CN104755461A - 作为trp通道拮抗剂的6-氨基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐。此外，本发明涉及制造和使用式(I)的化合物的方法以及含有这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

作为TRP通道拮抗剂的6-氨基吲哚衍生物
本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物中炎性疾病或病症的有机化合物，并且尤其涉及取代的吲哚化合物、它们的制造、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。
本发明尤其涉及式(I)的化合物
其中：
X是-CH-或氮；
R1是低级烷氧基；
R2是卤素；
R3是氢或低级烷氧基；
R4和R4’中的一个是氢或低级烷基并且另一个是氢或-C(O)-R5；并且
R5是烷氧基、-CF3、-CHF2、低级烷基、氯苯基或(氟-苯磺酰基)-哌啶基；
或其药用盐。
TRP通道是在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道类型。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知的TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经原性炎症的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比如哮喘及其恶化、久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在治疗急性和慢性疼痛的治疗中会是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物，激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)，职业性哮喘，和病毒引起的肺部炎症的治疗中功效的另外的理论基础。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：
术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子，从而形成分子的部分。例如，式I的变量R1至R6是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。
关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中烷基具有1至10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，尤其是甲基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基，”相应地，是指烷氧基部分，其中烷基基团R’具有1至7个碳原子。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基，尤其是甲氧基和叔丁氧基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”，其可以交替使用，是指取代基氟、氯、溴、或碘，尤其是氯或碘。
除非另有说明，术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子(-H)部分并且不是指H2。
术语“苯”，单独或与其它基团组合，意为苯基部分。
除非另有说明，术语“所述式的化合物”或“某式的化合物”或“所述式的多个化合物”或“某式的多个化合物”是指选自由该式限定的一类化合物的任意化合物(如果不另外说明，包括任何此种化合物的任意药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，其不是生物学上或另外不适宜的。盐可以由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸来制备。源自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。源自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲、叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
本发明的化合物可以以药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯(即，要用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)的形式存在。本发明的化合物还可以被溶剂化，即水合。溶剂化可以在制备方法的过程中进行或可以例如作为起初无水的式(I)的化合物的吸湿性质的结果而发生(水合)。
具有相同分子式但性质或它们的原子的结合顺序不同或它们的原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”，并且落在本发明的范围内。其原子在空间上的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体的。带有一个或多个不对称中心的、彼此是不能重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有不对称中心时，如果碳原子结合于四个不同基团，对映异构体对是可能的。对映异构体可以是由其一个不对称中心或多个不对称中心的绝对构型表征并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述，或用其中分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个体对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“治疗有效量”的化合物意为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长要治疗的受试者的存活的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术内。治疗有效量或剂量的根据本发明的化合物可以在限度内改变并且可以以本领域已知的方式确定。将在各个特定情况中对个体需求调节该剂量，所述特定情况包括施用的特定化合物、施用途径、治疗的病症、以及治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于重约70Kg的成人的情况下，约0.1mg至约5,000mg、1mg至约1,000mg、或1mg至100mg的每日剂量可以是适当的，尽管当有迹象表明必要时可以超过下限和上限。可以以单个剂量或分开的剂量施用每日剂量，或对于肠胃外施用，可以以连续注入施用它。
术语“药用载体”意在包括与药物施用相容的任意和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂、和与药物施用相容的其它物质和化合物。除非到了某一常规介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则考虑其在本发明组合物中的用途。补充的活性化合物也可以整合入组合物。
用于制备其组合物的有用的药物载体，可以是固体、液体或气体；因此，所述组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末剂、肠包衣的或其它保护的制剂(例如结合于离子交换树脂或包装在脂蛋白囊泡中)、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶等的形式。所述载体可以选自不同油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、含水葡萄糖、和乙二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉施用的制剂包括活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解于水来产生水溶液，并使得所述溶液无菌来制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规药物添加剂比如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences中描述。在任何情况中，这种组合物将含有与合适的载体一起的有效量活性化合物，以制备适当剂型用于适当施用于接受者。
