JP2015534957A - Trpチャネル拮抗薬としての6−アミノインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。加えて、本発明は、式(I)の化合物を製造及び使用する方法、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式(I)の化合物は、医薬として使用され得る。
Description
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳動物における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特に、置換インドール化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、並びに一過性受容器電位(TRP)チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
本発明は、特に、式(I):
[式中、
Xは、−CH−又は窒素であり;
R1は、低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、水素又は低級アルコキシであり;
R4及びR4’の一方は、水素又は低級アルキルであり、そして、他方は、水素又は−C(O)−R5であり;そして
R5は、アルコキシ、−CF3、−CHF2、低級アルキル、クロロフェニル又は(フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジニルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
[式中、
Xは、−CH−又は窒素であり;
R1は、低級アルコキシであり;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、水素又は低級アルコキシであり;
R4及びR4’の一方は、水素又は低級アルキルであり、そして、他方は、水素又は−C(O)−R5であり;そして
R5は、アルコキシ、−CF3、−CHF2、低級アルキル、クロロフェニル又は(フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジニルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
TRPチャネルは、種々のヒト(及び他の動物)細胞タイプの細胞膜に見いだされるイオンチャネルのクラスである。少なくとも28個の公知のヒトTRPチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。TRPA1は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する、非選択的カチオン透過チャネルである。TRPA1は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが知られている。ヒトでは、TRPA1は、多数の反応性化合物(例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン)並びに非反応性化合物(例えば、ニコチン及びメントール)によって活性化され、従って、「化学センサー」として作用すると考えられている。公知のTRPA1作動薬の多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。そのため、TRPA1チャネル活性化因子の生物学的効果を遮断するTRPA1拮抗薬又は薬剤は、喘息及びその増悪、慢性咳嗽並びに関連疾病のような疾患の処置において有用であろうし、さらには急性及び慢性疼痛の処置にも有用であろうと期待されている。最近では、組織損傷及び酸化ストレスの産物、例えば、4−ヒドロキシノネナール及び関連化合物が、TRPA1チャネルを活性化することも知られている。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、職業性喘息及びウイルス誘導性肺炎症の処置における、小分子TRPA1拮抗薬の有用性についてのさらなる理論的根拠を提供する。
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法及び当該化合物を調製する方法を提供する。
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される:
用語「部分」は、別の原子又は分子に1個又は複数の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子又は化学的に結合された原子群を指す。例えば、式Iの可変部R1〜R6は、式Iの核構造に共有結合によって連結された部分を指す。
1個又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも1個が別の置換基又は部分に置き換わっていることを指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、低級アルキル(以下に定義される)の1個又は複数の水素原子が1個又は複数のハロゲン原子に置き換わっていることを指す(例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど)。
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する。
用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは、1〜4個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様において、低級アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、特にメチルを含む。
用語「アルコキシ」は、式−O−R’(式中、R’は、アルキル基である)で表される基を示す。用語「低級アルコキシ」は、同様に、アルキル基R’が1〜7個の炭素原子を有する、アルコキシ部分を指す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシ及びtert−ブトキシを含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロ又はヨードを指す。
特に指示のない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、H2ではなく、水素原子(−H)の部分を指す。
用語「ベンゼン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル部分を意味する。
特に指示のない限り、用語「式の化合物(a compound of the formula)」又は「式の化合物(a compound of formula)」又は「式の化合物(compounds of the formula)」又は「式の化合物(compounds of formula)」は、その式によって定義される化合物の属(genus)から選択される任意の化合物(特に指定のない場合は、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む)を指す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、N−アセチルシステインなど)と形成され得る。加えて、塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル(すなわち、プロドラッグとして使用される式Iの酸のメチル及びエチルエステル)の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又はすなわち当初無水であった式(I)の化合物の吸湿性の結果として起こり得る(水和)。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物は「異性体」と呼ばれ、本発明の範囲内である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、1個又は複数のキラル中心に反対の立体配置を有する立体異性体であるが、エナンチオマーではない。互いに鏡像であるが重ね合わせることができない、1個又は複数の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が4個の異なる基に結合している場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心(1個又は複数)の絶対配置によって特徴付けられ得、Cahn、Ingold及びPrelogのR及びS順位則によって又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として(すなわち、それぞれ、(+)−異性体又は(−)−異性体として)表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和又は改善するために、あるいは処置される被検体の生存期間を延長するために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野において公知の様式で決定され得る。そのような投与量は、投与される特定の化合物(複数)、投与経路、処置される病態及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に調整されるだろう。一般に、およそ70Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約0.1mg〜約5,000mg、1mg〜約1,000mg又は1mg〜100mgの一日投与量が適切であり得るが、必要であればその下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与され得るか、又は非経口投与の場合には、点滴として与えられ得る。
