MXPA04002632A - Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido-[1,2-a] pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3. dihidroimidazo [1,2-a] pirimidim-5 (1h)-ona substituidos para desordenes neurodegenerativos. - Google Patents

Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido-[1,2-a] pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3. dihidroimidazo [1,2-a] pirimidim-5 (1h)-ona substituidos para desordenes neurodegenerativos.

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Abstract

La invencion se refiere a un derivado de pirimidona representado por la formula (I) o una sal del mismo en donde X representa dos atomos de hidrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno o un grupo alquilo C1-2 y un atomo de hidrogeno; Y representa una union, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfoxido, un grupo carbonilo, un atomo de nitrogeno opcionalmente; o un grupo metileno opcionalmente sustituido; R1 representa un grupo pirimidina opcionalmente substituido; R2 puede representar un grupo alquilo C1-6 opcionalmente substituido por un ariloxi o un grupo arilamino C6,10, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquiltio C1-4, grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo de benceno, un anillo de indan, un anillo de 5,6,7,8- tetrahidronaftaleno, anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; R3 y R4 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4 o un atomo de halogeno; R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un atomo de halogeno. La invencion se refiere tambien a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como un ingrediente activo que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de una enfermedad neurodegenerativa provocada por la actividad anormal de la GSK3?? o la GSK3?? y la cdk5/p25, tal como la enfermedad de Aizheimer.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRI IDINIL-6,7,8,9-TETRAHIDROPlRIWHDO[1 ,2- A]PIRI IDIN-4-ONA Y 7-PIRIMIDINIL-2,3-DIHIDROIMIDAZO[1 ,2- A]PIRIMIDIN-5(1 Hj-ONA SUBSTITUIDOS PARA DESÓRDENES NEURODEGENERATIVOS ESPECIFICACIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas producidas por actividades anormales de GSK3p, sola o por los efectos combinados de Tß?3ß y cdk5/p25.
TÉCNICA ANTERIOR La GSK3p (glucógeno sintasa quinasa 3ß) es una serina dirigida por prolina, treonina quinasa que cumple una función importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Inicialmente, era identificada como una enzima capaz de fosforilarse y por ende, inhibir glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que la GSK3p era idéntica a proteína tau quinasa 1 (TPK1 ) , una enzima que fosforila proteína tau en epítopes que también se descubrió que se hiperfosforilan en mal de Alzheimer y en varias tauopatías. Resulta interesante que la fosforilación de proteína quinasa B (AKT) de GSK3 produce una pérdida en su actividad de quinasa, y se considera como hipótesis que esta inhibición puede mediar en algunos de los efectos de factores neurotrópicos. Además, la fosforilación por GSK3p de ß-catenina una proteína involucrada en la supervivencia celular, da como resultado su degradación a través de una ubicuitinilación que depende de una vía de proteasoma. Así, parece que una inhibición de la actividad de GSK3P puede dar como resultado una actividad neurotípica. Desde que existe evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de GS 3P, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal a través de la inducción de factores de supervivencia tal como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores pro-apoptóticos tales como P53 y Bax. Estudios recientes han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad de GSK3p y la fosforilación de la proteína tau. Además esta hiperfosforilación, así como también los efectos neurotóxicos de ß-amiloide, son bloqueados por cloruro de litio y por una GSK3P de mARN antisentido. Estas observaciones sugieren significativamente que la GSK3p puede ser el enlace entre los dos procesos patológicos principales en el mal de Alzheimer: procesamiento APP(Proteína Precursora del Amiloide) e hiperfosforilación de proteína tau anormales. Aunque la hiperfosforilación tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad de GS 3 anormal, más probablemente, no se deben solamente a una fosforilación patológica de proteína tau porque, de acuerdo con lo mencionado con anterioridad, una excesiva actividad de esta quinasa puede afectar la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y anti-apoptóticos. Además, se ha mostrado que un aumento inducido por ß-amiloide en la actividad de GSK3 , da como resultado la fosforilación y por ende, la inhibición de piruvato deshidrogenasa, una enzima pivotal en la producción de energía y en la síntesis de actilcolina. La cdk5/p25, también conocida como proteína tau quinasa 2 (TPK2) , es una Ser/Thr quinasa dirigida por prolina, esencial para el desarrollo del sistema nervioso central y en particular, para la migración neuronal y excrecencia de la neurita. La cdk5 es un homólogo de quinasas dependientes de ciclina y son expresadas con bastante ubicuidad. Su activador p35 (una proteína 305 aa) o una forma truncada de p25 (208 aa, sin un dominio rico en prolina N-terminal no requerido para la actividad) es expresado selectivamente en neuronas limitando la actividad de cdk5 quinasa esencialmente al SNC. La cdk5 es completamente inactiva en ausencia de p35 o p25. El término cdk5/p25 será utilizado en la presente para la enzima activa dado que existe evidencia sugiriendo p25 y menos, de modo que la p35 puede estar involucrada en procesos patológicos. Los sustratos fisiológicos de cdk5/p25 incluyen DARPP-32, Munc-1 8, PAK1 , sinapsina 1 y tal vez algunos otros. Además, en la actualidad está bien establecido que la cdk5/p25 fosforila epítopes de proteína tau que son hiperfosforilados en el mal de Alzheimer. Más recientemente, se ha descubierto una actividad de cdk5/P25 elevada, una ubicación errónea de cdk5 y un aumento en el activador de p25 en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Resulta interesante que la pre-fosforilación de proteína tau por cdk5/p25, mejora considerablemente la fosforilación de tau a-través de GSK3p en otros epítopes, que también se descubrió que se hiperfosforilan en mal de Alzheimer. Además, los laberintos neurofibrilares, el sello del mal de Alzheimer, están etiquetados con antisuero para GSK3 y cdk5, pero no para GSK3a y quinasa AP, asimismo, la GSK3p y cdk5 se encuentran asociadas con microtúbulos y ambas, más que PKA y CK, contribuyen a la fosforilación tipo AD de proteína tau. Estos resultados tomados juntos, sugieren que inhibidores mixtos de GSK3P y cdk5/p25 deben ser eficientes en la protección de proteína tau contra una hiper-fosforilación. Por lo tanto serían útiles para el tratamiento de cualquier trastorno patológico asociado con la fosforilación anormal de proteína tau, ,en particular, el mal de Alzheimer, pero también, otras tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva). Se ha relacionado la cdk5/p25 con la apoptosis y con la neurodegeneracion en términos más generales. Su sobreexpresión induce apoptosis en neuronas cultivadas, en células apoptóticas de tejido cerebral muestran una fuerte inmuno-reactividad para la cdk5. Los agentes neurotóxicos, incluyendo ?ß(1 -42), daño neuronal, isquemia o interrupción del factor de crecimiento;, llevan a una activación y a una ubicación errónea de cdk5/p25, a fosforilación anormal de sustratos de cdk5, disrupción citoesqueletal y muerte celular. Además, la fosforilación por cdk5/p25 transforma DA PP-32 en un inhibidor de proteína quinasa A, reduciendo la transducción de señal en el estriado con implicancias obvias para el mal de Parkinson. También se ha propuesto una función para la cdk5 en ELA en base a su capacidad de fosforilar neurofilamentos. Más recientemente, se detectó la desregulaci6n de cdk5 en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica. En general, estas observaciones experimentales indican que los inhibidores de GSK3p pueden encontrar una aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y en déficit cognitivo y de atención asociado con el mal de Alzheimer, así como también, con otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Entre ellas se incluyen, de una forma no limitativa, el mal de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo demencia vascular; apoplejía y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad) ; traumatismo cerebral o espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Además, la inhibición de GSK3P puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades, tales como: Enfermedades no insulino-dependientes (tal como diabetes tipo II) y obesidad; trastorno maníaco-depresivo; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, cáncer de tiroides leucemia de célula B o T y varios tumores inducidos por virus. Dado que parece que tanto la GSK3p como la cdk5/p25 cumplen con una función principal en la inducción de apoptosis en células neuronales, la inhibición combinada de estas dos enzimas puede encontrar aplicación en el tratamiento no solo de mal de Alzheimer y en otras tauopatías anteriormente mencionadas, sino también en una cantidad de otros trastornos neurodegenerativos, en particular, mal de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica; otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); traumatismo cerebral y espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Además, los inhibidores mixtos de TPK1/TPK2 pueden encontrar aplicaciones en el tratamiento de otras enfermedades tales como: abandono del cigarrillo y otros síndromes de abstinencia, epilepsia DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es el de proveer compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3p o GSK3p y cdk5/p25, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es el de proveer compuestos nuevos útiles como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención y/o un tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como el mal de Alzheimer. Así, los inventores de la presente invención han Identificado compuestos que poseen actividad inhibitoria contra GSK3P o GSK3p y cdk5/P25. Como resultado de