基-4-曱基-吼啶來製備2-(2,6-二氟-苯基）-5-(6-曱氧 基-4-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚。MS (M+H) = 351。 實例114 :
2- (2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-"比啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑- 3- 基）-1Η-吲哚： 150863.doc -237- 201121952 以與2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基_4_ = —氟甲氣基-苯基）- 1H_°引。朵^之方^，使用下列物質2-(2’6_二^ (4,4,5,5-四甲基[i，3,2]:氧删嗉I基 本土）_ · )丨木及3-(5-溴-1- 曱基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-。比啶（中 、 ^ 間物20)來製備2-(2,6- 一鼠-苯基）-5-(2-曱基-5-0比。定-3 -基2T4 μ , 2Η_[1，2,4]三。全-3-基） 1Η-吲哚，MS (Μ+Η)=388。 實例115 :
2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-4-[1，3,4]噁二唑_2基苯基） 1Η-吲哚
2-(2 -氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-4-[1，3,4]°惡二唾·2_基-苯 基）-1Η-β引0朵：以氣氣為2-(2-氣-6-氟-笨基）_5_(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]二氧硼棟-2-基）-1Η-0 弓卜朵（1〇〇 mg，〇_269 mmol)及 2-(4-漠-3-甲基-苯基）-[1，3，4] °惡 一 °坐（64 mg，0.27 mmol)於 1,4-二噁烷（3 mL)中之溶液脫氣（10分鐘），隨後添加k2C03 水溶液（74 mg，0.54 mmol)且以氮氣再次淨化（丨〇分鐘）。 I50863.doc -238- 201121952 隨後將Pd(dppf)Cl2(21 mg ’ 0.027 mmol)添加至上述反應混 合物中且在1 00°C下攪拌4 h。一旦冷卻後，則經由石夕蕩土 過遽混合物且以EtOAc萃取渡液。以鹽水洗務有機相 (EtOAc層），經NajO4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析純化 以得到呈淡黃色固體狀之2-(2-氣-6-氟-苯基）_5_(2_曱基-4_
[1，3，4] °惡一 °坐-2-基-本基）-1 Η- β引 η朵（2〇 mg，20%)，MS (M+H)=404 ° 實例116 :
2- (2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基_5_n比啶_3基_2H丨124丨三唑 3- 基）_1H-吲哚 以與實例115相同之方式來製備，在鈴木偶合反應步驟 中替代使用中間物20。MS (M+H)=404。 實例117 :
5-丨2-(2·氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚_5·基】_4_甲基_D比啶_2曱酸 甲酯 以與實例115相同之方式來製備，在鈴木偶合反應步驟 150863.doc -239- 201121952 中替代使用中間物22。MS (M+H)=395。 實例118 :
5-[2-(2-氣-6-氟_苯基）_1H_吲哚基]·4甲基吡啶_2甲酸 甲醯胺 以與實例115相同之方式來製備，在鈐木偶合反應步驟 中替代使用中間物23。MS (Μ+Η)=394。 實例119 :
2-(2-氣-6-氣·苯基）-5-(4-甲基 -6-[1，3,4】噁二唑-2-基咬- 3-基）-1Η-°5| 嗓 以與實例11 5相同之方式决制I , 乃Α术製備，在鈐木偶合反應步驟 中替代使用中間物24。MS (M+H)=405。 實例120 :
150863.doc -240- 201121952 2-(2-氣-6-氟-苯基）_5-[4_甲基 基）-吡啶-3-基】-1H-吲哚 （S-甲基-U，3,41噁二唑-2- 以與實例115相同之方式來製 在龄木偶合反應步驟 中替代使用中間物26。MS (M+H)=4i9。 實例121 :
2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(6-甲氧基-4-甲基比啶-3-基弓丨嘴 使用適當芳基鹵化物，以與實例1 〇〇相同之方式來製 備。MS (Μ+Η)=367。 實例122 :
2-(2-氯-6-氟·苯基）-5-(5-甲氧基-3-甲基·"比啶-2-基）-1Η-吲哚 使用適當芳基鹵化物，以與實例100相同之方式來製 備。MS (Μ+Η)=367。 實例123 :
150863.doc -241 · 201121952 2-(2氣-6-氣-苯基)-5-(6-甲氧基甲基比唆_3基)_m，哚 使用適當芳基函化物’以與實例1〇〇相同之方式來製 備。MS (M+H)=367 ° 實例124 :
2-(2-氣-6'氣-苯基）-5-(2-乙基_5_0比咬_3基_2H [1，2 4】三嗤_ 3 -基）-1Η-β5丨嗓 以與實例115相同之方式來製備，在鈴木偶合反應步驟 中替代使用中間物27。MS (Μ+Η)=418。 實例125 :
2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-甲基_2-噁唑_2_基-噻唑-4-基）-lH- 吲哚 以與實例115相同之方式來製備，在鈴木偶合反應步驟 中替代使用中間物28。MS (M+H)=410。 實例126 :
150863.doc •242- 201121952 M2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基】-3-甲基-苯甲酸甲醋
碘-羥基吲哚：在室溫下向羥基吲哚（4.43 g ’ 33·3 mmol) 於AcOH(3 5 mL)中之溶液中添加NIS(9 g，40·0 mmol)。攪 拌混合物1.5小時，此時緩慢逐滴添加水（60 mL) ’繼之添 加約5 mL EtOAc以溶解雜質。過濾固體，以少量EtOAc、 接著以乙醚洗滌以得到呈淡粉色固體狀之5-碘-羥基吲哚 (5.4 g ’ 62%)，藉由於DMSO中之質子NMR來確認。 2-(乙氧基幾氧基）-5 -硬-1H-。引°朵-1 -甲酸乙酯：向5-块°引 °木琳-2-酮（4.67 g，ΐ8·〇 mmol)於無水 tHF(75 mL)及
Et3：N(7·53 mL ’ 54.0 mm〇i)中之0。〇溶液中逐滴添加氣曱酸 乙酯（5.14 mL，M.O mm〇i)，在室溫下攪拌反應混合物H、 時，隨後分配於Et0Ac與水之間，經Na2S〇4乾燥有機層， 150863.doc - 243 - 201121952 過濾且濃縮以得到2-(乙氧基羰氧基）_5_碘_11}_吲哚―丨―甲酸 乙酯（約7 g)，其純度足以用於下一步驟中。 5·碘-2-氧代吲哚啉_丨_甲酸乙酯：向2_(乙氧基羰氧基>5_ 碘-1H-吲哚-1-甲酸乙酯（5.95 g，14 8 mm〇1)於 5〇 mL dmf 中之〇°C溶液中添加碳酸銨（1·42 g，14 8 mm〇〇。在〇<5(：：下 攪拌反應混合物20分鐘，隨後攪拌3小時，同時將溫度維 持在0°C與15°C之間，分配於EtOAc與水之間’以鹽水洗滌 有機層’經硫酸鈉乾燥’過濾’且濃縮以得到呈淡棕色固 體狀之5-破-2-側氧基吲哚琳_ι_甲酸乙酯（4 92 g，ι〇〇%)。 5-蛾-2-(二敦曱烧石黃醯基氧基）_ιη-η引〇朵_ι_曱酸乙g旨：向 5-碘-2-側氧基吲哚啉-1-曱酸乙酯（4 9〇 g，14.8 mm〇i)及 DIPEA(5 mL，29 mmol)於 200 mL CH2C12 中之 0。(：溶液中逐 滴添加二氣曱院石頁酸針（3.80 mL ’ 22.6 mmol)，將反腐溫 度保持在0與4°C之間，攪拌反應混合物3小時，緩慢升溫 至室溫，添加冰水及CHeh，分配，以5%碳酸納水溶 液、鹽水洗滌有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由 急驟層析（4:96 EtOAc/己烷）純化以得到呈淡棕色固體狀之 5-峨-2-(三氣曱烧石夤醯基氧基）-1H- °引α朵-1 _曱酸乙酉旨（4.19 g，61%)。 2-(2 -氣苯基）-5-蛾-1Η-σ引α朵-1-曱酸乙g旨：向燒瓶中添加 5-破-2-(三氟曱烧石黃醯基氧基）-1H-0引。朵-1 -甲酸乙g旨（4.19 g，9.05 mmol)、2-氣苯基酬酸（1·84 g，11.8 mmol)、2 Μ NaHC03溶液（36 mL，72 mmol)、甲苯（90 mL)及 EtOH(54 mL)，隨後用N2將反應混合物脫氣且添加Pd(PPh3)4(523 150863.doc • 244- 201121952 mg，5 mol%)。將反應混合物加熱至6〇。〇歷時6小時，在室 溫下授拌隔夜’隨後分配於EtO Ac與水之間，以鹽水洗蘇 有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析（5 :95 EtOAc/己烷）純化以得到呈淺黃色固體狀之2_(2_氣苯基）_5_ 碘-1H-吲哚-1-曱酸乙酯（2.4 g，62%)。
2-(2-氣苯基）-5-(4-(曱氧幾基）_2-曱基苯基）-iH-吲哚-1-曱酸乙酯：向燒瓶中添加2-(2-氣苯基）-5-碘-1H-吲哚-1-甲 酸乙酯（1.02 g，2.4 mmol)、3 -甲基-4-(4,4,5,5 -四曱基-[1，3,2]二氧删棟-2 -基）-苯甲酸曱酯（ο.% g，3.1 mmol)、 K2CO3(0.38 g，3.6 mmol)、二噁烷（15 mL)及水（3 mL)。用 N2將反應混合物脫氣且添加Pd(dppf)c丨2*ch2C12(98 mg, 5 mol%)。將反應混合物加熱至6〇〇c歷時6小時，在室溫下攪 拌隔夜，隨後分配於EtO Ac與水之間，以EtO Ac再萃取水 層兩次，且以鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過 濾’濃縮且藉由急驟層析（3:97及5:95 EtOAc/己烷）純化兩 次以得到呈無色液體狀之2-(2-氣苯基）-5-(4-(甲氧基羰基） -2-曱基苯基）-lH-吲哚-1-甲酸乙酯（0.67 g，63%)。 4-[2-(2-氣-苯基）-lH-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲酸曱酯：向 胺基甲酸酯（0.297 g ’ 0.663 mmol)於 6.6 mL MeOH 及 3 mL THF中之溶液中添加K2C03(1〇1 mg，0.729 mmol)。在室溫 下攪拌反應混合物5小時，分配於EtO Ac與水之間，以鹽水 洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲酸曱酯（0.230 g， 92%)，MS (M+H)=376。 I50863.doc - 245 - 201121952 實例127 :
4-[2·(2-氣苯基)-1Η-吲哚-5ΐ】_3，Ν•二甲基苯甲醯胺
4-[2-(2-氣-苯基朵_5_基]_3_曱基_苯曱酸：向4_ [2-(2-氯-苯基）_1H_。引。朵-5·基]_3_曱基-苯甲酸甲醋（〇 12 g’ 0.32 mmol)於Et0H(5 ml)中之溶液中添加k〇h於水（5 ml)中之浴液。將反應混合物加熱至丨〇〇它歷時4小時；大 部分EtOH蒸發，將水溶液調整至pH<2，收集固體且以水 洗滌3次，在真空烘箱中乾燥後得到呈淺黃色固體狀之4_ [2-(2-氣-苯基）_1H-引0朵-5 -基]-3 -甲基-苯甲酸（115 mg， 99%) 〇 4-[2-(2-氣-苯基）_1H-吲哚-5_基]_3,N-二甲基-苯甲醯胺： 向4-[2-(2-氣-苯基）_ih-吲哚-5-基]-3-曱基-笨曱酸（34 mg ’ 0.94 mmol)、鹽酸曱胺（9 mg，〇·13 mmol)及 HBTU(43 I50863.doc -246· 201121952 mg，0.11 mmol)於 DMF(2 ml)中之溶液中添加 DIpea(18 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，添加 水’藉由過慮收集所得固體，且以水洗務3次，藉由急驟 層析（5% MeOH/CH^Cl2)純化粗化合物以得到白色固體狀4_ [2-(2-氯-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,N-二甲基··笨曱醯胺（〇 〇3 〇 g，85%)。MS (M+H)=375。 實例128 :
4· [2-(2-氣-苯基）·1Η_吲哚-5-基】-3-甲基-苯甲醯胺 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]_3_曱基-苯甲醯胺：向4_ [2-(2-氣-笨基）-114-°弓丨〇朵-5-基]_3-曱基_笨曱酸（〇〇43§, 0.12 mmol)之溶液中添加碳酸氫銨（28 mg，〇 % mm〇1)及2_ • 乙氧基-1_乙氧基羰基-1，2·二氫喹啉（35 mg，0.14 mmol)。 在室溫下授拌反應混合物一天，分配於Et〇Ac與水之間。 用鹽水洗滌有機相，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由急驟層析（使用30:70，接著70:30比率之Et〇Ac/己 烷）純化粗物質以得到呈白色固體狀之4[2(2•氣苯基）_ 1H-。引。朵-5-基]-3-曱基-苯曱醯胺（28叫，65%)， (M+H)=361。 150863.doc •247· 201121952 實例129 :
4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-»5丨嗓-5-基]-3-甲基-苯甲腈
步驟1 : 2-(2 -氣·苯基）-5-(4 -氣基-2-甲基-苯基）-β弓丨嗓-1-甲 酸乙酯 將2-(2 -氯苯基）-5 -蛾-1Η-0引0朵-1-甲酸乙醋（100 mg，235 #111〇1，當量：1.00)、4-氰基-2-曱基苯基_酸（49.2 111层， 3 05 μmol，當量：1.3)、碳酸钟（97.4mg，705 μmol，當 量：3)於二噁烷（3.00 ml)及水（0.6 ml)申之懸浮液以氮氣淨 化（10分鐘）隨後添加1，1·-雙（二苯膦基）二茂鐵二氯化鈀（H) 二氯甲院錯合物（19.2 mg ’ 23.5 μπιοί，當量：〇1)且在 1 〇〇°C下加熱反應混合物4小時。經由矽藻土墊過濾，以 DCM洗滌，在真空中移除溶劑’將殘餘物再溶解於dcm 中’以水、鹽水洗蘇，乾燥（硫酸鎂）’濃縮，層析（石夕膠， I50863.doc •248· 201121952 10% EtOAc-己烷）以獲得呈灰白色粉末狀之2_(2氣苯基）_5_ (4-氰基-2-甲基笨基）_1H•吲哚_丨_甲酸乙酯（6〇 mg，145 μmo卜61.6。/。產率）。LC/Ms:(M+H)=415。 步驟2 : 4-[2-(2-氣·笨基）_1H_吲哚_5_基】_3_甲基_苯甲腈 攪拌2-(2-氣苯基氰基_2_甲基笨基）_1H•吲哚-丨_曱 酸乙酯（60.0 mg，145 μηιοί，當量：1 _〇〇)及破酸鉀（22.0 mg，159 μιηοΐ，當量：i 〇 於 thf(2 ml)與 MeOH(1.00 ml) 之混合物中的室溫懸浮液丨〇小時。將反應混合物分配於 ΝΗβΙ飽和水溶液與Et0Ac之間。分離有機層，乾燥（硫酸 鎂）。濃縮，層析（矽膠，5% EtOAc-己烷）以獲得呈灰白色 粉末狀之4-(2-(2-氣苯基）-iH-吲哚-5-基）-3-曱基苯曱腈（45 mg’ 131μmol，90.8%產率）。LC/MS:(M+H)=343。 實例130 :
4-[2-(2-氣苯基）_1H吲哚-5·基卜3，N，N-三曱基-苯磺醯胺 類似地製備，於步驟1中使用4-(N，N-二曱基胺磺醯 基）-2 -曱基笨基g朋酸。 4-[2-(2-氯-苯基）_1H-吲哚_5_基]-3，n,N-三曱基-苯磺醯 胺，LC/MS (M+H)=426。 150863.doc -249· 201121952 實例131 :
Η 4-[5-(4-甲氧羰基-2-甲基-苯基）-1Η-吲哚-2-基】-3-甲基-苯 甲酸甲酯 類似地製備，在第一鈴木偶合反應中替代使用3-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼嗱-2-基）-苯曱酸曱酯。MS (M+H)=414。 實例132 :
〇 4-[2-(2 -氣-4-甲氧基-苯基）-1Η-β弓丨嗓-5 -基]-3 -甲基-苯甲猜
〇 I50863.doc -250- 201121952 步驟1 3-甲基-4_(2-側氧基_2 3_ -务,，丨 ，一氫-1Η-吲哚_5-基）_苯甲腈 向耐壓燒瓶中添加5 '臭 成引哚啉-2-酮（1〇.〇 g，47 2 mmol)、4-氰基-2-曱基苯基蝴酸 .
Mm g ’ 56.6 mmol)並與 DMF(370 ml)組合以得到潘γ & a、★ j夂棕色溶液，添加碳酸鈉水溶液 (3 7 ml)，當用氮氣將混合铷# 此σ物脫氣時’添加催化量之
Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2，且密封焯 «訂榥瓶。將反應混合物加熱至 90°C歷時15小時，添加水，收隹抑 ’'
11又果/衣色固體，以水、MeOH
及20% EtQAe/己貌洗務固體以得到呈深紫色固體狀之3_甲 基-4-(2-側氧基-2,3-二氫.出_0弓卜朵_5基）_苯甲腈（i2」g， 103%) ° 步驟2三氟-甲烷磺酸5_(4_氰基_2·曱基苯基三氟甲烷 項酿基-1-°¾丨嗓-2 -醋 在〇°C下向3-曱基_4-(2_側氧基_2,3·二氫_1H吲哚_5_基）_ 苯曱腈（11 g，44.3 mmol)及 DIPEA(22.9 g，177 mmol)於 CH2C12(660 ml)中之溶液中逐滴添加（CF3S〇2)2〇，在〇〇c下 攪拌約2小時，添加冰水，分配於ch2c12與0.5 N HC1水溶 液之間，經NadO4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉 由經矽膠墊過濾（使用5:95、8:92及20:80比率之EtOAc/己 烷）來純化粗物質以得到粗的黃色固體，自EtOAc/己烷中 再結晶以得到呈灰白色晶體狀之三氟-曱烧續酸5-(4-氰 基-2-曱基-苯基）-1 -三氟甲院績醯基-卜吲哚-2-酯，6.74 g。藉由急驟層析（5%-8% EtOAc/己烷）純化濾液獲得另一 批物質’得到第二批呈淺黃色泡沫狀之三氟-甲烷磺酸5-(4-氰基-2-曱基-苯基）d-三氟曱烷磺醯基-1-吲哚-2-酯， 150863.doc •251 · 201121952 3.90 g(總產率=10.64 g，47%)。 步驟3 4-[2-(2-氣-4-甲氧基-苯基）-1-三氟甲烷磺醯*_1H_ 吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲腈 將三氟-甲烷磺酸5-(4-氰基-2-甲基-苯基）三氟曱烷磺 酿基-1 引。朵-2-醋（3 1 mg，〇.〇6 mmol)及2 -氣-4-曱氧基苯基 國酸（13.5 mg , 0.073 mmol)與曱苯（0.5 ml)、EtOH(0.3 ml) 及 NaHC03(19.2 mg，0.018 mmol)水溶液（〇·2 ml)混合，當 用N2將混合物脫氣時，添加催化量之pd(ph3p)4，將反應混 合物加熱至80°C歷時3小時，在室溫下攪拌隔夜，分配於
EtOAc與水之間’以鹽水洗滌有機相’經Na2S〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由經矽膠墊過濾（5% EtOAc/己烷） 來純化粗物質以得到呈白色固體狀之4_[2_(2_氯_4_甲氧基_ 本基）-1-二亂甲烧石黃醯基-1H-。弓丨〇朵-5-基]-3 -曱基-苯甲腈（3〇 mg ， 98%)。 步禅4 4_ [2-(2-氣-4-甲氧基苯基）_ih-吲哚-5-基]-3-甲基_ 苯甲腈 向4-[2-(2-氣-4-曱氧基-苯基）_丨_三氟甲烷磺醯基_1H•吲 哚-5-基]-3-甲基-苯甲腈（30 mg)於 tHF(1 ml)&Me〇H(1 ml) 中之溶液中添加K2C〇3(50 mg) ’在室溫下攪拌混合物一 天，分配於EtOAc與水（3χ)之間，以鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾燥有機相’過濾且在減壓下濃縮，且藉由急驟層析（丨〇_ 30% EtOAc/己烷）純化殘餘物以得到粗的淺黃色固體，在 製備型TLC板（20% EtOAc/己烷）上再純化以得到呈灰白色 泡沫狀之4-[2-(2-氣-4-甲氧基-笨基）_1H_吲哚_5_基]_3_曱 150863.doc •252· 201121952 基-苯甲腈（19 mg，86%)。MS (M + H)=373。 實例133 :
4-[2-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯 甲腈
步驟1 4-[2-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-1-三氟甲烷磺醯基 -1H-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲腈 類似於實例1 32製備，其中改以2-氟-4-(甲基磺醯基）苯 基_酸替代2-氯-4-曱氧基苯基_酸以得到4-[2-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯基）-1-三氟甲烷磺醯基-1H-。弓丨哚-5-基]-3-甲基-苯甲腈。 步驟2 4-[2-(2-氟-4-甲烷磺酿基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱 基-苯甲腈 向4-[2-(2 -氣-4-曱院石黃酿基-本基）-1-二鼠曱烧石黃酿基 150863.doc • 253 - 201121952 -1 Η-。引。朵-5-基]-3-甲基-苯曱腈（0157 g，〇 293 mmol)於 THF(4 ml)中之溶液中添加3 n NaOH水溶液（4 ml)，在室溫 下攪拌混合物一天，分配於Et〇Ac與水之間，以鹽水洗滌 有機相’經NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮，藉由經矽 膠墊過濾（20:80至3 5:65 EtOAc/己烷）來純化殘餘物以得到 黃色固體’自EtOAc/己烷中再結晶以得到呈黃色固體狀之 4 [2-(2-氣-4-曱烧績酿基-苯基）弓丨〇朵_5_基]_3_甲基-苯 曱腈（59 mg，49%，以兩步）。MS (M+H)=405。 實例134 :
心[2-(2-氟-3-氰基-苯基）-1Η-吲哚-5-基】-3-甲基-苯甲猜 以類似於先前實例之方式來製備，其中改以3_漠_2_氣苯 曱腈替代實例133之步驟1中的2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基醐 酸以得到4-[2-(2-氟-3-孔基-苯基）-1Η-。弓卜朵-5 -基]-3 -甲基· 苯甲腈。MS (M+H)=352。 實例135 :
4-(2-(2,6-二氣-4-甲氧基苯基）-1Η-β弓丨鳴基)-3-甲基苯甲腈 150863.doc • 254 - 201121952 類似於先前實例之方式製備，其中改以2,6-二氟_4_甲氧 基笨基S明酸替代實例133之步驟丨中的2_氟_4_(甲基磺醯基） 苯基s朋酸以得到4_(2_(2,6_二氟_心甲氧基苯基）_丨h“引哚巧· 基）-3 -甲基苯甲腈。MS (M+H)=375。 實例136 :
4-(2-(2 -氟苯基）-lH-e引嗓-5-基）_3-甲基苯甲猜 類似於先前實例之方式來製備，其中改以2_氟苯基g明酸 替代實例133之步驟1中的2-氟_4-(曱基磺醯基）笨基g明酸以 得到4-(2-(2-氟苯基）-1Η-吲哚_5_基）_3_甲基笨曱腈。 (M+H)=327。 實例137 :
4-(2-(4-氰基-2-甲基苯基）-1Η-吲哚_5·基）_3_甲基笨甲腈 類似於先前實例之方式來製備，其中改以4•氰基_2_甲基 苯基蝴酸替代實例133之步驟i中的2_氟_4_(曱基磺醯基）苯 基自朋酸以得到4-(2-(4-氰基-2-曱基苯基）_丨H-吲哚_5基 甲基笨甲腈。MS (Μ+Η) = 348。 實例138 : 150863.doc -255 · 201121952
4-(2-(2 -氣-5-氣基苯基）-1Η-β弓丨嗓-5 -基）-3-甲基苯甲猜 類似於先前實例之方式來製備，其中改以2-氣-5-氰基苯 基麵酸替代實例133之步驟1中的2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基 酬酸以得到4-(2-(2-氣-5-氰基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基 苯甲腈。MS (M+H)=368。 實例139 :
4-(2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯 甲腈
4-(2-(6-甲氧基_2_甲基"比啶-3-基）-1-(三氟曱基磺醯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈 向反應小瓶中添加三氟曱烷磺酸5-(4-氰基-2-曱基苯基） 150863.doc -256- 201121952 -1-(三氟甲基磺醯基）qΗ-吲哚_2-酯（2 5 0 mg，0.49 mmol)、 2_曱基-6-曱氧基η比咬_3__酸（98 mg，0.59 mmol)、肆（三笨 膦）把（0)(28 mg，0.24 mmol)、甲苯（2.5 ml)、乙醇（1.5 ml) 及水（1 ·00 ml)。用氮氣將反應混合物脫氣’密封小瓶且攪 拌同時加熱至80。(3歷時3小時。將冷卻的反應混合物分配 於乙酸乙酯與水之間，以水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗的4-(2-(6-甲氧基-2-曱基 °比啶-3-基）-1-(三氟曱基磺醯基）_1H-吲哚-5-基）-3-曱基苯 甲腈未作進一步純化即用於下一步中。 4-(2-(6-甲氧基-2-甲基啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基笨 曱腈 向4-(2-(6-曱氧基-2-曱基》比啶-3-基）-1-(三氟甲基磺醯 基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯曱腈（237 mg，0.49 mmol)於 THF(3 ml)中之溶液中添加3 N NaOH水溶液（3 ml)且在室溫 下报摔混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與水之 間’以水及鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，且藉由經石夕膠塾過渡（0%至3 5% EtOAc/己烧）來 純化殘餘物以得到呈粉色固體狀之4-(2-(6-甲氧基-2-甲基 口比D定-3-基）-1 H-0引0朵-5-基）-3-曱基笨甲腈（83 mg，48%，以 兩步）。MS (M+H)=354。 實例140 :
I50863.doc 257 · 201121952
弓丨哚·5_*)_3_甲基苯甲腈 製備，其中改以3 -氣-2-曱氧 6_曱氧基吡啶-3-g明酸。MS 4-(2-(3-氣-2-甲氧基 咬-4-基）qjj 以與實例139相同之方式來製備 基吡啶-4-關酸替代2-甲基_6_甲 (M+H)=374 » 實例141 :
4-(2-(2,4-二氟苯基）-lH-吲哚_5_基）_3甲基苯甲腈 以與貫例13 9相同之方式來製備，其中改以二氟苯基_ 酸替代2 -曱基-6-曱氧基。比咬-3-@明酸。MS (M+H)=345。 實例142 :
4·(2·(2,6-二氟-3-甲氧基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈 以與實例139相同之方式來製備，其中改以2,6-二氣·3-曱氧基苯基蝴酸替代2-甲基-6-甲氧基D比咬-3-自朋酸 MS (M+H)=375。 實例143 :
150863.doc •258- 201121952 4-(2-(6-甲氧基-4-甲基"比啶-3-基）-1 Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯 甲腈 以與實例139相同之方式來製備，其中改以2-甲氧基-4-曱基吡啶-5-_酸替代2-曱基-6-曱氧基吡啶-3-S朋酸。MS (M+H) = 354。 實例144 :