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤を含む、薬剤の投与と適合性のある任意の及び全ての材料、並びに薬剤の投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるそれらの使用が考慮される。また、補助活性化合物を当該組成物中に組み込むこともできる。
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得;従って、当該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤(例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている)、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に(血液と等張である場合)注射用液剤のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分(複数)を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分(複数)の無菌水性液剤を含む。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。当該組成物には、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤が付与され得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を好適な担体と共に含有するだろう。
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか1つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の通常の許容し得る方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。従って、当該化合物又は組成物は、経口(例えば、口腔)、舌下、非経口(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下)、直腸(例えば、坐剤又は洗浄剤によって)、経皮(例えば、皮膚エレクトロポレーション)又は吸入(例えば、エアロゾルによって)によって、錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与され得る。投与は、適宜、持続的治療での単回の単位投与剤形で、又は単回投与治療で実施され得る。当該治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。
本発明は、特に、以下に関する:
Xが、窒素である、式(I)の化合物;
Xが、−CH−である、式(I)の化合物;
R1が、メトキシである、式(I)の化合物;
R2が、ヨウ素又は塩素である、式(I)の化合物;
R3が、水素又はメトキシである、式(I)の化合物;
R3が、水素である、式(I)の化合物;
R4及びR4’の一方が、水素又はメチルであり、そして、他方が、水素又は−C(O)−R5である、式(I)の化合物;
R4及びR4’が共に、水素である、式(I)の化合物;
R5が、メチル、tert−ブトキシ、−CF3、−CHF2、クロロフェニル又は(フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジニルである、式(I)の化合物;
R5が、−CF3である、式(I)の化合物;そして
以下から選択される、式(I)の化合物:
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド;
N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン;
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド;
N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イルアミン;
2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン;
N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド;及び
(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド。
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド;
N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン;
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド;
N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イルアミン;
2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン;
N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド;及び
(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド。
R4及びR4’の定義において、低級アルキルは、有利には、メチルである、
R5の定義において、アルコキシは、有利には、tert−ブトキシである。
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式(I)に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療活性物質としての使用のための、式(I)に係る化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための、式(I)に係る化合物の使用を提供する。
呼吸器障害の例は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣である。
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式(I)に係る化合物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、呼吸器障害の治療又は予防における使用のための、式(I)に係る化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の式(I)に係る化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者(例えば、Aldrich Chemical Co.)から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、これらは当業者によって本出願に含まれる開示を参考に示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けられ得る。
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−78℃〜約150℃、より好ましくは、約0℃〜約125℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温(又は周囲温度)、例えば、約20℃で実施される。
