CN101679379A - 芳基酰胺嘧啶酮化合物 - Google Patents

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Abstract

由式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物：其中X代表两个氢原子，一个硫原子，一个氧原子或C1－2烷基和氢原子；Z代表键，氧原子，被氢原子或C1－3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被一个或两个选自下列的基团取代的亚甲基：C1－6烷基，羟基，C1－6烷氧基，C1－2全卤代烷基或氨基；R1代表2、4或5－嘧啶环或4－吡啶环，该环任选被C1－6烷基、C1－6烷氧基或卤素原子取代；R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1－6烷基，C3－7环烷基，C3－7环烷基－C1－6烷基，卤素原子，C1－2全卤代烷基，C1－3卤代烷基，羟基，任选被C1－6烷基、C3－7环烷基、C3－7环烷基－C1－6烷基取代的杂芳基，任选被C3－5环烷基取代的C1－6烷氧基，C1－2全卤代烷氧基，C1－6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1－6单烷基氨基或C2－12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；R3代表氢原子，C1－6烷基或卤素原子；R4代表氢原子或C1－6烷基；R5代表氢原子，C1－6烷基；R6代表氢原子，C1－6烷基；R7代表氢原子或C1－6烷基；n代表0至3，m代表1，为游离碱或与酸的加成盐形式。

Description

芳基酰胺嘧啶酮化合物
技术领域
本发明涉及用作药物的活性组分的化合物，该药物用于预防和/或治疗由GSK3β的异常活性所引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是脯氨酸引导的丝氨酸，在代谢、分化和存活的控制中起重要作用的苏氨酸激酶。最初将其确定为能够磷酸化、由此可抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变中被过磷酸化)相同。
有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些影响。此外，由于GSK3β将β-连环蛋白(参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化，导致其通过泛素依赖性蛋白酶体路径而降解。
由此，似乎抑制GSK3β活性可以引起神经营养的活性。实际上，有证据说明，锂(GSK3β的无竞争性抑制剂)可以在一些模型中增加神经突的形成，并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如p53和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。
最近的研究表明，β-淀粉状蛋白可提高GSK3β活性和tau蛋白质磷酸化。此外，通过氯化锂和GSK3β反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果。这些观察结果强有力地揭示了GSK3β可能是阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程：异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化过程之间的连接基。
尽管tau过磷酸化过程可导致神经元细胞骨架的不稳定化作用，但异常GSK3β活性的病理性结果很可能不仅仅是由于tau蛋白的病理性磷酸化，因为如上所述，这种激酶的过度活性可以通过调节凋亡和抗凋亡因子的表达而影响存活。此外，已经表明，β-淀粉状蛋白引起的GSK3β活性的提高，可以导致丙酮酸脱氢酶的磷酸化，并由此导致对其抑制，该丙酮酸脱氢酶在能量产生和乙酰胆碱合成中是关键的酶。
所有这些实验观察表明，GSK3β可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性疾病及其它其中GSK3β失调的病变方面得到应用。(Nature reviews Vol.3，June 2004，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，Sept.2004，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。
神经变性疾病包括(非限制性方式)：帕金森氏症，Tau病变(例如额颞叶痴呆症，皮质基底核退化症，皮克氏病，进行性核上性麻痹)，威尔逊氏病，亨丁顿舞蹈症(The Journal of biological chemistry Vol.277，No.37，Issue of September 13，pp.33791-33798，2002)，朊病毒疾病(Biochem.J.372，p.129-136，2003)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)周围性神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究还表明，抑制GSK3β可导致胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并且支持人和小鼠ESCs的更新和它们的多能性的保持。这说明GSK3β的抑制剂可以应用于再生药物(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。
GSK3β的抑制剂还可以在治疗其它神经系统病症例如双相性精神障碍(躁狂抑郁疾病)方面得到应用。例如，锂已经作为心情稳定剂使用了50多年，并且用于双相性精神障碍的初级治疗。以锂是GSK3β的引导抑制剂的剂量(1-2mM)观察锂的治疗作用。尽管锂的作用机理不是很清楚，但GSK3β的抑制剂可用于模拟锂的心情稳定效果。Akt-GSK3β信号的改变也和精神分裂症的发病原理有关。
此外，GSK3β的抑制可有效用于治疗癌症，例如结肠直肠癌、前列腺癌、乳房癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞血癌和一些病毒引起的肿瘤。例如，已经表明，可以在结肠直肠癌患者的肿瘤中增加了GSK3β的活性形式，并且抑制结肠直肠癌细胞中的GSK3β可以激活p53依赖性细胞程序死亡和对抗肿瘤生长。GSK3β的抑制也可以在前列腺癌细胞系中增加TRAIL引起的细胞程序死亡。GSK3β也在有丝分裂纺锤体的动态特性中起一定作用，并且GSK3β的抑制剂可以防止染色体移动，导致微管的稳定和类细胞分裂前中期的停止，其与所观察到的低剂量紫杉酚的效果类似。GSK3β抑制剂的其它合适应用包括：治疗非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病、肥胖症和脱发。
