JP2010526867A - アリールアミドピリミドン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2つの基で場合によって置換されている。)を表し、
R1は、2、4もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されており、
R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基で場合によって置換されている。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で場合によって置換されている。)から選択される1から4つの置換基で場合によって置換されており、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R6は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表し、
mは、1を表す。)。
Ct−z(式中、tおよびzは、1から12の間の数字である。)は、tからz個の炭素原子を有する、直鎖または分枝または環式鎖状の基を表し、すなわち、C1−3基は、1から3個の炭素原子を有する、直鎖または分枝または環式鎖を表す。
(1)R1は、4−もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、この環は、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている、および/または
(2)R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−3モノアルキルアミノ基またはC2−6ジアルキルアミノ基で場合によって置換されている。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で場合によって置換されている。)から選択される1から4つの置換基で場合によって置換されている、および/または
(3)R3は、水素原子、C1−6アルキル基もしくはハロゲン原子を表す、および/または
(4)R4は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(5)R5は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(6)R6は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(7)R7は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(8)Xは、水素原子2個、酸素原子、もしくはC1−2アルキル基および水素原子を表す、および/または
(9)Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、メチレン基(C1−3アルキル基、ヒドロキシル基、C1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される1または2つの基で場合によって置換されている。)を表す、および/または
(10)nは、0から3を表す。
(1)R1は、非置換4−ピリミジン環を表す、および/または
(2)R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基もしくはオキサジアゾール基(C1−6アルキル基で場合によって置換されている。)から選択される1から4つの置換基で場合によって置換されている、および/または
(3)R3は、水素原子を表す、および/または
(4)R4は、メチルを表す、および/または
(5)R5は、水素原子を表す、および/または
(6)R6は、水素原子を表す、および/または
(7)R7は、水素原子を表す、および/または
(8)Xは、酸素原子を表す、および/または
(9)Zは、結合もしくは酸素原子を表す、および/または
(10)nは、0を表す。
1.4−クロロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
2.2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
3.4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
4.5−ブロモ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
5.N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
6.2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
7.[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
8.4−フルオロ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
9.4−フルオロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
10.2,5−ジメトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
11.ナフタレン−2−カルボン酸[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−アミド
12.N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
13.2−クロロ−5−フルオロ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
14.N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
さらなる目的として、本発明はまた、上述の式(I)により表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
上述の式(I)により表されるピリミドン化合物は、スキーム1に記載されている方法に従い調製し得る。
本方法に従い、上記の式(III)で表されるピリミドン誘導体(式中、R1、R3、R4、R5、R6およびmは、式(I)の化合物に対して定義されている通りである。)を、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中、0から130℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応させ、次いで式(II)の化合物(式中、R2、X、Zおよびnは、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Lは、脱離基好ましくは塩素、ブロミドを表す。)と反応させることによって、上述の式(I)の化合物を得る。
本方法によると、式(IV)の3−ケトエステル(式中、R1およびR3は、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Rは、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基である。)を、式(V)の化合物(式中、R5、R6およびmは、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Pgは、例えばフタルイミド基またはアルコキシカルボニル基などの適切な保護基である。)と反応させる。炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中または溶媒なしで、25℃から140℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応を行うことによって、上述の式(VI)の化合物を得ることができる。式(VI)の化合物を、式R4Lの化合物(式中、R4は、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Lは、脱離基、好ましくは塩素またはブロミドを表す。)で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中でアルキル化することによって、保護基(Pg)の除去後に、式(III)の化合物を得ることができる。
実施例1 表1の化合物番号1
4−クロロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
1.1 [2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(2−カルバムイミドイル−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(1:1)6g(23.3mmol)のエタノール60ml中懸濁液に、水酸化ナトリウム0.93g(23.3mmol)およびエチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオネート4.5g(23.3mmol)(特許DE2705582号明細書に記載の方法と類似の方法で調製)を加えた。この生成した混合物を還流下で12時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて、溶媒を除去した。生成した混合物を水で処理し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の化合物2.7g(33%)を茶色粉末として得た。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.25(d,1H);7.40(t,1H);7.30(m,5H);7.15(s,1H);5.00(s,2H);3.50(m,2H);3.30(brs,1H);2.80(m,2H)。
[2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル0.15g(0.43mmol)の無水ジメチルホルムアミド5mL中懸濁液に、炭酸カリウム0.06g(0.47mmol)を加えた。この生成した混合物を室温で15分間攪拌させておき、0℃に冷却し、ヨウ化メチル30μl(0.43mmol)を滴加した。
δ(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.70−7.35(m,6H);7.25(s,1H);5.10(s,2H);3.70(m,2H);3.60(s,3H);3.20(m,2H)。