本発明の化合物は、多数の慣用の手段によって製造され得る。例えば、これらは、以下のスキーム1に概説されるプロセスに従って製造され得る。
特に指定のない限り、R1〜R4’及びXは、以下のスキームにおいて、上に定義される意味を有する。
スキーム1に見られるように、化合物2は、触媒(例えば、ピリジン−4−イルアミン及び溶媒(例えば、THF)の存在下で、3−ニトロアナリン(3-nitroanaline)とジ−tert−ジカルボナートとを反応させることによって製造され得る。
得られた(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル2を、次に、THFとの溶液にし、((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリドと反応させることができる。次に、THF中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンの溶液を加え、当業者に公知の条件下で反応させて、(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル3を与えることができる。次に、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドを、THF中のエステル3及び4−ヨード−2−メトキシニコチンアルデヒドの溶液に加え、{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル4を与えることができる。今度は、化合物4の溶液を2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物に加え、反応させて、トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル5を与えることができる。
次に、THF中の粗トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル5の溶液を、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンに加えることができる。反応させた後、水相の抽出、有機層(organing layer)の洗浄、濾過、濃縮及びクロマトグラフィーは、{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル6を提供することができる。6と亜リン酸トリエチルの溶液の還流、続く、公知の分離工程は、[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル7を与えることができる。
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル7の溶液を、2,2,2−トリフルオロ酢酸などの酸に加え、化合物8を与えることができる。化合物8への2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物の添加、続く、当技術分野において公知の抽出、濾過及び分離工程は、化合物1(式中、R基及びXは、例えば、以下の実施例及び特許請求の範囲に記載されるとおりであり得る)を与えることができる。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
本明細書においては、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載される方法に従って、かつ/又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び/又は逆相分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)のいずれかによって精製された。特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、(1)Biotage SP1(商標)システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール(Biotage AB 社製)、(2)ISCO CombiFlash(登録商標)クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco, Inc. 社製)、又は(3)Analogix(登録商標)IntelliFlash280(商標)クロマトグラフィー装置(Varian Inc. の子会社であるAnalogix Inc. 社製)を使用して実施された。特に断りのない限り、使用したシリカゲルの種類及び孔径は以下であった:(1)KP-SIL(商標)60Å、粒径:40〜60ミクロン(Biotage AB 社製);(2)シリカゲルCAS登録番号:63231-67-4、粒径:47〜60ミクロン;又は(3)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 社製)、細孔径:200〜300メッシュ若しくは300〜400メッシュ。逆相分取HPLCは、Waters Corporation 社製のWaters(登録商標)Delta-Prep(商標)3000 HPLCシステムを使用し、以下のカラムの1つ又は複数を使用して実施された:Varian, Inc. 社製のVarian Pursuit(登録商標)C-18カラム(10μm、20×150mm)、Waters Corporation 社製のXbridge(商標)Prep C18カラム(5μm、OBD(商標)20×100mm)、又はWaters Corporation社製のSunFire(商標)Prep C18カラム(5μm、OBD(商標)30×100mm)。
質量分析(MS)又は高分解能質量分析(HRMS)は、Waters(登録商標)ZQ(商標)4000(Waters Corporation 社製)、Waters(登録商標)Quattro micro(商標)API(Waters Corporation 社製)、Micromass(登録商標)Platform II(Waters Corporationの一事業部であるMicromass 社製)、4.7テスラ磁石を備えたBruker(登録商標)Apex(登録商標)II FTICR(Bruker Corporation 社製)、Waters(登録商標)Alliance(登録商標)2795-ZQ(商標)2000(Waters Corporation 社製)、又はMDS Sciex(商標)API-2000(商標)n API(MDS Inc. 社製)を使用して実施された。質量スペクトルデータは、一般に、特に指定のない限り親イオンのみを示す。MS又はHRMSデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
核磁気共鳴分光法(NMR)は、共にVarian Inc. 社製である、Varian(登録商標)Mercury 300 NMR分光計(1H NMRスペクトルについては、300MHzで取得される)及びVarian(登録商標)Inova 400 NMR分光計(1H NMRスペクトルについては、400MHzで取得される)を使用して実施された。NMRデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施された。試薬は、特に断りのない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用された。
実施例1
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(50mL)中の3−ニトロアニリン(5.00g、36.2mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(7.90g、36.2mmol)及びピリジン−4−イルアミン(3.75g、39.8mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.00g、81%)を油状物として与えた。
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(50mL)中の3−ニトロアニリン(5.00g、36.2mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(7.90g、36.2mmol)及びピリジン−4−イルアミン(3.75g、39.8mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.00g、81%)を油状物として与えた。