ello, descubrieron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y resultaban útiles como ingrediente activo de un medicamento para un tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades anteriormente mencionadas. Así, la presente invención provee derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: en donde: X representa dos átomos de hid rógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C|_2 y un átomo de hidrógeno; Y representa una unión , un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1 -6, un grupo bencilo o fenilo; o un grupo metileno opciona lmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo cicloalquimetiloxi C3-6 l un grupo alquilo perhalogenado C -2 un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo ; R1 representa un an illo de pirimidina opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-6 , un grupo alquilo C1 -4, un grupo alcoxi Ci-4 , un grupo bencilo o un átomo de halógeno; cuando Y representa una unión, un grupo metileno opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por un ariloxi C6-io o un grupo arilamino C6- 10; un grupo cicloalquilo C3-6 un grupo alquiltio C1- , un grupo alcoxi C -4, un grupo alquilo perhalogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenado C1 -3 l un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo de fenilo, un anillo de indan , un anillo de 5,6,7, 18-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; donde el grupo bencilo o los anillos son opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1 -6 ) un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C -2, un grupo alquilo halogenado C1 -3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino Ci-S, un grupo dialquilamino C2-io, un grupo alquilcarboniamino C1 -6, un grupo arilcarbonilamino C6,io un grupo alquilsulfonilo C -4, grupo alquilsulfoniloxi C1-4 o un grupo fenilo; cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo C -6 (opcionalmente sustituido por un grupo ariloxi C6 0 o un grupo arilamino C6,io), un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo perhalogenado C 1-2, un grupo alquilo halogenado 0^3 , un grupo bencilo, un anillo de fenilo, un anillo de indan, un anillo de 5,6, 7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; donde el grupo bencilo o los anillos son opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1 -6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado Ci-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C1 -5, un grupo dialquilamino C2-10, un grupo alquilcarbonilamino C -6, un grupo arilcarbonilamino C6-i o> un grupo alquilsulfonilo d-4, grupo alquilsulfoniloxi Ci-4 o un grupo fenilo; R3 y R4 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-6, o un átomo de halógeno. Cuando m es igual a 0, p es igual a 1 , 2 o 3, Cuando m es igual a 1 , p es igual a 0, 1 o 2, Cuando m es igual a 2, p es igual a 0 o 1 ; y n representa entre 0 y 3. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un medicamento que comprende como ingrediente activo, una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como formas de realización preferidas del medicamento, se provee el medicamento anteriormente mencionado que es utilizado para un tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por actividad anormal de Tß?3ß o GSK3 y cdk5/p25, y el medicamento arriba mencionado que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad ; trastorno maniaco-depresivo; esquizofrenia; alopecia, abandono del cigarrillo y otros sínd romes de abstinencia , epilepsia ; canceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de célula B O T y varios tumores inducidos por virus. Como otras formas de realización preferidas de la presente invención , se provee el medicamento anteriormente mencionado donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y son seleccionadas entre el grupo que consiste en mal de Alzheimer, mal de Parkinson , esclerosis lateral amiotrófica , tauopatías (por ejemplo, demencia frontotempor-oparietal, degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía y otros trastornos traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macu lar relacionada con la edad) ; traumatismo cerebral o espinal ; neuropatías periféricas; retinopatías, y glaucoma, y el medicamento anteriormente mencionado en forma de composición farmacéutica, con contenido de la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos. La presente invención provee, además, un inhibidor de actividad de GSK3 o GSK3 y cdk5/p25 que comprende , como ingrediente activo , una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos.
De acuerdo con otros aspectos de la presente invención, se provee un método para un tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por una actividad anormal de GSK3 o GSK3P y cdk5/p25, que comprende el paso de administración a un paciente de una cantidad preventiva y/o terapéuticamente efectiva de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (l)y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de ios mismos, para la fabricación del medicamento anteriormente mencionado. De la forma utilizada en la presente, un grupo alquilo C -6 representa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo ¡sopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tert-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo , 1 -dimetil-propilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, y similares. El grupo etenileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo etinileno representa el grupo divalente de fórmula: El grupo alcoxi C1 -4 representa un grupo alquiloxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo tert-butoxi, y similares El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo alquilo perhalogenado C1 -2 representa un grupo alquilo donde todo el hidrógeno ha sido sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo, un CF3 o C2F5. El grupo alquilo halogenado C1 -3 representa un grupo alquilo, donde al menos un hidrógeno no ha sido sustituido por un átomo de halógeno. El grupo mono-alquilamino C -5 representa un grupo amino sustituido por un grupo alquilo 01-5, por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo tert-butílamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino. El grupo dialquilamino C2-i o representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo C -5, por ejemplo grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino. El arilamino C6-i o representa un grupo fenilamino o grupo naftilamino; un ariloxi C6-i o representa un grupo feniloxi o grupo naftiloxi. El grupo de partida representa un grupo que podría ser fácilmente segmentado, y sustituido; un grupo como ese puede ser, por ejemplo, un tosiloxi, un mesiloxi, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la fórmula , (I) anteriormente mencionada pueden formar una sal. Ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amoníaco y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)-aminometano, N, N-bis(hidroxietil)-piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como Usina, d-hidroxilisina, y arginina. Las sales de adición de base de compuestos acídicos son preparadas a través de procedimientos estándar conocidos en el arte. Cuando existe un grupo básico, entre los ejemplos se incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico , ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p- toluensu lfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico y ácido salicílico; o sales con aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos son preparadas a través de procedimientos estándar conocidos en el arte que incluyen, sin limitarse a los mismos, la disolución de la base libre en una solución acuosa de alcohol q ue contiene el ácido apropiado y el aislamiento de la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o es precipitada con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de la solución. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar las sales de adición de ácido incluyen, preferentemente, aquellos que producen, cuando se les combina con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que las propiedades benéficas inherentes en la base libre no se vean comprometidas por los efectos colaterales atribuirles a los aniones. Aunque se prefie ren las sales médicamente aceptables de los compuestos básicos todas las sales de adición de ácido, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (1) anteriormente mencionada y las sales de los mismos, sus solvatos e hidratos también se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) anteriormente mencionada pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de dichos átomos de carbono asimétricos, éstos pueden encontrarse, independientemente, ya sea en configuración (R) como (S), y el derivado de pirimidona puede existir como esteroisómeros tales como isómeros ópticos, o diaestereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares, se encuentran comprendidos dentro dei alcance de la presente invención . La Tabla 1 que se encuentra a continuación , muestra ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención . No obstante , el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. Los compuestos preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) también incluyen: (1 ) Compuestos donde R1 representa un anillo de 4- o 5-pirimidina y más preferentemente, un anillo de 4-pirimidina, que puede ser sustituido por un grupo alquilo C1 -2, un grupo alcoxi C 2, o un átomo de halógeno; y/o (2) X representa átomos de h idrógeno o un gru po alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno ; (3) Y representa un g rupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo Ci-6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-4, un cicloalquilmetiloxi , C3-6; y/o (4) Cuando m es igual a 0, p es igual a 1 o 2; y/o (5) R2 representa un anillo de fenilo, un anillo de indan , un anillo de 5,6,7 ,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno o un anillo de ciclohexilo. Entre los compuestos más preferidos por la presente invención representados por la fórmula (I), también se incluyen: (1 ) Compuestos donde R1 representa un anillo de 4-pirimidina insustituido y compuestos donde R1 representa un anillo de 4-pirimidina insustituido y X , Y y R2 son los definidos para los compuestos preferidos.