3-甲基-4-(2-(4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基）苯甲腈 以與實例139相同之方式來製備，其中改以4-曱基吡啶-3-_酸替代2-曱基-6-曱氧基吡啶-3-關酸。MS (M+H)=324。 實例145 :
3- 甲基-4-(2-(3-曱基"比啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基）苯甲腈 以與實例1 39相同之方式來製備，其中改以3-甲基吡啶- 4- _酸替代2-曱基-6-曱氧基吡啶-3-_酸。MS (M+H) = 324。 150863.doc - 259- 201121952 實例146 :
3-甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基）-1Η-吲哚-5-基）苯甲腈 以與實例1 39相同之方式來製備，其中改以3-曱基噻 吩-2-g朋酸替代2-曱基-6-曱氧基吡啶-3-_酸。MS (M+H)=329 ° 實例147 :
3-甲基-4-(2-(2-甲基《比啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基）苯甲腈 以與實例1 39相同之方式來製備，其中改以2-甲基吡 啶-3-g朋酸頻哪醇酯替代2-曱基-6-曱氧基吡啶-3-晒酸。MS (M+H)=324。 實例148 :
4-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈 以與實例139相同之方式來製備，其中改以2,4-二曱 150863.doc -260- 201121952 基- 5- (4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二乳棚p東-2-基）-1，3-α塞。坐替代2_ 曱基-6-甲氧基吡啶-3-W酸。MS (Μ+Η)=344。 實例149 :
3-甲基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基）-1Η-吲哚-5-基）苯曱腈
以與實例139相同之方式來製備，其中改以4-曱基-3-噻 吩關酸替代2-曱基-6-甲氧基吡啶-3-_酸。MS (M+H) = 329 〇 實例150 :
3-甲基-4-(2-(1-曱基-1H-"比唑-5-基）-1Η-吲哚-5-基）苯曱腈 以與實例139相同之方式來製備，其中改以1-曱基-1H-吡唑-5-晒酸噸哪醇酯替代2-曱基-6-曱氧基吡啶-3-_酸。 MS (M+H) = 3 13。 實例151 :
150863.doc -261 - 201121952 4-(2-(3,5-一甲基異噪嗤-4·基）-1Η-*«弓丨嗓_5_基）_3_甲基苯甲腈 以與實例13 9相同之方式來製備，其中改以3，5 _二曱基異 鳴。坐-4-g朋酸替代2·甲基-6·曱氧基吡啶·3_賴酸。MS (M+H)=328。 實例152 :
2-故_3-(5-(6·甲氧基甲基"比啶基）_1H_0引蜂_2基）苯甲腈
步驟1 5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基）吲哚啉_2_酮 向耐壓燒瓶中添加5-溴吲哚啉-2-酮（1.1 g，5.19 mmol) 及6-甲氧基-4-甲基。比咬-3-基賴酸（996 mg，5.97 mmol)於 DMF(30 ml)中之混合物以得到淺棕色溶液，添加碳酸鈉水 溶液（3 ml)，當用氮氣將混合物脫氣時，添加催化量之 [1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯化鈀（Π)且密封燒瓶。將反 應混合物加熱至90°C且攪拌7小時。在冷卻反應混合物之 150863.doc -262· 201121952 後，添加水’收集深色固體，且以下列各物洗滌：水兩 次，20% EtOAc/己烷溶液（3次），少量乙酸乙酯（雨次）及 MeOH(兩次）以得到呈深色固體狀之5_(6_甲氧基_4-甲基0比 咬-3-基）D引 β朵淋-2-剩（〇_94g，71%)。 步驟2三氟甲烷磺酸5-(6-曱氧基-4-甲基吡啶基）-1 _(三 氟甲基磺醯基）_1H-吲哚-2-g旨 在〇C下向5-(6-甲氧基-4-曱基。比σ定_3_基）υ引α朵-酮 (0.2 g ’ 〇_〇79 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加 NaH(60%礦物油分散液，0.094 g，2.36 mmol)，在室溫下 攪拌約15分鐘，添加沁苯基-雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（0.843 g，2·36 mmol)，在室溫下攪拌混合物一小時，隨後分配於 EtOAc與水之間，以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，過 遽且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（4_8% Et〇Ac/己烷）純化 粗物質以得到三氟甲烷磺酸5-(6-曱氧基_4_甲基吼啶·3_ 基Μ-(三氟甲基績醯基）-1Η-吲哚-2-酯（0.050 g，120/〇)。 步驟3 2-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶_3_基）-1(三氟甲 基磺醯基）-1Η-吲哚-2-基）苯甲腈 類似於實例1 33中之步驟1來製備，其中改以3 -溴-2-氟苯 甲腈替代2-氟-4-(曱基績醯基）苯基|朋酸以得到2-1 -3-(5_ (6_曱氧基-4-曱基》比啶_3-基）-1-(三氟曱基磺醯基）_1H-吲 嗓-2-基）笨甲腈。 步驟4 2-氟-3-(5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶·3-基）-1Η-吲哚·2· 基）苯甲腈 類似於實例133中之步驟2來製備，得到2-氟-3-(5-(6-曱 150863.doc •263· 201121952 氧基-4-曱基0比咬_3-基）-1H-吲哚-2-基）苯甲腈。MS (M+H)=358 ° 實例153 :
4-(2-(2,6-二氟- 4-(2 -甲氣基乙氧基）笨基）-1Η-β弓丨鳴-5-基）_3-甲基苯甲腈
步驟1 4-(2-(2,6-二氟羥基苯基）·1_(三氟甲基磺醯基） -1H-吲哚_5·基）-3-甲基苯甲腈 將4-(2-(2,6-二氟_4-曱氧基苯基）-1 ·(三氟甲基磺醯基） -1H-。引 η朵-5 -基）-3-甲基苯甲腈（1.27 g，2.51 mmol)及 LiI(l.〇i g，7.53 mmol)於三甲基吡啶中之溶液在180。(：下 攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且添加1 〇% HC1溶液， 以CHsCl2萃取，以水及鹽水洗滌，經NaiSO4乾燥，過遽且 在減Μ下濃縮。藉由急驟層析（〇%至35% EtOAc/己燒）純化 150863.doc 201121952 白色固體狀之4-(2-(2,6-二氟-4-羥基笨基） 醯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基笨甲腈（1 13 步驟2 4-(2-(2,6_二敗_4_(2_甲氧基乙氧基）苯基）·】·（三氣 甲基磺醯基）-1Η·吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈
向4-(2-(2,6-二氟_4_羥基苯基）_丨_(三氟曱基磺醯基）ιη· 引木_5_基曱基苯甲腈（8〇 mg，0.16 mmol)於DMF中之 溶液中添加碳酸钟（9〇 mg，〇65 mm〇1)及2_漠乙基甲基謎 (34 mg ’ 23 〇 22 mm〇i)。在7〇。〇下攪拌反應混合物隔 夜炚後升至12〇 C歷時2小時，向冷卻的反應混合物中添 加仏〇且過濾所得沈澱物，以水洗滌且在減壓下乾燥以得 到4-(2-(2,6-二氟_4_(2_甲氧基乙氧基）苯基）_1_(三氟甲基磺 醯基）_1H-°弓丨哚_5_基）-3-曱基苯曱腈’其未作進一步純化即 直接用於下一步中。
殘餘物以得到呈 -i-(三氟曱基石夤 g，92%) 〇 步驟3 4_(2-(2,6-二氟_4-(2-甲氧基乙氧基）苯基）_1H_吲哚_ 5-基）-3-甲基苯曱腈 向4-(2-(2,6-二氟-4·(2-曱氧基乙氧基）苯基）-l-(三氟曱基 石夤酿基）-1Η-吲哚_5_基）_3_甲基苯曱腈（89 2 mg，162 μιηο卜當量：1 〇〇)於thf(3 ml)中之溶液中添加3 N NaOH 水溶液（3 ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，分配於EtOAc 與水之間，以鹽水洗滌Et〇Ac相，經Na2S04乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由急驟層析（〇%至35% EtOAc/己烷）純化 殘餘物以得到呈白色固體狀之4-(2-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基 乙氧基）苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基笨曱腈（54 mg，80%， 150863.doc -265· 201121952 以兩步）。MS (M+H)=419。 實例154 :
AutoNom名稱： 4-(2-(2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基） 苯基)-1Η-吲哚-5-基)〇-甲基苯甲腈 4-(2-(2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基）苯基）_ih-吲哚-5-基）-3-甲 基苯甲赌 類似於先前實例中所述來製備，其中在實例153之步驟2 中改以2-溴乙醇替代2-溴乙基曱基醚以得到呈白色固體狀 之4-(2-(2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基）苯基）_1H•吲哚_5_基）_3_ 甲基苯甲腈。MS (M+H)=405。 實例155 :
心(2-(4-(3-氟基丙氧基）_2,6·二氟苯基）iHn5基）·3甲 基苯甲腈 類似於先前實例中所述來製備，其中在實例153之步驟2 中改以4 4 了腈替代2_漠乙基甲基轉，且將反應物加熱至 120 C歷時超過2小時直至完全脫除保護基直接得到呈白色 固體狀之產物Μ2.(4_(3·氰基丙氧基）妙二氣苯基ηη “引 150863.doc -266- 201121952 哚-5-基）-3-甲基苯甲腈’由此免去步驟3。MS (M+H)=428。 實例156 :
OH 4·(2·(2,6-二氟-4_(3-羥基丙氧基）苯基）_1H-吲嗓_5_基）_3_甲 基苯甲腈 類似於先前實例中所述來製備，其中在實例1 53之步驟2 中改以3-溴丙-1 -醇替代2-》臭乙基甲基醚，且將反應物加熱 至12 0 °C歷時超過2小時直至完全脫除保護基直接得到呈白 色固體狀之產物4-(2-(2,6-二氟-4-(3-羥基丙氧基）苯基）_ih- 吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈，由此免去步驟3。MS (M+H)=419。 實例157 :
4_(2_(2,6_二氟_4_羥基笨基）-lH-吲哚-5-基）-3·甲基苯甲腈 此化合物係作為在以類似於先前實例之方式所述反應中 的唯一副產物而分離’其中在實例153之步驟2中改以溴乙 150863.doc -267- 201121952 腈替代2-溴乙基甲基醚，且將反應物加熱至i2〇£>c歷時超 過2小時直至元全脫除保護基直接得到呈灰白色固體狀之 產物4-(2-(2,6-二氟-4-羥基苯基）_ih-吲哚_5•基）_3_曱基苯 甲腈’由此免去步驟3°MS (M+H)=3 6 1。 實例158 :
4_丨2-(2-氣-6-氟苯基）·1Η-吲哚-5-基】-3-甲基苯甲腈
步驟1 2-(5-溴-2-確基苯基）-1-(2-氣-6-氟苯基）乙醇 向4-溴-2-曱基-1-硝基苯（6.54 g’ 30 mmol)及2-氣-6-氟 笨甲醛（4 _78 g，30 mmol)於DMS 0(10 ml)中之溶液中逐滴 添加DBU(4.5 ml ’ 30 mmol) 〇在室溫下攪拌反應混合物4 小時，隨後分配於EtOAc與水之間，以水及鹽水洗滌有機 相，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由經石夕膠塾 過濾（0%至20% EtO Ac/己院）來純化粗物質以得到產物（7 2 g，64%)。MS (M-H)=374。 步戰2 2-(5-溪-2-破基苯基）-1-(2 -氣-6-氣苯基）乙明 150863.doc •268· 201121952 向2-(5-演-2-石肖基苯基）小(2_氣_6_氣苯基）乙醇（7 2 g , i9 mm〇1)於二氯甲烷（9〇 mD中之〇°C溶液中添加戴斯-馬丁高 碘烷（8.97 g，21.1 mm〇l)且攪拌反應混合物2小時使其升 溫至室溫，分配於EtOAc與水之間，以水、碳酸氫鈉水溶 液（3次）及鹽水洗滌有機相，經乾燥，過濾且在減 壓下濃縮以得到產物（7.15 g，1〇〇%卜Ms (M_H>=372。 步称3 5-溴-2-(2-氣-6-氟笨基 向2-(5-溴-2-硝基苯基）-i_(2_氣_6_氟苯基）乙酮（7 15 g， 19.2 mmol)於乙酸（200 ml)及曱醇（2〇〇 ml)中之溶液中添加 鐵粉（8.58 g，154 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小 時’經由濾紙過濾，在減壓下濃縮，添加水且以Et〇Ac萃 取。以水、碳酸氫鈉水溶液（2次）及鹽水洗滌有機相，經 NaJO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（〇%至 20% EtOAc/己烷）純化粗產物以得到呈結晶固體狀之產物 (5_68 g，91%)。MS (M+H) = 326。 4-[2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基苯甲腈：將 5_溴-2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚（100 mg，3 08 μιποί，當 量-1.〇〇)、4-亂基-2-曱基苯基關酸（64.5 111§，4〇10111〇1， 當量：1.3)及碳酸鉀（128 mg，924 μηιοί，當量：3)於二。惡 烧（3.0 0 m丨）及水（0 · 6 m 1)中之懸浮液以氮氣淨化（1 〇分鐘）隨 後添加1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣化鈀（11)(22.5 mg， 30.8 μιποί，當量：0.1)且在100°C下加熱反應混合物3小 時。以水稀釋反應混合物，以DCM萃取，以鹽水洗滌，乾 燥（硫酸鎂）。汽提以獲得油狀物（0.1 3 g)，層析（矽膠，1 〇% 150863.doc -269- 201121952
EtOAc-己烷）以獲得呈白色泡殊狀之4_(2-(2-氣-6-氟苯 基）-1Η-吲哚-5 -基）-3 -甲基苯曱腈（90.4 mg，25 1 μηιοί， 81%產率）。LC/MS:(M+H) = 361。 實例159 :
4-[2-(2 -氣-6-氣-苯基）-1Η-0弓丨嘴-5-基】·3，Ν，Ν-三甲基_苯確 醯胺 使用4-(Ν，Ν-二甲基胺磺醯基）-2-曱基苯基削纟酸及5_漠_3_ 曱基-2-苯基-1H-吲哚，如實例158中所述來製備。 4-[2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3，n，n_=甲基苯 磺醯胺，LC/MS (M+H)=443 ° 實例160 :
2-(2-氯-6-氟-苯基）-5-(6-氣-4-^基-11比咬-3-基）_；^_«»弓|1^
150863.doc -270- 201121952 2_(2_氣氟-苯基）-5-(6-氣-4-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚： 將 >臭-2-(2-氯 氟苯基）_1H-吲哚（73 mg，225 μηιοί)、6-氣-4_甲基吡啶-3-_酸（50 mg，292 μηιοί)及[1，1，-雙（二苯膦 基）一茂鐵]二氣化把（11)(33 mg，45.1 μηιοί)與二 °惡烧（4 mL)組合且以氮氣沖洗。添加碳酸卸（94 mg，680 μηιοί)於 水（1 mL)中之溶液且於密封管中在80°C下加熱混合物1小 時。冷卻混合物，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經 φ NaJO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析 (矽膠，25 g，10%至20%乙酸乙酯/己烷）純化所得粗化合 物以得到2-(2 -乳-6-氣-苯基）-5·(6 -氣-4-曱基比咬-3-基）_ 1Η-吲哚。MS (Μ+Η) = 371。 實例161 :
2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 ρ東_2· 基）-1Η-吲哚 150863.doc -271 · 201121952 向反應小瓶中添加：5-溴-2-(2-氣-6-氟苯基）_1H_D引嗓 (5.68 g ’ 18 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（5 78 g，22 8 mmol)、i，r·雙（二苯膦基）二茂鐵_二氣化|ε(π)二氣曱烧錯 合物（1.43 g，9.7 mol%)、乙酸鉀（6·87 g ’ 7〇 〇 mm〇1)、二 °惡院（20 ml)。用氮氣將反應混合物脫氣，密封小瓶且搜拌 同時加熱至110。(：歷時3小時》經由矽藻土過濾冷卻的反應 混合物’以EtOH及EtOAc溶離且在減壓下濃縮。將殘餘物 再溶解於EtOAc中且以水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過 濾、且在減壓下濃縮’隨後藉由急驟層析（1 〇:9〇 EtOAc/己烧 至1 00% EtOAc)純化以得到呈淺棕色固體狀之產物（4 46 g，69%) 〇 6-(2-(2-氣-6-氣苯基）-1Η-°弓丨嗓-5-基）-5-甲基终驗腈 向反應小瓶中添加：2-(2 -氣-6-敗-苯基）-5-(4,4,5,5 -四曱 基-[1，3,2]二氧删 東-2-基）-1Η-π 引 °朵（125 mg，0.34 mmol)、 6-溴-5-甲基於驗腈（80 mg，0.40 mmol)、肆（三苯膦）|巴 (0)(19 mg，0.17 mmol，5 mol%) ' 碳酸氫鈉（85 mg，1.0 mmol)、甲苯（2.5 ml)、乙醇（1.5 ml)及水（1.00 ml)。用氮 氣將反應混合物脫氣，密封小瓶且加熱至80t：歷時3小 時。將冷卻的反應混合物分配於EtOAc與水之間，以水及 鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。藉由經 矽膠墊過濾（0%至35% EtOAc/己烷）來純化殘餘物以得到呈 黃色固體狀之6-[2-(2-氯-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基]-5-甲基 菸鹼腈（74 mg，61°/。）。MS (M+H)=362。 150863.doc • 272- 201121952 實例162 :
5-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）_4_曱基β比啤 使用類似於上文實例161中所逑程序來梦備 5-溴-4-曱基吡啶甲腈替代6-溴-5_ (Μ+Η)=362 實例163 : 甲基菸 曱腈 其中 鹼腈， 改以Ms
氡基)·4·甲基
2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(6-(2-甲氧基乙 基）-1Η-吲垛 使用類似於上文實例161中所述程序 5-漠-2-(2-甲氧基乙氧基）-4-甲基。比。定替 腈。MS (Μ+Η)=411。 實例164 : 览啶-3_
2-(2 -氣-6-氣苯基）-5-(6-乙 氧基-4-甲基„比 啶-3 基)丨哚 I50863.doc •273 · 201121952 使用類似於上文實例161中所述程序 5-溴-2-乙氧基-4-甲基0比啶替代6-溴_5 (M+H)=381。 實例165 : 來製備，其中 改以 甲基
終驗腈。MS
4-(5-(2-(2-氣-6-氣苯基引噪-s-基）_4 嗎啉 甲基吡啶-2-基)
使用類似於上文實例161中所述程序來 4-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基）嗎啉替代6_填_ MS (M+H)=422 ° 製備 其中改以 甲基柊驗腈。
5-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基 4 __一 T基吡啶脸 使用類似於上文實例161中所述程序來製 備’其中改以 5-溴-iV,4-二曱基吡啶-2-胺替代6-溴甲美终 (M+H)=366 鹼腈
MS 150863.doc •274« 201121952 實例167 :
0.0
6-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-N，N，S磺醯胺 使用類似於上文實例161 二甲基。it咬 中所述程序來製備 6-氯-5-甲基-吡啶-3-磺酸二曱醯胺替代6…、臭 腈。MS (M+H)=444 ° 實例168 : 其中改以 -曱基菸鹼 0.0
4-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η·吲哚-S-基）_N， 甲基菸鹼 使用類似於上文實例1 6 1中所述程序 4-溴-#,3-二曱基苯磺醯胺替代6-演_5 (M+H) = 429。 實例169 :
150863.doc -275 - 201121952 •甲基笨基磺醜 4-(4-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5_基 基）嗎啉 使用類似於上文實例161中所述程序來製備 复 4-(4-乳-3-曱基-苯石黃酿基）_嗎琳替代6-皇.ς m β _5-甲基菸鹼腈。 MS (M+H)=485。 實例170 :
2-(2-氣-6-氣苯基）-5-(2-甲基-4-(4-甲基娘噪+基確酿基）苯 基）-1Η-吲哚 使用類似於上文實例161中所述程序來製備其中改以 1 -(4-氯-3-曱基-苯石黃酿基）-4·甲基·派嗪替代6_漠_5·甲基於 鹼腈。MS (M+H)=499 ° 實例171 :
'N-N
2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(2-甲基-4-(2_ 曱基 Λ # 迅四唑-5-基）苯 基）-1Η-吲哚 使用類似於上文實例161中所述程序央制 7 +裂備，其中改以 150863.doc -276- 201121952 5-(4->臭-3 -甲基苯基）-2 -甲基-2H-四哇替你Λ & 皆代6-淳_5·甲 腈。MS (Μ+Η)=418。 土於鹼 實例172:
使用類似於上文實例 4-溴-3-曱 (Μ+Η) = 377 實例173 : 、…丄人M u 01 丨I狂斤來製備其 氧基苯甲腈替代6-溴_5_甲Α " Τ基於鹼腈 〇
Ω
2-(2-氣-6-氟-苯基）_5-(6-甲烷磺醮基_4甲 1H-吲哚 基 °比啶-3_ 基μ 使用類似於上文實例〗61中所述程序來製備， 5-、/臭-4-甲基-2-(甲基石黃醯基）°比°定替代6_淳田甘二 -甲基於驗猜。 MS (M+H) = 415。 實例174 :
150863.doc • 277- 201121952 5-(6-氣-4-乙基-«»比啶-3-基）-2-(2-氣-6-敗-苯基）_1H_吲哚
F 步驟3 5-(6-氣-4-乙基-0比啶-3·基）·2-(2_氣-6·氟-苯基）-lH-吲哚 將於二噁烷（3.83 ml)/水（95 7 μΐ)中之2-(2-氣-6-氟苯基） -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼崠-2-基）-lH-吲哚（80 mg， 215 μηιοί，當量：1.00)、2-氣-4-乙基-5-破。比咬（57_6〇1§’ 215 μηιοί，當量：1·〇〇)、肆（三苯膦）鈀（0)(24.9 mg，21.5 μηιοί’ 當量：0.1)及碳酸斜（89.3mg，646 μηιοί，當量：3) 加熱至93°C歷時3小時。乾燥並裝載至矽膠上以便使用5_ 15°/。EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈白色固體狀之5_(6_氣 -4-乙基比啶-3-基）-2-(2-氯-6-氟-苯基）-iH-吲哚（63 mg， 76%產率）；MS (M+H)=386。 實例175 :
4-[2-(2·氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚_5_基】-5-乙基-2-(»比啶-3-基） 噻唑
150863.doc •278· 201121952 4-(2-(2-氣-6-氟苯基）-1 Η-吲哚-5-基）-5-乙基-2-(。比啶-3-基）〇塞。坐：將2-(2 -氯-6-氟苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二 氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚（200 mg，538 μπιοί，當量·· 1.00)、 三氟-甲烧績酸5-乙基-2-η比咬-3-基-°塞嗤-4-酯（中間物37， 218 mg，646 μηιοί，當量：1.2)、1，1，-雙（二笨膦基）二茂 鐵-二氣化鈀（11)(39.4 mg，53.8 μηιοί，當量：0.1)及碳酸 鉀（223 mg ’ 1.61 mmol，當量：3)於二噁烷（4.00 ml)及水 (1.0 ml)中之懸浮液以氮氣淨化（1〇分鐘）且在100°c下加熱3 小時。以水稀釋，以DCM萃取，以鹽水洗滌有機層，乾燥 (硫酸鎂）。汽提，層析（矽膠，3〇% EtOAc-己烷）以獲得呈 淡黃色粉末狀之4-(2-(2-氣-6-氟笨基）-1 H-吲哚-5-基）-5-乙 基-2-(吡啶-3-基）噻唑（112 mg，258 μηιοί，48.0%產率）。 LC/MS · (Μ+Η)=434 〇 實例176 :
(氣氟-苯基）_5_(5-甲基_2_η比嗓-2· 吲哚 基-噻唑-4-基）_1Η. 如實例175中所述來製備，替代使用中間物38 曱石頁酸酯偶合搭配物。 ’、'、 (2_氯-6-氟-苯基）_5_(5_曱基_2_ 0比嗪-2_ 基）-1Η- 〇引 口朵，LC/MS (Μ+Η) = 421 基-°塞σ坐-4 - 150863.doc •279· 201121952 實例177 :
2-(2-氣-6-氟-苯基卜5-(5-甲基-2-鳴咬_5_基_嗟嗤-4-基）-1Η· 吲哚
在50 mL圓底燒瓶中，將2-(2-氣_6_氟苯基）·5-(4,4,5,5·四 甲基-1，3,2-二氧硼崠·2^_1Η_吲哚（54 邮，145 μηιοί)、 二氟曱烷磺酸5-甲基_2_(嘧啶_5_基）噻唑_4_酯（47 3 mg， 145 μηιοί)、1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵二氣化鈀（π)(213 mg，29.1 μηιο卜當量：〇 2)及碳酸鉀（6〇 2 mg，436 μηι〇1) 與二噁烷（6.67 ml)組合以得到紅色懸浮液。將所得反應物 加熱至80 C且攪拌1小時。將反應混合物傾入5〇 mL H2〇中 且以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。經MgS04乾燥有機層且在 真空中濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，i 2 g，15%至25% 乙酸乙酯/己烷）純化粗物質《合併溶離份21 _26以得到33 mg呈淡黃色固體狀之2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-甲基_2_ n密 咬-5-基-°塞唾_4_基）-1Η-。弓丨。朵。藉由製備型逆相 HPLC(SupercosilTM 目錄號 59174，25 cm><21.2 mm><12 微 米，20至95%乙腈/水，含有0.05% TFA)進行第二次純化以 150863.doc -280- 201121952 得到呈凍乾固體狀之2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-嘧啶-5-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚 TFA 鹽（13 mg，9.02%)。MS (M+H)=421。 實例178 :