在本发明方法的实践中，有效量的本发明化合物中任一个或任何本发明化合物的组合或其药用盐或酯，通过本领域已知的任何常用和可接受方法，或者单独或者组合施用。因此所述化合物或组合物可以口服(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、或皮下)、经直肠(例如，通过栓剂或洗剂)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)，并且以固体、液体或气体剂型，包括片剂和悬浮液施用。所述施用可以以单个单位剂型以连续治疗或以单个剂量任意治疗进行。治疗组合物也可以是连同亲脂性盐比如扑酸油乳状液或分散液的形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的缓释组合物的形式。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中X是氮；
式(I)的化合物，其中X是-CH-；
式(I)的化合物，其中R1是甲氧基；
式(I)的化合物，其中R2是碘或氯；
式(I)的化合物，其中R3是氢或甲氧基；
式(I)的化合物，其中R3是氢；
式(I)的化合物，其中R4和R4’中的一个是氢或甲基并且另一个是氢或-C(O)-R5；
式(I)的化合物，其中R4和R4’都是氢；
式(I)的化合物，其中R5是甲基、叔丁氧基、-CF3、-CHF2、氯苯基或(氟-苯磺酰基)-哌啶基；
式(I)的化合物，其中R5是-CF3；和
式(I)的化合物，所述化合物选自：
[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺；
2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；
[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺；
2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-6-基胺；
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基胺；
N-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；
3-氯-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；
3-氯-N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；和
(S)-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-甲酸[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺。
在R4和R4’的限定中，低级烷基有利地是甲基。
在R5的限定中，烷氧基有利地是叔丁氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
呼吸系统疾病的实例是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商比如Aldrich Chemical Co.获得，或由本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献比如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增干；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷中阐述的步骤制备。
以下合成反应方案仅说明一些可以合成本发明的化合物的方法，并且这些合成反应方案的各种改进是可以进行的并且将对参考本申请中含有的公开内容的本领域技术人员是有暗示的。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱等来分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体。这种物质可以使用常规方法表征，所述常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指示，本文所述反应优选在惰性气氛下在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃的反应温度进行。
本发明的化合物可以通过任意数量的常规方法制备。例如，它们可以根据在下述方案1中概述的过程制备。
除非另有说明，在以下方案中R1-R4’和X具有如上文定义的意义。
方案1
如在方案1中看到的，化合物2通过在催化剂比如吡啶-4-基胺和溶剂比如THF的存在下将3-硝基苯胺和二碳酸二叔丁酯反应制备
可以随后将产生的(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯2用THF置于溶液中并与((三甲基甲硅烷基)甲基)氯化镁反应。可以随后添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在THF中的溶液并且允许在熟练技术人员已知的条件下反应，提供(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯3。可以随后将氟化四丁基铵加入酯3和4-碘-2-甲氧基烟碱醛在THF中的溶液中，提供{4-[2-羟基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯4。相应地，可以将化合物4的溶液加入2，2，2-三氟乙酸酐中并且允许反应，提供三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基-氨基-2-硝基-苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯5。
可以随后将粗制三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基-氨基-2-硝基-苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯5在THF中的溶液加入8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。允许反应后，萃取水相，洗涤有机层，过滤，浓缩和色谱，可以提供{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯6。将6的溶液与亚磷酸三乙酯回流，接着通过已知的分离步骤，可以提供[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯7。
可以将[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯7的溶液加入至酸比如2，2，2-三氟乙酸，提供化合物8。将酐，比如2，2，2-三氟乙酸酐添加至化合物8，接着是本领域已知的萃取、过滤和分离步骤，可以提供化合物1，其中R基团和X可以是如例如以下实施例和权利要求中所描述的那些。
本发明现在将通过以下实施例说明，这些实施例不具有限制特征。
实施例
尽管在本文描述和叙述了某些示例性实施方案，本发明的化合物可以使用适当的起始材料根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可获得的方法制备。