THF(50mL)中の(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.20g、5.04mmol)の溶液に、窒素ガス下、−70℃で、((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリド(1.48g、10.1mmol)を加えた。次に、溶液を−70℃で1時間撹拌した。THF(30mL)中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.74g、12.1mmol)の溶液を加え、反応物を0℃まで温めて、反応物を0℃でさらなる時間撹拌した。反応混合物を酢酸水溶液(50mL、5%v/v)に注ぎ、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の油状物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.20g、73%)を軽油として与えた。
THF(10mL)中の(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、3.08mmol)及び4−ヨード−2−メトキシニコチンアルデヒド(811mg、3.08mmol、Eq:1.00)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(121mg、462μmol)を加えると、添加後に溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。粗{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.59g、3.08mmol)の溶液を次の工程にそのまま使用した。M+H 515.9。
THF(10mL)中の粗{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.59g、3.08mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(734mg、3.49mmol)に加えると、色が暗青色に変化した。反応物を25℃で30分間撹拌した。粗トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル(粗1.88g、2.91mmol)の溶液を次の工程にそのまま使用した。MH+ 611。
THF(10mL)中の粗トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル(粗1.88g、3.08mmol)の溶液を、25℃で、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.33g、8.74mmol)に加えた。反応物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(850mg、55%)を油状物として与えた。MH+ 497.9。
亜リン酸トリエチル(16.0ml)中の{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(800mg、1.61mmol)の溶液を3時間還流した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注ぎ、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg、33%)を白色の固体として与えた。MH+ 465.9。
実施例2
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(90mg、0.19mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)に加えた。溶液を3時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮して、粗2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(65mg、92%)を明黄色の油状物として与えた。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。MH+ 365.9。
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(90mg、0.19mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)に加えた。溶液を3時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮して、粗2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(65mg、92%)を明黄色の油状物として与えた。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。MH+ 365.9。
CH2Cl2(5mL)中の粗2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(65mg、0.18mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(187mg、0.89mmol)、続いて、トリエチルアミン(180mg、1.78mmol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド(48mg、59%)を白色の固体として与えた。MH+ 461.8。
実施例3
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、2,2−ジフルオロ酢酸(12mg、0.12mmol)及びHATU(47mg、0.12mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド(24mg、67%)を白色の固体として与えた。MH+ 443.9。
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、2,2−ジフルオロ酢酸(12mg、0.12mmol)及びHATU(47mg、0.12mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド(24mg、67%)を白色の固体として与えた。MH+ 443.9。
実施例4
N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
THF(10mL)中の(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、3.08mmol)及び4−クロロ−2−メトキシニコチンアルデヒド(529mg、3.08mmol)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(121mg、462μmol)を加えると、添加後に溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。粗{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.30g、3.08mmol)の溶液を次の工程にそのまま使用した。
N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
THF(10mL)中の(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、3.08mmol)及び4−クロロ−2−メトキシニコチンアルデヒド(529mg、3.08mmol)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(121mg、462μmol)を加えると、添加後に溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。粗{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.30g、3.08mmol)の溶液を次の工程にそのまま使用した。
THF(10mL)中の{4−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.30g、3.08mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(734mg、3.49mmol)に加えると、色が暗青色に変化した。反応物を25℃で30分間撹拌した。トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル(粗1.60g、3.08mmol)の溶液を次の工程にそのまま使用した。