Entre los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), también se incluyen compuestos de la Tabla 1 : 1 . 9-(3-Fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 2. 9-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 3. 9-(2-FeniIsulfanil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 4. 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 5. 9-(3-Hidroxi-3-fenil-propil-2-(p¡rimidin-4-¡l)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 6. 9-(2-H¡droxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-iI)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7. 9-(3-Oxo-3-fenil-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 8. 9-(2(R)-Hidroxi-2-fenil-eti()-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9. 9-(2(S)-Hidroxi-2-fen¡l-etil)-2-(pir¡midin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 10. 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 1 1 . 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 12. 9-[2-(3-Fluoro-fen¡l)-2-hidroxi-etil]-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 13. 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-hidrox¡-etil]2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pir¡m¡d¡n-4-ona 14. 9-(1 -Metil-2-oxo-2-fen¡i-etil)2-(pirimidin-4-¡I)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 15. 9-(2-H¡droxi-1 -metil-2-feniI-etil)2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 16. 9-[2-(3-Cloro-fen¡l)-2(R)-hidroxi-etil]2-(pirimid¡n-4-ii)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 17. 7,7-Difluoro-9-(2-oxo-2-fenil-8til)-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 18. 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-feni[-eti!)-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 19. 9-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-d¡met¡l-2-(pir¡midin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 20. 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-et¡l]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 21. 9-[2-(3-CIoro-fenil)-2-hidrox¡-etil]-7, 7-dimetil-2-(pinmidin- 4-iI)-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 22. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7 ,7-dimetil-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 23. 3- etii-9-(2-oxo-2-fenil-eíil)-2-(pirim¡din-4-¡l)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 24. 3-Cloro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimid¡n-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 5. 9-[2-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil)-3-metiI-2-p¡rimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 6. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2- (p¡rim¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 27. 9-[2-Oxo-2-(5, 5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8, tetrahidro-naftalen- 2-il-etil]-2-(pir¡midin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2- a] pirimidin-4-ona. 28. 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 29. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pir¡midin-4-il)-6, 7,8,9- tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 30. 9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-et¡)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 31 . 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 32. 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 33. 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirim¡din-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 34. 9-[2-(7-Metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metil-2-oxo-etil]- 2-(pirimidin-4-¡l)-6,7,8, 9-tetrah¡dro-p¡rimido[1 ,2-a] pir¡midin-4-ona 35. 9-[2-(7-Metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metil-2-oxo-etil]- 7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-aJ pirimidin-4-ona 36. 9-[2-(4-Cloro-fenii)-2-oxo-etil]-7,7-dimetiI-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 37. 7,7-Dimetil-9-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7I8- tetrahidro-naftaIen-2-il)-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 38. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7,-dimetil-2-(pirimidin- 4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 39. 9-[2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6 ,7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 , 2-a] pirimidi n-4-ona 40. 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 41 . 9-[2-(3- etoxi-fenil-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 42. 7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 43. 9-[2-Hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[ ,3]dioxol-5-il)-1 -metil- etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 44. 9-[2-Hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[ ,3]dioxol-5-il)-1 -metil- etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 45. 9-(2-Hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 46. 9-[2-(2-Metoxi-feniI)-2-oxo-etiI]-7,7-dimet¡l-2-(pirimidin-4- iI)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 47. 9-[2-(2- etoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 48. 9-[2-Hidroxi-2-(2-metox¡-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2- (p¡r¡mid¡n-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimid¡i 4-ona 49. 9-[2-(2,5-Dimetoxi-feniI)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2- (pir¡m¡d¡n-4-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 50. 9-[2-(2,5-Dimetox¡-fenil)-2-h¡droxi-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7 ,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 51 . 9-(2(S)-Ciclopropümetoxi-2-fen¡l-etil)-7,7-d¡metil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 52. 9-[2-(2, 5-Dimetoxi-fen¡l-2-etoxi-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimid¡n-4-i!)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 53. 9-[2-(3-Fenil-2-hidroxi-propii]-7,7-dimetil-2-(pirim¡din-4- il)-6,7,8,9-íeírahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 54. 9-(2(S)-Etoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 55. 9-[2-Etoxi-2-(2-metoxi-feni!)-etil]-7,7-dimet¡l-2-(pirimidiri- 4-ii)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 6. 9-[2-Hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7. 9-[2-(2-CIoro-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-pirimidin- 4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 8. 9-(2-(Benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetii- 2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 59. 9-[2-Hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2- (pirimidm-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 60. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 61 . 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 62. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-eiil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-iI)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 63. 9-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 64. 4-[2-(3,3-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4,dihidro- 2H,6H-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-1 -il)etil]benzonitnlo 65. 9-[2-(4-Metoxi-feniI)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 66. 9-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-7, 7-dimetil-2-(pirimidin-4- ¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7. 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-o-tolil-etil)-6, 7,8,9- tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 68. 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-p-tolil-etil)-6,7, 8,9- tetrah¡dro-p¡r¡m¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 69. 9-[2-(4-Fiuoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetii- 2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 70. 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7 ,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 71. 9-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-7, 7-dimeiil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimidofl ,2-a] pirimidin-4-ona 72. 9-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-¡l)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 73. 9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-7 ,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 74. 9-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(p¡rimidin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrah¡dro-p¡r¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 75. 9-[2-(4-Etoxi-fenil)-et¡l]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-ii)- 6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a] p¡rimidin-4-ona 76. 9-[2-Ciclohexil-etil]-7, 7-dimetil-2-(p¡rimidin-4-ii)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 77. 9-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirim¡din-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 78. 9-[2-(2-Tr¡fluorometil-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimiclin- 4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 79. 9-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-i!)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 80. 9-[2-(2,5-D¡metoxi-fenil)-etil]-7,7-d¡metil-2-(p¡rimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 81 . 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(3,4,5-tr¡metoxi-fenil)- etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 82. 9-[2-(3- etox¡-fen¡l)-etil]-7,7-dimetiI-2-(pirimidin-4-¡l)- 6,7,8,9-tetrah¡dro-p¡r¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 83. 9-[2-Metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-et¡l]-7,7-dimet¡l-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 84. 9-(2(R)- etoxi-2-fenii-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pírimidin-4-ona 85. 9-[2-(215-Dimetox¡-fenü)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2- (pir¡midin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 86. 9-[2-(4-F!uoro-2-metoxi-fen¡l)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil- 2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pírimidin-4-ona 87. 7,7-Dimetil-9-(2-fenil-etil)-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 88. 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin- 4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 89. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimet¡l-2- (p¡r¡midin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 90. 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 91 . 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 92. 9-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-iI)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 93. 7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-1 -il-etil)-2-(pirim id in-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 94. 9-[2-(2,6-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 95. 7,7-DimetiI-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2-trifIuorometoxi-feniI)- etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 96. 9-[2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 97. 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- etil]-6, 7,8,9-tetrahidro-pirirTijdo[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 98. 9-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 99. 9-lndan-2-ilmetit-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 1 00. 3-CIoro-9-indan-2-ilmetil-7,7-dimetiI-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pírimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 101 . 9-[2-(2-Etoxi-4-fluoro-feni!)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin- 4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 102. 9-[2-(4-Fluoro-2-isopropoxi-fenil)-et¡l]-7,7-dimet¡l-2- (p¡rimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 103. 9-[2-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenii)-etil]-7,7-dimetii-2- (p¡rimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 104. 9-[2-(5-Cloro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-etil]-7,7- dimetil-2-(pir¡m¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona y compuestos de la Tabla 2: 1. 1 -(3-FeniI-propiI)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H- imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona 2. 1 -[3-(2-Fluoro-fenil)-propiI-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il- 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona 3. 1 -(2-Oxo-2-feniI-etil)-7-pirimid¡n-4-il-2,3-dihidro-1 H- ¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 4. 1 -(2-Hidroxi-2-fen¡l-etiI)-7-pirimidin-4-il-2,3-dih¡dro-1 H- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 5. 1 -[2-(3- etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetiI-7-pinmidin-4- il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 6. 1 -[2-(7- etoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metil-2-oxo-etil]- 2.2- dimetil-7-pirimid¡n-4-iI-2,3-dihidro-1 H-¡midazo[1 ,2- a]pirimidin~5-ona 7. 1 -(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il- 2.3- di ¡dro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 8. 1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-et¡l]-2,2-dimetiI-7-pirimidin-4- il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 9. 2,2-Dimetil-1-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona 10. 2,2-Dimetil-1 -(2-naftalen-2-¡l-2-oxo-et¡l)-7-pir¡m¡din-4-il- 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona 1 1 . 1 -[2-(4-Cloro-fenil-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il- 2,3-dihídro-1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡rimidin-5-ona 12. 2,2-D¡metil-1 -[2-oxo-2-(5,5>8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)etil]-7-pirimidin-4-il-2,3-di idro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona y compuestos de la Tabla 3: 1 . 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fen¡l)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2. 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fen/l)-etil]-8,8-d¡metil-2- (pirim¡d¡n-4-ii)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 3. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetra idro-pir¡mido[ ,2-a]pirimidin-4-ona 4. 8-Met¡l-9-(2-oxo-2 enil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5. 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)- e ^^-tetrahidro-pirimidoll ^-ajpirimidin^-ona 6. 9-[2-(2-Metoxi-feniI)-etil]-8-metil-2-(pinmidin-4-il)- 6 ,7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7. 9-[2(S)-Hidroxi-2-feniI-etiI]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8. 9-[2(R)-Metoxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7 , 8,9-tetrahidro-pirimido[1 , 2-a]pirimidin-4-ona 9. 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8, 8-dimetil-2-(pirimidin-4- il)-6 7, 8 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 0. 8-Metil-9-[naftalen-1 -ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7 , 8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 1 . 9-[2(S)-Hidroxi-2-fen il-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-iI)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 12. 8-Met'il-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6 , 7 ,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 1 3. 9-[2(R)-Hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[ , 2-a]pirimidin-4-ona 14. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5. 8,8-Dimetil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pinmidin-4-il)-6,7, 8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 16. 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-iI)- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 17. 9-[2-(3-Cloro-fenil-2-oxo-etil]-8-metii-2-pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-8,8-Dimetil-9-[naftalen-1 -ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8-Et¡l-9-[2-oxo-2-fen¡l-et¡i]-2-(pirimidin-4-ii)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimidol 1 ,2-a]p¡r¡midin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin^-i -ej.S.g-tetrahidro-pirimidol ^-alpinmidin-4-ona 8-Etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(p¡r¡midin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2(S)-H id roxi-2-(4-metoxi-fen il)-eti!]-8 ,8-dimetil-2- (pir¡m¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2,4-Dimetoxi-fen¡i)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-d¡met¡l-2-(pirim¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimidó[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡m¡do[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 9-[2-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ii-2-oxo-etii]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 9-[2-(2,3-Dihidro-benzo[ ,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metiI-2-(p¡rimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2- a]pirimidin-4-ona 8. 9-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-hidroxi-et¡I]-8-metil-2-(pirimidin- 4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p'irimidin- 4-ona 30. 9-(2(S)-Hidroxi-2-naftalen-2-iI-etil]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 31. 9-(2-BifeniI-4-il-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetii-2-(pirimidm- 4-il)-6,7,8,9~tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 32. 9-[2-(2J5-Dimetoxi-feniI)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 33. 9(2(S)-Hidroxi-2-p-tolil-eiil)-8, 8-dimetil-2-(pirim!din-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 34. 9-[2(S)-Hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etiI]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 35. 9-[2-(4-Cloro-fenii-2(S)-hidroxi-etiI]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 36. 9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-ii)~6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 37. 3-Bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 38. 8>8-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6>7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 39. 9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8l9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin- 4-ona 40. 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetii-2-pirimidin-4- iI-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 41 . 4-[2-(2,2-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidro- 2H, 6 H-pi rimido[1 , 2-a]pirimidi n-1 -il)-1 (S)-h id roxi-etil]- benzonitrilo 42. 9-t2-(4-Fluoro-feniI)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4- il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 43. 9-[2-(4-Cloro-feniI-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 44. 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pinmidin-4- ii-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 45. 8,8-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etii)-2-pirimidin-4-il- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 46. 9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-piriinidin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 47. 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2- pir¡m¡din-4-¡I-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona 48. 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil]-8,8-dimetii-2-pirimidin-4-iI- 6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 49. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4- il-6,7 ,8,9-tetrahidro-pir¡m¡do[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 50. 9-[2-(3-FIuoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-d¡metil-2-pir¡midin-4- il-6, 7 ,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 51 . 8-Etil-9-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7, 8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 52. 9-[2-(4-Cioro-fenil)-2-oxo-et¡l]-8,8-dimet¡l-2-pirim¡din-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 53. 9-[2-(4-Cloro-fenil-2-hidroxi-etiI]-8-etil-2-pirimidin-4-ii- 6, 7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Como otro objeto, la presente invención se refiere asimismo, a métodos para la preparación de compuestos representados por la fórmula (I) anteriormente mencionada. Estos compuestos pueden ser preparados, por ejemplo, de acuerdo con los métodos explicados a continuación . Método de preparación Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) anteriormente mencionada pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 1 .