人GSK3β的抑制剂也可以抑制pfGSK3(在镰状疟原虫中发现的这种酶的直系同源)，从而它们可以用于治疗疟疾(Biochimica etBiophysica Acta 1697，181-196，2004)。最近，人类遗传和动物研究都指出了Wnt/LPR5途径具有骨骼质量增加的主要调节剂的作用。GSK3β的抑制可导致后续的规范Wnt信号的活化。因为有缺陷的Wnt信号与骨骼质量降低的病症有关，因此GSK3β抑制剂也可以用于治疗骨骼质量降低的病症(骨骼相关的病变，骨质疏松症)。
按照最近的数据，GSK3β抑制剂可以用于治疗或预防寻常天疱疮。
最近的研究表明，GSK3β抑制剂治疗可提高嗜中性白细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂可用于治疗癌症化疗引起的嗜中性白细胞减少。
先前的研究已经表明，GSK3活性可以降低LTP(记忆巩固的电生理学关联性)，表明这种酶的抑制剂可以具有预知(procognitive)活性。该化合物的预知(Procognitive)效果可以用于治疗阿尔茨海默氏病，帕金森病，年龄相关的记忆削弱，轻度认知削弱，脑外伤，精神分裂症和观察到这种欠缺的其它病症的记忆欠缺特征。GSK3β的抑制剂也可以在治疗实质肾脏疾病的方面得到应用(Nelson PJ，Kidney InternationalAdvance online publication 19 dec 2007)和在预防或治疗肌肉萎缩方面(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)得到应用。
本发明的公开内容
本发明的目的是提供用作药物活性组分的化合物，该药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性所引起的疾病、更具体地说神经变性疾病。更具体地说，本发明目的是提供可用作药物活性组分的新化合物，该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。
由此，本发明的发明人已经确定了针对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果，他们发现，由下式(I)代表的化合物具有所希望的活性，并且可用作药物的活性组分，该药物用于预防和/或治疗上述疾病。
作为本发明的目的，本发明由此提供了由式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：
Figure G2008800160075D00041
其中：
X代表两个氢原子，一个硫原子，一个氧原子或一个C1-2烷基和一个氢原子；
Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被一或两个选自下列的基团取代的亚甲基：C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-2全卤化烷基或氨基；
R1代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，该环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选被C3-5环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-6单烷基氨基或C2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；
R3代表氢原子，C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表氢原子或C1-6烷基；
R6代表氢原子或C1-6烷基；
R7代表氢原子或C1-6烷基；
n代表0至3，
m代表1，
以游离碱或与酸的加成盐形式。
按照本发明的另一个方面，提供了包含选自下列物质作为活性组分的药物：式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、和其溶剂化物和其水合物。对于药物的优选实施方案，提供了用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性所引起的疾病的上述药物，和用于预防和/或治疗下列疾病的上述药物：神经变性疾病和其它疾病例如：非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，双相性精神障碍(躁狂抑郁疾病)；精神分裂症；脱发或癌症例如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞血癌、一些病毒引起的肿瘤。还发现该药物可以在再生药物(regenerative medicine)、寻常天疱疮、中性白细胞减少和骨骼疾病中得到应用。
作为本发明的进一步的实施方案，提供了上述药物，其中疾病是神经变性疾病和选自下列的疾病：阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，Tau病变(例如额颞叶痴呆症，皮质基底核退化症，皮克氏病，进行性核上性麻痹)，威尔逊氏病，亨丁顿舞蹈症，朊病毒疾病及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化；周围性神经病；视网膜病和青光眼，和药物组合物形式的上述药物，该药物组合物含有上述物质作为活性组分以及一或多种药物添加剂。
作为本发明的进一步的实施方案，提供了上述药物，其中疾病是骨质疏松症。本发明进一步提供了包含选自下列物质作为活性组分的GSK3β活性抑制剂：式(I)的嘧啶酮衍生物和其盐、和其溶剂化物和其水合物。
按照本发明的进一步方面，提供了预防和/或治疗由异常的GSK3β活性所引起的神经变性疾病的方法，该方法包括给予患者预防和/或治疗有效量的选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受盐和其溶剂化物和其水合物的步骤；和提供了选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐和其溶剂化物和其水合物的物质用于制备上述药物的用途。
在本发明的框架中：
Ct-z(其中t和z是1至12之间的数字)代表具有t至z个碳原子的直链或支链或环状链基团，即C1-3基团代表具有1至3个碳原子的直链、支链或环状链；