THF(10mL)中のトリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル(粗1.60g、3.08mmol)の溶液を、25℃で、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.33g、8,74mmol)に加えた。反応物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[(E)−2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(800mg、68%)を油状物として与えた。MH+ 406.0。
亜リン酸トリエチル(16.0ml)中の{4−[(E)−2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(800mg、1.97mmol)の溶液を3時間還流した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg、33%)を白色の固体として与えた。MH+ 374.0。
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.43)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)に加えた。溶液を3時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮して、粗2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(105mg、90%)を明黄色の油状物として与えた。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。MH+ 273.9。
CH2Cl2(5mL)中の粗2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(30mg、0.11mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(115mg、0.55mmol)、続いて、トリエチルアミン(111mg、1.1mmol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(18mg、43%)を白色の固体として与えた。MH+ 370.0。
実施例5
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン
THF(50mL)中のN−メチル−3−ニトロアニリン(1.00g、6.57mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.43g、6.57mmol)及びピリジン−4−イルアミン(619mg、6.57mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、メチル−(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.60g、97%)を油状物として与えた。
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン
THF(50mL)中のN−メチル−3−ニトロアニリン(1.00g、6.57mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.43g、6.57mmol)及びピリジン−4−イルアミン(619mg、6.57mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、メチル−(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.60g、97%)を油状物として与えた。
THF(50mL)中のメチル−(3−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.60g、6.34mmol)の溶液に、窒素ガス下、−70℃で、((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリド(1.40g、10.1mmol)を加えた。次に、溶液を−70℃で1時間撹拌した。THF(30mL)中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.73g、7.61mmol)の溶液を加え、反応物を0℃まで温めて、0℃でさらなる時間撹拌した。反応混合物を酢酸水溶液(50mL、5%)に注ぐ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の油状物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、メチル−(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.80g、37%)を軽油として与えた。
THF(10mL)中のメチル−(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.75g、1.10mmol)及び4−ヨード−2−メトキシニコチンアルデヒド(1.17g、4.43mmol)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(174mg、665μmol)を加えた。添加すると、溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。
次に、反応混合物に、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(1.37g、6.52mmol)を加えると、色が暗青色に変化した。反応物を25℃で30分間撹拌した。
次に、反応混合物に、25℃で、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.64g、10.8mmol)を加えた。反応物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、91%)を油状物として与えた。MH+ 512.0。
亜リン酸トリエチル(5.0ml)中の{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、1.96mmol)の溶液を3時間還流した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(550mg、59%)を白色の固体として与えた。MH+ 479.7。
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(520mg、1.08mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL)に加えた。溶液を3時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン(380mg、92%)を白色の生成物として与えた。MH+ 379.9。
実施例6
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、2,2−ジフルオロ酢酸(11mg、0.12mmol)及びHATU(45mg、0.12mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド(12mg、33%)を白色の固体として与えた。MH+ 457.8。
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、2,2−ジフルオロ酢酸(11mg、0.12mmol)及びHATU(45mg、0.12mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド(12mg、33%)を白色の固体として与えた。MH+ 457.8。
実施例7
N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、酢酸無水物(8mg、0.08mmol)及びトリエチルアミン(80mg、0.791mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド(18mg、53%)を白色の固体として与えた。MH+ 422.0。
N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン(30mg、0.08mmol)の溶液に、酢酸無水物(8mg、0.08mmol)及びトリエチルアミン(80mg、0.791mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド(18mg、53%)を白色の固体として与えた。MH+ 422.0。
実施例8
2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イルアミン