中间体和最终化合物通过急骤色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。除非另有说明，使用(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25Cartridge模块(来自Biotage AB)，(2)ISCO色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)，或(3)IntelliFlash280TM色谱仪器(来自Analogix Inc.，Varian Inc.的子公司)进行急骤色谱。除非另有说明，使用的硅胶品牌和孔径是：(1)KP-SILTM 粒径：40-60微米(来自Biotage AB)；(2)硅胶CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自QingdaoHaiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。使用来自Waters公司的Delta-PrepTM 3000 HPLC系统用一个或多个以下柱进行反相制备型HPLC：来自Varian，Inc.的VarianC-18柱(10μm，20x 150mm)，来自Waters公司的XbridgeTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 20×100mm)，或来自Waters公司的SunFireTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 30×100mm)。
使用ZQTM 4000(来自Waters公司)，Quattro microTMAPI(来自Waters公司)，Platform II(来自Micromass，Waters公司的分公司)，II FTICR，具有4.7特斯拉磁铁(来自Bruker公司)，2795-ZQTM2000(来自Waters公司)，或MDSSciexTM API-2000TMn API(来自MDS Inc.)进行质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)。除非另有陈述，质谱数据通常仅表明母离子。对表明的特定中间体或化合物提供MS或HRMS数据。
使用均来自Varian Inc.的Mercury300NMR谱仪(在300MHz获得的1H NMR谱)和Inova400 NMR谱仪(在400MHz获得的1HNMR谱)进行核磁共振谱(NMR)。对表明的特定中间体或化合物提供NMR数据。
所有涉及空气敏感试剂的反应在惰性气氛下进行。除非另有陈述，如从商业供应商收到的使用试剂。
实施例1
[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
将3-硝基苯胺(5.00g，36.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(7.90g，36.2mmol)和吡啶-4-基胺(3.75g，39.8mmol)在THF(50mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，然后添加乙酸乙酯(50mL)。将有机溶液用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(7.00g，81％)，为油状物。
在-70℃在氮气下将(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.04mmol)在THF(50mL)中的溶液加入((三甲基甲硅烷基)甲基)氯化镁(1.48g，10.1mmol)。然后将溶液在-70℃搅拌一小时。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.74g，12.1mmol)在THF(30mL)中的溶液，将反应物加温至0℃并且将反应物在0℃搅拌另外一小时。将反应混合物倒入乙酸水溶液(50mL，5％v/v)中并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色油状物。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，73％)，为轻油。
在25℃将(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.08mmol)和4-碘-2-甲氧基烟碱醛(811mg，3.08mmol，Eq：1.00)在THF(10mL)中的溶液添加氟化四丁基铵(121mg，462μmol)，加入后，溶液颜色变为深蓝。将反应混合物在25℃搅拌30min。粗制{4-[2-羟基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(粗制的1.59g，3.08mmol)的溶液直接用于下一步骤。M+H 515.9。
在25℃将粗制{4-[2-羟基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(粗制的1.59g，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸酐(734mg，3.49mmol)，颜色变为深蓝。在25℃将反应物搅拌30min。粗制的三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基-氨基-2-硝基-苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯(粗制的1.88g，2.91mmol)的溶液直接用于下一步骤。MH+611。
在25℃将粗制的三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基-氨基-2-硝基-苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯(粗制的1.88g，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.33g，8.74mmol)。让反应物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到25℃，并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，提供棕色固体。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(850mg，55％)，为油状物。MH+497.9。
将{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.61mmol)在亚磷酸三乙酯(16.0ml)中的溶液回流3h。将反应混合物冷却到25℃并倒入水中并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，33％)，为白色固体。MH+465.9。
实施例2
2，2，2-三氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺
在25℃将[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-引哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(0.5mL)。将溶液加热至回流达3h。在真空中浓缩溶液，提供粗制的2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-引哚-6-基胺(65mg，92％)，为浅黄色油状物。该粗产物直接用于下一步骤。MH+365.9。
将粗制的2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基胺(65mg，0.18mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸酐(187mg，0.89mmol)接着添加三乙胺(180mg，1.78mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供2，2，2-三氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺(48mg，59％)，为白色固体。MH+461.8。
实施例3
2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺
将2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-引哚-6-基胺(30mg，0.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2-二氟乙酸(12mg，0.12mmol)和HATU(47mg，0.12mol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺(24mg，67％)，为白色固体。MH+443.9。