本文使用的C1-6烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，1，1-二甲基丙基，正己基，异己基，等等；
C1-6烷氧基代表具有1至4个碳原子的烷氧基、例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，等等；
卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；
C1-2全卤代烷基代表所有氢原子被卤素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5；
C1-3卤代烷基代表其中至少一个氢没有被卤素原子取代的烷基；
C1-6单烷基氨基代表被一个C1-6烷基取代的氨基，例如，甲基氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，异戊基氨基等等；
C2-12二烷基氨基代表被两个C1-6烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基和二异丙基氨基等等；
苄基是CH2-苯环；
杂芳基代表吡咯，呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，三唑，四唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，噻二唑。
离去基团L代表可以容易裂解和取代的基团；这种基团可以例如是甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴化物等等。
由上述式(I)代表的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的例子包括：碱金属和碱土金属的盐，例如锂、钠、钾、镁和钙盐；氨和胺的盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-葡甲胺和L-葡糖胺的盐；或与碱性氨基酸例如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸成的盐。酸性化合物的碱加成盐是利用本领域众所周知的标准方法制备的。
当存在碱性原子团时，实例包括与无机酸成的盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸；与有机酸成的盐，有机酸例如乙酸，丙酸，酒石酸，富马酸，马来酸，苹果酸，草酸，琥珀酸，枸橼酸，苯甲酸等等。
碱性化合物的酸加成盐是通过本领域众所周知的标准方法制备的，该标准方法包括但不局限于：将游离碱溶解在含有合适酸的醇水溶液中，并通过蒸发溶液来分离盐，或通过游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐，在这样的情况下，可直接分离盐，或用第二个有机溶剂将盐沉淀，或可以通过浓缩溶液来获得。可用于制备酸加成盐的酸优选包括：当与游离碱结合时可产生可药用盐的那些酸，以盐的药物剂量使用该盐时，其阴离子对于动物有机体是相对无害的，使得游离碱的固有的有利性能不会因为阴离子的副作用而受到损害。尽管优选碱性化合物的医药可接受的盐，但所有的酸加成盐都在本发明的范围之内
除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其盐之外，它们的溶剂化物和水合物也属于本发明范围。
上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。至于这种不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地是(R)和(S)结构，并且衍生物可以以立体异构体例如旋光异构体或非对映异构体形态存在。纯式的任何立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋体等等都属于本发明的范围。
本发明化合物的例子示于下文的表1中。然而，本发明的范围不局限于这些化合物。
本发明的目的也包括式(I)(其中m是1)代表的、并且由不同的亚组(1)至(10)分别或相互结合所定义的化合物：
(1)R1代表4或5-嘧啶环或4-吡啶环；该环任选被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代；和/或
(2)R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选被C3-5环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-3单烷基氨基或C2-6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；和/或
(3)R3代表氢原子，C1-6烷基或卤素原子；和/或
(4)R4代表氢原子或C1-6烷基；
和/或
(5)R5代表氢原子或C1-6烷基；
和/或
(6)R6代表氢原子或C1-6烷基；
和/或
(7)R7代表氢原子或C1-6烷基；
和/或
(8)X代表两个氢原子，一个氧原子或C1-2烷基和氢原子；和/或
(9)Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，任选被一或两个选自下列的基团取代的亚甲基：C1-3烷基，羟基，C1-3烷氧基，C1-2全卤代烷基或氨基；和/或
(10)n代表0至3，为游离碱或与酸的加成盐形式。
本发明的另一个目的包括式(I)(其中m是1)代表的、并由不同的亚组(1)至(10)分别或相互结合所定义的化合物：
(1)R1代表未取代的4-嘧啶环；和/或
(2)R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，氨基，C1-2全卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基或任选被C1-6烷基取代的噁二唑基团；和/或
(3)R3代表氢原子；和/或
(4)R4代表甲基；和/或
(5)R5代表氢原子；和/或
(6)R6代表氢原子；和/或
(7)R7代表氢原子；和/或
(8)X代表氧原子；和/或
(9)Z代表键或氧原子；和/或
(10)n代表0，为游离碱或与酸的加成盐形式。
本发明的进一步目的包括表1的一组化学式的化合物，如下面所定义：
1.4-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
2.2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
3.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