2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-[5-甲基-2-(6-甲基-π比咬-3-基）-嘆 唑-4-基】-1Η-吲哚 以與實例177相同之方式，使用下列物質2-(2,6-二氟苯 基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2 -二乳石朋p東-2 -基）-1Η - 0引°朵及二 氟-甲烷磺酸5-甲基-2-(6-曱基-吡啶-3-基）-噻唑-4-酯製備2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-[5-甲基-2-(6-曱基-吡啶-3-基）-噻唑-4-基]-1H-吲哚。MS (M+H)=434。 〇 實例179 :
2 - (2 氣-6 -氣-苯基）-5-(5-乙基-2 - σ比 σ秦-2 -基-峻-4 -基）· 1Η - 吲哚
I50863.doc -281 - 201121952 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(5 -乙基-2-0比唤-2-基-β塞。坐-4-基） -1Η-α弓丨°朵：在10 mL圓底燒甑中，將2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚（80 mg ’ 215 μηιοί)、三氟-甲烷磺酸5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-酯 (73 mg，215 μηιοί)及1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵-二氯化鈀 (11)(32 mg，43 μηιοί)及碳酸鉀（89 mg，646 μηιοί)與二噁炫 (7 ml)合併以得到紅色懸浮液且將所得反應物加熱至80°C 且攪拌1小時。將反應混合物傾入50 mL H20中且以 EtOAc(3><2〇 mL)萃取。經MgS04乾燥有機層且在真空下濃 縮。藉由急驟管柱層析（矽膠’ g，20%至25%乙酸乙g旨/ 己烷）純化粗物質以得到呈淡黃色固體狀之2_(2•氣_6_氟_苯 基）-5-(5-乙基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基）_1H-吲哚（33 mg， 35.2%)。MS (M+H)=435。 實例180 :
2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-異丙基-2-"比啶-3-基-噻唑_4·基）_ 1H-吲哚
150863.doc 201121952 2-(2-氣-6-氟-苯基）_5-(5-異丙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚：在1〇 mL圓底燒瓶中’將2-(2-氣-6-氟-苯 基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼峰-2-基）-1^^-吲哚（15〇 mg，404 μηιοί)、三氟-曱烷磺酸5-異丙基-2-吡啶-3-基-噻 0坐-4-S 旨（171 mg，485 μιηοΐ)及 1,1'-雙（二苯膦基）二茂鐵-二 氣化鈀（11)(59 mg，80.7 μηιοί)及碳酸鉀（167 mg，1.21
mmol)與二噁烷（1〇 mi)組合以得到紅色懸浮液且將所得反 應物加熱至80°C且攪拌12小時。將反應混合物傾入5〇 mL H20中且以EtOAc(3x20 mL)萃取。經MgS04乾燥有機層且 在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，4〇 g，2〇%至 25。/。乙酸乙酯/己烷）純化粗物質以得到呈淡黃色固體狀之 -3-基-噻唑_4-基） 膠，P g，20%至 2-(2 -氟-6-氟-苯基）-5-( 5-異丙基-2-α比。定 -1Η-吲哚（28 mg)。藉由急驟管柱層析（石夕 25°/。EtOAc/己烷）進行第二次純化以得刭 p 忖到2-(2-虱_6_氟_苯 基）-5-(5-異丙基-2-。比啶-3-基-噻唑_4-基）_1H_,哚（16爪’ 8.85%) ° MS (M+H)=448。 實例181 :
氣-6-氟-苯基）-5-(5·異丙基_2·。比嗔？ |冰 策基-噻唑_4_基） -1Η-0引嗓 以與2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2_吡喳 t匕蚕· 2 -基_ σ塞。坐_ 4 150863.doc 283 · 201121952 基）-1 Η-吲哚相同之方式，使用下列物質2-(2,6-二氟苯 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼崠-2-基）-1Η-。弓丨哚及三 氣-曱炫確酸5-異丙基- 2-D比°秦-2 -基…°塞0坐-4-自旨來製備2-(2_ 鼠-6 -鼠-苯基）-5-(5-異丙基-2-°比°秦-2-基-°塞α坐-4 -基）-1Η -0引 哚。MS (Μ+Η)=449。 實例182 :
2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5- [2- 0比咬·3_ 基-5-(2,2,2 -二氣-1-甲基-乙基）-噻唑-4-基】-1H-吲哚 以與2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-吡嗪-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚相同之方式，使用下列物質2-(2,6-二氟苯 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚及三 鼠-曱基績酸2-。比°定-3-基- 5- (2，2,2 -二氣-1-曱基-乙基）-0塞 。坐-4-i旨來製備2-(2-氣-6-鼠-本基）-5-[2-α比σ定-3-基-5- (2,2,2_ 三氟-1-曱基-乙基）-噻唑-4-基]-1Η-吲哚。MS (Μ+Η) = 502。 實例183 :
150863.doc -284 - 201121952 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(1-乙基-3-("比嗓-2 -基）-1Η_ο比嗤-5-基）-1Η-吲哚
'— OTf 將於二噁烷（3.59 ml)/水（897 μΐ)中之2-(2-氣-6-氟苯基） -5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼嗱_2-基）-1Η-吲哚（75 mg， 202 μηιοί，當量：1.00)、三氟甲烷磺酸ι_乙基_3·(哌嗪-2-基）-1Η-吡唑-5-酯（78.0 mg，242 μηιοί，當量：1.2)、碳酸 鉀（83 _ 7 mg ’ 605 μηιοί，當量：3)及肆（三苯膦）鈀（〇)(23.3 mg，20.2 μηιοί，當量：0.1)在90°C下加熱3小時。乾燥並 裝載至矽膠上以便使用15-60% EtOAc/己烷梯度純化。獲 付棕色固體狀之2-(2 -氣-6-敗笨基）·5-(ι·乙基-3-(〇比唤- 2-基）-1Η-。比唑-5-基）-1Η-吲哚（11 mg，26.3 μηιο 卜 13.0% 產 率）；MS (Μ+Η) = 419。 實例184 :
2_(2-氣_6-良-苯基）_5-(2-甲基-5-«*咬-2-基-211-【1，2,4】三嗤-3 -基）_1Η-*弓丨嗓
150863.doc •285- 201121952
甲基-2-吡啶曱醯亞胺酸酯：將2_氰基吡啶（3 g，28 8 mm〇1，當量：丨.00)於甲醇（25 ml)中攪拌，逐滴添加甲醇 鈉於甲醇（八1〇11^)中之4.6河溶液（12.5〇1卜57 6 _〇1，當 量：2)。在室溫下攪拌24小時。藉由旋轉蒸發移除大多： 甲醇’以乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥。在真空下蒸發溶劑，泵吸（pump d〇wn)以得到油狀物 曱基-2-吡啶曱醯亞胺酸醋(3.4 g，87%)，其未經純化即使 用。 步称2 Ν’-甲基-2-»比咬甲酿亞胺醜肼 將吡啶甲醯亞胺酸甲酯（1.65 g，121酿〇卜當量： 1.00)於吡啶（10 ml)中攪拌，添加甲肼（558 mg，12」 mmol田量· 1)，在室溫下攪拌1.5小時。在旋轉蒸發器 上移除吡啶’然後放置於高真空之下，殘留物緩慢析出黃 色固體。用乙醚濕磨2次，得到米白色固體N,_甲基_2_吡啶 甲酿亞胺醯肼（365 mg，20%)，其未經純化即使用。 步称3 2-(1-甲基-S-(3-甲基_4_確基苯基）_1H_124三唑_3_ 基）咕啶 在氮氣下，於試管中，於THF(3 ml)中攪拌3_曱基_4_硝 150863.doc •286- 201121952 基苯甲酸（120 mg，662 μιηοΐ，當量：1.00)。添加羰基二 °米唾（118!1^，729 4111〇1，當量：1.1)，在室溫下攪拌1小 時。添加Ν’-甲基_2-吡啶甲醯亞胺醯肼（99.5 mg，662 μηιοί ’當量.1 .〇〇)，加熱至8〇。〇。總共加熱8小時。冷 卻’在室溫下攪拌隔夜。以二氣甲烷稀釋，以水（2次）、鹽 水洗務’經硫酸鎂乾燥’使用Analogix系統層析（20%至 100%乙酸乙酯/己烷）以得到呈白色固體狀之2_(1_曱基_5· (3甲基-4 -硝基本基）_ih_1，2,4 -三。坐-3 -基）。比。定（90 mg， 46%) ° 步琢 4 1-(2-氣-6-氟苯基）-2-(5-(1 -甲基咬·2-基）·ι if -1,2,4-三唑-5-基）-2-硝基苯基）乙醇 在N2下，於DMSO(2 ml)中攪拌2-(1-甲基-5-(3-曱基-4-硝 基苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）吡啶（85 mg，288 μιΏ〇丨，當 量：1.00)，添加2-氣-6-氟笨甲醛（45.6 mg，288 μηι〇1，當 量：1.00)、隨後添加 DBU(43.8 mg，43.4 μ 卜 288 _〇 卜 當量：1.00)。在室溫下攪拌24小時，以乙酸乙酯稀釋，以 水（一-人）鹽水洗條，經硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑 以得到泡沫狀粗的1-(2-氣_6_氟笨基）_2_(5_〇_甲基_3_(吼 咬-2-基）·1Η-1，2,4-三嗤_5_基）_2_確基苯基）乙醇⑴5叫， 88°/。）’其未作進一步純化即使用。
步驟5 1-(2·氣-6-氟苯基）_2_[5_(2_甲基比咬_2基·2H -[1，2,4]二唑-3-基）-2-硝基·苯基卜乙酮 於二氣甲烷（5 mD中攪拌M2-氣-6-氟苯基）_2_(5-(1-甲 基-3-卜比咬_2_基）·1Η-1’2’4_三唾_5_基）_2確基苯基）乙醇 150863.doc - 287 · 201121952 (115 mg，253 μπιοί ’當量：1.00) ’添加戴斯-馬丁高峨炫 (107 mg ’ 25 3 μηιοί，當量：1.00)，在室溫下搜掉18小 時。以·一氣曱院稀釋’以水、峡酸氣納飽和水溶液（兩 次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑，層 析（80%至100%乙酸乙酯/己烷）以得到油狀物說 苯基）-2-[5-(2-甲基-5-。比啶-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）_2_硝 基-苯基]-乙酮（36 mg，31%)。 步驟6 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基_5-"比咬_2-基·2Η [1，2,4】三唑-3-基）-1Η-吲哚 於乙酸（2 ml)中授拌1-(2-氣-6-氣笨基）_2-(5-(1_甲基_3 ("比咬-2-基）-1Η-1，2,4-三。坐-5-基）-2-硝基苯基）乙_ (35 mg，77·5 μιηοΐ，當量：κοο)，添加鐵（34 6 叫，62〇 μιποί，當量：8)，在室溫下攪拌16小時，隨後加熱至8〇它 歷時8小時，添加鐵=35 mg，在80。(：下加熱4小時，冷卻至 室溫，經由濾紙過濾，以二氣甲烷稀釋，以水、碳酸氫鈉 (兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑， 層析（50%至80%乙酸乙酯/己烷）以得到固體（35 mg)。在製 備型TLC上，在兩個板上純化此物質，以含5%曱醇之二氣 曱烧及0 · 1 %氫氧化錄溶離。收集自上向下之第二條帶，在 5。/。甲醇/二氯甲烷中攪拌3小時’過滤，在真空下移除溶劑 以得到2-(2-氣-6-敦-笨基）·5_(2_甲基·5_ 〇比啶_2基_2η· [1，2,4]三吐-3-基）_1Η_ 吲哚（1〇 mg，32%)，奶 (M+H)=405 ° 150863.doc -288- 201121952 實例185 :
2-(2-氣·笨基）_5·(2-乙基-5-¾啶·3基-2H [1，2,4】三唑_3 基）·1Η-»5Ι 殊
步驟1 Nf-乙基菸鹼醯胺醯肼 添加菸鹼醯胺酸乙酯二鹽醆鹽（如Am. Chem. s 1986, 108, 1989_1996 中所報導來製備，4 g，i79 當量：1.00)至吼咬（20ml)中，搜拌5分鐘 乙肼(2.96 g，19·7咖〇1，卷旦 者添加草 夜。添加乙醚，經由焯田里.）。在至溫下攪掉 A ^ 坡螭漏斗過濾’以乙_、j、& 物二次，泵吸以得 g鱿洗滌沈 1呈育色固體狀之N，_乙基 土、々；赋酿脸 150863.doc -289- 201121952 肼（2.9 g，100〇/〇)。未作進一步純化即使用。 步驟2 3-(1-乙基_5_(3·甲基·4_硝基苯基）_1Η_124三唑·3_ 基）*比咬 於THF(50 ml)中攪拌3_甲基_4_硝基苯甲酸（3 52 g, 194 mmol，當量：ι·ι)，添加羰基二咪唑（3 15呂，Η 4 mmol，當量：ΐ·ι)，加熱至50°c歷時2〇分鐘。稍微冷卻， 且添加Ν’-乙基菸鹼醯胺醯肼（2.9 g，17.7 mm〇i，當量： 1.00) ’ 接著添加吡啶（2.79 g，2.86 m卜 35.3 mmol，當 里· 2)，加熱至8〇c歷時45分鐘。冷卻，在室溫下擾拌隔 夜。繼續加熱至90 C歷時9小時。冷卻，在室溫下授拌隔 伏。以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液（三次）、鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑，層析（3〇%至 100%乙酸乙酯/己烷，經20分鐘，接著以1〇〇%乙酸乙酯溶 離5分鐘）。收集最後一個溶離斑點以得到23 g固體。在相 同條件下層析此物質以得到2.1 g之3_(1_乙基_5_(3_甲基_4_ 硝基苯基）-1Η-1，2,4-三唑_3_基）吡啶，純度為約66%，按原 樣使用。 步称3 1-(2-氣苯基）-2-(5-(1-乙基_3-(咐啶_3_基） 三唑-5-基）-2-硝基苯基）乙醇 於DMSO中槐拌3-(1-乙基_5_(3_曱基·4硝基苯基）·1Η_ 1，2,4-二哇-3-基比。定（530 mg ’ ι·7ΐ 咖〇卜當量：1.00)及 2-氯苯曱搭（241 mg ’ 1.71 _〇1 ’當量：i 〇〇)，逐滴添加 DBU(287 mg ’ 284 μ卜ΐ·88 mm〇卜當量：i」）。在室溫下 攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋，以水（三次）、鹽水洗滌，經 150863.doc -290- 201121952 硫酸鎂乾燥，層析（20%至100%乙酸乙酯/己烷）以得到呈不 純油狀之1-(2-氣苯基）-2-(5-(1-乙基-3-C吡啶-3-基）_1H •1，2,4 -三唾-5 -基）-2 -石肖基苯基）乙醇，299 mg(約80%純 度），按原樣使用。
步驟4 1-(2 -氣-苯基）-2-[5-(2 -乙基- 5-°比咬-3-基- 2H -丨 1，2,4J 三唑-3-基）-2-硝基-苯基]-乙酮 在室溫下於二氯曱烷（5 ml)中攪拌1-(2-氣苯基）-2-(5-(1-• 乙基-3-(°比啶-3-基）-1士1，2,4-三唑-5-基）-2-硝基笨基）乙醇 (3 00 mg ’ 667 μηιοί ’當量：1.00)，一次性添加戴斯-馬丁 高峨烧（283 mg，667 μηιοί，當量：1 _〇〇)。在室溫下攪拌 隔仪。添加戴斯-馬丁南埃烧（283 mg，667 μηιοί，當量： 1 ·〇〇)，在室溫下攪拌4小時。以二氣甲烷稀釋，以水（兩 次）、碳酸氫鈉飽和溶液（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥。以二氣曱烷反萃取水溶液兩次，合併有機層，乾燥， 在真空下移除溶劑，層析（5〇%至1 〇〇%乙酸乙酯/己烷）以得 φ 到呈油狀之1-(2-氣-笨基）-2-[5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2Η- [1，2,4]二唑-3-基）_2-硝基-笨基]_ 乙酮（1〇5 mg，35%)。 步驟5 2-(2-氣-笨基）_5_(2_乙基_5_〇比啶_3基三 唑-3-基）-1Η-吲哮 在室溫下攪拌1_(2-氯苯基）-2-(5-(1-乙基-3-( °比啶_3-基）1H 1,2,4 —。坐-5 -基）_2 -硝基苯基）乙酮（1〇1 mg，226 μηιο1)4小時。以二氣曱烷稀釋，以水（兩次）、碳酸氫鈉飽 和水溶液（兩次）' 鹽水洗滌，將碳酸氫鈉添加至水層中直 至pH值為約9 ’以二氣甲烷萃取水溶液兩次，合併有機 150863.doc -291 - 201121952 層·座硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑，層析（45。/〇至 100/〇乙馱乙酯/己烷），回收得67 油狀物。層析（〇%至 5%甲醇/二氯甲烷，經2〇分鐘），溶離出兩個峰，主峰具有 較長滞留時間。收集此峰’置於真空下乾燥搶中隔夜以得 到2-(2-氯-苯基）·5·(2·乙基-5•吼咬_3基-抓口，^]三。坐_3_ 基）_1Η-吲哚（14 mg，14%)，ms (Μ+Η) = 401。 實例186 :
2-(2,6-二氣-苯基）_5_(2_ 乙基 _5_„比咬 _3 基 _2η_[ι 2,4】三 峻-3-基）-1Η-β引嘴
步驟1 1-(2,6-二氣笨基）·2_(5-(1_乙基·3·(吼啶3基）1Η_ 1，2,4-三唑-5-基）-2·硝基苯基）乙醇 於DMS〇(1〇 中攪拌3-(1-乙基-5-(3-甲基_4_硝基苯 基）-1Η-1，2,4-二唑-3-基）吡啶（55〇 mg，！ 78 mm〇1，當量： 150863.doc •292· 201121952 1.00) ，添加 2,6-二氣苯甲醛（467 mg，2 67 _〇ι，當量： 1.5)，隨後添加DBU(271 mg，268 μ卜 1.78 _〇卜當量： 1.00) ’在室溫下攪拌隔夜。以水稀釋，以乙酸乙取三 次，以水（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下移 除溶劑，層析（0至5%甲醇/二氣甲烷，經2〇分鐘，在 analogix 40 g管柱上）以得到呈固體狀之1(26二氯苯基） -2-(5-(1-乙基-3-(吡啶_3_基)_1H_12,4_三唑乃·基)_2·硝基苯 基）乙醇（144 mg，17°/〇)。 步驟2 1(2,6-二氣苯基）_2_(5·(1_乙基_3 (吹咬_3基 1，2,4-三唑-5-基）-2-硝基苯基）乙網 於二氣甲烧（10 ml)中搜拌1-(认二氣苯基）·2·(5介乙 基-3十比咳_3_基三哇_5_基）2_硝基苯幻乙醇 044呵，297㈣1，當量：1·，添加戴斯·馬丁高峨院 (139 mg>327 烧稀釋，以水、碳酸氣鈉（兩次）、鹽水洗蘇，經硫酸鎮乾 燥。在真空下移除溶劑以得到粗的1 _U，6-二氣苯基)-2-(5- (1-乙基-3-(°比咬-3-基）-iH-i2 4 -。也 ，2,4_二唾基）-2_硝基苯基）乙 嗣035邮，94%)，其未作純化即用於下—反應中。 步驟3 2-(2,6-二氣-笨基）_s ^ D 乙基_5·吡啶_3_基_2H_ [1，2,4】三唑-3-基）-1Η-吲哚 將乙酸添加至1-(2,6-二氯笑箕、1 , 〜本基）-2-(5-(1-乙基-3-(吡啶-3-基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基）_2_硝其 巧丞本基）乙酮（135 mg，280 μηιοί，當量：1.00)中，拉戈 曰 接者添加鐵屬（丨25 mg，2.24 mmol，當量：8)，在室、;思τ μ .1 皿下槐拌6小時，以水、碳酸氫鈉 150863.doc -293 . 201121952 飽和水溶液（兩次）洗滌，將固體碳酸氫鈉添加至水層中直 至pH值為約9，以二氣曱烷反萃取水層1次，合併二氣曱烷 層，以鹽水洗滌，經硫酸鎖乾燥。在12 g analogix管柱上 經2〇分鐘層析（0至6%曱醇/二氣甲炫）以得到2-(2,6·二氣·苯 基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基·2Η-[1,2,4]三唾-3-基 0朵 (13 mg，11〇/〇)，MS (M+H)=435。 實例187 :
2- (2-氣-6-氟·苯基）-5-(2-乙基-5-«*"桊_2_基-2Η-[ι，2,4】=唾 3- 基）_1H-吲哚
步驟1 吡嗪-2-碳醯亞胺酸甲_ 在室溫下於甲醇（50 ml)中攪拌吡嗪曱猜（5 g，ο 6 I50863.doc •294· 201121952 田里.1.00)，緩慢添加甲醇鈉於甲醇丨drich)中 之u Μ溶液（15.5 ml，71·4 mm〇卜當量：i 5)。在室溫下 攪拌’在5分鐘之後形成沈殿物。搜掉2小時，纟真空下蒸 ，大邛刀曱醇’過濾’ α曱醇洗滌白色固體三次，置於燒 "中且泵吸以得到吡嗪_2_碳醯亞胺酸曱酯(5 1吕，78%)。 步称2 N-乙基》比唤_2_甲醢亞胺醯肼草睃鹽 在至/里下於吡啶（75 ml)中攪拌吡嗪_2_碳醯亞胺酸曱酯 (乂1 g’ 37.2 _〇1，當量：uo)，添加草酸乙耕（67 • 6 mmoh §置.1 2)，在室溫下攪拌隔夜。以乙醚稀 釋，過濾所形成之固體，以乙醚洗滌固體三次，在真空下 置於燒瓶中以得到呈固體狀之N，_乙基吡嗪_2_曱醯亞胺醯 肼草酸鹽（8.4 g，88%)。 步驟3 2-(1-乙基_5_(3_甲基_4_硝基苯基）1H1,2,4三唑_3_ 基）°比嗪 在室溫下於1^?(5〇1^)中攪拌3-曱基_4-硝基苯曱酸（4.47 g，24.7 mmol，當量：1.5)，添加 CDI(4 〇〇 g，24 7 mmol，當量：ι·5)，加熱至6〇°c歷時丨小時。冷卻至室 溫’添加 °比咬（2.6 g，2.66 ml，32.9 mmol ’ 當量：2)，接 著一次性添加Ν'-乙基。比唤_ 2 _甲醯亞胺醯肼草酸鹽（* · 2 g , 16.5 mmol)。在60°C下加熱隔夜，接著將溫度升至85〇c歷 時5小時。冷卻至室溫’以乙酸乙酯稀釋，以水 '碳酸氫 鈉飽和水溶液（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空 下移除溶劑，層析（在150 g Analogix管柱上，〇至6%甲醇/ 二氣曱烧’接著以50%至100%乙酸乙g旨/己院層析主要產 150863.doc - 295 - 201121952 物）以得到呈油狀之2_(1•乙基_5_(3·曱基I硝基苯基）·1Η _1，2,4·三唑-3-基）吡嗪（12 g ’ 23%)，其緩慢結晶。 步禅4 1-(2_氣_6_氟笨基）1(5^乙基_3_(旅嗓2基） _1，2,4-三唑-5-基）-2-硝基苯基）乙醇 於DMSO(5 ml)中攪拌2_(1•乙基_5_(3_甲基_4硝基苯 基）-1^1-1，2,4-二唑-3-基）吡嗪（〇6〇〇§，193〇1111〇1，當量： 1.00)，添加2-氣-6_氟苯甲醛（46〇mg，29_〇1，當量： 1.5) ’接著經由注射器添加dbu(324 mg，321 μΐ，2.13 mmol，當量：Μ)。在室溫下攪拌隔夜。以水稀釋，以乙 酸乙酯萃取兩次，以水（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥。在真空下移除溶劑，層析（65%至1〇〇%乙酸乙酯/己 烷，經20分鐘，40 g anai〇gix管柱）以得到1_(2_氣_6_氟苯 基）-2-(5-(1-乙基_3_(派嗪_2_基）三唑_5_基确 基苯基）乙醇（401 mg，44%)。 步驟5 1·(2-氣-6-氟苯基）_2_(5·(1_乙基_3_(哌嗪_2基卜ih -1，2,4-三唑-5-基）-2-硝基苯基）乙酮 於二氣甲烷（5 ml)中攪拌1-(2-氣-6-氟苯基）·2_(5·(1•乙 基-3-(哌嗪-2-基）-1Η-1，2,4·三唑基）_2_硝基苯基）乙醇 (401 mg，855 μηιοί，當量：1_〇〇)，在室溫下一次性添加 戴斯-馬丁尚蛾烧（399 1^’9414111〇1，當量：1.1)。揽摔 1.5小時，以二氣曱烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液（兩 次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下移除溶劑以得 到 1-(2-氯-6-氟苯基）-2-(5-(1-乙基-3-(哌嗪-2-基 2 4_
J Ar 5 "T 三唑-5-基）-2-硝基苯基）乙酮（3 85 mg，96%)。未作進一步 I50863.doc -296- 201121952 純化即使用。 步驟6 2-(2-氣-6-氟-苯基）_S_(2_乙基_5_β比嗪_2基i [1，2,4]二嗤-3_ 基）-1Η - 嗓 於乙酸（10 ml)中攪拌^(2·氣_6_氟笨基）_2_(5(1乙基 (旅嗓-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基）_2_确基苯基）乙酮（385 mg ’ 825 μιΏ0卜當量：！.〇〇)，添加鐵眉，（368 叫，6 6 mmol田里.8)。在室溫下攪拌隔夜。經由濾紙過濾，以 一氣甲烷洗滌濾紙，以水（兩次）、碳酸氫鈉飽和水溶液（兩 次）、鹽水洗滌有機層，經硫醆鎂乾燥。在真空下移除溶 劑，層析（0至5%甲醇/二氣曱烷，接著以6〇至1〇〇%乙酸乙 酯/己烷再次層析所收集之主要產物）以得到呈固體狀之2_ (2 -氣-6-敦-苯基）_5-(2 -乙基 _5_。比喚 _2_ 基-2H-[1，2,4]三。坐- 3-基）-1Η-吲哚（129 mg，3 7%)，MS (Μ+Η)=420。 實例188 :
2- (2-氣·6-氟·苯基）_5_(2_甲基_5_嘧啶^-基^^-丨^…三唑― 3- 基）-1Η-β弓丨嗓
150863.doc 297· 201121952