THF(50mL)中の2−メトキシ−5−ニトロアニリン(3.00g、17.8mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(3.89g、17.8mmol)及びピリジン−4−イルアミン(1.68g、17.8mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.80g、79%)を油状物として与えた。
2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イルアミン
THF(50mL)中の2−メトキシ−5−ニトロアニリン(3.00g、17.8mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(3.89g、17.8mmol)及びピリジン−4−イルアミン(1.68g、17.8mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.80g、79%)を油状物として与えた。
THF(50mL)中の(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.80g、6.71mmol)の溶液に、窒素ガス下、−70℃で、((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリド(2.47g、16.8mmol)を加えた。次に、溶液を−70℃で1時間撹拌した。THF(30mL)中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(3.05g、13.4mmol)の溶液を加え、反応物を0℃まで温めた。反応物を0℃でさらなる時間撹拌した。反応混合物を酢酸水溶液(50mL、5%)に注ぐ。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の油状物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、(2−メトキシ−5−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.50g、63%)を軽油として与えた。
THF(10mL)中の(2−メトキシ−5−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.75g、2.12mmol)及び4−ヨード−2−メトキシニコチンアルデヒド(557mg、2.12mmol)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(83mg、317μmol)を加えると、添加後に溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。粗{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.18g、2.12)の溶液を次の工程にそのまま使用した。M+H 546.0。
THF(10mL)中の粗{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗1.18g、2.12mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(1.27g、6.05mmol)に加えると、色が暗青色に変化した。反応物を25℃で30分間撹拌した。粗トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル(粗1.35g、2.12mmol)の溶液を次の工程にそのまま使用した。MH+ 641.9。
THF(10mL)中の粗トリフルオロ−酢酸2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチルエステル(粗1.35g、2.12mmol)の溶液に、25℃で、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.48g、9.75mmol)を加えた。反応物を70℃で3時間撹拌し、25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(80/20 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(560mg、55%)を油状物として与えた。MH+ 527.8。
亜リン酸トリエチル(5.0ml)中の{4−[(E)−2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(560mg、1.06mmol)の溶液を3時間還流し、25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg、48%)を白色の固体として与えた。MH+ 496.0。
CH2Cl2(5mL)中の[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.51mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL)に加えた。溶液を3時間加熱還流し、次に、真空下で濃縮し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(50/50 ヘキサン/酢酸エチル)は、2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イルアミン(170mg、85%)を白色の固体として与えた。MH+ 395.0。
実施例9
2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン
THF(10mL)中の(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、3.08mmol)及び2−クロロ−6−メトキシベンズアルデヒド(526mg、3.08mmol)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(121mg、462μmol)を加えると、添加後に溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.45g、35%)を油状物として与えた。
2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン
THF(10mL)中の(3−ニトロ−4−トリメチルシラニルメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、3.08mmol)及び2−クロロ−6−メトキシベンズアルデヒド(526mg、3.08mmol)の溶液に、25℃で、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド(121mg、462μmol)を加えると、添加後に溶液の色が暗青色に変化した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.45g、35%)を油状物として与えた。
THF(10mL)中の{4−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.45g、1.06mmol)の溶液に、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(671mg、3.18mmol)を加えると、色が暗青色に変化した。反応物を25℃で30分間撹拌した後、8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.76g、5.00mmol)を加えた。反応物を70℃で3時間加熱し、次に、25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(90/10 ヘキサン/酢酸エチル)は、{4−[(E)−2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(240mg、60%)を油状物として与えた。
亜リン酸トリエチル(5.0ml)中の{4−[(E)−2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−ビニル]−3−ニトロ−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(240mg、0.59mmol)の溶液を3時間還流した。反応混合物を25℃まで冷まし、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、63%)を白色の固体として与えた。MH+ 373.0。
