NO329566B1

NO329566B1 - Subsitituerte 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on og 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)on-derivater for nevrodegenerative lidelser, anvendelser av slike derivater, og legemidler og inhibitorer omfattende slike derivater

Info

Publication number: NO329566B1
Application number: NO20041142A
Authority: NO
Inventors: Patrick Lardenois; Alain Nedelec; Thierry Gallet; Alistair Lochead; Severin Marguerie; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2004-03-18
Publication date: 2010-11-15
Also published as: AU2002342798B2; SI1430056T1; HK1091495A1; HUP0500332A2; CA2457952A1; KR20040039390A; IL160397A; MXPA04002632A; EA200600196A1; AR036599A1; DE60206946D1; EA007165B1; KR100868840B1; EP1430056A1; EP1430056B1; US7388005B2; US7781440B2; CA2457952C; IL160397A0; JP2005504809A

Description

BESKRIVELSE

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel i et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorme aktiviteter av GSK3(J alene eller ved de kombinerte effekter av GSK3p og cdk5/p25.

Bakgrunnsteknikk

GSK3P (glykogensyntasekinase 3p) er et prolin-dirigert serin, treoninkinase som spiller en viktig rolle i kontrollen av metabolisme, differensiering og overlevelse. Det ble initialt identifisert som et enzym som er istand til å fosforylere og således inhibere glykogensyntase. Det ble senere anerkjent av GSK3P var identisk med tau-proteinkinase 1 (TPK1), et enzym som fosforylerer tau-protein i epitoper som også er funnet å bli hyperfosforylert i Alzheimers sykdom og i flere tauopatier.

Det er interessant at proteinkinase B (AKT) fosforylering av GSK3P resulterer i et tap av dets kinaseaktivitet, og det er blitt antatt at denne inhiberingen vil kunne mediere noen av effektene av nevrotrofiske faktorer. Fosforylering ved GSK3p av p-katenin, et protein involvert i celleoverlevelse, resulterer dessuten i dets nedbrytning ved et ubikvitinileringsavhengig proteasom-spor.

Det viser seg således at inhibering av GSK3p-aktivitet kan resultere i nevrotrofisk aktivitet. Der er faktisk tegn på at litium, en ikke-kompetitiv inhibitor av GSK3p, øker nevritogenese i noen modeller og også øker nevronal overlevelse, gjennom induksjon av overlevelsesfaktorer slik som Bcl-2 og inhibering av uttrykkingen av proapoptotiske faktorer slik som P53 og Bax.

Nylige studier har vist av p-amyloid øker GSK3p-aktiviteten og tau-proteinfosforyle-ringen. Denne hyperfosforyleringen såvel som de nevrotoksiske effekter av p-amyloid blokkeres dessuten av litiumklorid og av et GSK3P antisense mRNA. Disse observa-sjonene antyder sterkt at GSK3P vil kunne være bindeleddet mellom de to patologiske hoved prosesser i Alzheimers sykdom: abnorm APP (Amyloid Precursor Protein) proses-sering og tau-proteinhyperfosforylering.

Selv om tau-hyperfosforylering resulterer i en destabilisering av det nevronale cytoskjelett skyldes de patologiske konsekvenser av abnorm GSK3p-aktivitet, mest sann-synlig, Ikke bare en patologisk fosforylering av tau-protein fordi, som nevnt ovenfor, en overdreven aktivitet av denne kinasen vil kunne påvirke overlevelse gjennom modulering av uttrykkingen av apoptotiske og antiapoptotiske faktorer. Det er dessuten blitt vist at p-amyloid-indusert økning i GSK3p-aktivitet resulterer i fosforylering-en og således inhiberingen av pyruvatdehydrogenase, et dreibart enzym i energi-produksjon og acetylcholinsyntese.

Cdk5/p25, også kjent som tau-proteinkinase 2 (TPK2), er et prolin-dirigert Ser/Thr kinase som er essensielt for utvikling av sentralnervesystem og særlig for nevronal migrasjon og nevritt-utvekst. Cdk5 er en homolog av cyklin-avhengige kinaser og uttrykkes ganske ubikvitært. Dets aktivator p35 (et 305 aa protein) eller en trunkert form p25 (208 aa, som mangler et N-terminalt prolin-rikt domene som ikke er på-krevet for aktivitet) uttrykkes selektivt i nevroner, idet cdk5 kinase-aktiviteten essensielt begrenses til CNS. Cdk5 er fullstendig inaktivt i fravær av p35 eller p25. Betegnelsen cdk5/p25 vil anvendes her for det aktive enzym siden det finnes bevis som antyder at p25 og i mindre grad p35 vil kunne være involvert i patologiske prosesser.

Fysiologiske substrater av cdk5/p25 inkluderer DARPP-32, Munc-18, PAK1, synapsin 1 og muligens enkelte andre. I tillegg er det nå vel etablert av cdk5/p25 fosforylerer tau-proteinepitoper som er hyperfosforylert i Alzheimers sykdom. Mer nylig er for-høyet cdk5/p25 aktivitet, feillokalisering av cdk5 og en økning i p25 aktivator blitt funnet i hjernen hos Alzheimer-pasienter. Det.er interessant at prefosforylering av tau-protein ved cdk5/p25 i betydelig grad øker fosforylering av tau ved GSK3P på andre epitoper, også funnet hyperfosforylert i Alzheimers sykdom. Nevrofibrilære sammenfiltringer, kjennetegnet på Alzheimers sykdom, er dessuten merket med antisera for GSK3P og cdk5, men ikke GSK3cc og MAP kinase, idet GSK3P og cdk5 også er assosiert med mikrotubuli og begge, mer enn PKA og CK, bidrar til den AD-lignende fosforylering av tau-protein. Samlet antyder disse resultatene at blandede inhibitorer av GSK3P og cdk5/p25 skulle være effektive ved beskyttelse av tau-protein fra hyperfosforylering. De ville derfor være anvendbare i behandling av en hvilken som helst patologisk sykdom assosiert med den abnorme fosforylering av tau-protein, særlig Alzheimers sykdom, men også andre tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse).