实施例4
N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
在25℃向(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.08mmol)和4-氯-2-甲氧基烟碱醛(529mg，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加氟化四丁基铵(121mg，462μmol)，添加后，溶液颜色变为深蓝。将反应混合物在25℃搅拌30min。粗制的{4-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(粗制的1.30g，3.08mmol)的溶液直接用于下一步骤。
在25℃向{4-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(粗制的1.30g，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸酐(734mg，3.49mmol)，颜色变为深蓝。将反应物在25℃搅拌30min。三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基)-1-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯(粗制的1.60g，3.08mmol)的溶液直接用于下一步骤。
在25℃向三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基)-1-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯(粗制的1.60g，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.33g，8，74mmol)。将反应物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到25℃，并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供{4-[(E)-2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(800mg，68％)，为油状物。MH+406.0。
将{4-[(E)-2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.97mmol)在亚磷酸三乙酯(16.0ml)中的溶液回流3小时。将反应混合物冷却到25℃，并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，33％)，为白色固体。MH+374.0。
在25℃向[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-引哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.43)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(0.5mL)。将溶液加热至回流达3小时。在真空中浓缩溶液，提供粗制的2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-引哚-6-基胺(105mg，90％)，为浅黄色油状物。粗产物直接用于下一步骤。MH+273.9。
向粗制的2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基胺(30mg，0.11mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸酐(115mg，0.55mmol)接着添加三乙胺(111mg，1.1mmol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(18mg，43％)，为白色固体。MH+370.0。
实施例5
[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺
将N-甲基-3-硝基苯胺(1.00g，6.57mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.43g，6.57mmol)和吡啶-4-基胺(619mg，6.57mmol)在THF(50mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，然后添加乙酸乙酯(50mL)。将有机溶液用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供甲基-(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.60g，97％)，为油状物。
在-70℃在氮气下向甲基-(3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.60g，6.34mmol)在THF(50mL)中的溶液添加((三甲基甲硅烷基)甲基)氯化镁(1.40g，10.1mmol)。然后将溶液在-70℃搅拌一小时。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.73g，7.61mmol)在THF(30mL)中的溶液，将反应物加温至0℃并让其在0℃搅拌另外一小时。将反应混合物倒入乙酸的水溶液(50mL，5％)中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色油状物。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供甲基-(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.80g，37％)，为轻油。
在25℃向甲基-(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.10mmol)和4-碘-2-甲氧基烟碱醛(1.17g，4.43mmol)在THF(10mL)中的溶液添加氟化四丁基铵(174mg，665μmol)。加入时，溶液的颜色变为深蓝。将反应混合物在25℃搅拌30min。
然后在25℃向反应混合物添加2，2，2-三氟乙酸酐(1.37g，6.52mmol)，导致颜色变为深蓝。将反应物在25℃搅拌30min。
然后在25℃向反应混合物加入8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.64g，10.8mmol)。将反应物在70℃搅拌3h。将反应混合物冷却到25℃并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，91％)，为油状物。MH+512.0。
将{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.96mmol)在亚磷酸三乙酯(5.0ml)中的溶液回流3h。将反应混合物冷却到25℃，并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(550mg，59％)，为白色固体。MH+479.7。
在25℃向[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(1mL)。将溶液加热至回流达3h。将溶液在真空中浓缩并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(380mg，92％)，为白色产物。MH+379.9。
实施例6
2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺
将[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(30mg，0.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2-二氟乙酸(11mg，0.12mmol)和HATU(45mg，0.12mol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺(12mg，33％)，为白色固体。MH+457.8。
实施例7
N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺
将[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺(30mg，0.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加乙酸酐(8mg，0.08mmol)和三乙胺(80mg，0.791mol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺(18mg，53％)，为白色固体。MH+422.0。
实施例8
2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-6-基胺
将2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.00g，17.8mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.89g，17.8mmol)和吡啶-4-基胺(1.68g，17.8mmol)在THF(50mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机溶液用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。随后将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.80g，79％)，为油状物。
在-70℃在氮气下，将(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.71mmol)在THF(50mL)中的溶液添加((三甲基甲硅烷基)甲基)氯化镁(2.47g，16.8mmol)。然后将溶液在-70℃搅拌一小时。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(3.05g，13.4mmol)在THF(30mL)中的溶液，将反应物加温至0℃。将反应物在0℃搅拌另外一小时。将反应混合物倒入乙酸的水溶液(50mL，5％)中。将水相用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色油状物。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供(2-甲氧基-5-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.50g，63％)，为轻油。
在25℃将(2-甲氧基-5-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2.12mmol)和4-碘-2-甲氧基烟碱醛(557mg，2.12mmol)在THF(10mL)中的溶液添加氟化四丁基铵(83mg，317μmol)，添加后，溶液颜色变为深蓝。将反应混合物在25℃搅拌30min。将粗制的{4-[2-羟基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-2-甲氧基-5-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(粗制的1.18g，2.12)的溶液直接用于下一步骤。M+H 546.0。
在25℃，将粗制的{4-[2-羟基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-2-甲氧基-5-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(粗制的1.18g，2.12mmol)在THF(10mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸酐(1.27g，6.05mmol)，颜色变为深蓝。将反应物在25℃搅拌30min。将粗制的三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯(粗制的1.35g，2.12mmol)的溶液直接用于下一步骤。MH+641.9。
在25℃，将粗制的三氟-乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酯(粗制的1.35g，2.12mmol)在THF(10mL)中的溶液添加8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.48g，9.75mmol)。将反应物在70℃搅拌3h，冷却到25℃并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)，提供{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-2-甲氧基-5-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(560mg，55％)，为油状物。MH+527.8。
将{4-[(E)-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-2-甲氧基-5-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(560mg，1.06mmol)在亚磷酸三乙酯(5.0ml)中的溶液回流3h，冷却到25℃并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-1H-引哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，48％)，为白色固体。MH+496.0。
在25℃将[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.51mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(1mL)。将溶液加热至回流达3h并随后在真空中浓缩并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(50/50己烷/乙酸乙酯)，提供2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-6-基胺(170mg，85％)，为白色固体。MH+395.0。
实施例9
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基胺
在25℃将(3-硝基-4-三甲基硅烷基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.08mmol)和2-氯-6-甲氧基苯甲醛(526mg，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液添加氟化四丁基铵(121mg，462μmol)，添加后，溶液颜色变为深蓝。将反应混合物在25℃搅拌30min并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供{4-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，35％)，为油状物。
在25℃向{4-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.06mmol)在THF(10mL)中的溶液加入2，2，2-三氟乙酸酐(671mg，3.18mmol)，导致颜色变为深蓝。将反应物在25℃搅拌30min，之后加入8-二氮杂双环[5.4.0]十--7-烯(0.76g，5.00mmol)。将反应物加热至70℃达3h并随后冷却到25℃并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(90/10己烷/乙酸乙酯)，提供{4-[(E)-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(240mg，60％)，为油状物。