Ν’-甲基嘧啶_5_甲醯亞胺醯肼 在室溫下於曱醇（16.0 ml)中攪拌嘧啶_5_甲腈（2 g，19〇 匪〇卜當量：L00)，緩慢添加甲醇鈉於甲醇月⑷如⑻中 之4.6 1^溶液（8.27„11’38.1_〇丨，當量：2)，在室溫下搜 拌隔夜。I真空下移除大多數溶劑，以乙酸乙㈣；，以 水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。旋轉蒸發以得到呈油狀之 t定-5-碳酿亞胺酸甲醋（1.6 g，61%)。此物質未作純化即 用於下一反應中。 在室溫下於吡咬（5 nU)中攪拌喷咬·5_碳醯亞胺酸甲醋 (400 mg，2.92 _〇1 ’ 當量：U0)，、添加甲耕 〇48 叫， 3.2i mmo卜當量：搜拌4小時。旋轉蒸發，泵吸以 得到純度約9〇〇/。呈橙色固體狀之价_甲基嘴咬_5_甲醯亞胺 醯肼（452 mg，>10G%)，其用於下列製備之步驟7中。 步驟1 3 -甲基-4-确基苯甲酸稀丙醋 I50863.doc -298· 201121952 於DMF(50 ml)中攪拌3-曱基-4-硝基苯曱酸（5 g，27.6 mmol ’ 當量：1.00)，添加 3 -溴丙-1-烯（3.67 g ’ 30.4 mmol，當量：1.1)及碳酸鉀（4.58 g，33.1 mmol，當量： 1.2)，在室溫下攪拌隔夜。以乙醚稀釋，以水（1次）' 碳酸 氫鈉飽和水溶液（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。旋轉 蒸發以得到呈油狀之3-曱基-4-硝基苯甲酸烯丙酯（6.0 g， 98%)。 步驟2 3-(2-(2-氣-6-氟笨基）_2_羥基乙基）_4_硝基苯甲酸烯 丙酯 於DMSO(20 ml)中攪拌3_甲基·4·硝基苯曱酸烯丙酯（2 g，9.04 mmol，當量：100)，添加2_氣-6_氟苯曱醛（2 15 g，13_6 mmol，當量：15)，接著經由注射器添加 DBU(1.51 g ’ 1·5 ml，9.95 mmol，當量：1.1)。在室溫下 攪拌隔仪。以水（約250 ml)稀釋’以乙醚/乙酸乙酯（1:1)萃 取兩次，合併有機層，以水（兩次）、鹽水洗滌’經硫酸鎂 乾燥。旋轉蒸發以得到油狀物。層析（2〇/。至丨5%乙酸乙酯/ 己烷，120gAnalogix管柱，經22分鐘）以得到3_(2_(2-氣 -6-氟笨基）-2-經基乙基）_4_硝基苯曱酸烯丙酯〇丨呂， 32%) ° 步驟3 3-(2-(2-氣-6-氟苯基）_2_側氧基乙基）_4_硝基苯甲酸 烯丙酯 於二氣曱烷（15 ml)中攪拌3_(2_(2_氣_6_氟苯基）_2_羥基 乙基）_4_硝基笨甲酸烯丙酯（1.1 g，2.9 mmol，當量： 1.00)添加戴斯-馬丁高碘烷（1 35 g，3 19 mmol ’當量： 150863.doc -299- 201121952 1.1)，在室溫下攪拌隔夜。以二氯甲烷稀釋，以水、碳酸 氫鈉（三次）、鹽水洗滌，經MgS04乾燥。旋轉蒸發，層析 (5%至50%乙酸乙酯/己烷）以得到呈油狀之3-(2-(2-氣-6-氟 苯基）-2-側氧基乙基）-4-頌基苯曱酸稀丙S旨（855 mg， 78%) ° 步驟4 2-(2-氣-6-氟苯基）_1H-吲哚-5-甲酸烯丙酯 於乙酸（10 ml)中攪拌3-(2-(2-氣-6-氟苯基）-2-側氧基乙 基）-4-石肖基苯曱酸烯丙醋（855 mg，2.26 mmol，當量： 1.00)，添加鐵（758 mg，13.6 mmol，當量：6)，在室溫下 攪拌隔夜。經由濾紙過濾，以二氣甲烷洗滌三次，以水、 碳酸氫鈉（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。旋轉蒸發以 得到呈油狀之2-(2-氣-6-氟苯基）·1Η-吲哚-5-曱酸烯丙酯 (5 5 0 mg，74%)，其緩慢凝固。 步驟5 2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-1,5-二甲酸5-烯丙酯1- 第三丁酯 於二氣曱烷中攪拌2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-曱酸烯 丙醋（550 mg，1.67 mmol，當量：1.00)’ 添加二甲酸二_ 第三丁自旨（400 mg，426 μΐ，1.83 mmol，當量：1 · 1 )，接著 添加DMAP(20 mg，167 μιηοΐ，當量：0.1) ’ 棍摔 3小時。 以二氣曱烷稀釋，以水（兩次）、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥。層析（3%至1 5%乙酸乙酯/己烷）以得到呈油狀之2-(2-氣-6-氟苯基）·ιη-吲哚-1，5-二曱酸5-烯丙酯卜第三丁酯（385 mg，540/〇) 〇 步驟6 1-(第三丁氧羰基)-2-(2-氣-6-氟苯基-吲哚-5-甲酸 150863.doc •300- 201121952 於THF(5 ml)中攪拌2-(2-氣-6-氟苯基）-1 Η-吲哚-I，5-/甲 酸5-烯丙酯1-第三丁酯（357 〇^，83〇4111〇1’當量：1.〇()) 添加肆（三笨膦）|巴（0)(96.0 mg，83.0 μηιοί，當量：〇· 〇 接著添加嗎啉（362 mg，362 μΐ，4.15 mmol ’ 當量：5) ’ 在室溫下攪拌30分鐘。以水稀釋，添加500 μΐ乙酸（冰乙 酸），以乙酸乙酯萃取三次，形成乳液。添加約100 μ1 AcOH，以鹽水洗滌有機層，經MgS04乾燥。旋轉蒸發以 得到呈泡沫狀之1-(第三丁氧羰基）-2-(2-氣-6-氟苯基）-1H_ 吲哚-5-甲酸（425 mg，>100%)。按原樣使用。 步驟7 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(1-甲基-3-(嘧啶-5-基）-1H -I，2,4-三唑_5-基）-1Η-吲哚-1-甲酸第三丁酯 於THF(3 ml)中攪拌1-(第三丁氧羰基）-2-(2-氣-6-氟苯 基）-1Η-吲哚-5-甲酸（100 mg，25 7 μηιοί，當量：1 .〇〇)，添 加羰基二咪唑（45.81^，282 #!^〇丨，當量：1.1)。在室溫下 授拌1_5小時。添加Ν'-甲基α密咬_5_甲醯亞胺醯肼（38.8 mg，257 μηιοί，當量：1.00，如下所述來製備），加熱至 50°C歷時1小時’添加80 mg Ν，-甲基嘧啶-5 -甲醯亞胺醯 肼。加熱至60°C歷時2小時，接著冷卻至45。(：且加熱72小 時。反應物變乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以水、 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。旋轉蒸發，層析（5%至5〇%乙 酸乙酯/己烷）以得到2-(2-氯-6-氟苯基）_5-(1_甲基-3-(嘧 啶-5-基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基）_1H_吲哚-卜曱酸第三丁酯（35 mg，27%)。 步驟8 2-(2-氯-6-氟-笨基）_s_(2-曱基-5_嘧啶-5基_2H_ 150863.doc •301 · 201121952 【1，2,4]三唑-3-基）-111-吲哚 於二氣甲烷中攪拌2-(2-氣-6-氟苯基）_%(〗-甲基_3_(嘧 啶-5-基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基）-1Η-吲哚-i_曱酸第三丁酯（35 mg，69.3 μιηοΐ，當量：L〇〇)，添加TFA(474 mg，320 μΐ ’ 4.16 mmol ’當量：60)且在室溫下攪拌隔夜。添加 TFA=l〇〇 μΐ。攪拌5小時，添加5滴氫氧化銨水溶液（直至 停止形成沈殿物）’在微濾、紙上過渡，收集固體，以二氣 曱烷及碳酸氫鈉飽和水溶液將固體洗滌至分液漏斗中，分 離各層，以碳酸氫納飽和水溶液（1次）、二氣甲烧萃取，人 併有機層，以碳酸氫鈉飽和水溶液、水、鹽水洗務，經硫 酸鎂乾燥’旋轉蒸發以得到2-(2-氣-6-氟-苯基）_5_(2_甲 基-5“密咬-5-基-2H-[1，2,4]三。坐 _3-基）-iH-。引 η朵（3 mg， 11%)，MS (M+H)=406。 實例189 :
5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑_5_基）_2_(3甲基吡啶·4_ 基弓丨嗓
AcOK/二噁烷 Pd(dppf)CI2*CH2CI2
K2C〇3/二噁坑 Pd(dppf)CI2*CH2CI2 150863.doc •302 · 201121952
F
_COs/甲苯/ElOH/HjO thf/h2o
Pd(PPh么 步驟1 5-(4,4,5,5-四甲基4,3,2-二氧硼崃-2-基）吲哚啉-2-酮 向5-漠°引β朵淋-2-酮（5.00 g，23.6 mmol)於無水二嗯院（60 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（7.78 g，30.7 mmol)及KOAc(4.63 g，47.2 mmol)，當用氮氣將混合物脫 氣時’添加？€^卩？〇(：12*(：112(：12(0.96§，1.18 111111〇1)，將混 合物加熱至80°C隔夜，隨後將冷卻的反應混合物分配於 EtOAc與水之間，以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，過 渡且在減壓下濃縮’以MeOH、EtOAc及己烧洗蘇殘餘固 體以得到呈淺棕色固體狀之5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧 棚崠-2-基）叫丨哚啉-2-酮（2.89 g)。藉由合併洗滌液獲得第二 批產物’且藉由經由矽膠墊過濾（使用EtOAc/己烷溶液之 2:8、4:6、6:4及8:2混合物）來純化再次得到呈橙色固體狀 之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼嗱_2_基）吲哚啉-2-酮（2.63 g ’ 總產率=5.53 g，90%)。 步驟2 5-(1·乙基-3-(三氟甲基）-1Η-°Λ峻-5-基）0弓丨嗓琳-2-網 向5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼崠-2-基）吲哚啉-2-酮 (1.2 g ’ 4.63 mmol)及三氟曱烷磺酸1-乙基-3·(三氟曱基） -1H-吡唑-5-酯（中間物 12，2.17 g，6.95 mmol)於 1,4-二噁 I50863.doc -303 - 201121952 烧（3 5 ml)中之溶液中添加7 mL K2CO3水溶液（1.92，13 ·9 mmol)，當用氮氣將混合物脫氣時，添加"，〖，_雙（二苯膦 基）一茂鐵]二氣化雀巴（Π)二氣甲烧錯合物（0378 g，0.046 mmol)，將混合物加熱至8〇。(：隔夜，將冷卻的反應混合物 分配於EtOAc與水之間，以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥’過滤且在減壓下濃縮’藉由急驟層析（5_25% EtOAc/ 己烷）純化粗物質以得到呈淺黃色固體狀之5·(1_乙基_3_(三 氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）吲哚啉_2_酮（0 55 g，4〇%)。 步驟3二氟甲烷磺酸5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-iH-吡唑-5· 基）-1-(三氟甲基績酿基）_ljj-吲哚-2-輯 向5-(1-乙基-3-(三氟甲基>1H_吡唑_5基）吲哚啉_2_酮 (0.97 g，3.29 mmol)及 DIPEA(1.27 g ’ 9.86 mm〇1)於 CH2C12(50 ml)中之 〇°〇溶液中逐滴添加（CF3S〇2)2〇(2 32 g，8.21 mmol) ’於冰浴中攪拌4〇分鐘，隨後添加^^^丨飽 和水溶液，分配於CHAh與水之間，以鹽水洗滌有機相， 經NaaSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，藉由經矽膠墊過濾 (5-8% EtOAc/己烷）來純化粗物質以得到淡黃色油狀物，其 在咼真空下凝固以得到呈灰白色固體狀之三氟甲烷磺酸5_ (1-乙基-3-(二氟曱基）_1H_。比唑_5_基三氟甲基磺醯 基）-1Η-°引哚-2-醋（1.47g，80%)。 5-(1-乙基-3-(三氟甲吼唑_s基）2(3甲基〇比啶·4_ 基）-1-(三氟甲基續醯基）-1Η-吲哚 向燒瓿中添加5-(1-乙基_3-(三氟曱基）_1H_n比唑·5·基） (三 a 甲基績酿基）-1Η “引哚-2-基（96 mg，0.17 mmol)、3_ 150863.doc -304 - 201121952 曱基吡啶-4-1 明酸（25 mg ’ 0.18 mmol)、曱苯（2.5 ml) '
EtOH(1.5 ml)、NaHC03(43 mg，0.52 mmol)於水（1 mL)中 之溶液，當用N2將混合物脫氣時，添加Pd(Ph3P)4(l〇 mg， 0.009 mmol)。將反應混合物加熱至80°C隔夜，隨後將冷卻 的反應混合物分配於EtOAc與水之間，以鹽水洗蘇有機 層，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到5-( 1 -乙 基-3-[二說曱基]-1H-0比。坐-5-基）-2-(3 -曱基°比咬-4-基）-1-(三 氟曱基磺醢基）-1H-吲哚，其未作純化即直接用於下一步 驟中。 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）·1Η·吡唑-5-基）-2-(3-甲基吡啶-4-基）-1Η-吲哚 在室溫下授拌5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1士°比》坐-5 -基）-2-(3 -甲基吡啶-4-基）-1-(三氟甲基磺醯基）_^_吲哚於THF(3 ml)及3 N NaOH水溶液（3 ml)中之混合物一天，分配於 EtOAc與水之間，以鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC，使用（8:2 EtOAc/己 烷）純化粗物質兩次’且藉由製備型TLC，使用（5:95 MeOH/CH2Cl2及0.1% NH4〇H)進一步純化以得到5_(1_乙 基-3-(三氟甲基）-lH-n比唑-5-基）-2-(3-曱基η比啶-4-基）-1Η-吲哚（7 mg，10%，以 2步）。MS (M+H)=371。 實例190 :
150863.doc 201121952 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑·5-基）_2_(6甲氧基4 基吡啶-3-基）-1Η-吲哚 甲 以與實例189相同之方式來製備，得到5_η r # G基_3-(三氣 曱基）-1Η-。比。坐-5-基）-2-(6-甲氧基-4-曱基处咬^義）1 哚。MS (M+H)=401。 ^ 實例191 : 5-(1-乙基-3-(三 基）-1Η-β弓丨蜂
氟甲基）-1 Η_ π比唾-5-基） -2_(4-甲基吡
以與實例189相同之方式來製備，得5，丨ς η
(三氟 0 MS 于到5-(1_乙基_3· 曱基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(4-甲基吡啶 L基）-1Η-吲哚 (Μ+Η)=371。 實例192 :
吡啶-4- 5-(1-乙基-3-(三 基）-1Η-弓丨鳴 曱 以與實例189相同之方式來製備 基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(3-氟。比 二得到5-(1乙基-3-(三氟 κ基）·1Η·0弓卜朵。Ms 150863.doc -306- 201121952 (M+H) = 375。 實例193 :
F
5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(6-甲氧基-2-甲 基吡啶-3-基）-1Η-吲哚 以與實例189相同之方式來製備，得到5-(1-乙基-3-(三氟 甲基）-1Η-吡哇-5-基）-2-(6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲 哚。MS (M+H)=401。 實例194 :
2-(3 -氣-2-甲氧基°比咬-4 -基）-5-(1-乙基-3 -(二氣曱基）-1Η -吡唑-5-基）-1Η-吲哚 以與實例189相同之方式來製備，得到2-(3-氣-2-甲氧基 吡啶-4-基）-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲 哚。MS (M+H) = 421。 實例195 :
150863.doc - 307 - 201121952 2-環己稀基- 5-(1-乙基-3-(二氣甲基）-1 H-°比也-5-基）-111-1¾丨味 及 2-環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）·1·(三 氟甲基磺醯基）-1Η-吲哚
以與實例1 89相同之方式來製備，其中改以1 -環己稀_! _ 基·蝴酸替代3-甲基吡啶-4-S朋酸以得到產物混合物，將其 分離且藉由製備型TLC(20:80 EtOAc/己烷）純化以得到呈淺 黃色固體狀之（2-環己烯基-5-[l-乙基-3-{三氟曱基}·1Η-吡 。坐-5-基]-1Η-»弓卜朵），MS (M+H)=360，及呈無色膠狀之中 間物195b(2-環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-lH-吡唑-5-基）-1-(三氟甲基磺醯基）-1Η-吲哚）。 實例196 :
150863.doc • 308· 201121952 2環己基S-(i_乙基_3_(三氟甲基）·1Η•吡唑$基）[Η·吲哚 及[2 (2環已基乙基）_4-(2_乙基-5-三氟甲基_2HK3_ 基）-苯基】-甲基-胺
步驟1 2·環己基_5_(1_乙基_3(三氟甲基）1H吼唑·5基） _1_(二氟甲基確酿基）-lU-e引乘 在氣氣下向2_環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟甲基比 唑_5_基）_1_(三氟甲基磺醯基）-1Η-°弓丨哚（80 mg，0.16 mmol) 於EtOAc(5 ml)中之溶液中添加1〇0/〇 pd/c(8〇 mg)，在室溫 下在H2氣球下攪拌反應混合物10天，經由矽藻土過濾反應 混合物’以EtOAc洗滌，以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 150863.doc -309- 201121952 燥’過滤且在減壓下濃縮，藉由急驟層析（5-10% EtOAc/ 己炫）純化粗物質以得到呈無色膠狀之2_環己基_5 (1_乙 基-3-(二狀甲基）_1H_0比唑-5_基）_丨_(三氟甲基磺醯基）_1H_ ’ 0朵（中間物196a)(33 mg，41%)及呈無色膠狀之2-環己 基-5-(1-乙基_3-(三氟曱基）_1H_。比唑_5_基三氟甲基磺 醯基）11引哚琳（中間物196b)(3〇 mg，37%)。 步驟2 2_環己基·5_(1_乙基_3_(三氟甲基）_1H_吡唑_5_基） -1H-吲哚 以與實例189相同之方式脫除保護基以得到2_環己基_5_ (卜乙基-3·(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚。MS (M+H)=362 ° 實例197 :
【2-(2·環己基-乙基）-4-(2 -乙基-5-三氣甲基-2H-°tb唾-3-基）-苯基]-甲基-胺
向2-¼己基_5-(ι_乙基_3_(三氟曱基）_1H_吡唑-5•基）+ 150863.doc •310· 201121952 (三氟曱基磺醯基）吲哚啉（中間物，3〇 ^，〇 61 mmol)於5 mL乙醚中之溶液中添加氩化鋰鋁（i4 g，〇36 _〇1)且回流4小時’隨後在饥下攪拌隔夜。將冷卻的反 應混合物分配於水與Et0Ac之間，以鹽水洗滌有機層，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗物質装載於矽膠上且藉由 急驟層析（5:95-13:87 EtOAc/己烷）純化，隨後在高真空下 乾燥1天以得到呈淡黃色膠狀之[2_(2_環己基_乙基）_4_(2_乙 基-5-二氟甲基-2H-。比唑-3-基）-苯基卜曱基_胺（16 mg， 65%) 〇 MS (M+H) = 364。 實例198 :
F
5-(1-乙基-3-(三氟甲基唑-5-基）-2_(四氫-2H-哌喃 -4 -基）·1Η-Β引鳴
150863.doc •311 - 201121952 步驟1 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-5-(1-乙基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚 以與實例189相同之方式來製備，其中改以3,6-二氫-2H-哌喃-4-麵酸頻哪醇酯替代3-甲基吡啶_4_關酸以得到2-(3，6-二氫-之士略喃-心基）-5-(1-乙基_3_(三氟曱基）-1Η-°比π坐-5-基）-1Η-叫卜朵。 步驟2 5-(1-乙基-3-(三氟甲基比唑-5-基）-2-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-吲哚 在氮氣下向2-(3,6-二氩-2H-哌喃-4-基）-5-(1-乙基-3-(三 鼠甲基）-1Η-0比0坐-5-基）-1Η-°引π朵（38 mg，1〇5 μΓηοΙ)及曱酸 錢（66.3 mg，1.05 mmol)於MeOH(5 ml)中之混•合物中添加 10%鈀/碳（3 8 mg，3 5.7 μηιοί)。將反應混合物回流30分 鐘’濾除催化劑，以MeOH洗滌，將合併之濾液蒸發，將 殘餘物分配於CH2C12與鹽水之間，以鹽水洗滌有機相，經 Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮，藉由急驟層析（15_ 50% EtOAc/己烷）純化粗物質以得到呈白色固體狀之5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-ΐΗ-°比。坐-5-基）-2-(四戴-2Η-»底喃-4-基）-1Η-吲哚（3 6 mg，94%)。MS (M+H)=364。 實例199 :
5-(1-乙基·3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(四氫-2H·哌喃 150863.doc -312- 201121952 -3-基）-1Η-吲哚 以與實例198相同之方式來製備，其中改以2-(3,4-二 氮-2 Η -旅喃-5 -基）-4,4,5，5-四曱基-1，3，2 -二乳爛p束替代3，6 · 二氫-2H-哌喃-4-關酸頻哪醇以得到2-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基）-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-。引哚。MS (M+H) = 364 ° 實例200 :
1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚-2-基）派咬_ 1_基）乙嗣
150863.doc -313- 201121952 步称1 4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1 Η-咐》峻-5-基）-1 H- 哚-2-基）-5,6-二氫吡啶甲酸第三丁酯 以與實例1 89相同之方式’改以[1 -(第三丁氧羰基） -1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]蝴酸替代3-曱基吡啶-4-酬酸來進行 鈴木偶合反應以得到4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -5-基）-1Η-吲哚-2-基）5,6-二氫吡啶-1-曱酸第三丁酯。 步称2 4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-lH- "it吐-5-基）-1Η- 引 哚-2-基）蜋啶-1-甲酸第三丁酯 以與實例198相同之方式，改以4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚-2-基）·5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲 酸第三丁 S旨替代2-(3,6 -二氫-2H-"1 底喃-4-基）-5-(1-乙基-3· (三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚來進行氫化反應以得到 4-(5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-。比唑-5-基）-iH-吲哚-2-基） 哌啶-1 -曱酸第三丁酯。 步驟3 5-(1-己基-3-(三氟甲基）_1H-吡唑_5·基）-2-(哌啶_4_ 基）-1Η-"引嘴 將4_(5-(1-乙基-3-(三氟甲基比唾_5-基）-1Η-吲嗓-2-基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（80 mg，173 μιηοΐ)及三氟乙酸 (1.48 g，1 ml，13.0 mmol)於 CH2C12(5 ml)中之混合物在室 溫下攪拌3小時’將混合物傾入冰與NaHC03水溶液（ph=7-8)之漿料中，分配於CHAh與水之間，以鹽水洗滌有機 相’經NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮，粗物質直接用 於下一步驟中。 步驟4 1-(4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基）比唑_5_基）1H_ 150863.doc •314· 201121952 吲哚-2-基）哌啶-1·基）乙酮 向5-(1-乙基-3-(三氟曱基）·1Η_吡唑_5_基）·2·(哌啶_4_基） -1Η-吲哚（30 mg，0.83 mmol)及 TEA(17 mg，23 μί , 0.17 mmol)於CH2C12(5 ml)中之懸浮液中逐滴添加乙酸酐（13 mg ’ 12 μί ’0· 12 mm〇l)。在室溫下攪拌反應混合物隔 伙，分配於EtOAc與鹽水之間，經Na2S〇4乾燥有機相，過 濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（4:96 Me〇H/Et〇Ac& 〇.ι°/〇 nH4〇h)純化粗物質以得到呈淡黃色固體狀之丨_(4_(5_ (1-乙基-3-(二氟曱基）_1H_吡唑_5基）_1H_吲哚_2_基）哌啶 1 基）乙酮（22 mg，65%)。ms (M+H)=405。 實例201 :
2-(2-氣-6-氟-4-甲氧基笨基）_5 (1甲基_3_(三氟甲基）1Η· 吡唑-5-基）-lH-吲哚
150863.doc 315· 201121952
步城16> Fe/AcOH