Cdk5/p25 har vært knyttet til apoptose og nevrodegenerering i mer generell vending-er. Dets overuttrykking induserer apoptose i dyrkede nevroner, og utviser sterk immunoreaktivitet for cdk5 i apoptotiske hjernevevceller. Nevrotoksiske midler, inkluderende Ap(l-42), nevronal skade, ischemi eller vekstfaktor-tilbaketrekning fører til aktivering og feillokalisering av cdk5/p25, abnorm fosforylering av cdk5 substrater, oppbryting av cytoskjelett og celledød. Fosforylering ved cdk5/p25 omdanner dessuten DARPP-32 til en inhibitor av proteinkinase A, idet signaltransduksjon i striatum reduseres med åpenbare implikasjoner for Parkinsons sykdom. En rolle for cdk5 i ALS er også blitt foreslått basert på dets evne til å fosforylere nevrofilamenter. Mer nylig ble deregulering av cdk5 påvist i en musemodell av amyotrofisk lateralsklerose.

Alt i alt indikerer disse eksperimentelle observasjoner at GSK3P inhibitorer vil kunne finne anvendelse i behandling av de nevropatologiske konsekvenser og de kognitive mangler og manglende oppmerksomhet assosiert med Alzheimers sykdom, såvel som andre akutte og kroniske nevrodegenerative sykdommer. Disse inkluderer, på en ikke-begrensende måte, Parkinsons sykdom, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom.

I tillegg vil GSK3P inhibering kunne finne anvendelse i behandling av andre sykdommer slik som: Ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopesi; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi og flere virusinduserte tumorer.

Siden det viser seg at begge, GSK3P og cdk5/p25 spiller en vesentlig rolle i induksjon av apoptose i nevronale celler, kan kombinert inhibering av disse to enzymer finne anvendelse i behandlingen av ikke bare Alzheimers sykdom og de andre ovenfor nevnte tauopatier, men også i et antall andre nevrodegenerative sykdommer, særlig Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose; andre demenser inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom. I tillegg kan blandede TPK1/TPK2 inhibitorer finne anvendelser i behandling av andre sykdommer slik som: røykeopphør og andre avvenningssyndromer, epilepsi.

Omtale av oppfinnelsen

Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3p eller GSK3P og cdk5/ p25 aktivitet, mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer. Mer spesifikt er formålet å tilveiebringe nye forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel som muliggjør forebygging og/eller behandling av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom.

Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har således identifisert forbindelser som besitter inhiberende aktivitet mot GSK3(J eller GSK3P og cdk5/p25. Som et resultat har de funnet at forbindelser representert ved den følgende formel (I) har den ønskede aktivitet og er anvendbare som en aktiv bestanddel av et medikament for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av de tidligere nevnte sykdommer.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et pyrimidonderivat, kjennetegnet ved at det er representert ved formel (I) eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav:

hvori:

X representerer to hydrogenatomer, eller en C-^-alkylgruppe og et hydrogenatom,

Y representerer en binding, et svovelatom eller en karbonylgruppe; eller en metylengruppe som eventuelt er substituert med en eller to grupper valgt fra en C1.6-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C1.4-alkoksygruppe eller en C3.6-cykloalkylmetyloksy-gruppe,

RI representerer en pyrimidinring,

når Y representerer en binding, en metylengruppe som eventuelt er substituert eller en karbonylgruppe da representerer R2 en benzylgruppe, en benzenring, en indanring, en 5,6,7,8-tetrahydronaftalenring eller en naftalenring; idet benzylgruppen eller ringene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra en C^-alkylgruppe, en metylendioksygruppe, et halogenatom, en C1.2-perhalogenert alkylgruppe, en C-^-alkoksygruppe, nitro, cyano eller en fenylgruppe,

når Y representerer et svovelatom da representerer R2 en fenylgruppe,

R3 og R4 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^ alkoksygruppe eller et halogenatom,

R5 representerer et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe eller et halogenatom,

når m er lik 0, er p lik 1, 2 eller 3,

når m er lik 1, er p lik 0, 1 eller 2,

når m er lik 2, er p lik 0 eller 1,

og n representerer 0 til 3.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et legemiddel som er kjennetegnet ved at det omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav i henhold til oppfinnelsen. Saltene kan være fysiologisk akseptable salter. Som foretrukne utførelsesformer av legemiddelet, tilveiebringes det det tidligere nevnte legemiddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet, og det tidligere nevnte legemiddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer og i tillegg andre sykdommer slik som: Ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør og andre avvenningssyndromer, epilepsi; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, thyroidcancer, T-eller B-celle-leukemi og flere virusinduserte tumorer.

Som ytterligere foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det det tidligere nevnte legemiddel hvori sykdommene er nevrodegenerative sykdommer og er valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom, og det tidligere nevnte legemiddel i form av farmasøytisk preparat som inneholder den ovennevnte substans som en aktiv bestanddel sammen med ett eller flere farmasøytiske additiver.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en GSK3p eller GSK3P og cdk5/p25 inhibitor som er kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav i henhold til oppfinnelsen.

Inhibitoren av GSK3P eller GSK3p og cdk5/p25 aktivitet omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av pyrimidonderivatene med formel (I) og saltene derav, og solvatene derav og hydratene derav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av et pyrimidonderivat i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av et pyrimidonderivat i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av et pyrimidonderivat i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av ikke-insulinavhengig diabetes; fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør; epilepsi eller cancertyper.

En metode for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3p og cdk5/p25 aktivitet omfatter trinnet med administrering til en pasient av en forebyggende og/eller terapeutisk effektiv mengde av en substans valgt fra gruppen bestående av pyrimidonderivatene med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav, og solvatene derav og hydratene derav; og en anvendelse av en substans valgt fra gruppen bestående av pyrimidonderivatene med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav, og solvatene derav og hydratene derav for fremstilling av det tidligere nevnte legemiddel.