将{4-[(E)-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.59mmol)在亚磷酸三乙酯(5.0ml)中的溶液回流3h。将反应混合物冷却到25℃，并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg，63％)，为白色固体。MH+373.0。
在25℃将[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.32mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(0.5mL)。将溶液加热至回流达3h，浓缩并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-引哚-6-基胺(80mg，91％)，为白色固体。MH+272.9。
实施例10
N-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
向2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基胺(50mg，0.18mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸酐(193mg，0.92mmol)，接着添加三乙胺(186mg，1.8mmol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供N-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-引哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(38mg，56％)，为白色固体。MH+369.0。
实施例11
3-氯-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺
向2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基胺(50mg，0.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加3-氯苯甲酸(21mg，0.14mmol)和HATU(52mg，0.14mol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供3-氯-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺(56mg，81％)，为白色固体。MH+503.8。
实施例12
3-氯-N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺
向2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基胺(30mg，0.11mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加3-氯苯甲酸(17mg，0.11mmol)和HATU(42mg，0.11mol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供3-氯-N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺(35mg，78％)，为白色固体。MH+411.9。
实施例13
(S)-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-甲酸[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺
向2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基胺(35mg，0.13mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加(S)-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-甲酸(37mg，0.13mmol)和HATU(49mg，0.13mol)。将溶液在25℃搅拌1h并倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤接着在真空中浓缩，产生棕色固体。急骤色谱(70/30己烷/乙酸乙酯)，提供(S)-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-甲酸[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺(60mg，86％)，为白色固体。MH+543.0。
实施例14
IC50确定
剂量反应测定：Chan Test hTRPA1-CHO稳定转染的细胞系
细胞培养和测定试剂：
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1克隆20
中国仓鼠卵巢细胞，可诱导表达
克隆#20，在第#26代接收
已经显示该细胞系中的通道表达对于至少80代是稳定的
以MycoAlert试剂盒证明无支原体
扩增细胞系并储存
生长条件：
对于CHO-K1 Tet-On_HOMSA_TRPA1_克隆_20的生长培养基
-Ham’s F-12，含有10％无四环素FBS
-1X青霉素-链霉素
-1X glutamax
-0.01mg/ml杀稻瘟素
-0.40mg/ml Zeocin
细胞系加倍速率是～15h。培养板不超过80％融合状态。
为了诱导表达，以1ug/ml的终浓度将四环素加入无杀稻瘟素/zeocin培养基。在诱导后24h进行实验。
铺板条件CHOK1/TRPA1细胞：
用0.025％胰蛋白酶/EDTA收获细胞。
在无选择抗生素的生长培养基中重悬细胞。
测量细胞密度并在含有1ug/ml多西环素的培养基中稀释至2.4x105细胞/ml，铺板25ul/孔入384孔黑色/透明组织培养处理的板。在37℃孵育过夜。
钙流测定：
测定日：
试剂：
替代缓冲液：Hank’s平衡盐溶液，20mM HEPES以及0.005％BSA和2x丙磺舒
染料上样缓冲液：通过将一小瓶内容物溶解在500ml含有20mMHEPES的Hank’s平衡盐溶液中制备Cal-3 NW钙染料
-CHOK1/TRPA1细胞的对照化合物：
AP-l 8，储液10mM，在化合物缓冲液(HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA)中制备3.5X化合物稀释物-终浓度10uM。
桂皮醛的制备(激动剂添加)：
FW＝132.16
比重＝1.046gm/cc
1.32gm/l.046gm/cc＝1.26ml的储液
加入1.74ml DMSO＝3.3M储液
工作溶液4.5X(最终100uM于化合物缓冲液中：HBSS/20mMHEPES/0.005％BSA)
从5或10mM储液(100％DMSO)制备化合物稀释物：
在滴定时对体积和浓度进行调节，以反映所需最终测定浓度。
以20μM三倍稀释11步测或30μM两倍稀释11步测测试化合物。
以一式两份平行将3μl的稀释化合物转移至Weidmann 384-孔板中。
将化合物板用100ul的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液(化合物缓冲液)重悬：
柱1A-H：缓冲液/DMSO(bk)
柱2A-H：AP-18(CHOK1 TRPA1细胞的对照拮抗剂)
柱1I-P：ATP(CHOK1 teton细胞的对照)
柱2I-P：2APB(CHOK1/TRPM8细胞的对照拮抗剂)。
从细胞平板去除生长培养基(20ul)并且将20ul的替代缓冲液加入，接着加入25ul的稀释染料。使用Plate Washer BioTek 407进行所有三个步骤。将板随后在RT孵育30’。