4.5-溴-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
5.N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
6.2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
7.[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
8.4-氟-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
9.4-氟-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
10.2，5-二甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
11.萘-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺
12.N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
13.2-氯-5-氟-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
14.N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
作为进一步的目的，本发明也涉及制备上述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。
这些化合物可以例如按照下面解释的方法来制备。
制备方法
上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以按照反应路线1中所描述方法来制备。
Figure G2008800160075D00091
反应路线1
(在上述反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定义与对式(I)化合物所描述的定义相同)。
按照该方法，在溶剂例如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或氯仿中，在0至130℃的适宜温度下，在普通空气中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和m如对式(I)化合物所定义)与碱例如三乙胺、碳酸钠或碳酸钾反应，然后与式(II)的化合物(其中R2、X、Z和n如对式(I)的化合物所定义，L代表离去基团，优选氯、溴)反应，获得上述式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物(其中X代表两个氢原子)可以如下制备：按照本领域技术人员众所周知的方法，将式(II)的化合物(其中X代表氧原子，L代表氢原子)用式(III)的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义，且R7是氢)还原胺化。
式(II)的化合物可以商购，或可以按照本领域技术人员众所周知的方法来合成。
式(III)的化合物可以按照反应路线2所定义的方法来制备。
Figure G2008800160075D00101
反应路线2
(在上述反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和o的定义与已经描述的定义相同)。
按照该方法，使式(IV)的3-酮酯(其中R1和R3如对式(I)的化合物所定义，R是烷基例如甲基或乙基)与式(V)的化合物(其中R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义，Pg是合适保护基例如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基)进行反应。该反应可以在碱例如碳酸钾或氢氧化钠的存在下、在醇溶剂例如甲醇、乙醇等等(或没有溶剂)中、在25至140℃的适宜温度下、在普通空气条件下进行，获得上述式(VI)的化合物。在碱例如碳酸钾或氢化钠的存在下，在溶剂例如二噁烷或二甲基甲酰胺中，可以用式R4L的化合物(其中R4如对式(I)的化合物所定义，L表示离去基团，优选氯或溴)将式(V1)的化合物烷基化，除去保护基(Pg)之后，获得式(III)的化合物。
另外，可以将式(III)的化合物(其中R3代表氢原子)卤化，以便得到式(III)的化合物(其中R3是卤素原子，例如溴原子或氯原子)。该反应可以在酸性介质例如乙酸或丙酸中、在溴代琥珀酰亚胺或氯琥珀酰亚胺或溴的存在下进行。
此外，用与下述文献中所描述方法类似的方法，可以获得式(IV)的化合物(其中R3代表氟原子)：Tetrahedron Letters，Vol.30，No.45，pp 6113-6116，1989。
此外，用与专利DE 2705582中所描述方法类似的方法，可以获得式(IV)的化合物(其中R3代表氢原子)：作为进一步的目的，本发明还涉及式(III)的化合物，其作为式(I)化合物的中间体。
式(IV)的化合物可以商购，或可以按照本领域技术人员众所周知的方法来合成。
例如，式(IV)的化合物(其中R1代表任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的嘧啶环)可以如下制备：使任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶羧酸分别与相应的丙二酸单酯反应。该反应可以使用本领域技术人员众所周知的方法进行，例如，在偶合剂例如1，1′-羰基二-1H-咪唑的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在20至70℃的温度范围内进行。
式(V)的化合物可以按照本领域技术人员众所周知的方法来合成。
例如，式(V)的化合物(其中m、R5和R6如对式(I)的化合物所定义，合适保护基Pg例如苯二甲酰亚氨基或烷氧羰基)可以按照反应路线3所定义方法来制备，从式(VII)的化合物开始。在化学实施例中给出了可以使用的条件。
Figure G2008800160075D00111
反应路线3
式(VII)的化合物可以商购，或可以按照本领域技术人员众所周知的方法来合成。
式(VIII)的化合物可以按照Bulletin of the Chemical Society of Japan(1979)，52(10)，2938-41中描述的方法来合成。
式(V)的化合物可以按照WO96/14844和Journal of OrganicChemistry(1981)，46(12)，2455-65中描述的方法来合成。