Som anvendt heri, representerer C1.6-alkylgruppen en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, f.eks. en metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe,

isopropylgruppe, n-butylgruppe, isobutylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, n-pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, 1,1-dimetylpropylgruppe, n-heksyl-gruppe, isoheksylgruppe og lignende;

Etenylengruppen representerer den divalente gruppen med formel:

Etynylengruppen representerer den divalente gruppen med formel:

C^-alkoksygruppen representerer en alkyloksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, f.eks. en metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, isobutoksygruppe, sek-butoksygruppe, tert-butoksygruppe og lignende;

halogenatomet representerer et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom;

den C^ perhalogenerte alkylgruppen representerer en alkylgruppe hvori alt hydrogenet har blitt substituert med et halogenatom, f.eks. et CF3 eller C2F5;

den (^3 halogenerte alkylgruppen representerer en alkylgruppe hvori minst ett hydrogenatom ikke er blitt substituert med et halogenatom;

C1.5-monoalkylaminogruppen representerer en aminogruppe substituert med en C-^-alkylgruppe, f.eks. en metylaminogruppe, etylaminogruppe, propylaminogruppe, isopropylaminogruppe, butylaminogruppe, isobutylaminogruppe, tert-butylaminogruppe, pentylaminogruppe og isopentylaminogruppe;

C2_10-dialkylaminogruppen representerer en aminogruppe substituert med to C^-alkylgrupper, f.eks. en dimetylaminogruppe, etylmetylaminogruppe, dietylaminogruppe, metylpropylaminogruppe og diisopropylaminogruppe; C6_10-arylamino representerer en fenylaminogruppe eller naftylaminogruppe; en C6.10-aryloksy representerer en fenyloksygruppe eller naftyloksygruppe.

Den utgående gruppen representerer en gruppe som enkelt vil kunne spaltes og substitueres, og en slik gruppe kan f.eks. være en tosyloksy, en mesyloksy, et bromid og lignende.

Forbindelsene representert ved den tidligere nevnte formel (I) kan danne et salt. Eksempler på saltet inkluderer, når en sur gruppe foreligger, salter av alkalimetaller og jordalkalimetaller slik som litium, natrium, kalium, magnesium og kalsium; salter av ammoniakk og aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, dicykloheksyl-amin, tris(hydroksymetyl)aminometan, N,N-bis(hydroksyetyl)piperazin, 2-amino-2-metyl-l-propanol, etanolamin, N-metylglukamin og L-glukamin; eller salter med basiske aminosyrer slik som lysin, 5-hydroksylysin og arginin. Baseaddisjonssaltene av sure forbindelser fremstilles ved hjelp av standard prosedyrer som er velkjente i teknikken.

Når en basisk gruppe foreligger, inkluderer eksempler salter med mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; salter med organiske syrer slik som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, melkesyre, glykolsyre, glukuronsyre, askorbinsyre, nikotinsyre og salicylsyre; eller salter med sure aminosyrer slik som asparaginsyre og glutaminsyre.

Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene fremstilles ved hjelp av standard prosedyrer som er velkjente i teknikken som inkluderer, men ikke er begrenset til, oppløsning av den frie base i en vandig alkoholoppløsning inneholdende den passende syre og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved reaksjon av den frie base og en syre i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet separerer direkte, eller presipiteres med et andre organisk løsningsmiddel, eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen. Syrene som kan anvendes til å fremstille syreaddisjonssaltene inkluderer foretrukket dem som gir, når kombinert med den frie base, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige overfor den animalske organisme i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige egenskaper som er iboende i den frie base ikke kompromitteres av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Selv om medisinsk akseptable salter av de basiske forbindelsene er foretrukne, er alle syreaddisjonssalter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

I tillegg til pyrimidonderivatene representert ved den tidligere nevnte formel (I) og salter derav, faller også deres solvater og hydrater innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Pyrimidonderivatene representert ved den tidligere nevnte formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Hva angår stereokjemien til slike asymmetriske karbonatomer, kan de uavhengig være i den ene eller den andre av (R-) og (S-) konfigurasjon, og pyrimidonderivatet kan eksistere som stereoisomerer slik som optiske isomerer, eller diastereoisomerer. Alle stereoisomerer i ren form, alle blandinger av stereoisomerer, racemater og lignende faller innenfor rammen av den

foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 1 i det etterfølgende. Rammen av den foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset av disse forbindelsene.

Foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) omfatter også: (1) Forbindelser hvori RI representerer en 4- eller 5-pyrimidinring og mer foretrukket 4-pyrimidinring, og/eller (2) X representerer hydrogenatomer eller en C^-alkylgruppe og et hydrogenatom, (3) Y representerer en karbonylgruppe eller en metylengruppe eventuelt substituert med en eller to grupper valgt fra en C^-alkylgruppe, en hydroksylgruppe, en Cj.4- alkoksygruppe, en C3.6-cykloalkylmetyloksy, og/eller

(4) når m er lik 0, er p lik 1 eller 2, og/eller

(5) R2 representerer en benzenring, en indanring, en 5,6,7,8-tetrahydronaftalenring eller en naftalenring.

Mer foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) omfatter også: (1) Forbindelser hvori RI representerer en usubstituert 4-pyrimidinring og forbindelser hvori RI representerer en usubstituert 4-pyrimidinring og X, Y og R2 er som definert for de foretrukne forbindelsene.