孵育后，将细胞和化合物板带到FLIPR并将20ul的稀释化合物/拮抗剂/bk通过FLIPR转移入细胞板。随后将板在室温孵育30’。30’孵育后，将板返回FLIPR并将20ul的4.5X桂皮醛加入细胞板。在化合物添加以及激动剂添加过程中，每1.5秒同时从细胞板的所有384个孔进行荧光读取。取五个读值来建立稳定基线，随后将20ul样品快速(30ul/sec)和同时加入细胞板的各个孔。在样品/激动剂添加之前、过程中和之后连续监测荧光达100秒(化合物添加)和120秒(激动剂添加)的总逝去时间。确定激动剂添加后各孔中的响应(峰荧光的增加)。使用在配体刺激之前各孔的初始荧光读值作为来自该孔的数据的零基线值。响应表示为抑制剂对照的％抑制，如下表1所示：
表1
实施例A
含有以下成分的膜包衣片剂可以以常规方式制造：
成分 每片剂
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且将混合物以聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制以分别获得120或350mg的核。将核用上文提及的膜包衣的水溶液/悬浮液涂敷。
实施例B
含有以下成分的胶囊可以以常规方式制造：
成分 每胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分过筛并混合，并且填入尺寸2的胶囊内。
实施例C
注射液可以具有以下组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量，调节至(ad)pH 5.0
用于注射液的水 调节至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当超量装入小瓶并灭菌。

Claims (17)

1.式(I)的化合物
其中：
X是-CH-或氮；
R1是低级烷氧基；
R2是卤素；
R3是氢或低级烷氧基；
R4或R4’中的一个是氢或低级烷基并且另一个是氢或-C(O)-R5；并且
R5是烷氧基、-CF3、-CHF2、低级烷基、氯苯基或(氟-苯磺酰基)-哌啶基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是氮。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是甲氧基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R2是碘或氯。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R3是氢或甲氧基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R3是氢。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R4和R4’都是氢。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R5是甲基、叔丁氧基、-CF3、-CHF2、氯苯基或(氟-苯磺酰基)-哌啶基。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R5是-CF3。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，所述化合物选自
[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁酯；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺；
2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；
[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲基-胺；
2，2-二氟-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-6-基胺；
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基胺；
N-[2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；
3-氯-N-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；
3-氯-N-[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；和
(S)-1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-甲酸[2-(4-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至10任一项所述的化合物和药用载体。
12.根据权利要求1至10任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
13.根据权利要求1至10任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
14.根据权利要求1至10任一项所述的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
15.根据权利要求1至10任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
16.一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至10任一项所述的化合物施用于需要其的受试者的步骤。
17.如上文所述的本发明。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TW201835070A (zh) * 2017-02-21 2018-10-01 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024896A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds
WO2012024620A2 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
CN102574788A (zh) * 2009-09-24 2012-07-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为crac调节剂的吲哚衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5376956B2 (ja) * 2006-02-10 2013-12-25 スムミト コーポレーション ピーエルシー デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療
EP3251694A1 (en) * 2007-08-03 2017-12-06 Summit (Oxford) Limited Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
GEP20146134B (en) * 2009-03-27 2014-08-11 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011091407A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Glaxosmithkline Llp Trpv4 antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024896A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds
CN1694868A (zh) * 2002-09-12 2005-11-09 阿文尼尔药品公司 用于调节IgE和抑制细胞增殖的苯基－吲哚化合物
CN102574788A (zh) * 2009-09-24 2012-07-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为crac调节剂的吲哚衍生物
WO2012024620A2 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof

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