Esquema 1 (En el esquema anterior, las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R5, X, p, m y n son las mismas q ue aquellas ya descritas para el compuesto de fórmula (I)). Se deja reaccionar el derivado de pirim¡din-5(1 H)-ona representado por la fórmula (I I I) anterior, donde R1 es el definido para el compuesto de fórmula (I), con una base tal como hidruro de sodio , carbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, /V-metilpirrolidina , ?/, /?-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que varía entre 0°C y 1 30°C bajo aire normal , luego con un compuesto de fórmula (II), donde R2, X, Y y n son los definidos para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo de partida preferentemente grupo mesiloxi o bromuro, agregándolo para obtener El compuesto de ia fórmula (I) anteriormente mencionada. El compuesto de la fórmula (I I) puede compararse o sintetizarse de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en el arte. El compuesto de fórmula (III) puede prepararse de acuerdo con el método definido en el esquema 2.
Esquema 2 (En el esquema anterior, las definiciones de R1 , R3, R4, R5, p y m son las mismas que las ya descritas). De acuerdo con este método, se deja reaccionar el 3-cetoéster de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de carbonato de potasio, en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares, o sin ellos, a una temperatura adecuada que varía entre 25°C y 140°C bajo aire normal. En forma alternativa, los compuestos de fórmula (III) donde R5 representa un átomo de hidrógeno, pueden ser halogenados para dar compuestos de fórmula (III) , donde R5 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción puede llevarse a cabo en un medio acídico, tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo. Además, los compuestos de fórmula (III), donde R5 representa un átomo de flúor, pueden ser obtenidos por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, volumen 30, No 45 , páginas 61 13-61 16, 1 989. Los compuestos de fórmula (V) o (IV) se encuentran comercialmente disponibles o sintetizarse de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), donde R1 representa un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C - , grupo alcoxi C-i -4 o un átomo de halógeno, pueden ser preparados a través de la reacción de ácido pirímidin-4-carboxílico opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C -4 grupo, alcoxi C1 -4 o un halógeno, con un monoéster de ácido malónico. La reacción puede llevarse a cabo utilizando métodos conocidos para los expertos en el arte, tal como, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1 , 1 '-carbonil-bis-1 H-imidazol en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre 20°C y 70°C. Los compuestos de fórmula (I) también pueden obtenerse comenzando por otro compuesto de fórmula (I) utilizando métodos conocidos para los expertos en el arte. En las reacciones anteriores, a veces puede resultar necesaria la protección o la desprotección de un grupo funcional. Puede elegirse un grupo de protección Pg adecuado según el tipo del grupo funcional, y puede aplicarse un método descrito en la literatura. Ejemplos de grupos de protección, de métodos de protección y desprotección, se dan por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, de Green y colaboradores, 2da edición, (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibitorio contra GSK3p o GSK3p y cdk5/p25. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo para la preparación de un medicamento, que permite un tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por una actividad anormal de GS K3 P o GSK3P y cdk5/p25 , y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tal como mal de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles como ingrediente activo para la preparación de un medicamento para un tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tal como mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo demencia vascular, apoplejía y otros daños trau máticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macu lar relacionada con la edad); traumatismo cerebral o espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulino-dependiente (tal como diabetes tipo I I) y obesidad; trastorno maníaco-depresivo; esquizofrenia; alopecia; abandono del cigarrillo y otros síndromes de abstinencia , epilepsia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de célula B o T y varios tumores inducidos por virus. La presente invención además se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas causadas por una actividad anormal de GSK3p o GSK3p y cdk5/p25 y de las enfermedades anteriormente mencionadas, que comprende la administración a un organismo mamífero que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I).
Como ingred iente activo del medicamento de la presente invención , puede utilizarse una sustancia que se selecciona entre el grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente mencionada y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y solvatos del mismo e h idratos del mismo. La sustancia, per se, puede ser administrada como medicamento la presente invención, sin embargo, es conveniente administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia anteriormente mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención , pueden utilizarse dos o más de las sustancias anteriormente mencionadas en combinación. La composición farmacéutica anterior puede ser complementada con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición puede ser provista como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada, tal como, en forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como en granulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales corno inyecciones para administración intravenosa , intramuscular, o subcutánea, infusiones por goteo, preparaciones transdérmícas, preparaciones transmucosas, gotas nasales , inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o las infusiones por goteo pueden ser preparadas en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas, y pueden ser utilizadas disolviéndolas inmediatamente antes de usarlas en un medio acuoso apropiado tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida como aquellas revestidas con un polímero, pueden ser administradas directamente en forma intracerebral. Los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones en contenido de los aditivos farmacéuticos respecto del ingrediente activo, y los métodos de preparación de ia composición farmacéutica, pueden ser seleccionados adecuadamente por los expertos en el arte. Pueden utilizarse sustancias orgánicas o inorgánicas, sustancias sólidas o líquidas, como aditivos farmacéuticos. Por lo general, los aditivos farmacéuticos pueden ser incorporados en una relación que varía entre 1 % y 90% en peso, en base al peso de un ingrediente activo Ejemplos de excipientes utilizados para ia preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, puede utilizarse un diluente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes hidratantes, auxiliares de suspensión, endulzantes, aromáticos, colorantes y conservantes. La composición líquida puede ser llenada en cápsulas hechas de un material que pueda absorberse tal como gelatina. Entre los ejemplos de solventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para administración parenteral, tal como inyecciones, supositorios, se incluyen: agua, propilenglicol, polietilenglicoi, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Entre los ejemplos de materiales base utilizados para supositorios se incluyen, por ejemplo; manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol. La dosis y la frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no están particularmente limitadas, y pueden ser apropiadamente seleccionadas según condiciones tales como tratamiento preventivo y/o terapéutico , un tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, la gravédad de una enfermedad y similares. Por lo general, la dosis diaria para la administración oral a un adulto puede estar comprendida entre 0.01 y 1 ,000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede ser administrada una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios d ías. Cuando se utiliza el medicamento como una inyección, las administraciones pueden llevarse a cabo, preferentemente, en forma continua o intermitente en una dosis diaria comprendida entre 0.001 y 1 00 mg (el peso de un ingrediente activo) a un adulto. Ejemplos químicos La presente invención será explicada más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales; no obstante, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos . Ejemplo 1 (Compuesto No 24 de la Tabla 1) 3-Cloro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil- etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona .1 2-(Pirimidin-4-il)-6 ,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se calentó una mezcla de 1 ,75 g (9,0 mmol) de etil 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato, (preparado por analogía con el método descrito en la Patente No DE 2.705.582), 5,0 g (30,55 mmol) de diclorhidrato de 1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (preparado por analogía con la Patente estadounidense No 4.262.122) y 2,49 g (18,0 mmol) de carbonato de potasio en 30 mi de metanol, a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se retiró el solvente por evaporación. Se trató el residuo obtenido con agua y se recuperó el precipitado por filtración para dar 1 , 15 g (56%) de producto. Pf.: 268-272°C. 1 .2 3-Cloro-2-(pir¡midin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se trató una suspensión de 3,0 g (13,09 mmol de 2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 60 mi de ácido acético con 1 ,75 g (15,7 mmol) de N-cIorosuccinimida. Se calentó la mezcla de la reacción a una temperatura de 90°C durante 18 horas. Se evaporó la solución enfriada para retirar el solvente y se agregó agua. Se recuperó el producto, se enjuagó con dietiléter y se secó para dar 2, 95 g (8 6%) de sólido. Pf.: 208-210°C. 1 .3 3-Cloro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidropirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,6 g (2,27 mmol) de 3-cloro-2-(pirimidin-4- iI)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 6,7 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0,20 g (5, 10 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a 50°C durante 20 minutos. Se agregaron 0,361 mi (2,73 mmol ) de (S)-2-cloro-1 -feniletanol y se continuó con la agitación durante 18 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con diclorometano Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y evaporó para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en proporciones de 100/0 a 96/4, dio 0,598 g (69%) del producto puro. Pf. : 158-160°C. Ejemplo 2 (Compuesto No 23 en la Tabla 1 ) 3-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2.1 3-MetiI-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se