CH2Cl2(5mL)中の[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.32mmol)の溶液を、25℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.5mL)に加えた。溶液を3時間加熱還流し、濃縮して、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン(80mg、91%)を白色の固体として与えた。MH+ 272.9。
実施例10
N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン(50mg、0.18mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(193mg、0.92mmol)、続いて、トリエチルアミン(186mg、1.8mmol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(38mg、56%)を白色の固体として与えた。MH+ 369.0。
N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン(50mg、0.18mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(193mg、0.92mmol)、続いて、トリエチルアミン(186mg、1.8mmol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(38mg、56%)を白色の固体として与えた。MH+ 369.0。
実施例11
3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(50mg、0.14mmol)の溶液に、3−クロロ安息香酸(21mg、0.14mmol)及びHATU(52mg、0.14mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド(56mg、81%)を白色の固体として与えた。MH+ 503.8。
3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(50mg、0.14mmol)の溶液に、3−クロロ安息香酸(21mg、0.14mmol)及びHATU(52mg、0.14mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド(56mg、81%)を白色の固体として与えた。MH+ 503.8。
実施例12
3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(30mg、0.11mmol)の溶液に、3−クロロ安息香酸(17mg、0.11mmol)及びHATU(42mg、0.11mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド(35mg、78%)を白色の固体として与えた。MH+ 411.9。
3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(30mg、0.11mmol)の溶液に、3−クロロ安息香酸(17mg、0.11mmol)及びHATU(42mg、0.11mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド(35mg、78%)を白色の固体として与えた。MH+ 411.9。
実施例13
(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(35mg、0.13mmol)の溶液に、(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸(37mg、0.13mmol)及びHATU(49mg、0.13mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド(60mg、86%)を白色の固体として与えた。MH+ 543.0。
(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド
CH2Cl2(5mL)中の2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イルアミン(35mg、0.13mmol)の溶液に、(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸(37mg、0.13mmol)及びHATU(49mg、0.13mol)を加えた。溶液を25℃で1時間撹拌し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、続く、真空下での濃縮は、褐色の固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー(70/30 ヘキサン/酢酸エチル)は、(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド(60mg、86%)を白色の固体として与えた。MH+ 543.0。
実施例14
IC50の決定
用量反応アッセイ:ChanTest hTRPA1-CHOが安定的にトランスフェクトされた細胞株
細胞培養及びアッセイ試薬:
Ham’s F12(GIBCO #11765-047)
テトラサイクリンフリーウシ胎仔血清(ClonTech#631106, Lot A301097018)
ブラストサイジン(原液10mg/ml)(GIBCO #A11139-02)
ゼオシン(原液100mg/ml)(GIBCO #R250-01)
ドキシサイクリン(SIGMA #D9891)
ペニシリン−スプレプトマイシン(Spreptomycin)溶液(100×)(GIBCO #15140-122)
GlutaMAX(100×)(GIBCO #35050)
トリプシン−EDTA(GIBCO #25200-056)
PBS(カルシウム及びマグネシウム不含)(GIBCO #14190)
HBSS(GIBCO #14025)
Hepes(GIBCO #15630)
BSA(脂肪酸フリー、低エンドトキシン)(SIGMA #A8806-5G)
DMSO(SIGMA #D2650)
AP−18(SIGMA #A7232)
シンナムアルデヒド(SIGMA #W228613)
ATP(SIGMA #A-6419)
ジフェニルボリン酸2−アミノエチル(SIGMA #D9754)
メントール(Sigma #M2772)
FLIPRカルシウム3アッセイキット(Molecular Devices #R8108)
プロベネシド(INVITROGEN #36400)
プレート(BD#35-3962)
IC50の決定
用量反応アッセイ:ChanTest hTRPA1-CHOが安定的にトランスフェクトされた細胞株
細胞培養及びアッセイ試薬:
Ham’s F12(GIBCO #11765-047)
テトラサイクリンフリーウシ胎仔血清(ClonTech#631106, Lot A301097018)
ブラストサイジン(原液10mg/ml)(GIBCO #A11139-02)
ゼオシン(原液100mg/ml)(GIBCO #R250-01)
ドキシサイクリン(SIGMA #D9891)
ペニシリン−スプレプトマイシン(Spreptomycin)溶液(100×)(GIBCO #15140-122)
GlutaMAX(100×)(GIBCO #35050)
トリプシン−EDTA(GIBCO #25200-056)
PBS(カルシウム及びマグネシウム不含)(GIBCO #14190)
HBSS(GIBCO #14025)
Hepes(GIBCO #15630)
BSA(脂肪酸フリー、低エンドトキシン)(SIGMA #A8806-5G)
DMSO(SIGMA #D2650)
AP−18(SIGMA #A7232)
シンナムアルデヒド(SIGMA #W228613)
ATP(SIGMA #A-6419)
ジフェニルボリン酸2−アミノエチル(SIGMA #D9754)
メントール(Sigma #M2772)
FLIPRカルシウム3アッセイキット(Molecular Devices #R8108)
プロベネシド(INVITROGEN #36400)
プレート(BD#35-3962)
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 Clone 20
発現誘導性のチャイニーズハムスター卵巣細胞
26代継代されたクローン#20
この細胞株におけるチャネル発現は、少なくとも80継代にわたり安定であることが示されている
マイコアラートキット(MycoAlert Kit)でマイコプラズマフリーであることが証明されている
細胞株は増殖及び保存されている
発現誘導性のチャイニーズハムスター卵巣細胞
26代継代されたクローン#20
この細胞株におけるチャネル発現は、少なくとも80継代にわたり安定であることが示されている
マイコアラートキット(MycoAlert Kit)でマイコプラズマフリーであることが証明されている