Spesielt foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) omfatter

forbindelser ifølge tabell 1:

1. 9-(3-fenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on 2. 9-[2-(2-klor-4-fluorfenyl)-etyl])-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 3. 9-(2-fenylsulfanyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 4. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 5. 9-(3-hydroksy-3-fenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 6. 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l(2-a]pyrimidin-4-on 7. 9-(3-okso-3-fenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 8. 9-(2(R)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 9. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 10. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 11. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 12. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)'-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 13. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 14. 9-(l-metyl-2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 15. 9-(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 16. 9-[2-(3-klorfenyl)-2(R)-hydroksyetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 17. 7,7-difluor-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a] pyrimidin-4-on 18. 7,7-dimetyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 19. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 20. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4ryl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 21. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 22. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 23. 3-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 24. 3-klor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 25. 9-[2-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 26. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 27. 9-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8,tetrahydro-naftalen-2-yl-etyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 28. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 29. 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,91tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 30. 9-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 31. 9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on 32. 9-(2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 33. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,778,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 34. 9-[2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyl-2-okso-etyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 35. 9-[2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyl-2-okso-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 36. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 37. 7,7-dimetyl-9-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-etyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 38. 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 39. 9-[2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 40. 7,7-dimetyl-9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 41. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 42. 7,7-dimetyl-9-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 43. 9-[2-hydroksy-2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyletyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-B,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 44. 9-[2-hydroksy-2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 45. 9-(2-hydroksy-2-fenylpropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 46. 9-[2-(2-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 47. 9-[2-(2-metoksy-fenyl)-etyl]-777-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 48. 9-[2-hydroksy-2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 49. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 50. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 51. 9-(2(S)-cyklopropylmetoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 52. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-etoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 53. 9-[2-(3-fenyl-2-hydroksypropyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 54. 9-(2(S)-etoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 55. 9-[2-etoksy-2-(2-metoksyfenyl)-ety!]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 56. 9-[2-hydroksy-2-(2-metoksyfenyl)-propyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 57. 9-[2-(2-klor-4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 58. 9-(2-(benzo-[l,3]dioksol-5-yl)-2-hydroksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 59. 9-[2-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-propyl]-7,7-dimetyl-2-'(pyrirnidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 60. 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 61. 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 62. 9-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 63. 9-[2-(2-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 64. 4-[2-(3,3-dimetyl-6-okso-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-l-yl)etyl]benzonitril 65. 9-[2-(4-metoksyfeny!)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 66. 9-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 67. 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-o-tolyletyl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 68. 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-p-tolyletyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 69. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 70. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 71. 9-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 72. 9-[2-(2-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 73. 9-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 74. 9-[2-(4-bromfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pynmidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 75. 9-[2-(4-etoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 76. 9-[2-cykloheksyletyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 77. 9-[2-(4-nitrofenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 78. 9-[2-(2-trifluormetylfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on 79. 9-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-7/7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,778,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 80. 9-[2-(2/5-dimetoksyfenyl)-etyl]-7;7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 81. 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl]-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 82. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 83. 9-[2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 84. 9-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 85. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 86. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dirnetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 87. 7,7-dimetyl-9-(2-fenyletyl)-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 88. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 89. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 90. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 91. 9-[2-(4-fluor-2-metoksy-fenyl)-etyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 92. 9-[2-(2,6-diklorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 93. 7,7-dimetyl-9-(2-naftalen-l-yl-etyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 94. 9-[2-(2;6-dimetoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 95. 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 96. 9-[2-(2,4-diklor-5-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 97. 7,7-dimetyl-2-(pyrirnidin-4-yl)-9-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 98. 9-[2-(2,4-difluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrirnidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 99. 9-indan-2-ylmetyl-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on

100. 3-klor-9-indan-2-ylmetyl-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

101. 9-[2-(2-etoksy-4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on

102. 9-[2-(4-fluor-2-isopropoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on

103. 9-[2-(4-fluor-2-hydroksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-y[)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on

104. 9-[2-(5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

og forbindelser ifølge tabell 2:

1. l-(3-fenylpropyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 2. l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2/2-dimetyl-7-pyrimidin-4-y'l-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 3. l-(2-okso-2-fenyletyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5-on 4. l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5-on 5. l-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 6. l-[2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyl-2-okso-etyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 7. l-(2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 8. l-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 9. 2,2-dimetyl-l-(2-okso-2-p-tolyletyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on 10. 2,2-dimetyl-l-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 11. ' l-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 12. 2,2-dimetylH-[2-okso-2-(5/5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-etyl]-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on;

og forbindelser ifølge tabell 3:

1. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 2. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 3. 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 4. 8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 5. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6>7/8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 6. 9-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 7. 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 8. 9-[2(R)-metoksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 9. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 10. 8-metyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on; 11. 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 12. 8-metyl-9-[naftalen-2-ylmetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,879-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on; 13. 9-[2(R)-hydroksy-2-fenyletyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 14. 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 15. 8,8-dimetyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrariydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 16. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 17. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 18. 8,8-dimetyl-9-[natfalen-l-ylmetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 19. 8-etyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 20. 9-[2-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 21. 8-etyl-9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 22. 9-[2(S)-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 23. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 24. 9-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8/8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 25. 9-[2-(3-bromfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 26. 9-[2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 27. 9-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 28. 9-[2-(3/5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 29. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 30. 9-(2(S)-hydroksy-2-naftalen-2-yl-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 31. 9-(2-bifenyl-4-yl-2(S)-hydroksyetyl)-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 32. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyi-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7(8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 33. 9-(2(S)-hydroksy-2-p-tolyletyl)-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 34. 9-[2(S)-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 35. 9-[2-(4-klorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 36. 9-[2-(2,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8/8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 37. 3-brom-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyrirnidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 38. 8,8-dimetyl-9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 39. 9-[2-(3;4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9 tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 40. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 41. 4-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-l-yl)-l(S)-hydroksyety]-benzonitril; 42. 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 43. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l;2-a]pyrimidin-4-on; 44. 9-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 45. 8,8-dimetyl-9-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 46. 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidiri-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 47. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 48. 9-(2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 49. 9-[2-(3-bromfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 50. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 51. 8-etyl-9-(2-hydroksy-2-p-tolyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on; 52. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; 53. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl] 8-etyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on.

Forbindelsene representert ved den tidligere nevnte formel (I) kan fremstilles f.eks. i overensstemmelse med metodene forklart nedenfor.

Fremstillingsmetode

Pyrimidonforbindelser representert ved den tidligere nevnte formel (I) kan fremstilles i samsvar med skjema 1.

(I det ovennevnte skjema er definisjonen av RI, R2, R3, R4, R5, X, p, m og n de samme som dem som allerede er beskrevet for forbindelsen med formel (I)).