在上述反应中，有时可能需要官能团的保护或脱保护。可以根据官能团的类型来选择合适保护基Pg，并且可以应用文献中描述的方法。例如在下列中给出了保护基的例子、保护和脱保护方法的例子：Protectivegroups in Organic Synthesis Greene等人，3rd Ed.(John Wiley & Sons，Inc.，New York)1999。
本发明的化合物针对GSK3β具有抑制活性。相应地，本发明的化合物用作药物制备中的活性组分，该药物可用于预防和/或治疗由GSK3β的异常活性所引起的疾病，特别是神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物还用作药物制备中的活性组分，该药物用于预防和/或治疗神经变性疾病例如帕金森氏症，Tau病变(例如额颞叶痴呆症，皮质基底核退化症，皮克氏病，进行性核上性麻痹)，威尔逊氏病，亨丁顿舞蹈症，朊病毒疾病及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化，周围性神经病；视网膜病和青光眼；及其它疾病，例如非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，躁狂抑郁疾病；精神分裂症；脱发；癌症，例如结肠直肠癌、前列腺癌、乳房癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞血癌和一些病毒引起的肿瘤和骨骼相关的病变。还发现该药物可以在再生性药物中得到应用。
本发明进一步涉及治疗由GSK3β的异常活性所引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物有机体有效量的式(I)的化合物。
作为本发明药物的活性组分，可以使用的物质选自：上述式(I)代表的化合物和其药理学可接受的盐、和其溶剂化物和其水合物。该物质本身可以作为本发明的药物来给予，然而，合乎需要的是，以药物组合物的形式给予药物，该药物组合物包含上述物质作为活性组分和一种或多种药物添加剂。作为本发明药物的活性组分，可以组合使用两种或多种上述物质。上述药物组合物可以添加用于治疗上述疾病的另一种药物的活性组分。对药物组合物的类型没有特别限制，可以以口服或肠胃外给药的任何制剂形式提供组合物。例如，可以例如以下列形式配制药物组合物：口服药物组合物形式，例如颗粒剂、微粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等等；或肠胃外给药的药物组合物形式，例如用于静脉内、肌注或皮下给药的注射剂，静脉(drip)输液，透皮制剂，透粘膜制剂，滴鼻剂，吸入剂，栓剂等等。针剂或静脉输液可以制备为粉末状制剂形式，例如冷冻干燥制剂形式，并且可以在临近使用之前溶解在合适的水介质例如生理盐水中，而后使用。缓释制剂例如用聚合物包衣的那些制剂可以直接脑内给予。
制备药物组合物所使用的药物添加剂的类型、药物添加剂与活性组分的含量比例和制备药物组合物的方法可以由本领域技术人员恰当地选择。无机或有机物质、或固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，可以以1％重量至90％重量(基于活性组分的重量)的比例来掺入药物添加剂。
制备固体药物组合物所使用的赋形剂的例子包括，例如，乳糖，蔗糖，淀粉，滑石粉，纤维素，糊精，高岭土，碳酸钙等等。为了制备口服液体组合物，可以使用常规惰性稀释剂，例如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，液体组合物还可以含有助剂，例如湿润剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、颜料和防腐剂。可以将液体组合物填充在胶囊中，胶囊由易吸收的物质例如明胶制成。制备肠胃外给药的组合物(例如针剂，栓剂)所使用的溶剂或悬浮剂介质的例子包括水，丙二醇，聚乙二醇，苯甲醇，油酸乙酯，卵磷脂等等。栓剂所使用的基体材料的例子包括，例如，可可脂，乳化可可脂，月桂酸脂质，witepsol。
对本发明药物的给药剂量和频率没有特别限制，可以根据例如下列条件来恰当地选择：预防和/或治疗的目的，疾病类型，患者的体重或年龄，疾病的严重程度，等等。通常，成年人的口服日剂量可以是0.01至1000mg(活性组分的重量)，并且可以一天一次给予剂量，或分成几部分一天给予若干次，或在几天中给予一次。当以针剂形式使用药物时，优选，给药可以连续或间歇地进行，成年人的日剂量是0.001至100mg(活性组分的重量)。
化学实施例
实施例1：表1的化合物1
4-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
1.1[2-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
向6g(23.3mmol)(2-甲脒基(carbamimidoyl)-乙基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(1∶1)的60mL乙醇悬浮液中加入0.93g(23.3mmol)氢氧化钠和4.5g(23.3mmol)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(用与专利DE2705582中所描述方法的类似方法来制备)。将得到的混合物在回流下搅拌12小时。蒸发冷却后的溶液，除去溶剂。用水处理得到的混合物，过滤沉淀，用二乙醚洗涤，得到2.7g(33％)目标化合物褐色粉末。Mp.252-254℃.RMN 1H(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.25(d，1H)；7.40(t，1H)；7.30(m，5H)；7.15(s，1H)；5.00(s，2H)；3.50(m，2H)；3.30(brs，1H)；2.80(m，2H)。
1.2[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
向0.15g(0.43mmol)[2-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯的5mL无水二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.06g(0.47mmol)碳酸钾。在室温下将得到的混合物搅拌15min，在0℃冷却，滴加入30μl(0.43mmol)甲基碘。