細胞株は増殖及び保存されている
成長条件:
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 Clone 20用の成長培地
10%テトラサイクリンフリーFBSを含有するHam’s F-12
1×ペニシリン−ストレプトマイシン
1×glutamax
0.01mg/mlブラストサイジン
0.40mg/mlゼオシン
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 Clone 20用の成長培地
10%テトラサイクリンフリーFBSを含有するHam’s F-12
1×ペニシリン−ストレプトマイシン
1×glutamax
0.01mg/mlブラストサイジン
0.40mg/mlゼオシン
細胞株の倍加速度は、約15時間であった。培養プレートは、80%コンフルエントを超えなかった。
発現を誘導するために、テトラサイクリンを、最終濃度1ug/mlでブラストサイジン/ゼオシンフリー培地に加えた。誘導の24時間後に実験を実行した。
CHOK1/TRPA1細胞のプレーティング条件:
0.025%トリプシン/EDTAで細胞を回収する。
0.025%トリプシン/EDTAで細胞を回収する。
抗生物質セレクションを行わずに細胞を成長培地中に再懸濁する。
細胞密度を測定し、1ug/mlドキシサイクリンを含有する培地中に2.4×105細胞/mlに希釈し、384ウェル黒色/透明組織培養処理プレートに25ul/ウェルでプレーティングする。
37℃で一晩インキュベートする。
カルシウム流動アッセイ:
アッセイ日:
試薬:
交換緩衝液:ハンクス平衡塩溶液(20mM HEPESと共に0.005%BSA及び2×プロベネシドを含有する)
色素充填緩衝液:1バイアルの内容物を20mM HEPESを含有するハンクス平衡塩溶液500mlに溶解することによって、Cal−3NWカルシウム色素を調製した。
アッセイ日:
試薬:
交換緩衝液:ハンクス平衡塩溶液(20mM HEPESと共に0.005%BSA及び2×プロベネシドを含有する)
色素充填緩衝液:1バイアルの内容物を20mM HEPESを含有するハンクス平衡塩溶液500mlに溶解することによって、Cal−3NWカルシウム色素を調製した。
−CHOK1/TRPA1細胞用の対照化合物:
AP−18(原液10mM)から、化合物緩衝液(HBSS/20mM HEPES/0.005%BSA)中に最終濃度10uMで3.5×化合物希釈物を調製する。
AP−18(原液10mM)から、化合物緩衝液(HBSS/20mM HEPES/0.005%BSA)中に最終濃度10uMで3.5×化合物希釈物を調製する。
シンナムアルデヒドの調製(作動薬添加):
FW=132.16
比重=1.046gm/cc
1.32gm/1.046gm/cc=原液1.26ml
1.74mlのDMSOの添加=3.3Mの原液
4.5×標準溶液(化合物緩衝液:HBSS/20mM HEPES/0.005%BSA中の最終100uM)
FW=132.16
比重=1.046gm/cc
1.32gm/1.046gm/cc=原液1.26ml
1.74mlのDMSOの添加=3.3Mの原液
4.5×標準溶液(化合物緩衝液:HBSS/20mM HEPES/0.005%BSA中の最終100uM)
化合物希釈物を、5又は10mM原液(100%DMSO)から調製した。
滴定時点に容量及び濃度の調整を行って、所望の最終アッセイ濃度を反映した。
20μM(3倍希釈系列、11段階)又は30μM(2倍希釈系列、11段階)のいずれかで化合物を試験した。
希釈化合物3μlを、Weidmann384ウェルプレートに2連で並べて移した。
化合物プレートを、HBSS/20mM HEPES/0.005%BSA緩衝液(化合物緩衝液)100ulで再懸濁した:
カラム1A−H:緩衝液/DMSO(bk)
カラム2A−H:AP−18(CHOK1 TRPA1細胞用の対照拮抗薬)
カラム1I−P:ATP(CHOK1 teton細胞用の対照)
カラム2I−P:2APB(CHOK1/TRPM8細胞用の対照拮抗薬)。
カラム1A−H:緩衝液/DMSO(bk)
カラム2A−H:AP−18(CHOK1 TRPA1細胞用の対照拮抗薬)
カラム1I−P:ATP(CHOK1 teton細胞用の対照)
カラム2I−P:2APB(CHOK1/TRPM8細胞用の対照拮抗薬)。
成長培地を細胞プレートから除去し(20ul)、交換緩衝液20ulを加え、続いて、希釈色素25ulを添加した。3つの工程は全て、PlateWasher BioTek 407を使用して実施した。次に、プレートを室温で30秒間インキュベートした。
インキュベート後、細胞プレートと化合物プレートの両方をFLIPRに運び、希釈化合物/拮抗薬/bk 20ulをFLIPRによって細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で30秒間インキュベートした。30秒間のインキュベート後、プレートをFLIPRに戻し、4.5×シンナムアルデヒド20ulを細胞プレートに加えた。化合物添加ならびに作動薬添加の間、細胞プレートの384ウェル全てからの蛍光読み取りを1.5秒毎に同時に行った。5回の読み取りを行って、安定ベースラインを確立し、次に、細胞プレートの各ウェルに、試料20ulを迅速(30ul/秒)かつ同時に加えた。試料/作動薬添加の前、間及び後の蛍光を、100秒(化合物添加)及び120秒(作動薬添加)の総経過時間にわたって継続的にモニタリングした。作動薬添加後の各ウェル中の応答(ピーク蛍光の増加)を決定した。リガンド刺激の前の各ウェルからの初期蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答を、以下の表1に示すように、阻害薬対照に対する阻害%として表した:
例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液/懸濁液により核を滑らかにする。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液/懸濁液により核を滑らかにする。
Claims (17)
- Xが、窒素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メトキシである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、ヨウ素又は塩素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素又はメトキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR4’が共に、水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、メチル、tert−ブトキシ、−CF3、−CHF2、クロロフェニル又は(フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CF3である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物:
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド;
N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メチル−アミン;
2,2−ジフルオロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド;
N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−1H−インドール−6−イルアミン;
2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イルアミン;
N−[2−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
3−クロロ−N−[2−(4−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド;及び
(S)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−アミド。 - 治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器障害の治療又は予防における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器障害の治療又は予防のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 本明細書に上述される発明。
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