Pd(dppf)CL/CH2a2 步驟1 (3-氣-5-氟苯氧基）三異丙基矽烷 在室溫下向3-氣-5-氟苯酚（5 g，34.1 mmol)於THF(70 ml)中之溶液中添加Et3N(5.18 g，51.2 mmol)，繼之添加三 異丙基氣矽烷（7_24 g，37.5 mmol)，在室溫下攪拌混合物 隔夜，濃縮反應混合物，濾出所得固體，以EtOAc洗滌， 以鹽水洗滌合併之濾液，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由急驟層析（5% EtOAc/己烷）純化粗物質以得到 呈無色油狀之（3-氣-5-氟苯氧基）三異丙基矽烷（10.4 g， 101%) ° 步驟2 2 -氣-6·氣-4-經基苯甲搭 在-75°C至-72°C之溫度下向與n-BuLi(1.6 Μ己烷溶液， 23.1 ml ’ 3 6.9 mmol)混合的第三丁醇鉀（1 M，36.9 ml， 36_9 mmol)於無水THF(100 ml)中之預先冷卻（-78。〇溶液中 逐滴添加（3-氣-5·氟苯氧基）三異丙基矽烷於THF中之溶液 (20 ml)，在-75°C下搜拌混合物45分鐘，隨後在-75°C下添 加DMF(2.7 g，36.9 mmol)，且在相同溫度下攪拌2小時， 添加水’隨後將混合物分配於EtOAc與水之間，以鹽水洗 滌有機相’經NadO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由經 矽膠墊過濾（10%-20% EtOAc/己烷）來純化粗物質以得到呈 黃色固體狀之2 -氣-6-氣-4-經基苯甲酸（3.5 g，65%)。 150863.doc •316· 201121952 步琢3 2-氣-6-氟-4-甲氧基苯甲链 向2-氣-6-氣-4-經基苯甲醛（3 42 g，19 6 mm〇i)及 K2CO3(10.8 g，78.4 mm〇l)於無水1)1^1?(8〇 ⑹）中之混合物 中添加碘甲烷（9.08 g，64 mm〇i)，在室溫下攪拌混合物隔 夜，分配於EtOAc與水之間，以鹽水洗滌有機相，經 NadCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由經矽膠墊過濾 (20% EtOAc/己炫<)來純化粗物質以得到呈黃色固體狀之2_ | 氣-6-氟-4-曱氧基苯曱酸(sjTg，99%>。 製備化合物4-溴-2-甲基_1_硝基苯 在-10至-6°C之間的溫度下向3_曱基_4_硝基苯胺於丙酮 (200 ml)中之〇°C溶液中添加48% HBr水溶液（22 m丨），繼之 逐滴添加NaN02(4.76 g，69 mmol)於水（2〇 mi)中之溶液， 在-6 C至1 C之間的溫度下搜拌混合物2 〇分鐘，逐份添加固 體 CuBr(1.89 g，133.1 mmol)，（將溫度保持在低於 15〇c)， 在低於1 4°C下攪拌混合物直至氮氣鼓泡停止。蒸發大部分 • 丙酮，過濾固體且再以水洗滌，將固體溶解於二氣甲烷 中，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，藉由急驟層析 (0-2% EtOAc/己烷）純化粗物質以得到粗的黃色固體，將其 自極少量己烷中結晶以得到呈淡黃色固體狀之化合物4_ >臭-2 -曱基-1-石肖基苯（6.66 g，47%)。 步驟4 2-(5-溴-2-硝基苯基）-1-(2-氣_6_氟_4_甲氧基苯基） 乙醇 在室溫下向4-溴-2-甲基-1-硝基笨（4.17 g，19.3 mmol)及 2-氣-6-氟-4-曱氧基苯曱醛（3.64 g，19_3 mmol)於 DMSO(50 150863.doc •317- 201121952 ml)中之混合物中逐滴添加2,3,4,6,7,8,9，l〇-八氫响咬并 [l，2-a]氮呼或 DBU(3.53 g ’ 3.49 ml，23.2 mmol)，在室溫 下攪拌混合物4小時，TLC顯示仍有SM留下，因此添加額 外1 ml DBU，繼續攪拌隔夜。將反應混合物傾入冰水中， 以EtOAc萃取，且以鹽水洗滌有機相，經Na^O4乾燥，過 滤且在減壓下濃縮，措由急驟層析（2%_4〇% Et〇Ac/己貌） 純化粗物質以得到呈黃色固體狀之2_(5_溴_2•确基苯基） (2 -氣- 6-IL-4 -甲氧基苯基）乙醇（5.4 g，69%)。 步驟5 2-(5-溴-2-硝基苯基氣_6_氟_心甲氧基苯基） 乙酮 向2-(5-溴-2-硝基苯基）-1 -(2-氣-6-氟-4·甲氧基苯基）乙醇 (5.4 g，13.3 mmol)於CH2C12(100 ml)中之溶液中添加戴斯_ 馬丁高碘烷（6.79 g，16.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小 時’分配於NaHC〇3水溶液與（¾¾之間，以Et0Ac萃取水 溶液兩次，且以鹽水洗滌合併之有機相，經Na2S〇4乾燥， 過濾且在減壓下濃縮以得到呈淺棕色油狀之2_(5_溴_2_硝 基苯基）-1-(2-氣-6-氟-4-甲氧基苯基）乙酮（8 74 g)，其未作 純化即用於下一步驟中。 步驟6 5-溪-2-(2-氣-6-氟-4-甲氧基苯基）_1H_吲哚 向圓底燒瓶中添加2-(5·溴-2-硝基苯基）4-(2-氯氟_4_ 甲氧基苯基）乙酮（5.37 g，13.3 mmol)及冰乙酸（3〇〇 mi)以 知·到懸浮液。向懸浮液中添加丨00 ml Et〇H(以提高溶解度） 及鐵（10.96 g，196.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物—天（所 有SM均溶解），過濾固體，再以Et〇Ac洗滌，隨後蒸發大 I50863.doc •318· 201121952 部分EtOH及EtOAc，將HOAc溶液傾入冰中，且藉由過據 收集所得固體，以水洗滌，將固體溶解於Et〇Ac中，且以 鹽水洗滌有機溶液，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮，藉由急驟層析（10-20% EtOAc/己烷）純化粗物質以得到 呈黃色固體狀之5-溴-2-(2-氣-6-氟-4-曱氧基笨基）_1H-吲哚 (4.45 g，94%)。 步驟7 2-(2-氣-6-氟-4-甲氧基苯基）-5-(1-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚 向小瓶中添加5-溴-2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基）_1H_吲哚 (50 mg，〇·ΐ4 mm〇i)、1-甲基 _5-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧 硼崠-2-基）-3-三氟甲基）-lH-吡唑（0.047 g，0.169 mm〇l)及 DMF(2 ml)以得到淺棕色溶液’添加碳酸鈉（〇 〇22笆， 〇·2 12 mmol)於水（0.2 ml)中之溶液’當用氮氣將混合物脫 氣時’添加1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣化鈀（11)二氣曱烷 錯合物（5.8 mg，4 mol%)且密封小瓶。將反應混合物加熱 至80 C且攪拌隔夜’添加水，分配於EtOAc與水之間，且 以鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮，藉由製備型TLC板（20。/。EtOAc/己烷）純化粗物質兩次 、付到汽色膠狀物，將其溶解於Et〇Ac中，以水（三次）及 疏水（次）洗滌，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以 知到g色固體，以己烧洗務兩次以得到呈灰白色固體狀之 2_(2_氣-6-氟-4-甲氧基苯基）-5-(1-曱基·3-(三氟甲基）_1H_ 吼。坐-5-基）_1H_吲哚（u mg，18%)。ms (m+h)=424。 150863.doc -319- 201121952 實例202 :
4-(2_(2-氣_6_氟-4-甲氧基苯基)-1Η-»弓丨哚_5_基)_3甲基苯甲腈 以與實例201相同之方式來劁供 , 衣爾’在鈐木步驟中改以4- 氰基-2-甲基苯基_酸替代1-甲基ς ^ ^ 备'5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼崠-2-基）-3-三氟曱基）-lH-口比-,、，q r 匕唑以得到4-(2-(2-氣-6- 氟-4-曱氧基苯基）-1Η-吲哚其、q w
暴）-3-甲基苯曱腈。MS (M+H)=391。 實例203 :
2-(2-氣-6-氟-4-甲氧基苯基）-S-(1•乙基_3 (三氟甲基）1H_ 吡唑-5-基）-1Η-吲哚
400/二噁烷 @0 RKdppf^^C^ 步驟1 2-(2-氣-6-氟-4-甲氧基笨基）5_(4,4,5,5四甲基 150863.doc - 320- 201121952 -1，3,2-二氧硼崠-2-基）-111-吲哚 以與實例189相同之方式來製備，其中改以5-溴-2-(2-鼠_ 6 -氣-4 -曱氧基苯基）-1Η - °引α朵替代5 - >臭0引。朵琳-2 -嗣以得 到2-(2-氮-6-亂-4-曱乳基苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2 -二 氧蝴ρ束-2 -基）-1Η - °引D朵。 步驟2 2-(2-氣-6-氟-4-曱氧基苯基）-5-(1-乙基-3-(三氟曱 基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚 以與實例189相同之方式，使用-(2-氣-6-氟-4-甲氧基苯 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼崠-2-基）-11^。弓丨哚及三 氟-曱基磺酸2-乙基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-醋（中間物12) 來製備以得到2-(2-氣-6-氟-4-曱氧基苯基）-5-(1-乙基-3-(三 氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚。MS (M+H)=438。 實例204 :
2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-("比嗪-2-基）-1Η-«比唑-5-基）-1H-吲哚
150863.doc -321 - 201121952 步驟 1 2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-("Λ 嗓-2-基）-1Η-"比 唑-5-基）-1-(苯基磺醯基）-1Η-吲哚 將於二0惡院（3.3 7 ml)/水（843 μΐ)中之2-(2，6-一氟本基）-1- (苯基磺醯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼崠-2-基）-ΐΗ-吲n朵（94 mg，190 μπιοί ’當量：1 ·〇〇)、三氟甲烧續酸1-乙 基 _3-(哌嗪-2-基）-1Η-吡唑-5-酯（79.5 mg’ 247 μηιο 卜當 量：1.3)、肆（三苯膦）鈀（0)(21.9 mg ’ 19.0 μηιοί，當量： 0.1)及碳酸鉀（78.7 111经’569 4111〇1’當量：3)在乂下加熱至 90°C歷時2小時。取乾燥後之反應物加至矽膠上以便使用 3 0-60% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈白色粉末狀之2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-(哌嗪-2-基）-1Η-°比唑-5-基）-1-(苯基磺醯基）-1Η-吲哚（80 mg，148 μηιοί，78%產率）。 步驟2 2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-(吼嗪-2-基）-1Η·吼 唑-5-基）-1Η-吲哚 在室溫下於 THF(1.97 ml)/MeOH(985 μΐ)中攪拌 2-(2,6-二 氟笨基）-5-(1-乙基-3-(哌嗪-2-基）-1Η-°比唑-5-基）-1-(苯基磺 醯基）-1Η-。弓丨哚（80 mg，148 μηιοί，當量：1.00)及碳酸鉋 (120 mg，3 69 μηιοί，當量：2.5)隔夜。在真空中移除溶 劑。以乙醚及水稀釋殘餘物。以水及鹽水洗滌。以DCM反 洗滌水。合併有機層且經MgS04乾燥。濾出MgS04且移除 溶劑。獲得呈灰白色固體狀之2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙 基-3-(吡嗪-2-基）-1Η-吼唑-5-基）-1Η-吲哚（54 mg，135 μηιοί，91%產率）；MS (M+H)=402。 150863.doc •322 · 201121952 實例205 :
乙基吡啶_3_基-2H-丨1，2,4]三 2-(2,6-二氟-苯基）_5_(2_ 唾-3-基弓丨鳴
以與實例46相同之方式氺制& 仰式來製備，在鈴木偶合反應步驟中 替代使用中間物27。MS (Μ+Η)=402。 實例206 :
2-(2,6-二氟-苯基）_5-(5-甲基-2-»*嗓-2-基_噻唑-4-基）-111- 吲哚
在10 mL圓底燒瓶中’將2_(2,6_二氟苯基）_5_(4,4,5,5_四 甲基-1,3,2-二氧硼崠·2-基）-iH-吲哚（75 mg，211 μιηοΐ)、 二氣-曱烧石s西义5-甲基-2- 〇比°秦-2-基-。塞σ坐-4 -自旨（82.4 mg， 253 μπιοί)及1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣化鈀（π)(3〇 9 150863.doc •323 - 201121952 mg，42.2μmol’當量：0·2)及碳酸鉀（87.5mg，633 μmol) 與二噁烷（5 ml)組合以得到紅色懸浮液且將所得反應物加 熱至80°C且授拌1小時。將反應混合物傾入50 mL H20中且 以乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。經MgS04乾燥有機層且在真 空下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，12 g，15%至25%乙 酸乙酯/己烷）純化粗物質以得到呈淡黃色固體狀之2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -曱基-2-。比。秦-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚（33 mg，38.6%) 0 MS (M+H)=405。 實例207 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η- 吲嚷 以與2-(2，6--—鼠-本基）-5-(5 -曱基 2-〇比0秦_2_基-<»塞〇坐-4_ 基）-1Η-吲哚相同之方式’使用下列物質2-(2,6-二氟苯 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚及三 氟曱烷磺酸5-乙基-2-(哌嗪-2-基）噻唑_4-酯來製備2-(2,6-二 敗苯基）-5-(5-乙基-2-0比咬-3-基-嗟u坐-4-基）-1Η-0弓卜朵。MS (M+H)=418 0 實例208 :
F 150863.doc •324 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲基-6-嚼竣-2-基_咬咬_3_基）_1|^_ 吲哚
步驟1 5-(6-氣-4-甲基峨啶-3_基）-2-(2,6_二氟苯基）_1_(苯 基磺醯基）-1Η-吲哚 將於二'>惡烧（17.9 1111)及水（4.49 1111)中之2_(2 6 -二氣苯 基）-1-(苯基績酸基）-5-(4,4,5,5-四甲基-i,3,2_二氧爛峰_2_ 基）-1Η-吲哚（500 mg，1.01 mmol，當量：1 〇〇)、5_漠 _2_ 氯-4-甲基0比咬（188 mg ’ 908 μηιοί，當量：〇 9)、ι，ι，_雙 (-一本鱗基）·一戊鐵一氣化產巴（II)·一氣甲院錯合物（165 mg， 202 μηιοί ’ 當量：0.2)及碳酸钟（419 mg，3.03 mmol，當 量：3)在乂下加熱至80°C歷時2小時。以EtOAc稀釋且以鹽 水（一次）及水（一次）洗滌。取乾燥後之有機層加至矽膠 上，使用10-40% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈白色固體 狀之5-(6-氣-4-曱基吡啶-3-基）-2-(2,6-二氟苯基）-1-(苯基磺 醯基）-1Η-° 引0朵（370 mg，748 μιηοΐ，74.1 %產率）。 步驟2 5-(6·氣-4-甲基〇比咬-3-基）-2-(2，6_« —氣苯基）_ 1_(本 基磺醯基）_1H-吲哚 向5-(6-氣-4-曱基《比啶-3-基）-2-(2,6-二氟苯基）-1-(苯基磺 150863.doc - 325 - 201121952 醯基）-出-。引哚（5〇〇„1§，1〇1111〇1〇卜當量：1〇〇)於二噁烷 (5.05 ml)中之溶液中添加2_(三丁基錫烷基）噁唑（47〇 mg， 1.31 mmol，當量：丨.3) ’繼之添加〖，广雙（二苯膦基）二茂 鐵二氣化纪（II)二氣甲烷錯合物（165 mg，202 μιηοΐ，當 置.0.2)且加熱至9〇°C隔夜。取乾燥後之反應混合物加至 石夕膠上以便使用30-60% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈固 體狀之5-(6-氣-4-甲基η比啶-3-基）-2-(2,6-二氟苯基）-1-(苯基 項酿基）-1H-吲η朵（56 mg，11 %產率）。 步驟3 2-(5-(2-(2,6-二氟笨基）-lH-吲哚-5-基）-4-甲基吡啶 -2-基）嗔唾 在室溫下於THF(1.42 ml)/甲醇（708 μΐ)中授拌2-(5-(2-(2,6-二氟苯基）-1·(苯基磺醯基）_1H_吲哚-5-基）·4_甲基。比 咬-2-基）°惡。坐（56 mg ’ 106 μιηοΐ，當量：1.00)及碳酸絶 (69.2 mg ’ 212 μηιοί，當量：2)經週末。用Et20稀釋，且 用水洗滌（一次）。取乾燥後之有機層加至矽膠上，使用3 0-40% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈白色蠟樣固體狀之2-(5-(2-(2,6-二氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-4-曱基吡啶-2-基）噁唑 (39 mg，101#111〇卜94.8%產率）；^[8(]\4+14)=388。 實例209 :
5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚·5-基]-4-甲基-吡啶·2_ 基}-痛咬-2-基胺 150863.doc •326· 201121952
步驟1 5-{5-【l -苯續酿基-2-(2,6-二氟·苯基4丨哚-5- 基】-4 -甲基-"H；咬-2 -基}-鳴咬-2 -基胺 將於二°惡烧（6.25 ml)/水（1.25 ml)中之5-(6 -氣-4-甲基0比 咬-3-基）-2-(2,6-二氟笨基）-1-(苯基績醯基）_出-叫丨。朵（15〇 mg，303 μmol，當量：1.00)、2-胺基嘧啶_5·基@明酸（63·2 mg ’ 455 μιηο卜當量：1.5)、碳酸鎚（296 mg，909 μηιοί， 當量：3)、肆（三苯膦）鈀（0)(17.5 11^，15.2 4111〇1，當量： 0 · 0 5 )在Ν2下加熱至9 0 °C歷時3小時。乾燥並裝載至叾夕膠上 以便使用60-1 00% EtOAc/己烧梯度純化。獲得呈白色固體 狀之5-{5-[1-苯確醯基-2-(2,6-二氟-苯基）-1幵-叫丨11朵_5_基]_4-曱基-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺（168 mg，95.4%產率）。 步琢2 5-{5-[2-(2,6-二氟_苯基）-111_0弓丨嗓-5-基】_4-甲基_1»比 咬-2-基}-嘴咬-2-基胺 在室溫下於THF(7.71 ml)/甲醇（3_85 ml)中授拌5-(5-(2- (2,6-二氟苯基）-1-(苯基磺醯基）_1H-吲哚-5-基）_4_甲基吼 0定-2 -基）"密咬-2-胺（160 mg，289 μηιοί，當量：ι·〇〇)及碳 酸鎚（235 mg，723 μmol，當量：2.5)隔夜。使溫度升至 60°C歷時8小時。乾燥並裝載至矽膠上以便使用5_3〇% DCM/(20% DCM/MeOH)梯度純化。使用HPLC進一步純 化。獲得呈灰白色固體狀之5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）_〗比吲 0木-5-基]-4-曱基比咬-2-基}-〇密。定-2-基胺（32 mg，26.8%產 150863.doc 327- 201121952 率）。MS (M+H)=414。 實例210 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚
步驟1 1-苯磺醯基-2-(2,6-二氟-苯基）·5-(4-甲基-6-嘧啶-5- 基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚 將於二噁烷（6.25 ml)/水（1.25 ml)中之5-(6-氣-4-甲基吡 0定-3 -基）-2-(2,6-二I苯基）-1-(苯基續醯基）_iH-叫丨°朵（1 5〇 mg，303 μιηοΐ，當量：1.00)、嘧啶-5·基 @明酸（56.3 mg， 45 5 μπιοί ’ 當量：1.5)、碳酸鉋（296 mg，909 μιηοΐ，當 量：3)、肆（三苯膦）鈀（0)(17.5 mg，15.2 μηιοί，當量： 0.05)在Ν2下加熱至90°C歷時2小時。乾燥並裝載至妙膠上 以便使用30-70% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈白色固體 狀之1·苯績酿基- 2- (2，6-二氟-苯基）-5-(4-甲基- 6-°密。定美 0比0定-3-基）-1Η-°弓丨°朵（160 mg，98%產率）。 步驟2 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲基-6-嘧啶_5_基-吨咬_3_ -328- 150863.doc 201121952 基）-1Η-吲哚 在室溫下於THF(7.92 ml)/MeOH(3.96 ml)中攪拌 2-(2,6- 二氟苯基）-5-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基）。比啶-3-基）-1-(苯基磺醯 基）-1Η-。引。朵（160 mg，297 μηιοί，當量：1 _〇〇)及碳酸铯 (242 mg，743 μπιοί，當量：2 5)隔夜。使溫度升至6〇£)(：歷 時8小時乾燥並裝載至矽膠上以便使用5_丨〇% dCM/(20% DCM/MeOH)梯度純化 藉由HPLC進一步純化。獲得呈白
色固體狀之2-(2,6-二氟-苯基）_5_(4_曱 基·6-喊咬-5 -基-0比 疋3基）1H引口木（16 mg，13 5%產率）；廳（μ调。 實例211 :
Ο
N 2(4甲基*咬_3•基）_5·(4,4,5,5·四甲基H2·二氧棚棟-2· 基）-1Η-吲哚
150863.doc - 329- 201121952 步驟1 4·溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基乙炔基）-苯胺 將溴-2-碘苯胺（2.07 g，6.95 mmol)、3-乙炔基-4-曱基吡 啶（中間物 46，915 mg，7.81 mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(401 mg，347 μηιοί)及峨化銅（1)(66.2 mg，347 μηιοί)與 DMF(28.3 mL)及三乙胺（13.8 mL)組合，以氮氣沖洗且在 5 50°C下加熱4小時。冷卻反應混合物，以水稀釋且以乙酸 乙酯萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥、過 濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，120 g， 50%至80%乙酸乙酯/己烷）純化所得粗化合物以得到4-溴 -2-(4-曱基-。比啶-3-基乙炔基）-苯胺（1_86 g，93%)，其未作 進一步純化即直接使用。MS (M+H)=287。 步驟2 5-溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚 將溴-2-((4-曱基吡啶-3-基）乙炔基）苯胺（1.86 g，6.48 mmol)及氣化金（111)(^8 mg，389 μπιοί)與乙醇（85 mL)組 合且在67 C下加熱5小時。添加乙酸乙醋（60 mL)，經由石夕 蕩土過滤’在減壓下濃縮，自熱的乙酸乙g旨濕磨，冷卻且 過濾以得到5-溴-2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚（1.38 g， 74%) ’其未作進一步純化即直接使用。ms (M+H)=287。 步驟3 2-(4-甲基-吡啶_3_基）_5_(4,4,5,5_四甲基4,3,2二氧 棚》»東-2-基）-1Η-β引嗓 將漠-2-(4-甲基吡啶_3_基）·1Η_吲哚（〇 45 gj 57 mmol)、雙（頻哪醇根基）二爛（517 mg，2.04 mmol)及乙酸 鉀（3 08 mg，3.13 mmol)與二噁烷（8 mL)組合且以氮氣沖 洗添加丨，1 -雙（一本膦基）二茂鐵二氣化纪（π)二氣甲院錯 150863.doc •330· 201121952 合物（1 28 mg，1 57 μηιοί)。在100°C下加熱混合物2小時。 冷卻混合物，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗條，，經 NaJO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管桂層才斤 (矽膠，40 g，50%至80%乙酸乙酯/己烷）純化所得粗化合 物以得到2-(4-曱基-吡啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2_二 氧硼唓-2-基）-1Η-吲哚（0.325 g，62°/。）。MS (M+H) = 335。 5-(2-乙基-5-吡嗪-2_基-2H_吡唑-3-基）-2-(4-曱基-吡咬_3_ 基）-1Η-吲哚 將2-(4-甲基吡啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 p東-2-基）-1 Η-°引0朵（11 5 mg ’ 344 μηιοί)、三氟甲烧石黃酸1 _乙 基-3-(娘嗓-2-基）-1Η-。比。坐-5-醋（133 mg，413 μηιοί)及碳酸 鉀（142 mg’ 1.03 mmol)與二噁烷（6 mL)及水（1.5 mL)組 合。添加肆（三苯膦）纪（0)(40 mg，34.6 μηιοί)。將混合物 以氮氣沖洗且在90°C下加熱4小時。冷卻混合物，以乙酸 乙酯稀釋，以鹽水洗滌’經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，40 g，80%至1 〇〇%乙酸乙 酯/己烷）純化所得粗化合物’繼之使用製備型逆相 HPLC(SupercosilTM 目錄號 59174，25 cmx21.2 微 米，20至95%乙腈/水，含有〇.〇5%TFA)進行第二次純化且 經由乙酸乙酯/碳酸氫鈉水溶液處理來移除TFA以得到5-(2-乙基-5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-1-3-基）-2-(4-甲基-吡啶-3-基） -1H-吲哚（6 mg，5%)。MS (M+H) = 38 1。 150863.doc •331 · 201121952 實例212 :
甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶·3_*)_1Η_吲哚_5•基卜吡啶_2_甲腈
向反應小瓶中添加於甲苯（3 mL)、乙醇（2 mL)及水（1 mL)中之2-(4-曱基吡啶·3_*)_5_(4,4,5,5_四甲基_13,2 二氧 硼崠-2-基）-1Η-〇引哚（80 mg，239 μηιοί)、5-溴-4-甲基吡 咬-2-甲腈（47.2 mg ’ 239 μηιοί)、肆（三苯膦）鈀（0)(27.8 mg ’ 24.1 μηιοί)及碳酸氫鈉（6〇 3 mg，718 μΓη〇ι)。用氮氣 將反應混合物脫氣，密封且加熱至8〇〇c同時攪拌2小時。 冷卻反應混合物，經由矽藻土過濾，分配，經MgS〇4乾 燥’過濾隨後藉由急驟管柱層析（矽膠，25 g，20%至80% 乙酸乙醋/己烷）純化以得到呈白色固體狀之4_甲基_5_[2_(4_ 甲基比啶-3-基）-1Η-吲哚_5_基]比啶-2-曱腈（26 mg)。藉 由製備型逆相HPLC(SupercosilTM目錄號59174，25 cmx21.2 mmxl2 微米，20 至 95% 乙腈/水，含有 〇.〇50/〇TFA) 進行第一次純化且經由乙酸乙S旨/碳酸氫鈉水溶液處理來 移除TFA以得到呈凍乾固體狀之4-曱基-5-[2-(4-甲基-吡 150863.doc • 332 · 201121952 啶-3-基）-1 Η-吲哚-5-基]-吡啶-2-甲腈（7 mg，9.02%)。MS (M+H)=325。 實例213 :
甲氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基】-吡啶-2-甲腈 曱氧基-5-[2-(4-曱基比啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-吡啶-2-曱腈 以與4-甲基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-吡 啶-2-曱腈相同之方式，使用下列物質（2-(4-甲基吡啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3，2-二氧硼崠-2-基）-1Η-。引哚及4-溴-3-甲氧基苯甲腈來製備。MS (M+H) = 340。 實例214 :
5-(6-甲烷磺醯基-4-甲基-»比啶-3-基）-2-(4-甲基比啶-3-基）-1H-吲哚 以與4-曱基-5-[2-(4-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-吡 啶-2-甲腈相同之方式，使用下列物質（2-(4-曱基吡啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四曱基·1，3,2-二氧硼崠-2-基）-1Η-吲哚及5-溴-4-甲基-2-(甲基磺醯基V比啶來製備5-(6-甲烷磺醯基-4- 150863.doc - 333 - 201121952
曱基-吡啶·3-基）-2-(4-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚。MS (M+H) = 378。 實例215 :
5-(6-氣-4-甲基-吡啶-3-基）-2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚
將溴-2-(4-曱基》比咬-3-基）-1Η-吲》朵（500 mg ’ 1.74 mmol)、2-氣-4-曱基 °比咬-5-晒酸（518 mg，3.02 mmol)及碳 酸鉀（722 mg，5.22 mmol)與二噁烷（20 mL)及水（2 mL)組 合。添加肆（三苯膦）鈀（0)(161 mg，139 μπιοί)。將混合物 以氮氣沖洗且在80。(：下加熱23小時。冷卻混合物，以乙酸 乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。以丙酮及曱醇處理殘餘物，趁熱經矽藻土過濾且在 減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠，12〇 g，1%至5%甲 醇/二氣曱烷）純化所得粗化合物以得到5_(6-氯_4_甲基-吡 啶-3-基）-2-(4-甲基吼咬小基^义。引嗓（i33 4 , 23%)。MS (M+H)=334。 實例216 :