将混合物在室温下加热并搅拌3小时。加入水，用醋酸二乙基酯提取混合物。用饱和氯化铵水溶液洗涤提取物，干燥，蒸发。在制备薄层色谱上纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)(比例为95/5/0.5)洗脱，得到0.1g(64％)目标化合物褐色粉末。Mp.121-123℃.RMN 1H(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.10(d，1H)；8.40(d，1H)；7.70-7.35(m，6H)；7.25(s，1H)；5.10(s，2H)；3.70(m，2H)；3.60(s，3H)；3.20(m，2H)。
1.32-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶基-6-酮氢溴酸盐(1∶1)
将0.085g(0.23mmol)[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯溶于0.164g(1.16mmol)氢溴酸(在乙酸中)中。在室温下将得到的混合物搅拌2小时。将得到的沉淀过滤，用二乙醚洗涤，干燥，得到0.07g黄色化合物。Mp.220-222℃.RMN 1H(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.20(d，1H)；7.20(s，1H)；3.50(s，3H)；3.25(brs，2H)；3.10-2.80(m，4H)。
1.4 4-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
向0.07g(0.22mmol)2-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶基-6-酮氢溴酸盐(1∶1)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.042g(0.22mmol)4-氯-2-甲氧基-苯甲酸和40μl(0.27mmol)的氰基膦酸(phosphorocyanidate)二乙酯(DEPC)。在0℃将得到的混合物冷却，加入70μL(0.49mmol)三乙胺，在室温下搅拌1小时。
加入水，用醋酸二乙基酯提取混合物。用饱和氯化铵水溶液洗涤提取物，干燥，蒸发。用乙醚研磨残余物，得到0.048g(53％)目标化合物白色粉末。
Mp.：197-199℃.
RMN 1H(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.05(d，1H)；8.45(brs，1H)；8.30(d，1H)；7.80(d，1H)；7.30(s，1H)；7.20(s，1H)；7.10(d，1H)；3.90(m，2H)；3.70(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(m，2H)。
在表1中给出了举例说明本发明的上述式(I)化合物的化学结构和物理数据列表。按照实施例的方法制备了这些化合物。在表1中，Ph代表苯基，(Rot.)表示对映体化合物的左旋或右旋性质，m是1。
表1
Figure G2008800160075D00161
Figure G2008800160075D00171
试验实施例：本发明药物针对GSK3β的抑制活性：
可以使用两个不同的方案。
在第一个方案中：在室温下，在GSK3β的存在下，将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)在25mMTris-HCI(pH 7.5)、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/mlBSA缓冲液中培养1小时(总反应体积：100微升)。
在第二个方案中：在室温下，在GSK3β的存在下，将4.1μM预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含有260,000cpm 33P-ATP)在80mMMes-NaOH(pH 6.5)、1mM醋酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％丙三醇缓冲液中培养2小时。
将抑制剂溶解在DMSO中(反应介质中的最终溶剂浓度是1％)。
用100微升由25g多磷酸(85％P2O5)、126ml 85％ H3PO4、H2O(至500ml)制成的溶液来终止反应，然后稀释至1∶1 00，而后使用。然后将反应混合物的等分样品转入Whatman P81阳离子交换过滤器中，并用上述溶液冲洗。利用液体闪烁光谱来测定引入的33P的放射性。
磷酸化的GS-1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241)。
本发明化合物的GSK3β抑制活性用IC50值表示，作为实例说明，表1中的化合物的IC50值范围在0.1纳摩尔至3微摩尔级浓度之间。例如，表1中的化合物1显示了0.085μM的IC50值。
制剂实施例
(1)片剂
利用普通方法将下面的组分混合，并使用常规装置压缩。
实施例1的化合物：30mg
结晶纤维素：60mg
玉米淀粉：100mg
乳糖：200mg
硬脂酸镁：4mg
(2)软胶囊
利用普通方法将下面的组分混合，并填充在软胶囊中。
实施例1的化合物：30mg
橄榄油：300mg
卵磷脂：20mg
(3)肠胃外制剂
利用普通方法将下面的组分混合，制备包含在1ml安瓿瓶中的注射剂。
实施例1的化合物：3mg
氯化钠：4mg
注射用蒸馏水：1mL
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，并且可用作药物的活性组分，该药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性所引起的疾病，且更尤其是神经变性疾病。

Claims (19)

1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物：
Figure A2008800160070002C1
其中：
X代表两个氢原子，一个硫原子，一个氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被一个或两个选自下列的基团取代的亚甲基：C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷基或氨基；
R1代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，该环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选被C3-5环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-6单烷基氨基或C2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；