Pyrimidin-5(lH)-on-derivatet representert ved den ovennevnte formel (III), hvori RI er som definert for forbindelsen med formel (I), får reagere med en base slik som natriumhydrid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin, N,N-dimetylacetamid eller kloroform ved en passende temperatur som varierer fra 0 til 130°C under vanlig luft, deretter med en forbindelse med formel (II), hvori R2, X, Y og n er som definert for forbindelsen med formel (I) og L representerer en utgående gruppe, foretrukket bromid eller mesyloksy-gruppe, tilsettes for å oppnå forbindelsen med den tidligere nevnte formel (I).

Forbindelsen med formel (II) er kommersielt tilgjengelig eller kan syntetiseres i samsvar med velkjente metoder av en fagkyndig i teknikken. Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles i samsvar med metoden definert i skjema 2.

(I det ovennevnte skjema er definisjonen av RI, R3, R4, R5, p og m de samme som tidligere beskrevet.)

I samsvar med denne metoden, får 3-ketoesteren med formel (IV) reagere med en forbindelse med formel (V). Reaksjonen kan utføres i nærvær av kaliumkarbonat, i et alkoholisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol og lignende eller uten, ved en passende temperatur som varierer fra 25-140°C under vanlig luft.

Alternativt kan forbindelser med formel (III) hvori R5 representerer et hydrogenatom halogeneres for å gi forbindelser med formel (III) hvori R5 er et halogenatom slik som et bromatom eller et kloratom. Reaksjonen kan utføres i et surt medium slik som eddiksyre eller propionsyre, i nærvær av bromsuccinimid eller klorsuccinimid, eller brom.

I tillegg kan forbindelser med formel (III) hvori R5 representerer et fluoratom oppnås analogt med metoden beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 30, nr. 45, side 6113-6116,1989.

Forbindelser med formel (V) eller (IV) er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres i overensstemmelse med velkjente metoder for en fagkyndig i teknikken.

F.eks. kan forbindelser med formel (IV), hvori RI representerer en pyrimidinring eventuelt substituert med en C^-alkylgruppe, C1.4-alkoksygruppe eller et halogenatom, fremstilles ved å reagere en pyrimidin-4-karboksylsyre eventuelt substituert med en C^-alkylgruppe, C1.4-alkoksygruppe eller et halogen, med en malonsyre-monoester. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av metoder som er velkjente for en fagkyndig i teknikken, slik som f.eks. i nærvær av et koblingsmiddel slik som 1,1'-karbonylbis-l/V-imidazol i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer fra 20 til 70°C.

Forbindelser med formel (I) kan også oppnås ved å starte fra en annen forbindelse med formel (I) ved anvendelse av velkjente metoder for en fagkyndig i teknikken.

I de ovennevnte reaksjoner, kan beskyttelse eller avbeskyttelse av en funksjonell gruppe enkelte ganger være nødvendig. En passende beskyttelsesgruppe Pg kan velges avhengig av typen av den funksjonelle gruppen, og en metode beskrevet i litteraturen kan benyttes. Eksempler på beskyttelsesgrupper, beskyttelsesmetoder og avbeskyttelsesmetoder er gitt f.eks. i Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har inhiberende aktivitet mot GSK3P eller GSK3p og cdk5/p25. Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendbare som en aktiv bestanddel for fremstilling av et legemiddel, som muliggjør forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet og mere spesielt av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er i tillegg også anvendbare som en aktiv bestanddel for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer slik som Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom; og andre sykdommer slik som ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør og andre avvenningssyndromer, epilepsi; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi og flere virusinduserte tumorer.

Den foreliggende oppfinnelse muliggjør videre en metode for behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3P eller GSK3p og cdk5/p25 og av de tidligere nevnte sykdommer som omfatter administrering til en pattedyrorganisme med behov derav av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).

Som den aktive bestanddel av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan det anvendes en substans som velges fra gruppen bestående av forbindelsen representert ved den tidligere nevnte formel (I) og farmakologisk akseptable salter derav, og solvater derav og hydrater derav. Substansen, per se, kan administreres som legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, idet det imidlertid er ønskelig å administrere legemiddelet i en form av et farmasøytisk preparat som omfatter den ovennevnte substans som en aktiv bestanddel og ett eller flere farma-søytiske additiver. Som den aktive bestanddel av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan to eller flere av de ovennevnte substanser anvendes i kombinasjon. Det ovennevnte farmasøytiske preparat kan suppleres med en aktive bestanddel av et annet legemiddel for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer. Typen av farmasøytisk preparat er ikke spesielt begrenset, og preparatet kan tilveiebringes som en hvilken som helst formulering for oral eller parenteral administrering. Det farmasøytiske preparat kan formuleres f.eks. i form av farmasøytiske preparater for oral administrering slik som granuler, fingranuler, pulvere, harde kapsler, myke kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og lignende, eller i form av farmasøytiske preparater for parenterale administreringer slik som injeksjoner for intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrering, dryppinfusjoner, transder-male preparater, transmukosale preparater, nesedråper, inhalasjonsmidler, stikkpiller og lignende. Injeksjoner eller dryppinfusjoner kan fremstilles som pulveraktige preparater slik som i form av frysetørkede preparater, og kan anvendes ved oppløsning rett før bruk i passende vandig medium slik som fysiologisk saltoppløsning. Preparater med langvarig frigivelse slik som dem som er belagt med en polymer kan administreres direkte intracerebralt.

Typer av farmasøytiske additiver anvendt for fremstilling av det farmasøytiske preparat, innholdsforhold av de farmasøytiske additiver i forhold tii den aktive bestanddel, og metoder for fremstilling av det farmasøytiske preparat kan passende velges av de fagkyndige i teknikken. Uorganiske eller organiske substanser, eller faste eller flytende substanser kan anvendes som farmasøytiske additiver. Generelt kan de farma-søytiske additiver innlemmes i et forhold som varierer fra 1 vekt% til 90 vekt% basert på vekten av en aktiv bestanddel.