calentó una mezcla de 10,72 g (51 ,48 mmol) de etil-3-(4-pirimidinil)-2-metii-3-oxopropionato, (preparado por analogía con el método descrito en la patente No DE 2.705.641 y en la patente estadounidense No 41 1 0450) 6,98 g (51 ,48 mmol) de diclorhidrato de 1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (preparado por analogía con la patente estadounidense 4.262.122) y 7, 1 1 g (51 ,48 mmol) de carbonato de potasio en 250 mi de etanol, a temperatura de reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se retiró el solvente por Evaporación. Se trató el residuo obtenido con agua y se recuperó el precipitado por filtración. Se disolvió el filtrado en cloroformo y se filtró y evaporó la solución para dar 8,6 g (69%) de producto. Pf.: 206-207°C. 2.2 3-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se trató una solución con contenido de 0,608 g (2,5 mmol) de 3-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en dimetilformamida anhidra con 0, 1 1 g (2,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se calentó la mezcla a 40°C durante 1 hora. Se agregaron en forma de gotas, 0,497 g (2,5 mmol) de fenacilbromuro disuelto en 5 mi de dimetilformamida, y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se trató la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se la extrajo con etilacetato. Se secaron los extractos orgánicos y se evaporaron para dar un producto crudo, que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice fluyéndolo con diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones de 100/0/0 a 98/2/0,2. Se obtuvo un producto puro que fue triturado en dietiléter para dar 0,309 g (34%) de un sólido amarillo. Pf. : 184-185°C. Ejemplo 3 (Compuesto No 17 en la Tabla 1 ) 7,7-Difluoro-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona 3.1 5,5-Difluoro-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina Se calentó una mezcla de 2,95 g (16, 12 mmol) de diclorhidrato de 2,2-difluoro-1 ,3-propandiamina (Tetrahedron (1994) 50(29), 8617-8632), 1 ,54 g (16, 12 mmol) de clorhidrato de guanidina y 2, 19 g (32,23 mmol) de metilato de sodio a 150°C durante 1 8 horas. Se utilizó la mezcla enfriada como tal en el paso posterior. 3. 2 7 )7-Difluoro-2-(pirimidin-4-il)-6,7 ,8>9-tetra idro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se trató una suspensión de 2, 17 g (16, 12 mmol) de 5, 5-difluoro-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina y 1 ,81 g (16, 12 g) de carbonato de potasio en 30 mi de etanol, con 2,55 g (13, 13 mmol) de etil-3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato. Se calentó la mezcla de la reacción a temperatura de reflujo durante 32 horas. Se evaporó la mezcla de la reacción enfriada y se trató el residuo resultante con agua y se extrajo con diclorometano. Se secaron y extrajeron los extractos, y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones de 97,5/2,5/0,25. Así, se obtuvo 0,22 g (6, 3 %) de producto. 3.3 7,7-Difluoro-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se trató una solución de 0,22 g (0,829 mmol) de 7,7-dífluoro-2- (pirimidin-4-il)-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 4 mi de dimetilformamida anhidra con 36,2 mg (0,829 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral y se calentó la mezcla a 40°C durante 30 minutos. Se trató la solución enfriada (-10°C) con 0, 165 g (0,82 9 mmol) de fenacilbromuro y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua y se extrajo la mezcla de la reacción con etilacetato. Se secaron y evaporaron los extractos para dejar un residuo que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones de 98/2/0,2 para dar 56 mg (17%) de producto Pf.: 233- 234°C. Ejemplo 4 (Compuesto No 1 9 en la Tabla 1 ) 9-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil-7,7-dimetil-2-(pir¡midin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 4.1 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona Se calentó una mezcla con un contenido de 5, 1 5 g (26,52 mmol) de etil-3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato, (preparado por analogía con el método descrito en la Patente DE 2705582), 4,34 g (26,52 mmol) de monoclorhidrato de 5,5-dimetil- ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (preparado por analog ía con la patente estadounidense No 4.262.1 22) y 3,66 g (26,5 mmol) de carbonato de potasio en 60 mi de metanol, a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se evaporó la mezcla de la reacción enfriada y se agregó agua. Se recuperó el precipitado resultante por filtración y se secó para dar 4,86 g (71 %) de producto. Pf. : 194-196°C. 4.2 9-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,40 g (1 ,55 mmol) de 7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 10 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0, 132g (3,42 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se agitó la mezcla resultante durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 0,535 g (3, 4 2 mmol) (S)-2-cloro-1 -feniletanol y se calentó la mezcla de la reacción a 50°C durante 7 horas.
Se trató la mezcla de la reacción con agua y se extrajo con etilacetato. Se secaron y evaporaron los extractos, y se purificó el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 95/5 para dar 0,084 g (14%) de producto que fue transformado en la sal de clorhidrato de la forma usual. Pf.: 113-115°C [oc]D+54,7° (c=0,6, CH3OH). Ejemplo 5 (Compuesto No 54 en la Tabla 1 9-(2(S)-Etoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-¡l)-6,7,89-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se agregaron a una solución de 0,092 g (0,244 mmol) de 7,7-dimetil-9-[2-(2(S)-hidroxi-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona en 3 mi de dimetilformamida anhidra, 0,010 g (0,244 mmol de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución enfriada a 0°C, se agregaron 0,019 mi (0,244 mmol) de yodo etano y se calentó la mezcla a una temperatura de 60°C durante 2 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron y evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco en las proporciones de 95/5/0,5 para dar 57 mg (56%) de producto. Pf.: 113-115°C. [a]D+19,4° (C=0,82;CH3 OH). Ejemplo 6 (Compuesto No 58 en la Tabla 1) 9-(2-Benzo[1 ,3]dioxoI-5-il-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin~4-ona 6.1 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-propiI)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona A una solución de 3, 81 5 g (14,83 mmol) de 7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 50 mi de dimetilformamida anhidra se ag regó 0,771 g (1 9 ,28 mmol) de hidruro de sodio (suspensión a 60% en aceite mineral). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 1 ,54 mi (1 9,28 mmol de 1 -cloropropanona y se calentó la solución a 60°C durante 4 horas. Se agregó agua a la solución enfriada y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron y evaporaron . Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 1 00/0 a 90/1 0 para dar 2,58 g (85%) de producto. 6.2 9-(2-Benzo [1 ,3]dioxol-5-il-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pir¡midin-4-¡l)-6 ,7 , 8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,3 g (0,957 mmol ) de 7,7-dimetil-9-2-oxo-propil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7 , 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro a una temperatura de -2°C, se - le agregaron 2, 1 mi (9, 57 mmol) de una solución de 3,4-(metilendioxi)-fenilmagnesiobromuro (solución 1 M en tetrahidrofurano/tolueno 50/50) durante 20 minutos. Después de agitar durante 1 5 minutos a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con rapidez por el ag regado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla de la reacción con diclorometano y se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron. Se purificó ei residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de etil acetato/ciciohexano en las proporciones de 50/50 a 1 00/0 para dar 0,210 g (50%) de producto. Pf. : 194-1 96°C Ejemplo 7 (Compuesto No 2 en la Tabla 2) Clorhidrato de 1 -[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[ ,2-a]pirimidin-5-ona (1 : 1 ) 7.1 Bromhidrato de 5,5-dimetil-4, -dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina (1 : 1 ) A una solución de 1 5 g (0, 17 mol) de ,2-diamino-2-metilpropano en 150 mi de agua a una temperatura de 0°C, se agregaron 1 ,8 g (0, 17 mmol) de bromuro de cianógeno por porciones y se dejó elevar la temperatura a temperatura ambiente durante 4 horas. Se retiró el agua por evaporación y se agregó etanol y se evaporó. La trituración en una mezcla de dietil-éter y etanol, dio 29,5 g (89%) de producto como un sólido higroscópico amorfo. 7.2 2,2-Dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona Se calentó una mezcla con contenido de 2,0 g (10,3 mmol) de etil-3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato, 2,0 g (10,3 mmol) de bromhidrato de 5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina y 2,85 g (20,6 mmol) de carbonato de potasio en 15 mi de metanol, a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se retiró el solvente por evaporación y se trató el residuo con agua y se extrajo con diclorometano. Se secaron y evaporaron los extractos para dar 0,960 g (39%) de producto. Pf.: 238-240°C. 7.3 Clorhidrato de 1 -[3-(2-fluoro-fenil)-propil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2, 3-dihidro-l H-imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona (1 : 1 ) Se trató u na solución de 0 ,2 g (0, 822 mmol) de 2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2, 3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona en 6 mi de dimetilformamida anhidra con 39 mg (0 , 986 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se calentó la mezcla a 60°C durante 1 0 minutos. Se agregó a la mezcla de la reacción enfriada, 0,210 g (0,904 mmol) de 1 -[3-(metilsulfoniloxi)propil]-2-fluorobenzeno y se mantuvo el calor a 1 30°C durante 1 hora . Se agregó agua y se extrajo la mezcla de la reacción con etil acetato. Se lavaron los extractos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron . Se purificó el residuo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eiuyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 99/1 a 90/1 0 para dar 0,25 g (80%) de producto, que fue tratado con un equivalente de cloruro de hidrógeno en isopropanol para dar el monoclorhidrato. Pf. : 170-172°C. Ejemplo 8 (Compuesto N° 1 en la Tabla 3) 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirim¡din-4-il)-6,7 , 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8.1 8-Metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7, 8 , 9-tetrahidro-pirimido[1 , 2-a]pirimidin-4-ona Se calentó una mezcla de 7 ,76 g (40,0 mmol) de etil 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato , (preparado por analogía con el método descrito en la patente N° DE 2705582) , 6, 0 g (40 ,0 mmol) de clorhidrato de 6-metil-1 ,4, 5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamma (preparada de acuerdo con J.