R3代表氢原子，C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表氢原子或C1-6烷基；
R6代表氢原子或C1-6烷基；
R7代表氢原子或C1-6烷基；
n代表0至3，
m代表1，
为游离碱或与酸的加成盐形式。
2.按照权利要求1的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物，其中R1代表未取代的4-嘧啶环。
3.按照权利要求1的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物，其中：
R1代表4或5-嘧啶环或4-吡啶环；该环任选被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代；
R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选被C3-5环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-3单烷基氨基或C2-6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；
R3代表氢原子，C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表氢原子或C1-6烷基；
R6代表氢原子或C1-6烷基；
R7代表氢原子或C1-6烷基；
X代表两个氢原子，氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，任选被一个或两个选自下列的基团取代的亚甲基：C1-3烷基，羟基，C1-3烷氧基，C1-2全卤代烷基或氨基；
n代表0至3，
为游离碱或与酸的加成盐形式。
4.按照权利要求1的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物，其中：
R1代表未取代的4-嘧啶环；和/或
R2代表苯环，萘环或苄基；该环任选被1至4个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，氨基，C1-2全卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基或任选被C1-6烷基取代的噁二唑基团；和/或
R3代表氢原子；和/或
R4代表甲基；和/或
R5代表氢原子；和/或
R6代表氢原子；和/或
R7代表氢原子；和/或
X代表氧原子；和/或
Z代表键或氧原子；和/或
n代表0，
为游离碱或与酸的加成盐形式。
5.按照权利要求1的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物，选自：
·4-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·5-溴-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
·[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
·4-氟-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·4-氟-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·2，5-二甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·萘-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺
·N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
·2-氯-5-氟-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2-基)-乙基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺
6.包含选自下列物质作为活性组分的药物：按照权利要求1至5的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物。
7.GSK3β抑制剂，其选自一组按照权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物、或其盐、或其溶剂化物、或其水合物。
8.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性所引起的疾病。
9.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗神经变性疾病。
10.按照权利要求9的化合物，其中神经变性疾病选自：阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，Tau病变，血管性痴呆；急性中风，外伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围性神经病；视网膜病和青光眼。
11.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁疾病；精神分裂症；脱发；癌症；实质肾脏疾病或肌肉萎缩。
12.按照权利要求11的化合物，其中癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞血癌或病毒引起的肿瘤。
13.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗疟疾。
14.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗骨骼疾病。
15.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗寻常天疱疮。
16.按照权利要求1至5的化合物，用于预防和/或治疗由癌症化疗引起的嗜中性白细胞减少。
17.按照权利要求1至5的化合物，用于治疗以认知和记忆欠缺为特征的疾病。
18.式(III)代表的嘧啶酮衍生物，其中
Figure A2008800160070006C1
R1、R3、R4、R5、R6和m如对按照权利要求1的式(I)化合物所定义。
19.用权利要求18所定义的中间体合成权利要求1至5所定义的通式(I)化合物的方法。
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