150863.doc . 334 - 201121952 5-(6-甲氧基-4-甲基-叹咬_3基）_2_(4_甲基-0比咬-3-基）-1Η-吲哚
向反應小瓶中添加於曱苯（3 mL)、乙醇（2 mL)及水（1 mL)中之 5-溴-2-(4-甲基吡啶 _3_基）_1H^| 哚（1〇〇 mg，348 μηιοί)、2-甲氧基-4-甲基吡啶-5-_ 酸（75.6 mg，453 #111〇1)、肆（三苯膦）|巴（〇)(34.8 111§，30.141^〇1)、碳酸氫鈉 (87·8 mg，1.04 mmol)。用氮氣將反應混合物脫氣’密封 且加熱至80°C同時授拌2小時。冷卻反應混合物，經由石夕 & 土過慮’分配，經MgS〇4乾燥，過遽且藉由急驟管柱層 析（矽膠，25 g，20%豈80%乙酸乙酯/己烷）純化且將其床 乾以得到5-(6-曱氧基-4-甲基比啶-3-基）-2-(4-甲基-吡咬 -3-基）-1Η』引哚（89 mg，77.6%)。MS (M+H)=330。 實例217 :
2-(2,6-一 氣-笨基）-5-(5-甲基- 2-°Λ 咬-2-基-嗟唾-4-基）_iH- 吲哚
150863.doc • 335 · 201121952
4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-苯胺：向三氟-甲烷 磺酸5-曱基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-酯（中間物1，500 mg， 1.26 mmol)及 4-胺基苯基麵酸（417 mg，1.9 mmol)於 DMF(8 mL)中之溶液中添加K2C〇3水溶液（2 Μ，1.26 ml，2.52 mmol)。隨後將混合物以氣氣淨化（10 min)，之後添加 Pd(PPh3)4(88 mg，0.076 mmol)且在 100°C 下加熱混合物 12 h。一旦冷卻後，則經由石夕藻土過渡混合物且以水稀釋遽 液且以EtO Ac萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥，濃縮，且 藉由管柱層析（25-30% EtOAC-己烧）純化粗物質以得到呈 白色固體狀之4-(5 -曱基-2-51比咬-2-基塞。坐-4-基）-苯胺（7〇〇 mg，94.80/〇)。 破-4-(5-甲基-2-°比0定-2-基塞唾-4-基）-苯胺：向4-(5-甲 基-2-。比咬-2-基塞 °坐-4-基）-苯胺（3 g ’ 11.85 mmol)於 DCM-
AcOH(2:l ’ 90 ml)中之攪拌溶液中添加二氣碘酸苯曱基三 曱基銨（4.95 g ’ 14.22 mmol)。將反應混合物加熱至55。〇歷 時1 ·5小時’之後將其在減壓下蒸發，且藉由管柱層析 (40°/。EtOAc-己烷）純化粗物質以得到呈黃色固體狀之2_ 150863.doc •336- 201121952 峨-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-笨胺（l 9 g， 40.1%)。 胺基甲酸Ν，Ν-雙-第三丁酯_2_碘-4-(5-甲基-2-吡咬_2_基_ 噻唑-4-基）-苯胺：將2-碘-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑_4_ 基）-笨胺（1·8 g ’ 4.57 mmol)溶解於THF(9 ml)中且添加催 化量之DMAP ’繼之添加B〇C-酸酐（1.8 ml，9.15 mm〇丨）。 隨後將反應混合物加熱至回流歷時1 h，在減壓下蒸發， 且藉由管柱層析（25% EtOAc-己烷）純化粗物質以得到呈黃 色固體狀之胺基曱酸Ν,Ν-雙-第三丁酯-2-碘-4-(5 -甲基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基）-苯胺（1.5 g，55.2%)。 2-(2,6 - 一氣-本基）-5-(5 -曱基- 2-。比咬-2-基塞唾_4 -基） -1H-吲哚：向胺基曱酸N，N_雙-第三丁酯-2_碘_4_(5_曱基_2_ 。比啶-2-基-噻唑-4-基）-笨胺（150 mg，0.253 mmol)、ι，3-二 氣-2-乙炔基-苯（中間物 47，64.5 mg，0.3794 mmol)及 i-
Pr2NH(0.5 m卜 0.35 mmol)於 DMAC-水（1:1，1 ml)(28 ml) 中之混合物中添加Pd(PPh3)4(18 mg，0.015 mm〇i)及cui(5 mg，0·025 mmol)。在微波條件下在i〇〇°c下攪拌混合物1〇 分鐘。之後’將反應物冷卻至室溫’以水稀釋，且以DC Μ 萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥’濃縮，且藉由管柱層析 (1 5% EtOAc-己烷）純化粗物質以得到呈灰白色固體狀之2_ (2,6-二氣-苯基）-5-(5-甲基-2-0比咬-2-基-。塞。坐_4-基）_11^-。弓丨 哚（20 mg，18〇/〇)，MS (M+H)=436。 150863.doc - 337 - 201121952 實例218 :
2-(2,6-二曱基-苯基）_5_(5_甲基_2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）_ 1H-"引嗓 以與實例21 7相同之方式來製備。在初始鈴木偶合反應 步驟中替代使用中間物1且在囿頭偶合反應步驟中替代使 用中間物 48。MS (M+H) = 396。 實例219 :
2-(2,6-二甲基-苯基）_5-(5 -甲基- 2-"比咬-2-基-嗔嗤_4·基） -1Η-β弓丨嘴 乂與貫例2 1 7相同之方式來製備。在菌頭偶合反應步驟 中替代使用中間物48。MS (Μ+Η)=396。 實例220 :
-售吐-4-基） 2-(2-氟-6-甲基-苯基）-5-(5-甲基-2^比啶_3_基 -1H-吲哚 150863.doc 338 - 201121952 以與實例2i7相同之方式來製備。在箇頭偶合反應步驟 中替代使用中間物49。MS (M+H)=400。 實例221 :
2·(2_氣·6-甲基-苯基）·5_(5·甲基-2H2-基_售唾_4-基） 以與實例217相同之方式來製備，在初始鈴木偶合反應 步驟中替代使用中間物13且在菌頭偶合反應步驟中替代^ 用中間物 49。MS (Μ+Η)=400。 實例222 :
環己基·5-(2,5-二甲基基）弓丨嗓
步驟1 4-溴-2-(環己基乙炔基）苯胺 150863.doc • 339- 201121952 將於三乙胺（13.4 ml ’ 6.71 mmol ’當量：1.00)及 DMF(26.9 ml)中之溴-2-碘苯胺（2 g，6.71 mmol，當量： 1.00)、乙炔基環己烷（799 mg，7.38 mmol，當量：1.1)、 肆（三苯膦）1巴（0)(388 mg，336 μηιοί，當量：0.05)及峨化 銅（I)(63.9mg，336 μmol，當量：0·05)加熱至120°C隔夜。 以EtOAc稀釋且以水（兩次）及鹽水（一次）洗滌。取乾燥後之 有機層加至矽膠上，使用10-22% EtOAc/己烷梯度純化。 獲得呈棕色油性半固體狀之4-溴-2-(環己基乙炔基）苯胺 (585 mg，2.1 mmol，31.3%產率）。 步驟2 5-溴-2-環己基-1H-吲哚 將於EtOH(42.1 ml)中之溴-2-(環己基乙炔基）苯胺（585 mg ’ 2.1 mmol，當量：1.00)及氣化金（111)(38.3 mg，126 μηιοί ’當量：0.06)在67°C下加熱隔夜。取乾燥後之反應物 加至矽膠上以便使用7-17% EtOAc/己烷梯度來純化。獲得 呈白色固體狀之5-溴-2-環己基-1H-吲哚（370 mg，1.33 mmol，63.2%產率）。 步驟3 2-環己基-5-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚 將於二噁烷（2.88 ml)/水（719 μΐ)中之溴-2-環己基-1H-吲 哚（45 mg ’ 162 μηιοί ’ 當量：1.00)、1-甲基-3-(三氟甲基） -1H-吡唑-5-基蝴酸（31.4 mg，162 μιηο卜當量：1.〇〇)、 1，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵二氯化鈀（II)二氣甲烷錯合物 (26·4 mg ’ 32.4 μηιοί，當量：0.2)及碳酸鉀（67.1 mg，48 5 μηιοί ’當量：3)加熱至8〇°c歷時4小時。取乾燥後之反應混 合物加至矽膠上以便使用8_丨8% EtOAc/己烷梯度來純化。 150863.doc • 340· 201121952 獲得呈白色固體狀之2-環己基·5_(2,5_二曱基_2H_吡唑_3_ 基）-1士吲。朵（14 1^’24.9%產率）；1^(1^+印=348。 實例223 :
4-(2-環己基-1H-吲哚-5-基）-N，N，3-三甲基苯續醯胺 將於二°惡烧（6.39 ml)/水（1.6 ml)中之溴-2-環己基-1H-。弓丨 哚（100 mg，359 μηιο卜當量：ιοο)、4_(N N_二曱基胺磺 酿基）-2 -甲基本基關酸（114 mg，467 μηιοί，當量：1.3)、 肆（三苯膦）鈀（0)(41.5 mg ’ 35.9 μπιοί，當量：〇.1)及碳酸 鉀（149 mg，1.08 mmol ’當量：3)在Ν2下加熱至93°C歷時 1.5小時。乾燥反應物並裝載至矽膠上且使用Et〇Ac/己烷 梯度純化。獲得呈白色固體狀之4-(2-環己基-1H-叫丨。朵-5-基）-Ν，Ν，3-三甲基苯磺醯胺（90 mg，227 μπιοί，63%產 率）；MS (Μ+Η) = 398。 實例224 :
環己基-5-(6-甲氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲嗓 將於二°惡烧（5.11 ml)/水（1 ·28 ml)中之漠-2-環己基_ 1 Η-0引 150863.doc 341 - 201121952 哚（80 mg，288 μπιοί，當量：l.oo)、6_甲氧基_4_甲基吡 啶-3-基國酸（62.4 11^’374 0111〇1，當量：13)、碳酸鉀（119 mg，863 μιηοΐ，當量：3)及肆（三苯膦）鈀（〇)(33 2 mg， 2 8.8 μηιοί，當量：0.1)加熱至93°C歷時2小時。乾燥並裝載 至矽膠上以便使用10-30% EtOAc/己烷梯度來純化。獲得 呈黃色固體狀之2-環己基-5-(6-甲氧基-4-甲基。比啶-3-基） -1H-吲哚（67 mg，209 μηιοί，73% 產率）；MS (M+H)= 32卜 實例225 :
4-(2-(2-氟苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-基）-N，N,3-三甲基苯磺 醢胺
步驟1 : 5-溴-2-(2-氟-苯基）-3-甲基-1H·吲哚 將鹽酸（4-溴苯基）肼（1 g，4.47 mmol，當量：1)及1-(2-氟笨基）丙-1-酿1(681 mg，4.47 mmol，當量：1)於乙酸 150863.doc 342- 201121952 (11.2 mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫且在真空中 移除乙酸。以EtOAc、水、鹽水萃取。收集有機層且使用 5%至30% EtOAc/己烧梯度來純化。獲得呈淡撥色固體狀 之5-溴-2-(2-氟-苯基）-3-甲基-1H-吲哚（950 mg，70%產 率）。 步驟2 : 4-(2-(2-氟苯基）-3-甲基-1Η-»弓丨嘴·5_基）-N，N,3-三甲 基苯磺醯胺 將、/臭' -2-(2-氣苯基）-3-甲基-1H-。引 d朵（1〇〇 mg , 329 μηιοί ’當量：1.00)、4-(N，N-二甲基胺磺醯基）_2·甲基笨基 酬酸（79.9 11^，329 4111〇1，當量：1.〇〇)'碳酸鉀（136111§， 986 μηιοί ’ 當量：3)、肆（三苯膦）鈀（〇)(3 8.0 mg，3 2.9 μιηοΐ ’當量：0.1)在90°C下加熱4小時。乾燥並裝載至矽膠 上且使用EtOAc/己烧梯度來純化以獲得呈灰白色固體狀之 4-(2-(2 -氣苯基）-3 -曱基-1H-0弓卜朵-5 -基）-N，N，3-三甲基苯績 醯胺（5 0 mg，11 8 μηιοί，3 6%產率）；MS (M+H)=424。 實例226 :
N，N，3-二甲基-4-(3-甲基-2-苯基-11^-115丨嗓-5-基）苯確醯胺
I50863.doc -343 - 201121952
—N 步驟1 : 將鹽酸（4-漠苯基）肼（1 g，4.47 mmol，當量：1)及苯丙 酮（600 mg，4.47 mmol，當量：1)於乙酸（ιι·2 mL)中之混 合物回流2小時。冷卻至室溫且在真空中移除乙酸。以 EtOAc、水、鹽水萃取。收集有機層且使用5%至30% EtOAc/己烧梯度來純化。獲得呈淺棕色固體狀之5-溴-3-甲 基-2-苯基-1H-吲哚（750 mg，59%產率）。 步驟2 : 將5->臭-3 -曱基-2-苯基-1H-0弓丨〇朵（77 mg，269 μιηοΐ，當 量：1.00)、4-(Ν,Ν-二曱基胺磺醯基）-2-曱基苯晒酸（78.5 mg，3 23 μηιοί ’ 當量：1.20)及碳酸鉀（112 mg，807 μηιοί，當量：3.0)於二噁烷（3_00 ml)及水（0.8 ml)中之溶液 以氮氣淨化（1 0分鐘），隨後將1，1雙（二苯膦基）二茂鐵二 氯化鈀（11)(19.7 mg，26.9 μηιοί，當量：0.1)添加至反應混 合物中且在110°C下加熱1小時。經由矽藻土墊過濾，以 DCM洗滌’在真空中移除溶劑，將殘餘物再溶解於DCM 中’以水洗滌，乾燥（MgS04)。濃縮，層析（矽膠，20% EtOAc-己烷）以得到呈白色粉末狀之N，N，3_三甲基-4-(3-甲 基-2-本基-1H- °引》朵-5-基）苯續醯胺（6 1 mg，15 1 μηιοί， 56%產率）。LC/MS (Μ+Η)=405。 I50863.doc -344· 201121952 實例227 :
F
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二甲基-2H-«比唑-3-基）-3-甲基 -1H-吲哚
步驟1 : 5-溴-2-(2,6-二氟苯基）-3-甲基-1H-吲哚 將鹽酸（4-溴苯基）肼（1 g，4.47 mmol，當量：1)及1-(2,6-二氣苯基）丙-1-酮（7611 mg，4.47 mmol，當量：1)於 乙酸（11.2 mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫且形成 沈澱物。以EtOAc及Et20濕磨且濾出固體。使用15-50% EtOAc/己烷梯度層析母液。獲得呈結晶固體狀之5-溴-2-(2,6-二氟苯基）-3-甲基-lH-吲哚（1.0g，69.8°/。產率）。 步驟2 : 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-3-甲基-1H-吲哚 將溴-2-(2,6-二氟苯基）-3-曱基-1H-吲哚（100 mg，310 150863.doc -345 - 201121952 μηιοί，當量：1.00)、I-甲基_3-(三氟甲基）-111-0比〇圭-5-基_ 酸（78.3 mg，404 μπιοί，當量：3)、碳酸鉀（129 mg，931 μηιοί，當量：3)、肆（三苯膦）把（0)(31.0 mg’ 35.9 μηιοί， 當量：0.1)在93°C下加熱2小時。乾燥並裝載至矽膠上且使 用10-25% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈灰白色固體狀之 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-3-甲基 -1Η-β弓|。朵（56 mg，46.1%產率）；MS (M+H)=392。 實例228 :
4-[2-(2,6-二氟-苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺醯胺 將於二噁烷（4.97 ml)/水（1.24 ml)中之溴-2-(2,6-二氟苯 基）-3-曱基-1H-吲哚（90 mg，279 μηιοί，當量：1.00)、4· (Ν，Ν-二曱基胺磺醯基）-2-甲基苯基_酸（88.3 mg，363 μηιοί，當量：1.3)、肆（三苯膦）鈀（0)(32.3 mg，27.9 μηιοί ’ 當量：0.1)及碳酸卸（116 mg，838 μηιοί，當量：3) 加熱至93°C歷時1小時。乾燥並裝載至矽膠上以便使用10-30°/。EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈灰白色固體狀之4-[2-(2,6-二氟-苯基）-3 -曱基-1H-吲哚-5-基]-3，N，N-三甲基-苯磺 醯胺（84 mg，68_3%產率）；MS (M+H)=442。 150863.doc -346- 201121952 實例229 :
2-(2,6-二氟-苯基）-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基）·3-甲基 -1Η-吲哚 將於二噁烷（4.97 ml)/水（1.24 ml)中之溴-2-(2,6-二氟苯 基）-3 -曱基-1Η-吲哚（90 mg，279 μηιοί，當量：1 ·〇〇)、6-甲氧基-4-曱基0比°定-3-酉朋酸（60.6 mg ’ 363 μηιοί，當量： 1.3)、肆（三苯膦）鈀（0)(32.3 mg ’ 27.9 μηιοί，當量：〇_1)及 碳酸鉀（116 mg，83 8 μηιοί，當量：3)加熱至93°C歷時1小 時。乾燥並裝載至矽膠上以便使用10-25% EtOAc/己烷梯 度純化。獲得呈結晶白色固體狀之2-(2,6-二氟-苯基）_5_(6_ 曱氧基-4-甲基-〇比。定-3 -基）-3-甲基·1Η_〇引。朵（43 mg， 42.2%)，MS (M+H)=365。 實例230 調配物 如下表所示調配供以各種途徑傳遞之醫藥製劑。如表中 所用之「活性成份」或「活性化合物」意謂一或多種式I 化合物。 150863.doc •347· 201121952 口服組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配至膠囊中，各膠囊含有約1 〇〇 mg ; —粒膠囊將大致為總日劑量。 口服組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用諸如曱醇之溶劑粒化。接著乾燥 調配物且以適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性 化合物）。 口服組合物 成份 含量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 150863.doc •348 · 201121952 對羥基苯曱酸甲酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum k(Vanderbilt Co.) l.〇g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 足量添加至100 ml
將該等成份混合以形成供口服之懸浮液。 非經腸調配物 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氣化鈉 足量以使之等張 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著在攪拌下添 加足量氯化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶液重 量，經0.2微米膜過濾器過濾且在滅菌條件下包裝。 栓劑調配物 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 150863.doc •349· 201121952 在蒸氣浴上將該 2.5 g總重量之模具 局部調配物 等成份熔融在一起且混合，且傾入含有 中。
對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基曱氧笨） -7^ 0.01 足量添加至100 將所有成份（除水以外）組合且在攪拌下加熱至約6(rc。 接著在劇烈攪拌下添加足量約60°c之水以使該等成份乳 化’接著添加足量水至約100 g。 鼻喷霧調配物 將含有約0.025-0.5%活性化合物之若干水性懸浮液製備 成鼻喷霧調配物。調配物視情況含有非活性成份，諸如微 晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可添加 鹽酸以調整pH值。鼻喷霧調配物可經由通常每次致動傳遞 約50-100 gL調配物之鼻喷霧計量泵來傳遞。典型給藥方 案為母4-12小時2-4次喷霧。 150863.doc •350· 201121952 實例231
Jurkat IL-2產生檢定 細胞：使Jurkat細胞（ATCC)在含有10% FBS及1%青黴素/ 鏈黴素之RPMI 1 640中生長。將培養瓶中的細胞密度維持 在1.2〜1.8 XI 06/mL，隨後接種至培養盤中，且盤中的細胞 密度為 0.5xl06/200 pL/孔。 培養基：含有1% FBS或3 0% FBS之RPMI 1640，供高血 清檢定之用。 測試化合物：於1 00% DMSO中進行連續稀釋，且以含 有1% FBS之RPMI 1640培養基進行中間稀釋。培養孔中的 DMSO最終濃度為0.25%。 刺激物：PHA(Sigma# L9017-10MG)用於在含有 1% FBS 之培養基中的檢定，且在細胞暴露於化合物/DMSO 1 0分 鐘之後添加。培養孔中的PHA最終濃度為5 pg/mL。PMA (Sigma# P-8139 5MG)/離子黴素（Ionomycin)(Sigma# 10634-5MG)用於在含有30°/。FBS之培養基中檢定，且與1°/。FBS 培養檢定同時添加。PMA之最終濃度為50 ng/mL，且離子 黴素之最終濃度為500 ng/mL。 培育：在37°C下，在5% C02及95%濕度下培育18 h至20 h ° IC50 :用數據分析軟體XLfit4，General Pharmacology模 型251來計算IC50值。 使用上述程序，計算本發明化合物之IC5〇值且示於表1 中： 150863.doc -351 - 201121952 IC50(nM) Jurkat MS (M+H) 實例1 46 378 實例2 830 444 實例3 954 426 實例4 219 404 實例5 223 402 實例6 611 382 實例7 800 402 實例8 287 382 實例9 908 387 實例10 190 383 實例11 169 386 實例12 86 402 實例13 66 404 實例14 337 360 實例15 468 400 實例16 211 401 實例17 57 387 實例18 102 401 實例19 198 387 實例20 101 401 實例21 90 404 實例22 150 402 實例23 210 387 150863.doc -352 · 201121952
實例24 427 373 實例25 224 403 實例26 639 366 實例27 97 345 實例28 123 350 實例29 168 334 實例30 85 378 實例31 174 353 實例32 71 388 實例33 741 394 實例34 184 410 實例35 116 393 實例36 131 377 實例37 120 375 實例38 83 387 實例39 148 414 實例40 728 400 實例41 486 410 實例42 204 394 實例43 87 407 實例44 169 361 實例45 375 362 實例46 44 392 實例47 40 408 實例48 12 394 實例49 13 417 150863.doc • 353 - 201121952 實例50 13 420 實例51 524 403 實例52 62 403 實例53 14 394 實例54 33 382 實例55 79 458 實例56 132 424 實例57 301 420 實例58 689 420 實例59 105 376 實例60 140 356 實例61 848 349 實例62 964 328 實例63 368 350 實例64 81 387 實例65 71 440 實例66 33 434 實例67 63 420 實例68 152 412 實例69 949 367 實例70 356 369 實例71 584 365 實例72 397 367 實例73 60 394 實例74 668 411 實例75 310 369 I50863.doc •354 · 201121952
實例76 108 383 實例77 169 385 實例78 95 399 實例79 139 365 實例80 91 379 實例81 501 385 實例82 367 403 實例83 358 403 實例84 399 387 實例85 149 419 實例86 118 403 實例87 135 419 實例88 908 398 實例89 451 363 實例90 177 366 實例91 456 338 實例92 188 442 實例93 921 368 實例94 175 408 實例95 994 367 實例96 177 452 實例97 72 427 實例98 279 370 實例99 344 404 實例100 307 404 實例101 593 351 150863.doc - 355 · 201121952 實例102 74 387 實例103 176 403 實例104 178 405 實例105 664 405 實例106 488 453 實例107 32 403 實例108 601 376 實例109 399 382 實例110 190 377 實例111 318 388 實例112 843 333 實例113 60 351 實例114 39 388 實例115 38 404 實例116 12 404 實例117 19 395 實例118 180 394 實例119 14 405 實例120 19 419 實例121 12 367 實例122 260 367 實例123 448 367 實例124 11 418 實例125 49 410 實例126 106 376 實例127 991 375
150863.doc - 356 - 201121952
實例128 776 361 實例129 237 343 實例130 16 426 實例131 149 414 實例132 319 373 實例133 976 405 實例134 163 352 實例135 283 375 實例136 370 327 實例137 132 348 實例138 101 368 實例139 162 354 實例140 142 374 實例141 660 345 實例142 167 375 實例143 182 354 實例144 96 324 實例145 89 324 實例146 150 329 實例147 311 324 實例148 547 344 實例149 286 329 實例150 618 313 實例151 158 328 實例152 731 358 實例153 331 419 I50863.doc • 357 - 201121952 實例154 586 405 實例155 87 428 實例156 130 419 實例157 222 361 實例158 16 361 實例159 25 443 實例160 18 371 實例161 99 362 實例162 34 362 實例163 108 411 實例164 33 381 實例165 316 422 實例166 518 366 實例167 34 444 實例168 44 429 實例169 117 485 實例170 170 499 實例171 17 418 實例172 15 377 實例173 12 415 實例174 22 386 實例175 11 434 實例176 14 421 實例177 82 421 實例178 59 434 實例179 23 435 150863.doc • 358 · 201121952