[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル0.085g(0.23mmol)を、酢酸中臭化水素酸0.164g(1.16mmol)に溶解した。この生成した混合物を室温で2時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、黄色の化合物0.07gを得た。
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.20(s,1H);3.50(s,3H);3.25(brs,2H);3.10−2.80(m,4H)。
2−(2−アミノ−エチル)−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オン臭化水酸酸塩(1:1)0.07g(0.22mmol)のジメチルホルムアミド5mL中溶液に、4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸0.042g(0.22mmol)およびシアノホスホン酸ジエチル(DEPC)40μL(0.27mmol)を加えた。生成した混合物を0℃で冷却し、トリエチルアミン70μL(0.49mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
δ(ppm):9.30(s,1H);9.05(d,1H);8.45(brs,1H);8.30(d,1H);7.80(d,1H);7.30(s,1H);7.20(s,1H);7.10(d,1H);3.90(m,2H);3.70(s,3H);3.55(s,3H);3.20(m,2H)。
2つの異なるプロトコルを使用することができる。
NH2−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE−COOH(Woodgett,J.R.(1989年)、Analytical Biochemistry、180、237−241頁。
(1)錠剤
以下の成分を通常方法で混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
結晶性セルロース 60mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例1の化合物 30mg
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
以下の成分を通常の方法で混合し、1mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3mg
塩化ナトリウム 4mg
注射用蒸留水 1ml
Claims (19)
- 式(I)で表される、遊離塩基または酸との付加塩の形態での、ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物
Xは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される、1または2つの基で場合によって置換されている。)を表し、
R1は、2、4もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されており、
R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基で場合によって置換されている。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で場合によって置換されている。)から選択される1から4つの置換基で場合によって置換されており、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R6は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表し、
mは、1を表す。)。 - R1が、非置換4−ピリミジン環を表す、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。
- R1が、4−もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、これら環が、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されており、
R2が、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−3モノアルキルアミノ基またはC2−6ジアルキルアミノ基で場合によって置換されている。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で場合によって置換されている。)から選択される1から4つの置換基で場合によって置換されており、
R3が、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4が、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5が、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R6が、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R7が、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
Xが、水素原子2個、酸素原子、またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zが、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、メチレン基(C1−3アルキル基、ヒドロキシル基、C1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される1もしくは2つの基で場合によって置換されている。)、
nが、0から3を表す、
遊離塩基または酸との付加塩の形態での、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。 - R1が、非置換4−ピリミジン環を表し、および/または
R2が、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基もしくはオキサジアゾール基(C1−6アルキル基で場合によって置換されている。)から選択される1から4つの置換基で場合によって置換されており、および/または
R3が、水素原子を表し、および/または
R4が、メチルを表し、および/または
R5が、水素原子を表し、および/または
R6が、水素原子を表し、および/または
R7が、水素原子を表し、および/または
Xが、酸素原子を表し、および/または
Zが、結合、もしくは酸素原子を表し、および/または
nが、0を表す、
遊離塩基または酸との付加塩の形態での、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物:
・4−クロロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・5−ブロモ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
・4−フルオロ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・4−フルオロ−2−メトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・2,5−ジメトキシ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・ナフタレン−2−カルボン酸[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−アミド
・N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・2−クロロ−5−フルオロ−N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・N−[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド。 - 請求項1から5に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤。
- 請求項1に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくは水和物の群から選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、脳血管性認知症、急性脳卒中、外傷性障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- インスリン非依存性糖尿病、肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、癌、腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 癌が、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、T細胞白血病もしくはB−細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項11に記載の化合物。
- マラリアの予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 骨疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 尋常性天疱瘡の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 癌化学療法で誘発される好中球減少症の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 認知欠陥および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 請求項1から5に記載の一般式(I)の化合物と、請求項18に記載の中間体の合成の方法。
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