Eksempler på eksipienser anvendt for fremstillingen av faste farmasøytiske preparater inkluderer f.eks. laktose, sukrose, stivelse, talkum, cellulose, dekstrin, kaolin, kalsium-karbonat og lignende. For fremstillingen av flytende preparater for oral administrering kan det anvendes et konvensjonelt inert fortynningsmiddel slik som vann eller en vegetabilsk olje. Det flytende preparatet kan, i tillegg til det inérte fortynningsmiddel, inneholde hjelpestoffer slik som fuktemidler, suspensjonshjelpemidler, søtningsmidler, aromamidler, fargemidler og konserveringsmidler. Det flytende preparatet kan fylles i kapsler dannet av et absorberbart materiale slik som gelatin. Eksempler på løsnings-midler eller suspensjonsmedier anvendt for fremstillingen av preparater for parenteral administrering, f.eks. injeksjoner, stikkpiller, inkludere vann, propylenglykol, poly-etylenglykol, benzylalkohol, etyloleat, lecitin og lignende. Eksempler på basismaterial-er anvendt for stikkpiller inkluderer f.eks. kakaosmør, emulgert kakaosmør, leurinsyre-lipid, witepsol.

Dosen og hyppigheten ved administrering av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, og de kan passende velges avhengig av betingelser slik som formålet for forebyggende og/eller terapeutisk behandling, typen sykdom, kroppsvekten eller alderen til pasienten, alvorligheten av sykdommen og lignende. Generelt kan den daglige dose for oral administrering til en voksen være 0,01 til 1.000 mg, (vekten av en aktiv bestanddel), og dosen kan administreres en gang pr. døgn eller flere ganger pr. døgn som oppdelte porsjoner, eller en gang i flere døgn. Når legemiddelet anvendes som en injeksjon, kan administreringer foretrukket utføres kontinuerlig eller med mellomrom i en daglig dose på 0,001 til 100 mg (vekten av en aktiv bestanddel) til en voksen.

Kjemiske eksempler

Den foreliggende oppfinnelse vil forklares mer spesifikt med referanse til de følgende generelle eksempler.

Eksempel 1 (Forbindelse nr. 24 i tabell 1)

3-klor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on

1.1 Z-Cpyrimidin^-yO-e^^^-tetrahydro-^-pyrimidotl^-aJpyrimidin^-on

En blanding av 1,75 g (9,0 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat (fremstilt analogt med metoden beskrevet i DE patent 2705582), 5,0 g (30,55 mmol) 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-dihydroklorid (fremstilt analogt med US patent nr. 4 262 122) og 2,49 g (18,0 mmol) kaliumkarbonat i 30 ml metanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet utvunnet ved filtrering til å gi 1,15 g (56%) produkt. Sm.p.: 268-272°C.

1.2 3-klor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En suspensjon av 3,0 g (13,09 mmol) 2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4tf-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 60 ml eddiksyre ble behandlet med 1,75 g (15,7 mmol) N-klorsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 18 timer.

Den avkjølte oppløsningen ble inndampet for å fjerne løsningsmiddelet og vann ble tilsatt. Produktet ble utvunnet, renset med dietyleter og tørket til å gi 2,95 g (86%) faststoff. Sm.p.: 208-210°C.

1.3 3-klor-9(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,6 g (2,27 mmol) 3-klor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 6,7 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,20 g (5,10 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 20 minutter. 0,361 ml (2,73 mmol) (S)-2-klor-l-fenyletanol ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 18 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/4 ga 0,598 g (69%) rent produkt. Sm.p.: 158-160°C.

Eksempel 2 (Forbindelse nr. 23 i tabell 1)

3-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

2.1 3-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 10,72 g (51,48 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-2-metyl-3-oksopropionat (fremstilt analogt med metoden beskrevet i DE patent 2705641 og US 4110450), 6,98 g (51,48 mmol) l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-dihydroklorid (fremstilt analogt med US patent nr. 4 262 122) og 7,11 g (51,48 mmol) kaliumkarbonat i 250 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet utvunnet ved filtrering. Filtratet ble oppløst i kloroform og oppløsningen ble filtrert og inndampet til å gi 8,6 g (69%) produkt. Sm.p.: 206-207°C.

2.2 3-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on

En oppløsning inneholdende 0,608 g (2,5 mmol) 3-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/7-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 0,11 g (2,5 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen ble oppvarmet til 40°C i 1 time. 0,497 g (2,5 mmol) fenacylbromid oppløst i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.

Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt, som ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan/metanol/ammoniakk i forholdene 100/0/0 til 98/2/0,2. Det ble oppnådd et rent produkt som ble triturert i dietyleter til å gi 0,309 g (34%) gult faststoff. Sm.p.: 184-185°C.

Eksempel 3 (Forbindelse nr. 17 i tabell 1)

7,7-difluor-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

3.1 5,5-difluor-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin

En blanding av 2,95 g (16,12 mmol) 2,2-difluor-l,3-propandiamin-dihydroklorid (Tetrahedron (1994) 50(29), 8617-8632), 1,54 g (16,12 mmol) guanidinhydroklorid og 2,19 g (32,23 mmol) natriummetylat ble oppvarmet ved 150°C i 18 timer. Den av-kjølte blandingen ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn.

3.2 7,7-difluor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En suspensjon av 2,17 g (16,12 mmol) 5,5-difluor-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin og 1,81 g (16,12 g) kaliumkarbonat i 30 ml etanol ble behandlet med 2,55 g (13,13 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 32 timer.

Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet og den resulterende resten behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket og inndampet og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk i forholdene 97,5/ 2,5/0,25. 0,22 g (6,3%) produkt ble således oppnådd.

3.3 7,7-difluor-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En oppløsning av 0,22 g (0,829 mmol) 7,7-difluor-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 4 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 36,2 mg (0,829 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen ble oppvarmet til 40°C i 30 minutter. Den avkjølte oppløsningen (-10°C) ble behandlet med 0,165 g (0,829 mmol) fenacylbromid og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.

Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket og inndampet og etterlot en rest som ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol/ammoniakk i forholdene 98/2/ 0,2 til å gi 56 mg (17%) produkt. Sm.p.: 233-234°C.

Eksempel 4 (Forbindelse nr. 19 i tabell 1)

9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

4.1 y^-dimetyl-Z-Cpyrimidin^-yO-e^^^-tetrahydro^W-pyrimidotl^-ajpyrimidin-4-on

En blanding inneholdende 5,15 g (26,52 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat (fremstilt analogt med metoden beskrevet i DE patent 2705582), 4,34 g (26,52 mmol) 5,5-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-monohydroklorid (fremstilt analogt med US patent 4 262 122) og 3,66 g (26,5 mmol) kaliumkarbonat i 60 ml metanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer.

Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet og vann ble tilsatt. Det resulterende presipitat ble utvunnet ved filtrering og tørket til å gi 4,86 g (71%) produkt.

Sm.p.: 194-196°C.

4.2 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,40 g (1,55 mmol) 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 10 ml vannfritt dimetylformamid ble

det tilsatt 0,132 g (3,42 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og den resulterende blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. 0,535 g (3,42 mmol) (S)-2-klor-l-fenyletanol ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 7 timer.

Den avkjølte reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket og inndampet og den oppnådde resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 95/5 til å gi 0,084 g (14%) produkt som ble omdannet til hydro-kloridsaltet på vanlig måte. Sm.p.: 113-115°C. ]a]D+54,7° (c=0,6, CH3OH).

Eksempel 5 (Forbindelse nr. 54 i tabell 1)

9-(2(S)-etoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,092 g (0,244 mmol) 7,7-dimetyl-9-[2-(2(S)-hydroksyfenyl-etyl)]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 3 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,010 g (0,244 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne oppløsningen avkjølt til 0°C ble det tilsatt 0,019 ml (0,244 mmol) jodetan og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/ metanol/ammoniakk i forholdene 95/ 5/0,5 til å gi 57 mg (56%) produkt. Sm.p.: 113-115°C [cc]D+19,4° (c=0,82, CH3OH).

Eksempel 6 (Forbindelse nr. 58 i tabell 1)

9-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-hydroksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

6.1 7,7-dimetyl-9-(2-oksopropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 3,815 g (14,83 mmol) 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 50 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,771 g (19,28 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje). Suspen-sjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1,54 ml (19,28 mmol) 1-klor-propanon ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet til 60°C i 4 timer.

Vann ble tilsatt til den avkjølte oppløsningen og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 90/10 til å gi 2,58 g (85%) produkt.

6.2 9-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-hydroksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,3 g (0,957 mmol) 7,7-dimety!-9-(2-oksopropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 2 ml vannfritt tetrahydrofuran ved -2°C ble det tilsatt 2,1 ml (9,57 mmol) av en oppløsning av 3,4-(metylendioksy)-fenylmagnesiumbromid (IM oppløsning i tetrahydrofuran/toluen 50/50) i 20 minutter. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen quenchet ved tilset-ning av en mettet vandig oppløsning av ammoniakk-klorid. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av etylacetat/cykloheksan i forholdene 50/50 til 100/0 til å gi 0,210 g (50%) produkt. Sm.p.: 194-196°C.

Eksempel 7 (Forbindelse nr. 2 i tabell 2)

l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lA<y->imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on-hydroklorid (1:1)

7.1 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-l/Hmidazol-2-ylamin-hydrobromid (1:1)

Til en oppløsning av 15 g (0,17 mmol) l,2-diamino-2-metylpropan i 150 ml vann ved 0°C ble det tilsatt 18 g (0,17 mol) cyanogenbromid porsjonsvis og temperaturen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 4 timer.

Vannet ble fjernet ved avdampning og etanol ble tilsatt og avdampet. Triturering i en blanding av dietyleter og etanol ga 29,5 g (89%) produkt som et amorft hygroskopisk faststoff.

7.2 2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lA<y->imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on

En blanding inneholdende 2,0 g (10,3 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat, 2,0 g (10,3 mmol) 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-l/7-imidazol-2-ylamin-hydrobromid og 2,85 g (20,6 mmol) kaliumkarbonat i 15 ml metanol ble oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur i 18 timer.

Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning og resten ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket og inndampet til å gi 0,960 g (39%) produkt. Sm.p.: 238-240°C.

7.3 l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lA<y->

imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on-hydroklorid (1:1)

En oppløsning av 0,2 g (0,822 mmol) 2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on i 6 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 39 mg (0,986 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 10 minutter. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,210 g (0,904 mmol) l-[3-(metylsulfonyloksy)propyl]-2-fluorbenzen og oppvarming ble opprettholdt ved 130°C i 1 time.

Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet. Den oppnådde resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 99/1 til 90/10 til å gi 0,25 g

(80%) produkt som ble behandlet med en ekvivalent hydrogenklorid i isopropanol til å gi monohydrokloridet. Sm.p.: 170-172°C.

Eksempel 8 (Forbindelse nr. 1 i tabell 3)

9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

8.1 8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 7,76 g (40,0 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat (fremstilt analogt med metoden beskrevet i DE patent 2705582), 6,0 g (40,0 mmol) 6-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin-hydroklorid (fremstilt i samsvar med J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838) og 8,29 g (60,0 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 3,81 g (39%) produkt. Sm.p.: 199-201°C.

8.2 (4-fluor-2-metoksyfenyl)-eddiksyre-metylester

Til en suspensjon av 14,34 g (32,47 mmol) bly (IV) acetat i 100 ml vannfri toluen ble det tilsatt en blanding av 5,2 g (30,92 mmol) l-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanon og 15,02 ml (123,13 mmol) bortrifluorideterat i 9 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann ble tilsatt til den avkjølte blandingen og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med toluen. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløs-ning og tørket med natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet til tørrhet til å gi 6 g produkt som en olje, som ble anvendt i det etterfølgende trinn uten ytterligere rensing.