實例180 28 448 實例181 56 449 實例182 142 502 實例183 28 419 實例184 148 405 實例185 65 401 實例186 34 435 實例187 69 420 實例188 44 406 實例189 76 371 實例190 111 401 實例191 67 371 實例192 149 375 實例193 129 401 實例194 139 421 實例195 782 360 實例196 24 362 實例197 110 364 實例198 95 364 實例199 86 364 實例200 220 405 實例201 35 424 實例202 57 391 實例203 31 438 實例204 63 402 實例205 24 402 150863.doc - 359 · 201121952 實例206 51 405 實例207 26 418 實例208 97 388 實例209 54 414 實例210 60 399 實例211 124 381 實例212 447 325 實例213 105 340 實例214 41 378 實例215 235 334 實例216 110 330 實例217 100 436 實例218 110 396 實例219 158 396 實例220 24 400 實例221 95 400 實例222 40 348 實例223 54 398 實例224 83 321 實例225 153 424 實例226 602 405 實例227 284 392 實例228 115 442 實例229 164 365 儘管本發明已參照其特定實施例加以描述，但熟習此項 技術者應瞭解，在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況 150863.doc -360- 201121952 下可作出各種改變且可替代以相等物。此外，可作 修改以使特定情況、材料、物質之組合物、方法、 驟適於本發明之客觀精神及範疇。所有此等修改皆 隨附之申請專利範圍之範疇内。 出許多 方法步 意欲在
3 150863.doc 361 -

Claims (1)

  1. 201121952 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，
    其中： • R1 為： 經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或三次之 苯基.Cw烷基、C|·6烷氧基、鹵基、鹵基烷 基、鹵基-Cm烷氧基、腈、乙醯基、^ 6烷氧羰 基 '胺基#基' 胺基續醯基、心烧基幾基胺基、 C,·6烷基-硫基、Ci_6烷基-磺醯基、烷氧基_Ci_6 烷基、羥基-C1·6烷基、胺基、羥基、磺醯基嗎啉、 石戸'酿基甲基°底嗪、雜環基、可視情況經取代之苯 Φ 基、或可視情況經取代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之吡 啶基· C,_6烷基、C, 6烷氧基、鹵基、鹵基_Ci 6烷 基、猜、乙酿基、cN6烷氧羰基、cN6烷基羰基胺 基、C,_6烷基-硫基、c] 6烷基-磺醯基、C|.6烷氧 基-Cw烧基 '羥基_Ci 6烷基、胺基、側氧基、羥 基、雜環基、可視情況經取代之苯基、或可視情況 經取代之雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之嘧 150863.doc 201121952 啶基.c,·6烷基、C|·6烷氧基、鹵基、鹵基/“烷 基、腈、乙醯基、Ci-6烷氧羰基、C,.6烷基羰基胺 基Cl.6烷基-硫基、C|-6烷基-磺醯基、c,_6烷氧 基-C,·6烷基、羥基_Ci 0烷基、胺基、側氧基、羥 基、雜環基、可視情況經取代之苯基、或可視情況 經取代之雜芳基；或 視情況經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或 —次之5員雜芳環：C| 6烷基、c3 6環烷基、Cl 6烷氧 基、鹵基、鹵基-C,·6烷基、腈、乙醯基、Ci 6烷氧 羰基、Cw烷基羰基胺基、C|·6烷基-硫基、Ci6烷 基-磺醯基、Ci_6烷氧基-C|·6烷基、羥基_C| 6烷基、 胺基、側氧基、羥基、雜環基、可視情況經取代之 苯基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該等取 代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜 芳環之苯基； R2為： C3-6環烧基； 經獨立地選自以下之基團取代一次、兩次或三次之 苯基：Ci·6烷基、C,·6烷氧基、c〗·6烷氧經基、齒 基、鹵基-C,·6烷基、鹵基-C!·6烷氧基、猜、乙酿 基、C卜6烧氧幾基、C|.6院基幾基胺基、f ΐΐ·6%巷·硫 基、Ci.6烧基-項醯基、Ci_6院氧基6燒美、經 基-C,·6烷基、C,·6烷基羰基羥基' c,_6燒氧基氮其、 胺基、羥基、可視情況經取代之苯基、或可視情兄 150863.doc -2- 201121952 經取代之雜芳基； 視隋況、’·呈獨立地選自以下之基團取代一或雨次之吡 。疋基.C,.6烷基、& 6烷氧基、鹵基、鹵基—a 6烷 基、腈、乙醯基、Cl_6烷氧羰基、C16烷基羰基胺 基、Cm烷基_硫基、Ci0烷基-磺醯基、d 6烷氧 基-c,·6烷基、羥基_Ci·6烷基、胺基、側氧基、羥 基、可視情況經取代之苯基、或可視情況經取代之 雜芳基； 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之嘧 咬基：Cw烷基、Cl.6烷氧基、鹵基、鹵基—(::“烷 基、腈、乙酿基、Cl_6烷氧羰基、cl6烷基羰基胺 基、CN6烷基-硫基、Cl.6烷基-績醯基、Cl_6烷氧 基-Cn6烧基、羥基_C| 6烷基、可視情況經取代之苯 基、或可視情況經取代之雜芳基；或 視情況經獨立地選自以下之基團取代一或兩次之5 員雜芳環：C,·6烷基、Cy烷氧基、鹵基、鹵基-Cm 烧基、C3·6%^^基、鹵基-Ci.6院氧基、猜、乙酿 基、C,.6烷氧羰基、Cl.6烷基羰基胺基、Cw烷基-硫 基、CV6烷基-磺醯基、Cl_6烷氧基_Cl6烷基、羥 基-Ch6烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情況經取 代之苯基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該 等取代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5 員雜芳環之苯基； R3為氮； 150863.doc 201121952 r3為氫或cN6烷基； n為〇至3 ; 各R4獨立地選自：氫、Cl_6烷基、Cn6烷氧基、鹵基及 函基，Cl-6烷基；及 該虛線為一鍵或不存在， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項丨之化合物，其中Ri為經獨立地選自以下之基 團取代一次、兩次或三次之苯基：Cl_6烷基、Cl_6烷氧 基、_基、鹵基-C,-6烷基、卤基-Cu烷氧基、腈、乙醯 基、燒氧幾基、胺基叛基、胺基績醯基、c16院基幾 基胺基、Ci_6烧基-硫基、Cl·6烧基-項醯基、（^1_6烧氧 基-Ck烧基、經基_(^.6烧基、胺基、經基、確醯基嗎 琳、磺醯基曱基哌嗪、雜環基；可視情況經獨立地選自 以下之基團取代一或兩次之苯基：鹵基、Ci.6烧基、_ 基-C,·6烷基或Cu烷氧基；及可視情況經獨立地選自以 下之基團取代一或兩次之雜芳基：鹵基、Cw烷基或南 基-Cm烷基。 3. 如請求項1之化合物，其中R1為：2-氯-5-三氟曱基-苯 基、3 -三氟甲基-苯基、5-曱氧裁基-2-甲基-苯基、2-甲 院硫基-苯基、4 -氯-苯基、3-乱基-本基、3-氣-4 -氣-苯 基、3-曱基羰基-胺基·苯基、4-甲氧羰基-苯基、2,5-二 甲氧基-苯基、2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基_ 苯基、2-曱基-5-。塞。坐-2 -基-苯基、3-°惡°坐-2 -基-苯基、2_ 氣-4-曱氧羰基-苯基、4·胺基-2-曱基-苯基、2,4-二曱氧 150863.doc • 4· 201121952 基-苯基、2-甲基-4-氟-苯基、2,4-二-三氟甲基-苯基、2. 甲基-4-三氟甲氧基-笨基、4_胺基羰基-2-甲基-苯基、4· 甲烷磺醯基-2-三氟甲基-苯基、4-胺基-2·氯-苯基、2_ 亂-4-甲氧基-本基、2-甲基-4-三氟甲基-苯基、4-二曱基 胺基績醯基-2-甲基-苯基、4-羥基-2-曱基··苯基、4-甲氧 基-2-三氟甲基-苯基、2_氣_4_三氟曱基-苯基、4_(2,4_二 氫-[1，2,4]三唑_3_酮基）_2_甲基_苯基、2_甲基_4_(5甲 基-四唑-1-基）-苯基、2_甲基_4_(吡咯啶-、酮丨基卜苯 基、4-([1，3,5]三嗪-2-基）-2-甲基-苯基、2·甲基_4_(四 唑-1-基）-苯基、4-(1,1-二側氧基_u*6*-異噻唑啶_2_基） -2-甲基-苯基、2_甲基_4_(哌啶_2_酮基卜苯基、曱 基-4-(哌啶_4_酮•基）_苯基、2·曱基_4_(哌啶_2 6_二 嗣·1-基）-苯基、2-甲基-4-Γ吡呔口, #、# « Cl-6烷基-硫基、CU6烷基-磺醯
    烷基羰基胺基、C Cl-6 烷 羥基、 150863.doc 201121952 況經取代之雜芳基。 5. “項1之化合物，其尹Ri為視情況經獨立地選自以 :之基團取代一次、兩次或三次之5員雜芳環··〜炫 土、匕6環貌基、q烧氧基、豳基、函基{μ院基、 腈乙醯基、Ci-6烧氧幾纟、Cl6貌基幾基胺I、烧 基-硫基、C,·6烷基-磺醯基、Ci_6烷氧基_Ci_6烷基、羥 基-Cw烷基、胺基、側氧基、羥基、雜環基、可視情況 經取代之苯基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該 等取代基與其所連接之原子一起可形成稠合至該5員雜 芳環之苯基。 6.如請求項丨之化合物，其中Ri為：5_甲基_2_吡啶_2基噻 唑-4-基、4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基、5_甲基_2_吡啶_3_ 基-噻唑-4-基、2-曱基-5-吡啶_2_基_2//_吡唑·3·基、2_乙 基-5-吡啶_2-基-2Η-吡唑-3-基、2-曱基吡啶_4_基_2士 °比°坐-3-基、2-乙基-5-苯基-2Η-。比唾基、2-曱基-5-。比 咬-3-基-2Η-0比。坐-3-基、5-曱基-2-笨基_0塞。坐_4_基、2-曱 基-5-笨基-2Η-吼吐-3-基、2-甲基-5·三氟曱基_21{_吡 °坐-3-基、2-乙基-5-本基-2 Η-°比〇坐_3_基、2-乙基_5-〇比。定 •3-基-2Η-°比唑-3-基、2-乙基-5-η比啶_2_基·2Η-吡唑-3-基、2-乙基-5-吡啶-4-基-2Η-吡唑_3-基、2-曱基-5-苯基 -2Η-吡唑_3_基、2-甲基-5-吡啶-2-基·2Η·吡唑_3_基、2_ 甲基-5-η比咬-3-基-2Η-°比唑-3-基、2-甲基_5-吡啶-4-基 -2Η-吡唑基、2-乙基-5-曱基-噻唑_4_基、2_環丙基_5_ 甲基-°塞唾-4-基、2-異丙基-5 -曱基0坐_4_基、5_甲基_2_ I50863.doc •6· 201121952 〇比咬-4 A ^ I-噻唑-4-基、1，4-二曱基-1//-咪唑-2-基、2-甲 基_5-°比啶_2_基-2//-吡唑-3-基、3-氰基-卜甲基-1H-吡 口坐-4 _甚 1 φ、丨-甲基-3-三氟甲基-i//_吡唑-4-基、5-曱基-2- 口牵、口全—） «· 心 _暴-嗟唾-4-基、5-甲基_2-(四氫-哌喃-4-基）、1,3- 一甲基-1//_吡唑_4_基、5•環丙基_2_甲基-2//•吡唑_3基或 2,5-二甲基，2//-吡唑_3-基。 7·如β求項1之化合物，其中R2為經獨立地選自以下之基 團取代__h 人、兩次或二次之苯基：C丨-6统基、C卜6烧氧 基、Cl-6境氧羥基、鹵基、鹵基-Cw烷基、鹵基-Cw烷 氧基 '猜、乙醯基、Cl_6烷氧羰基、C|_6烷基羰基胺基、 C!-6燒基-琉基、Ci 6烷基-磺醯基、ci 6烷氧基_Ci 6烷 基Cl·6院基、Ci·6烧基錄基經基、Ci_6烧氧基氮 基、胺基、羥基、可視情況經取代之笨基、或可視情況 經取代之雜芳基。 8·如請求項1之化合物’其中R2為齒基-苯基或二幽基-苯 基。 9-如5月求項2之化合物，其中r2為2,6-二氟-苯基、2-氣-笨 =2-貌_笨基、心氣_苯基、2_氣_6_說_苯基、3_氣_2-氟_ 苯基、2,5_二氣·笨基、5_氣_2_氟_苯基、2•氣_4·氟·苯 基、2-氣_5_氣-苯基、2,6_二氣苯基、2,3_二氟-苯基、 2,3_二氣苯基、2-f氧基-苯基、2_甲基·苯基、‘甲氧羰 基2甲基-苯基或4-三氟甲氧基_笨基。 10.如請求項丨之化合物’其"2為視情況經獨立地選自以 下之基團取代一或兩次之。比D定基：c】-6烧基、C丨6炫氧 150863.doc 201121952 基、鹵基、鹵基-C,·6烷基、腈、乙醯基、ci6烷氧羰 基、C,·6烷基羰基胺基、c,_6烷基-硫基、C, 6烷基_磺醯 基、C,·6烷氧基_Cl.6烷基、羥基烷基、胺基、側氧 基、羥基、可視情況經取代之苯基、或可視情況經取代 之雜芳基。 11. 12. 13. 14. 15. 16. 如請求項1之化合物，其中R2為吡啶·4_基、3_氟_吡啶_4_ 基、3-甲基·吡啶_4·基、2_甲基_吡啶_3_基或2_甲氧基-吡 啶-3-基。 如明求項1之化合物’其中R2為視情況經獨立地選自以 下之基團取代一或兩次之5員雜芳環：CM烷基、Ci 6烷 氧基、鹵基、鹵基-C,·6烷基、C3 ό環烷基、鹵基6烷 氧基、腈、乙醯基、氧㈣、c,4基幾基胺基、 C〗-6烷基·硫基、Cl·6烷基-磺醯基、Ci6烷氧基-Cw烷 基、、羥基-C,.6烷基、胺基、側氧基、羥基、可視情況經 取代之笨基、及可視情況經取代之雜芳基、或兩個該等 取代基與其所連接之原子一起可形成稍合至該5員雜芳 環之笨基。 ’ 如=求項丨之化合物，其中R3,為氫或其中R3,為甲基。 如叫求項1之化合物，其中η為〇。 如印求項1之化合物，其中該虛線為一鍵。 々吻求項1之化合物’其中該化合物係選自由以下組成 之群： 二氟曱基-2H-n比n坐-3- 2_(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基 _5-基）-1Η-吲哚； I50863.doc 201121952 1- [2-(2,6-二氣-本基）-1Η-σ引D朵-5-基]-5 -曱氧基-2-二鼠 甲基-1H-苯并咪唑； 5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-2-(4-三氟曱氧 基-苯基）-1Η-吲哚； 2- (2,6-二氣-苯基）-5-(5 -曱基-2- °比。定-2-基塞0坐-4-基） -1H-。引哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(5-甲基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 5-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-2-鄰甲苯基-1H-。引 哚； 2-(2-氯-苯基）-5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-1Η-»弓丨哚； 5-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）-2-(2-曱基-吼啶-3-基） -1H-吲哚； 2-(3-氟-。比啶-4-基）-5-(5-甲基-2-吼啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(3-甲基-吡啶-4-基）-5-(5-曱基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-。引哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η- 吲哚； 2-(2-氯-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5 -甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-。比唑-3-基） 150863.doc -9- 201121952 -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-苯基-2H-。比唑-3-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-.一 氣-本基）-5-(2-乙基-5 - °比。定-4 -基-2 Η -。比 σ坐-3 -基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-4-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-本基）-5-(5 -曱基-2 -。比°定-4 -基-°塞。坐-4 -基）-1Η -吲哚； 2-(2,6-二亂-本基）-5-(2 -曱基- 5- α惡。坐-2-基-苯基）-1Η-0引 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(3-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-噻唑-2-基-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二曱氧基-苯基）-1Η-吲哚； 4-[2-(2,6-二氣-苯基）-1 Η-D引D朵-5-基]-3 -甲基-苯曱猜， 150863.doc -10- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲氧基-2-曱基-苯基）-1 Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4-二曱基-苯基）-11^-°引 D朵； 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱酸甲 酯； 5- (4 -氣-2-曱基-苯基）-2-(2,6-二氣-苯基）-1Η-α弓丨D朵； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-4-三氟甲基-苯基）-1Η-。引 • 哚； 2-(5-氣-2-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,4-二氣-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2士。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氯-。比啶-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-φ 基）-1Η-吲哚； 2-(3 -曱基-吼啶-4-基）-5-(2 -曱基-5-三氟曱基-2H-吡 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(6-曱氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-5-(2-曱基-5-三氟甲 基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 甲基-4-[5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲 哚-2-基]-苯甲酸甲酯； 曱基-4-[5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吼唑-3-基）-1Η-吲 哚-2-基]-苯甲酸甲酯； 150863.doc -11 - 201121952 2-(2,3-二氣-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-5-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3 -亂-2 -曱乳基-0比0定-4-基）-5-(2 -甲基-5-二氣曱基 -2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3-氟-吡啶-4-基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-5-(2-甲基-5-三氟曱 基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2-乙基-5-二氣曱基-211-0比。坐-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-211-吡唑-3-基）-1Η-。引哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吼唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-吼啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-4-噁唑-2-基-苯基）-1H-吲哚； 150863.doc -12- 201121952 4- [2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲酸甲 酯； 2-(2 -氮-6-氣-苯基）-5-(2,4 -二曱氧基-苯基）-1Η-α引α朵， 5- (2,4-雙-三氟曱基-苯基）-2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲 哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-氣-4-三氟甲基-苯基）-1Η-吲 哚； φ 2-(2-氯-4-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-吼啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氯-5-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-。引哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-曱基-5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基） -1H-吲哚； 5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吼唑-3-基）-2-鄰甲苯基-1H- 吲哚； φ 2-(2-氣-苯基）-5-(5-環丙基-2-曱基-2H-吡唑-3-基）-1Η- 吲哚； 5-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H-吲 哚； 5-(5-環丙基-2-甲基-2H-。比唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基） -1H-吲哚； 2-(3-氣-。比α定-4-基）-5-(5 -甲基-2-0比σ定-3-基-α塞α坐-4-基） -1Η-吲哚； 曱基-4-[5-(5-甲基-2-吡啶-3·基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚-2- 150863.doc -13 - 201121952 基]-苯甲酸甲酯； 2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-3-基-噻 唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2_(4-異丙基-♦。定-5-基）-5-(5 -甲基-2-。比咬-3-基-°塞。坐 -4-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-異丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 5-(2-環丙基-5-曱基-噻唑-4-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-曱基-2-噁唑-2-基-噻唑-4-基） -1H - 口引 口朵， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-[5-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基）-噻 唑-4-基]-1H-吲哚； 2-(2 -氣-苯基）-5-(2 -曱基-5 -D比σ定-3 -基-2 Η -0比〇坐-3 -基） -1Η-0 引0朵； 2-(2 -氣-苯基）-5-(2 -乙基-5 -0比。定-3 -基-2 Η - °比。坐-3 -基） -1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-甲基-5-。比啶-3-基-2Η-。比唑-3-基） 150863.doc -14- 201121952 -1H-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-吼啶-3-基-2H-n比唑-3-基） -1H-吲哚； 5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰曱苯基-1H- 吲哚； 5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基）-2-鄰甲苯基-1H- 吲哚； 2-(2-氣-本基）-5-(2 -曱基-5 -0比σ定-2 -基-2 Η - 0比。坐-3 -基） -1Η-吲哚； 2-(2-氣-5-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-。比啶-2-基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-4-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-。比唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,3-二氟-苯基）-5-(2-曱基-5-吡啶-3-基-214-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,3-.一 氣-本基）-5-(2 -曱基-5 - °比咬-3 -基-2 Η -。比。坐-3 -基）-1Η-吲哚； 2 - (2 -鼠-4 -亂-本基）-5-(2 -曱基-5 - °比σ定-3 -基-2 Η -。比σ坐-3_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2,5-二氣-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2Η-吼唑-3-基）-1 H -。引D朵， 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-α弓丨哚-5-基]-3-氣-苯曱酸曱 酯； 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲醯 150863.doc -15- 201121952 胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,4-二曱氧基-苯基）-1H-吲哚； 2-(2,6-二乱-苯基）-5-(4 -敦-2 -曱基-苯基）-1Η-α弓丨0朵； 5-(2,4-雙-三氟曱基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-111-吲 0朵； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(2，4-二曱氧基-11 密0定-5-基）-1H-d 引 哚； 5-(2-氣-4-二氣曱基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氣-本基）-5-(4-曱烧石黃酿基-2-二亂曱基-苯 基）-1Η-吲哚； 4- [2-(2,6-二氟-苯基）-111-吲哚-5-基]-：^，：^-二甲基-3-三 氟甲基-苯磺醯胺； 5- (2-氣-4-甲氧基-苯基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-甲乳基-2-二氣甲基-苯基）-1Η_ 吲哚； 2-(2,6-二亂-苯基）-5-(2-曱基-4-二氟曱氧基-苯基）-1Η_ 吲哚； 2-(2,6-二氣-本基）-5-(6 -甲氧基-2-甲基-π比σ定-3-基）-1Η· 吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱基-4-噁唑-2-基-苯基）-1Η-吲 哚； 150863.doc -16- 201121952 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-曱氧基-4-噁唑-2-基-苯基）-1 H- 吲哚； 2-(2,6-二鼠-苯基）-5-(4-甲基-6-0底°秦-1-基-°比。