Org Chem. , 20, 1955, 829-838) y 8,29 g (60,0 mmol) de carbonato de potasio en 50 mi de etanol, a temperatura de reflujo, durante 1 8 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se retiró el solvente por evaporación. Se trató el residuo obtenido con agua y se recuperó el precipitado por filtración para dar 3,81 g (39%) de producto. Pf.: 199-201 °C. 8.2 Acido (4-fluoro-2-metoxi-fenil)-acético-metil-éster A una suspensión de 14,34 g (32,47 mmol) de plomo (IV) acetato en 100 mi de tolueno anhidro, se agregó una mezcla de 5,2 g (30,92 mmol) de 1 -(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etanona y 15,02 mi (123, 1 3 mmol) de boro-trifluoruro-eterato en 9 mi de metanol. Se agitó aún más la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la mezcla enfriada y se extrajo la solución resultante con tolueno. Se lavaron los extractos con solución saturada de carbonato de hidrógeno sódico, una solución saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. Se evaporó el solvente hasta secarlo para dar 6 g de producto como un aceite, que fue utilizado en el paso siguiente sin más purificación. 8.3 2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etanol A una suspensión de 1 ,72 g (45,41 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 120 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de 0°C, se le agregó en forma de gotas, 6 g (30,27 mmol) disueltos en 120 mi de ácido (4-fiuoro-2-metoxi-feriil)-acético-metil-éster, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de la reacción con 100 mi de dietiléter a una temperatura de 0°C y se trató con un exceso de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Además, se agregó sulfato de sodio y se filtró la fase orgánica para retirar las sales. Se evaporó el solvente hasta secarlo para dar 5, 1 g (99%) de producto como un aceite. 8.4 Ácido metansulfónico-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenii)-etil-éster A una solución de 5, 1 g (29,97 mmol) de 2-(4-Fluoro-2-metox¡-fenil)-etanol en 30 mi de diclorometano anhidro, se agregaron a una temperatura de 0°C, 6,26 mi (44,95 mmol) de trietilamina y 3,5 mi (44,95 mmol) de cloruro de metansulfonilo. Se agitó la mezcla resultante a una temperatura de 0°C dura nte 1 hora. Luego, se diluyó la mezcla con agua y diclorometa n o , y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica y se evaporó para dar 7 g (1 00%) de ácido metansulfónico-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil-éster. 8.5 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0, 18 g (0,7 4 mmol) de 8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 4 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0,033 g (0,81 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 50°C durante 20 minutos. Se agregaron 0,202 g (0,81 mmol) de ácido metansulfónico-2-(4-f¡uoro-2-metoxi-fenil)-etii-éster y se continuó agitando durante 18 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 96/4, dio 0,154 g (53%) de producto crudo. Pf.: 148-150°C. Ejemplo 9 (Compuesto No 2 en la Tabla 3) 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9.1 8,8-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se calentó una mezcla de 2,39 g (12,31 mmol) de etil 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato, (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582), 2,33 g (11,19 mmol) de bromhidrato de 6,6-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina (preparada de acuerdo con Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573-587) y 3,25 g (23,5 mmol) de carbonato de potasio en 25 mi de etanol, a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se retiró el solvente por evaporación. El residuo obtenido fue tratado con agua y se recuperó el precipitado por filtración para dar 1 g (35%) de producto. Pf.: 265-267°C. 9.2 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,2 g (0,78 mmol) de 8,8-dimetil-2- (pirim¡din-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 5 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0,035 g (0,86 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 50°C durante 20 minutos. Se agregaron 0,212 g (0,86 mmol) de ácido metansulfónico-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil-éster y se continuó con la agitación durante 18 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 96/4, dio 0, 136 g (43%) de producto puro. Pf.: 196-198°C. Ejemplo 10 (Compuesto No 1 1 en la Tabla 3) 9-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona A una solución de 0,2 g (0,78 mmol) de 8,8-dimetil-2-pirimidin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona en 3 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0,07 g (1 ,71 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 50°C durante 1 hora. Se agregaron 0, 1 58 g (1 ,01 mmol) de (1-S)-2-cloro-1 -fenil-etanol y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 120°C durante 12 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con etil-acetato. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 96/24, dio 0,21 g (72%) de producto puro. Pf.: 178-179°C, [a]D=+45,7° (c=0,784; CHCI3). Ejemplo 1 1 (Compuesto No 15 en la Tabla 3) 8,8-Dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,24 mi (3,3 mmol) de dimetil-sulfóxido en 3 ml de diclorometano anhidro a una temperatura de -78°C, se agregaron 0,42 mi (2,93 mmol) de anhidruro trifluoroacético en 2 mi de diclorometano anhidro y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de -78°C durante 20 minutos. Se agregaron 0,201 g (0,53 mmol) de 9-(2 (S)-Hidroxi-2-fenii-etil)-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona en 2 mi de diclorometano anhidro a una temperatura de -78°C y se continuó con la agitación durante 30 minutos. Se agregaron 0,62 mi (4,47 mmol) de trietilamina y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con etil-acetato, se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etil-acetato, dio 0,045 g (23%) de producto puro. Pf. : 203-205°C. Ejemplo 12 (Compuesto No 1 9 en la Tabla 3) 8-Etil-9-(2-oxo-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,-9-tetrahidro-pirimido[l,2 a]pirimidin-4-ona. 12.1 8-Etil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se calentó una mezcla de 5 g (25,75 mmol) de etil 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato, 3,83 g (23,41 mmol) de clorhidrato de 6-etiI-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamina (preparada de acuerdo con J. Org. Chem. , 20, 1955, 829-838) y 6,794 g (49, 16 mmol) de carbonato de potasio en 50 mi de etanol a temperatura de reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se retiró el solvente por evaporación. Se trató el residuo obtenido con agua y el precipitado se recuperó para dar 3,62 g (60%) de producto. Pf.: 226-228°C. 12.2 8-Etil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-iI-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,35 g (1 ,36 mmol) de 8-etil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 7 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0,071 g (1 ,77 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 25°C durante 15 minutos. A una temperatura de 0°C, se agregaron 0,352 g(1 ,77 mmol) de bromuro de fenacilo. Se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 0°C durante 3 horas y se dejo calentar a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó agua y se extrajo la mezcla con etil-acetato. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 98/2, dio 0, 163 g (32%) de producto puro. Pf.:, 187-189°C. Ejemplo 13 (Compuesto No 20 en la Tabla 3) 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[ ,2-a]pirimidin-4-ona 13.1 (1S)-2-Bromo-1 -fenil-etanol A una solución de 2,30 mi (2,30 mmol) de complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M en tetrahidrofurano) se agregaron, a -30°C, 0,46 mi (0,46 mmol) de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (solución 1 en tolueno) . Se agregaron 0,5 g (2,30 mmol) de bromuro de 4'-fluoro-fenacilo en 1 ,85 mi de diclorometano anhidro a la solución durante 1 hora mientras se mantuvo la temperatura interna a -30°C. Se agitó la mezcla a una temperatura de -20°C durante 1 hora.
Se agregaron 1 ,85 mi de metanol a la mezcla de la reacción. Se calentó la solución a temperatura ambiente, y se agregaron 5,55 mi de ácido clorhídrico acuoso (1 N). Se extrajo la mezcla con etil-acetato, se secaron los extractos sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dar 0,498 g de 2-Bromo-1 -fenil-etanoi, que fue utilizado sin purificación en la reacción siguiente. 13.2 9-l2-(4-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 0,3 g (1 , 17 mmol) de 8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona en 5 mi de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0, 105 g (2,57 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 50°C durante 1 hora. Se agregaron 0,332 g (1 ,01 mmol) de (1 -S)-2-bromo-1-fenil-etanol y se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 120°C durante 12 horas. Se agregó agua , y se extrajo la mezcla con etil-acetato. Se lavaron los extractos con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etil-acetato, dio 0,24 g (52%) de producto puro. Pf. : 176-178°C, [ot]D=+51 ,6° (c=0,844, CHCI3).
Las Tablas 1 , 2 y 3 muestran una lista de estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la fórmula (I) anteriormente mencionada que ilustran la presente invención. Los compuestos han sido preparados de acuerdo ios métodos del ejemplo. En las tablas, R1 es un grupo pirimidin-4-ilo insustituido, Ph representa un grupo fenilo, Et representa un grupo etilo, Me representa un grupo metilo, (S), (R) o (Rae.) indica en la columna "Y", la estereoquímica del átomo de carbono. (rac.) significa mezcla racémica (R) significa configuración R absoluta (S) significa configuración S absoluta En la Tabla 1 , para compuestos de fórmula (I), "m" y "p" son igual a 1 ; en la Tabla 2, para compuestos de fórmula "m" es igual a 0 y "p" es igual a 1 y en la Tabla 3, para compuestos de fórmula (I), "m" es igual a 0 y "p" es igual a 2.