定-3-基） -1H-。引哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(5 -甲基-2-健α秦-4-基-α塞哇-4-基） -1Η-。引哚； 2 - (2，6 -二氣-本基）-5 - (2 -蛾-5 -甲基-°塞。坐-4 -基）-1Η -0 引 • 哚； 5-{5-[2-(2,6-二氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-1-曱基-1Η-。比 唑-3-基}-嘧啶-2-基胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(1-曱基-1Η,1Ή-[3,3’]聯吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 5-[2-(2 -鼠-6-曱基-苯基）-1Η -σ引π朵-5 -基]-1 -甲基-1 Η -α比 峻-3 -曱酸二甲醯胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-噁唑-2-基-2Η-°比唑-3-φ 基）-1Η-吲哚； 5-(5-溴-2-曱基-2Η-吡唑-3-基）-2-(2,6-二氟-苯基）-1Η- 吲哚； 2-(2-氟-苯基）-5-(6-曱氧基-4-曱基-。比啶-3-基）-1Η-吲 哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(6-曱氧基-4-曱基-。比啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 150863.doc -17- 201121952 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-4-[l,3,4]噁二唑-2-基-苯 基）-1Η-叫丨哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-[1，2,4] 三唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-[2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-4-甲基-吡啶-2-甲酸曱酯； 5-[2-(2 -氣-6-氣-苯基）-1Η -α引〇朵-5 -基]-4 -曱基-。比。定-2 _ 曱酸曱醯胺； 2-(2-氣-6·氟-苯基）-5-(4-甲基-6-[1,3,4]噁二唑-2-基-吡 啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-[4-曱基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二 σ坐-2 -基）-D比°定-3 -基]-1Η -α引D朵， 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(6 -曱氧基-4-曱基-°比°定-3-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-甲氧基-3-曱基比啶-2-基） -1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-亂-本基）-5-(6 -曱氧基-2-甲基-0比0定-3 -基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吼啶-3-基-2H-[1,2,4] 三唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-曱基-2-噁唑-2-基-噻唑-4-基） -1H-0 引0朵； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱酸甲酯； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,N-二曱基-苯甲醯 150863.doc -18- 201121952 胺； 4-[2-(2-氯-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯曱醯胺； 4-[2-(2-氣-苯基）-1Η-α引。朵-5-基]-3 -曱基-苯曱猜， 4-[2-(2-氯-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,Ν，Ν-三曱基-苯磺醯 胺； 4-[5-(4-曱氧域基-2 -曱基-苯基）-1Η-α弓丨。朵-2 -基]-3-曱基_ 苯甲酸甲酯； 4-[2-(2-氣-4-曱氧基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-曱基-苯甲 腈； 4-[2-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3-甲基-苯甲腈； 4-[2-(2 -氣-3 -鼠基-苯基朵-5-基]-3 -曱基-苯曱 腈； 4-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基 苯曱腈； 4-(2-(2-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲基苯甲腈； 4-(2-(4-氰基-2-曱基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯曱 腈； 4-(2-(2-氣-5 -鼠基苯基）-1Η-。弓丨α朵-5 -基）-3-曱基苯曱 腈； 4-(2-(6-曱氧基-2-甲基吼啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-甲 基苯甲腈； 4-(2-(3-氣-2-曱氧基。比啶-4-基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基 苯甲腈； 150863.doc -19- 201121952 4-(2·(2,4-二氟苯基）_1H_吲哚_5_基）_3_甲基笨甲腈； 4-(2-(2,6-二氟_3_曱氧基笨基）_1H_吲哚_5_基曱其 苯曱腈； & ((6甲氧基-4-甲基0比咬'-3-基）-1Η-。弓卜朵_5-基）_3_甲 基苯甲腈； 甲基-4-(2-(4-甲基吡啶-3-基）_1H-吲哚_5-基）笨曱腈； 甲基4 (2-(3-曱基〇比咬_4_基）_ih_0引0朵-5-基）苯曱腈； 甲基-4-(2-(3-甲基噻吩-2-基）-1Η-叫丨哚-5-基）笨曱腈； 甲基-4-(2-(2-甲基吡啶-3-基）-iH-吲哚-5-基）苯甲腈； 4_(2-(2,4-二曱基噻唑_5_*)_1h_吲哚_5_基）_3·曱基苯 甲腈； 甲基-4-(2-(4-甲基噻吩-3-基）-1Η-吲哚-5-基）苯甲腈； 曱基-4-(2·(1·甲基-1H-吡唑-5-基）-1Η-吲哚-5-基）笨甲 腈； 4-(2-(3,5-二曱基異噁唑_4_基）-lH-吲哚-5-基）-3-甲基 苯曱腈； 氟-3-(5-(6-甲氧基_4-甲基吡啶-3-基）-1Η-吲哚-2-基）苯 曱腈； 4-(2·(2,6-二氟_4-(2-甲氧基乙氧基）苯基）-1Η-吲哚 基）-3-曱基笨曱腈； 4-(2-(2，6-二氟-4-(2-羥基乙氧基）苯基）-1Η-吲哚-5·基） -3-曱基苯甲腈； 4-(2-(4-(3-氰基丙氧基）-2,6-二氟苯基）-1Η-β引嗓-5-基） -3-曱基苯曱腈； 150863.doc -20- 201121952 4-(2-(2,6-二氟-4-(3-羥基丙氧基）苯基）-1Η-吲哚-5-基） -3-甲基苯曱腈； 4-(2-(2,6-二氟-4-羥基苯基）-1Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯 甲腈； 4-[2-(2 -氣-6-氣苯基）-1Η-α弓丨。朵-5-基]-3-曱基笨甲猜， 4- [2-(2-氣-6-氟-苯基）-1Η-吲哚-5-基]-3,Ν,Ν-三曱基-苯 磺醯胺；或 φ 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(6-氣-4-甲基比啶-3-基）-1Η-吲 哚； 6-(2-(2 -氮-6-鼠本基）-1Η-°引α朵-5-基）-5-甲基於驗猜， 5- (2-(2-氣-6-氣苯基）-1Η-°弓丨°朵-5 -基）-4-曱基α比σ定曱 腈； 2-(2 -氣-6-氟苯基）-5-(6-(2 -曱氧基乙氧基）-4 -曱基°比°定 -3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(6-乙氧基-4-曱基。比啶-3-基）-1Η-• 吲。朵； 4- (5-(2-(2-氯-6-氟苯基）-1Η-«弓丨哚-5-基）-4-曱基吡啶-2-基）嗎淋； 5- (2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基）-N，4-二甲基。比啶 _ 2 -月安， 6- (2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-。引哚-5-基三甲基吡 。定_ 3 -績醯胺； 4-(2-(2 -氣-6-氣本基）-1Η-°引ΰ朵-5-基）-jV,3-二甲基苯石黃 酿胺， 150863.doc •21 · 201121952 4-(4-(2-(2-氯-6-氟苯基）-1 Η-吲哚-5-基）-3-曱基苯基磺 酿基）嗎嚇; 2-(2-氣-6-氟苯基）-5-(2-曱基-4-(4-曱基哌嗪-1-基磺醯 基）苯基）-1Η-吲哚； 2-(2 -氣-6-鼠苯基）-5-(2 -曱基- 4- (2 -曱基- 2H-四哇-5-基） 苯基）-1Η-吲哚； 4- [2-(2-氣-6-氣-苯基）-11^°引°朵-5 -基]-3 -甲氧基-苯曱 腈； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(6-曱烷磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 5- (6 -氣-4-乙基-D比σ定-3-基）-2-(2 -氣-6-鼠-本基）-1Η-σ引 哚； 4-[2-(2-氣-6-氟苯基）-1Η-吲哚-5-基]-5 -乙基-2-(。比啶 -3-基）噻唑； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-甲基-2-。比嗪-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-(5 -曱基-2-°密°定-5-基-°塞。坐-4-基） -1H-吲哚； 2-(2 -氣-6-氣-苯基）-5-[5 -甲基- 2- (6 -甲基-0比。定-3-基）-0塞 唑-4-基]-1H-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(5-乙基-2-。比嗪-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2-氣-6-鼠-苯基）-5-(5-異丙基-2-0比。定-3-基-。塞。坐-4· 基）-1Η-吲哚； 150863.doc -22- 201121952 2-(2 -氣-6-氣-本基）-5-(5-異丙基-2- °比°秦-2-基-嗟σ坐-4_ 基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-[2-吡啶-3-基-5-(2,2,2-三氟-1-曱 基-乙基）-α塞哇-4 -基]-1Η -。引D朵， 2-(2 -鼠-6-氣苯基）-5-(1-乙基-3 - (0比0秦-2 -基）-1 Η -。比。坐 -5 -基）-1Η - °引 D朵， 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-曱基-5-°比啶-2-基-2H-[ 1,2,4] • 三唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-苯基）-5-(2-乙基-5-吼啶-3-基-2H-[ 1,2,4]三唑 -3-基）-1Η-。引哚； 2-(2,6-二氣-笨基）-5-(2-乙基-5-。比啶-3-基-2H-[1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2-氣-6-氟-苯基）-5-(2-乙基-5-。比嗪-2-基-2H-[1,2,4] 三唑-3-基）-1 Η-叫丨哚； 2-(2-氯-6-氟-苯基）-5-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-2Η-[1，2,4] φ 三唑-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-。比唑-5-基）-2-(3 -甲基吡 啶-4-基）-1Η-叫丨哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-。比唑-5-基）-2-(6-曱氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-。比唑-5-基）-2-(4-曱基。比 啶-3-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(3-氟吡啶-4-基）-1Η-吲哚； 150863.doc -23- 201121952 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1 Η-。比唑-5-基）-2-(6-甲氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 2-(3 -鼠-2 -甲氧基外匕咬-心基）-5-(1-乙基- 3- (二氣曱基） -1H-吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基）-1Η-吲哚； 環己烯基-5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-α比唑_5_基）-1-(三氟甲基磺醯基）-1Η-吲哚； 環己基-5-(l-乙基-3-(三氟曱基）-lH-吡唑-5-基）-lH-吲 哚； [2-(2-環己基-乙基）-4-(2-乙基-5-三氟曱基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-曱基-胺； [2-(2-環己基-乙基）-4-(2-乙基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-曱基-胺； 5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-。比唑-5-基）-2-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-1Η-吲哚； 5-(1-乙基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）-2-(四氫-2H-哌 喃-3 -基）-1Η -。引σ朵， 1- (4-(5-(1-乙基-3-(三氟曱基）-1Η-»比唑-5-基）-1Η-吲哚 -2 -基）派。定-1 -基）乙銅， 2- (2-氣-6-氟-4-曱氧基苯基）-5-(1-甲基-3-(三氟曱基） -1^1-吡唑-5-基）-111-吲哚； 4-(2-(2 -乳-6-氣-4 -曱乳基苯基）-1Η-α$| α朵-5 -基）-3 -曱基 苯曱腈； -24- 150863.doc 201121952 2-(2-氯-6-氟-4-甲氧基苯基）-5-(1-乙基-3-(三氟甲基） -1^1-吡唑-5-基）-11^吲哚； 2-(2,6-二氟苯基）-5-(1-乙基-3-(吼嗪-2-基）-1Η-η比唑-5-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2-乙基-5-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三 唑-3-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(5 -曱基-2- °比°秦-2-基-0塞。坐-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(5-乙基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱基-6-噁唑-2-基-吡啶-3-基） -1H-吲哚； 5-{5-[2-(2,6-二氟-笨基）-1Η-吲哚-5-基]-4-曱基-吡啶 -2 -基} - °密°定-2 -基胺， 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(4-曱基-6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基） -1H-吲哚； 2-(4-甲基-吡啶-3-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼 崠-2-基）-1Η-吲哚； 甲基-5-[2-(4-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-吡啶-2-曱腈； 曱氧基-5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚-5-基]-吡啶 -2-曱腈； 5-(6-甲烷磺醯基-4-曱基-吡啶-3-基）-2-(4-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 150863.doc -25- 201121952 5-(6 -乳-4-甲基-0比0定-3 -基）-2-(4-甲基_ 0比咬-3 -基）-1Η -吲哚； 5-(6-甲氧基-4-曱基-吡啶-3-基）-2-(4-甲基-吡啶-3-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二氣-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基） -1H-吲哚； 2-(2,6-二甲基-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2,6-二甲基-苯基）-5-(5-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 2-(2 -鼠-6-甲基-苯基）-5-(5 -甲基-2-0比σ定-3-基-°塞。坐-4_ 基）-1Η-吲哚. 2-(2-氟-6-甲基-苯基）-5-(5-曱基-2-。比啶-2-基-噻唑-4-基）-1Η-吲哚； 環己基-5-(2,5-二曱基-2Η-吡唑-3-基）-1Η-吲哚； 4-(2-環己基-1Η-吲哚-5-基）-Ν,Ν，3-三曱基苯磺醯胺； 環己基-5-(6-甲氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1Η-吲哚； 4-(2-(2-氟苯基）-3-甲基-1Η-吲哚-5-基）-Ν，Ν,3-三曱基 苯磺醯胺； Ν,Ν，3-三甲基-4-(3-曱基-2-苯基-1Η-吲哚-5-基）苯磺醢 胺； 2-(2,6-二氟-苯基）-5-(2,5-二曱基-2H-吼唑-3-基）-3-甲 基-1H-吲哚； 4-[2-(2,6-二氟-苯基）-3-曱基-1H-吲哚-5-基]-3,N，N-三 150863.doc -26- 201121952 甲基-笨磺醢胺；及 2 (2,6-一氟-苯基）_5_(6-甲惫 甲基仰令朵。 "氧基曱基-蛛3-基)_3· 1 7.如請求項丨至〗6中任—項 物質。 物’其係用作治療活性 18. -種醫藥組合物，其包含 合物及醫藥學上可接受n》里之如請求項1之化 19_ 一種如請求項丨至16中任— 於製備伹、厶、 匕合物的用途，其係用 、肴i、療或預防關節炎 rc〇Pm ^ W卽人或選自慢性阻塞性肺病 、$及支氣管痙攣之呼吸系統病症用的藥劑。 氣管 ♦口1項1至16中任一項之化合物，其係用於治療成預 哥節灾或選自慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘及支 痙攣之呼吸系統病症。
    150863.doc 27- 201121952 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    I50863.doc
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
US9212139B2 (en) 2010-06-16 2015-12-15 Purdue Pharma, L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
US20130109720A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. Indole inhibitors of crac
US20130158066A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-azaindole inhibitors of crac
WO2013092444A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazaindole inhibitors of crac
WO2013092467A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-azaindole inhibitors of crac
MX2015004500A (es) * 2012-10-17 2015-07-06 Hoffmann La Roche Derivados de 6-aminoindol como antagonistas del canal receptor de potencial transitorio (trp).
JP5758864B2 (ja) 2012-11-08 2015-08-05 ファナック株式会社 ブレーキの状態を解放状態から締結状態に迅速に変更するブレーキ駆動制御装置
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
US9650375B2 (en) * 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
EP3033342A1 (en) * 2013-08-13 2016-06-22 Grünenthal GmbH Annelated pyrroles and their use as crac inhibitors
MX2016006351A (es) 2013-12-13 2016-08-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
KR101824346B1 (ko) 2013-12-13 2018-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
CN106957252B (zh) * 2014-11-19 2019-11-19 连云港恒运药业有限公司 一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法
TWI672299B (zh) 2015-06-03 2019-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 ４－羥基－３－（雜芳基）吡啶－２－酮ａｐｊ促效劑
TW201835036A (zh) 2017-02-27 2018-10-01 瑞士商隆薩有限公司 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
CN111448190B (zh) 2017-11-14 2023-09-26 百时美施贵宝公司 取代的吲哚化合物
SG11202005704RA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co 6-azaindole compounds
CN111511730B (zh) 2017-12-19 2023-07-25 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的被酰胺取代的吲哚化合物
SG11202005696YA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
SG11202005695PA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
BR112020011984A2 (pt) 2017-12-20 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de amino indol úteis como inibidores de tlr
MX2020006014A (es) 2017-12-20 2020-08-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de diazaindol.
CA3112907A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof
EP3628669A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-01 GenKyoTex Suisse SA Novel compounds as nadph oxidase inhibitors
CN115043770B (zh) * 2022-07-21 2023-09-08 南京大学 一种吲哚/氮杂吲哚类化合物的光诱导合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5785055A (en) * 1980-11-18 1982-05-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Silver halide photographic recording material
JP2894617B2 (ja) * 1989-12-16 1999-05-24 帝国臓器製薬株式会社 ２―フエニルインドール誘導体
FR2824827B1 (fr) * 2001-05-17 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8
US7008958B2 (en) * 2002-05-21 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted 5-oxazolyl indole compounds useful as IMPDH inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same
GB0602768D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Vastox Plc Treatment of muscular dystrophy
EP1986633B1 (en) * 2006-02-10 2014-07-30 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
EP2340243B1 (en) * 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
KR20100092909A (ko) * 2009-02-13 2010-08-23 주식회사 엘지생명과학 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
GEP20146134B (en) * 2009-03-27 2014-08-11 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication

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Publication number Publication date
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