Tabla 1 X Y R5 2 R3 R4 n Pf. 'C sal H CH2 H Ph H H 1 148-152 clorhidrato (1:1) H CH2 H H H 0 226-228 clorhidrato (1:1) H S H P H H 1 160-162 clorhidrato (1:1) H CO H P H H 0 200-202 clorhidrato (1:1) CH(OH) H H Ph H H 1 103-105 clorhidrato (1:1) (rac.) CHjOH) H H Ph H H 0 174-176 base libre (rac.) H CO H Ph H H 1 180-182 clorhidrato (1:1) CH(OH) H H Ph H H 0 152-154 base libre (R) CH(OH) H H Ph H H 0 151-153 base libre (S) Tabla 2 ?· X Y R2 3 R4 R5 n Pf.»C sal CH3 10 ? unión CÓ H H 0 133-135 ba>* libre (Rae.) C(H)(OH> 11 ? Ph CH3 CH3 H 0 178-180 base libre (5) 12 ? unión CO" CH3 H H 0 95-97 base libre (Rae.) C(H)(OH) 13 ? Ph CH3 CH3 H 0 181-183 bas» libre (R) 14 ? CH2 CH3 CH3 H 0 182-184 base libre 15 ? CO Ph CH3 CHS H Q 203-205 base libre CH3 16 ? CO H H 0 149-151 base libre (Rae.) CH3 17 ? CO H H 0 169-171 base Ubre (Rae.) 18 ? unión có CH3 CH3 H 0 201-203 base libre Et 19 ? CO Ph H H 0 187-189 base libre (Rae.) C[H)(OH> 20 ? CH3 CH3 H 0 176-178 base libre (S) C(HKOH) Et 21 ? Ph H H 0 129-131 clorhidrato (1:1) (S) (Rae.) X Y K2. RA R5 n Pf.«C sal C(H>(OH) 3 H CH, CH» H 0 104-166 base libre < >) C(H)(OH) ? H CH* CHj H 0 165-167 base libre (S) C(H){OH) 5 H CH> OH, H 0 170-172 base libre (S) C{H)(OH) 6 H (S) "XX CH» CH> H 0 219.221 base libre CH, 7 H CO H Br 0 180-132 base libre (G?6.) 38 H co CH» CH» H 0 174-178 base libre C(HHOH) 39 H CHs CH* H 0 201-303 base libre (S) 4» H co CHj CH, H 0 162-1S4 base libre C(H)(OH) 41 H "t CH» CHs H 0 177-179 base libre 4Z H co 'XX CH, CH» H 0 211-213 base libre » H co CH» CH» H 0 209-411 base libre 44 H co CH» H 0 214-216 base libre Ejemplo de prueba 1 : Actividad inhibidora dei medicamento de la presente invención contra GSK3P Se pueden usar dos protocolos diferentes. En un primer protocolo: 7,5 µ? de péptido GSI prefosforilado y 10 µ? de ATP (conteniendo 300.000 cpm de 33P-ATP) fueron incubados en 25 mM de Tris-HC1 , pH 7,5, 0,6 mM de DTT, 6 mM de MgC12, 0,6 mM de EGTA, 0,05 mg/ml de tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3P (volumen de reacción total: 100 microlitros) . En un segundo protocolo: 4, 1 µ? de péptido GSI prefosforilado y 42 µ? de ATP (conteniendo 260.000 cpm de 33P-ATP) fueron incubados en 80 mM de Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM de acetato de Mg, 0,5 mM de EGTA, 5 mM de 2-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de tampón de glicerol durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3p. Los inhibidores fueron solubilizados en DMSO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1 %) . La reacción se detuvo con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (85% Pz05), 126 mi de 85% H3P04, HzO a 500 mi y luego diluida a 1 :100 antes del uso. Luego se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y se enjuagaron con la solución descrita más arriba. Se determinó la radioactividad incorporada 33P por espectrometría de escintilación líquida. El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YR AAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. La actividad inhibidora de GSK3p de ios compuestos de la presente invención se expresa en IC50 y como una ilustración el rango de las IC50 de los compuestos en la Tabla 1 se encuentra entre concentraciones 4 nanomolar a 2 micromolar, de los compuestos en la Tabla 2 se encuentra entre las concentraciones 30 nanomolar a 2 micromolar, y de los compuestos en la Tabla 3 se encuentra entre 1 nanomolar a 2 micromolar. Ejemplo de prueba 2: Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención contra cdk5/p25 Se usó el siguiente protocolo: 0,4 mg/ml de histona H1 y 10 µ? de ATP (conteniendo 300.000 cpm de 33p-ATP) fueron incubados en 50 mM de Hepes, pH 7,2, 1 mM de DTT, 1 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 0,02% de tampón Tween 20 durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de cdk5/p25 (volumen de reacción total: 1 00 microlitros) . Los inhibidores fueron solubilizados en DMSO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1 %) . La reacción se detuvo con 100 microlitros de una solución de 25 g de ácido polifosfórico (85% ?2?d), 126 mi de 85% H3PO„, HzO a 500 mi (diluida a 1 : 100 antes del uso). Luego se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y se enjuagaron con la solución descrita más arriba. Se determinó la radioactividad incorporada 33P por espectrometría de escintilación líquida. La actividad inhibidora de cdk5/p25 de los compuestos de la presente invención se expresa como valores IC5o- Típicamente, se usaron diluciones seriadas 3 veces del inhibidor sobre un rango de concentración de por lo menos 1000 veces. Como una ilustración el rango de IC50 de los compuestos en la Tabla 1 se encuentra entre concentraciones de 200 nanomolar a 5 micromolar, de los compuestos en la tabla 2 se encuentra entre concentraciones de 100 nanomolar a 5 micromolar y de los compuestos en la tabla 3 se encuentra entre concentraciones de 1 00 nanomolar a 5 micromolar. Como una ilustración ICS0 específico de algunos compuestos de la fórmula (I) arriba mencionada que ilustra la presente invención se dan en la Tabla 4. Tabla 4 Ejemplo de formulación (1 ) Comprimidos Los ingredientes indicados a continuación fueron mezclad por un método común y comprimidos usando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1 30mg Celulosa cristalina 60mg Almidón de maíz 100mg Lactosa 200mg Estearato de magnesio 4mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método común y se llenaron en cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30mg Aceite de oliva 300mg Lecitina 20mg (1 ) Preparados parenterales Los ingredientes indicados más abajo fueron mezclados por un método común para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi. Compuesto del Ejemplo 1 3mg Cloruro de sodio 4mg Agua destilada para inyección 1 ml Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3 o GS 3P y cdk5/p25 y sort útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3p o GSK3P y cdk5/p25 y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un derivado de pirimidona representado por la fórmula I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo, en donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo Gi-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa una unión, un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido, un grupo carbonilo, un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo Ci-6, un grupo bencilo o fenilo; o un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo d-6, un grupo bencilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-4> un grupo cicloalquimetiloxi C3-6 , un grupo alquilo perhalogenado C-i-2 un grupo amino, un grupo acetilamino o un grupo fenilo; R1 representa un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido por un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C -4> un grupo alcoxi Ci_ , un grupo bencilo o un átomo de halógeno; cuando Y representa una unión, un grupo metileno opcionalmente sustituido o un grupo carbonilo, entonces R2 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmehte sustituido por un ariloxi C6-io o un grupo arilamino C6- 10; un grupo cicloalquilo C3-6 un grupo alquiltio C-i_4, un grupo alcoxi Ci_4, un grupo alquilo perhalogenado C -2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un anillo de fenilo, un anillo de indan, un anillo de 5,6,7, 18-tetra idronaftaleno, un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; donde el grupo bencilo o los anillos son opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C^e, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado Ci_2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo hidroxiio, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino Ci-5, un grupo dialquilamino C2-io, un grupo alquilcarboniamino Ci_6, un grupo arilcarbonilamino C6, o un grupo alquilsulfonilo Ci-4, grupo alquilsulfoniloxi C1 - o un grupo fenilo; cuando Y representa un grupo etenileno, un grupo etinileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, entonces R2 representa un grupo alquilo C -5 (opcionalmente sustituido por un grupo ariloxi C5i 10 o un grupo arilamino C6,io). un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado Ci-3, un grupo bencilo, un anillo de fenilo, un anillo de indan, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de naftaleno, un anillo de piridina, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de imidazol; donde el grupo bencilo o los anillos son opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo 0 -6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenadó Ci-3, un grupo hidroxiio, un grupo alcoxi C1 -4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino d-5, un grupo dialquiiamino C2-i o, un grupo alquilcarbonilamino C1 -6l un grupo arilcarbonilamino C6- 0, un grupo alquilsulfonilo C -4) grupo alquilsulfoniloxi C 1 -4 o un grupo fenilo; R3 y R4 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1- 4, o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci,e, o un átomo de halógeno. Cuando m es igual a 0, p es igual a 1 , 2 o 3, Cuando m es ig ual a 1 , p es ig ua l a 0, 1 o 2, Cuando m es igual a 2, p es igual a 0 o 1 ; y n representa entre 0 y 3. 2. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 representa un anillo de 4-pirimidina no sustituido. 3. Un derivado de pirimidona que es seleccionado entre el grupo que consiste en: • 9-(3-Fenil-propil)-2-(pirimidin-4-ii)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-(2-Fenilsulfanil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(3-H¡droxi-3-fen¡l-propil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2-Hidrox¡-2-feni]-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(3-Oxo-3-fenil-propil)-2-(pir¡midin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2(R)-Hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil)-2-(pinmidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-et¡l]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fen¡l)-2-hidroxi-et'il]2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(1 - etil-2-oxo-2-fenil-etil)2-(pirimidin-4-¡l)-6, 7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2-^¡droxi-1 -metil-2-fenil-etil)2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2(R)-hldroxi-etil]2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Difluoro-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-oha 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,94etrahidro-pirirnido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(piritnidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 3-Metil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 3-Cloro-9-(2(S)-hidroxi-2-fenii-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-2-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etiI]-7,7-dimetil-2-(pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-Oxo-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8,tetrahidro- naftalen-2-il-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona. 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etll]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro~fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirímidin-4-ona 9-(2-Naftalen-2-iI-2-oxo-eti)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8i9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil}-2-(pirimidin-4-lI)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(7-Metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metiI-2-???-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(7-Metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metil-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirlmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidih-4-ona 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[i ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-DimetiI-9-[2-oxo-2-(5,5,8I8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pírimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-fen¡l)-2-oxo-etil]-7,7,-dimetíl-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-Bifenil-4-ii-2-oxo-etil)-7,7-dimetil-2-(pir¡m¡d¡n-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Metoxi-fenil-2-oxo-et¡l]-7,7-dimetiI-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Dimetil-9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil]-2-(pírimidm-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-Hidroxi-2-(7-metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metil-et¡l]-7 , 7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimid¡n-4-ona 9-[2-H¡droxi-2-(7-metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-H)-1 -metil-et¡l]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2-Hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-jl)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2- etoxi-fen¡l)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro^irimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2-Metoxi-fen¡i)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-Hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirlmidin-4-ona 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-d¡metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2(S)-Ciclopropilmetoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil-2-etoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fenil-2-hidroxi-propiI]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2(S)-Etox¡-2-fenil-et¡l)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-Etoxi-2-(2-metoxi-fenil)-et¡l]-7,7-dimetil-2-(pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-Hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-propil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin^-i -e .S^-tetrahidro-pirimidon ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-pirímidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] p¡r¡midin-4-ona 9-(2-(Benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-2-hidroxi-propil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-HidroXi-2-(3-metoxi-fenil)-propii]-7,7-dimetii-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-í2-(4-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-7,7-dimeti]-2-(pirimidin-4-iI)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-fen¡l)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirim¡din-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡m¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-et¡l]-7,7-dimetil-2-(pirim¡din-4-¡l)-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2-Fluoro-feni|)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 4-[2-(3,3-D¡metil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4,dihidro-2H,6H-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-1-¡l)etil]benzonitrilo 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3,4-D¡metox¡-fenil)-eti!]-7,7-dimetil-2-(p¡r¡midin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-D¡metil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-o-tolil-etil)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirirnidin-4-ona 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-(2-p-tolil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etii]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6J,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2-Cloro-fenii)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-CicIohexii-etil]-7,7-dimetil-2-(pinmidin-4-N)-e .S.g-tetrahidro-pirimidoIl ^-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2- etoxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7 J-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-(2(R)-Metoxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-it)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-iI)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metoxi-etii]-7,7-dimetil-2-{pirimidin-4-il)-6 J,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Dimetil-9-(2-fenil-etil)-(pirimidin-4-il)-6>7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Cloro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-metoxi-etil]-7,7-dimetil-2-(pirirnidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-dimétil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pinmidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-DimetiI-9-(2-naftalen-1 -il-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pinmido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 9-[2-(2,6-Dimetoxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Dimetil-2-(pirimidin-4-il)-9-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin 4-ona 9-[2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona 7,7-Dimetil-2-(pinmidin-4-il)-9-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin 4-ona 9-[2-(2,4-Difiuoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-lndan-2-ilmetil-7, 7-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 3-Cloro-9-indan-2-ilmetil-7,7-d¡metil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rim¡do[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Fluoro-2-isopropoxi-fenil)-etil]-7,7-dimet¡l-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2- (pirimidin^-ilJ-e .S.g-tetrahidro-pirimidofl ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2-(5-Cloro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-etiI]-7,7- dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 4. Un derivado de pirimidona seleccionado entre el grupo que consiste en: • 1 -(3-Fenil-propil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H- imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona • 1 -[3-(2-Fluoro-fenil)-propil-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il- 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a] pirimidin-5-ona • 1 -(2-Oxo-2-fenil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H- imídazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • 1 -(2-Hidroxi-2-fenil-et¡l)-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro- 1 H-imidazo[1 ,2-a]p¡r¡midin-5-ona • 1 -[2-(3- etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7- pir¡midin-4-il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin~5- ona • 1 -[2-(7-Metoxi-benzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-1 -metil-2-oxo- etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H- imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • 1 -(2-BifenU-4-il-2-oxo-etil)-2,2-dimetil-7-pirimidin-4-il- 2,3-d¡hidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • 1 -[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7- pirimidin-4-il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5- ona • 2,2-D¡metil-1 -(2-oxo-2-p-tolil-etil)-7-pirimidin-4-il-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pir¡midin-5-ona • 2,2-DimetÜ-1 -(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-7-pirimidin-4- il-2,3-dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona • 1 -[2-(4-Cloro-fenil-2-oxo-etil]-2,2-dimetil-7-pirimidin- 4-il-2,3-dihidro-1 H-¡midazo{1 ,2-a]pirimidin-5-ona • 2,2-D¡met¡l-1 -[2-oxo-2-(5I5,8,8-tetramet¡l-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-il)etil]-7-pirimidin-4-il-2,3- dihidro-1 H-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-5-ona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 5. Un derivado de pirimidona seleccionado entre el grupo que consiste en: • 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4- il)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6>7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2~a]pirimidin-4-ona • 8-Metil-9-(2-oxo-2-fen¡I-etil)-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 9-[2-(2,5-D¡metoxi-fenil)-etil]-8-met¡l-2-(pírim¡din-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(2-Metoxi-fen¡l)-etil]-8-met¡l-2-(p¡r¡midin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2(R)-Metoxi-2-fenil-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirim¡d¡n-4-il)-6 7,8 9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 8-Metil-9-[naftalen-1-ilmetil]-2-(pir¡midin-4-il)-6J,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rimid¡n-4-ona • 9-[2(S)-Hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 8-Metil-9-[naftalen-2-ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2(R)-Hidroxi-2-fenil-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(4-Fluoro-fen¡l)-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-iI)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8,8-Dimetil-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3- etoxi-féni!)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a] pirimidin-4-&na 9-[2-(3-Cloro-fenil-2-oxo-etil]-8-metil-2-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8,8-Dimetil-9-[naftalen-1 -ilmetil]-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimídin-4-ona 8- Etii-9-[2-oxo-2-fenil-etil]-2-(pirimidin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9- [2-(4-Fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-etiI]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6 J.S.g-tetrahidro-pirimidofI ,2-a]pirimidin-4-ona 8- Etil-9-[2(S)-hidroxi-2-fenil-etil]-2-(pir¡midin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-aJpirimidin-4-ona 9- [2(S)-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2-(pir¡midin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-8-mstil-2-(pirimidin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2- (pir¡midin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡rim¡din-4-ona 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-Benzo[1 ,3]dioxoI-5-il-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2,3-DihidrO"benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-8-metil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-hidroxi-et¡l]-8-met¡l-2-(pirímidin-4-il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-Fluoro-feniI)-2(S)-hidrox¡-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2(S)-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-Bifenil-4-il-2(S)-hidroxi-et¡l)-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 9(2(S)-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8,8-dimetii-2-(p¡rimidin-4-il)-6,7,8, 9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2(S)-Hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6 J,8,9-tetrahidro-p¡rim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4- ona • 9-[2-(4-Cloro-fenil-2(S)-hidroxi-etil]-8,8-dimetil-2-(pinrnidin- 4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimid'in-4-ona · 9-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona • 3-Bromo-8-metil-9-(2-oxo-2-fenil-etiI)-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 8,8-Dimetil-9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-et'il]-8,8-d'imetil-2- (pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4- ona · 9-[2-(3-Metoxi-feniI)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 4-[2-(2,2-Dimetil-6-oxo-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidro-2H,6H- pirimido[1 ,2-a]pirimidin-1 -il)-1 (S)-hidroxi-etil]-benzoniirilo • 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Cloro-fenil-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 8,8-Dimetil-9-(2-naftal€n-2-il-2-oxo-etil)-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirim¡do[1 ,2-a]pirimídin-4-ona • 9-[2-(3,4-DicIoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirirnidin-4- i1-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(2)5-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin- 4-il-6,7,8,9-tetrariidro-pinmido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-Bifenil-4-iI-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-d¡metil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona · 9-[2-(3-FIuoro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimetil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidín-4-ona • 8-Etil-9-(2-hidroxi-2-p-tolii-etil)-2-pir¡midin-4-il-6, 7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8,8-dimet¡I-2-pirirnidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Cloro-fenil-2-h¡droxi-etil]-8-etil-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo. 6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5. 7. Un inhibidor de la GSK3P o de la GSK3p y la cdk5/p25 seleccionado entre el grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales dél mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5. 8. Uso de un derivado de pirimidona de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por actividad anormal de la GSK3 o la GSK3p y la cdk5/p25. 9. Uso de un derivado de pirimidona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 1 0. Uso de un derivado de pirimidona de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismos cerebrales, traumatismos de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma. 1 1 . Uso de un derivado de pirimidona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente; obesidad; enfermedad maníaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; dejar de fumar; epilepsia; o cánceres. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón no de las células pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B o tumor inducido por virus.
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