8.3 2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanol

Til en suspensjon av 1,72 g (45,41 mmol) litiumaluminiumhydrid i 120 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 6 g (30,27 mmol) oppløst i 120 ml (4-fluor-2-metoksy-fenyl)-eddiksyre-metylester og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml dietyleter ved 0°C og behandlet med et overskudd av en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat. Ytterligere fast natriumsulfat ble tilsatt og den organiske fasen ble filtrert for å fjerne salter. Løsningsmiddelet ble avdampet til tørrhet til å gi 5,1 g (99%) produkt som en olje.

8.4 Metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester

Til en oppløsning av 5,1 g (29,97 mmol) 2-(4-fluor-2-metoksy-fenyl)-etanol i 30 ml vannfritt diklormetan ble det ved 0°C tilsatt 6,26 ml (44,95 mmol) trietylamin og 3,5 ml (44,95 mmol) metansulfonylklorid.

Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og diklormetan og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket og inndampet til å gi 7 g (100%) metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester.

8.5 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,18 g (0,74 mmol) 8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 4 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,033 g (0,81 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 20 minutter. 0,202 g (0,81 mmol) metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 18 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/4 ga 0,154 g (53%) rent produkt. Sm.p.: 148-150°C.

Eksempel 9 (Forbindelse nr. 2 i tabell 3)

9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

9.1 8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 2,39 (12,31 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat (fremstilt analogt med metoden beskrevet i DE patent 2705582), 2,33 g (11,19 mmol) 6,6-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin-hydrobrornid (fremstilt i samsvar med Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573-587) og 3,25 g (23,5 mmol) kaliumkarbonat i 25 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 1 g (35%) produkt. Sm.p.: 265-267°C.

9.2 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,2 g (0,78 mmol) 8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 5 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,035 g (0,86 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 20 minutter. 0,212 g (0,86 mmol) metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 18 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/4 ga 0,136 g (43%) rent produkt. Sm.p.: 196-198°C.

Eksempel 10 (Forbindelse nr. 11 i tabell 3)

9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,2 g (0,78 mmol) 8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 3 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,07 g (1,71 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 1 time. 0,158 g (1,01 mmol) (l-S)-2-klor-l-fenyletanol ble tilsatt og blandingen fikk omrøres ved 120°C i 12 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/24 ga 0,21 g (72%) rent produkt. Sm.p.: 178-179°C. [a]D=+45,7° (c=0,784, CHCI3).

Eksempel 11 (Forbindelse nr. 15 i tabell 3)

8,8-dimetyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,24 ml (3,3 mmol) dimetylsulfoksyd i 3 ml vannfritt diklormetan ved -78°C ble det tilsatt 0,42 ml (2,93 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 2 ml vannfritt diklormetan og blandingen fikk omrøres ved -78°C i 20 minutter. 0,201 g (0,53 mmol) 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 2 ml vannfritt diklormetan ble tilsatt ved -78°C og omrøring ble fortsatt i 30 minutter.

0,62 ml (4,47 mmol) trietylamin ble tilsatt og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid, en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat ga 0,045 g (23%) rent produkt. Sm.p.: 203-205°C.

Eksempel 12 (Forbindelse nr. 19 i tabell 3)

8-etyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

12.1 8-etyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 5 g (25,75 mmol) etyl-3-(4-pyrimidinyl)-3-oksopropionat, 3,83 g (23,41 mmol) 6-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin-hydroklorid (fremstilt i samsvar med J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838) og 6,794 g (49,16 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 3,62 g (60%) produkt.

Sm.p.: 226-228°C.

12.2 8-etyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,35 g (1,36 mmol) 8-etyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 7 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,071 g

(1,77 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 25°C i 15 minutter. Ved 0°C ble 0,352 g (1,77 mmol) fenacylbromid tilsatt. Blandingen fikk omrøres ved 0°C i 3 timer og temperaturen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 12 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 98/2 ga 0,163 g (32%) rent produkt. Sm.p.: 187-189°C.

Eksempel 13 (Forbindelse nr. 20 i tabell 3)

9-[2-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

13.1 (lS)-2-brom-l-fenyletanol

Til en oppløsning av 2,30 ml (2,30 mmol) boran-tetrahydrofuran-kompleks (1 M oppløsning i tetrahydrofuran) ble det ved -30°C tilsatt 0,46 ml (0,46 mmol) (S)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin (IM oppløsning i toluen). 0,5 g (2,30 mmol) 4-fluor-fenacylbromid i 1,85 ml vannfritt diklormetan ble tilsatt til oppløsningen i løpet av 1 time mens den interne temperaturen ble opprettholdt ved -30°C. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 1 time. 1,85 ml metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur, og 5,55 ml vandig saltsyre (IN) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til å gi 0,498 g 2-brom-l-fenyletanol, som ble anvendt uten rensing i den neste reaksjonen.

13.2 9-[2-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,3 g (1,17 mmol) 8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 5 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,105 g (2,57 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 1 time. 0,332 g (1,01 mmol) (l-S)-2-brom-l-fenyletanol ble tilsatt og blandingen fikk omrøres ved 120°C i 12 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat ga 0,24 g (52%) rent produkt. Sm.p.: 176-178°C. [a]D=+51,6° (c=0,844, CHCI3).

En liste over kjemiske strukturer og fysiske data for forbindelser med den ovennevnte formel (I) som illustrerer den foreliggende oppfinnelse er gitt i tabeller 1, 2 og 3. Forbindelsene er blitt fremstilt i samsvar med metodene i henhold til eksemplene.

I tabellene er RI en usubstituert pyrimidin-4-yl-gruppe, Ph representerer en fenylgruppe, Et representerer en etylgruppe, Me representerer en metylgruppe, (S), (R) eller (Rac.) indikerer i kolonnen "Y" stereokjemien til karbonatomet.

(rac.) betyr racemisk blanding

(R) betyr absolutt R-konfigurasjon

(S) betyr absolutt S-konfigurasjon

I tabell 1 for forbindelsene med formel (I) er "m" og "p" lik 1; i tabell 2 for forbindelsene med formel (I) er "m" lik 0 og p er lik 1 og i tabell 3 for forbindelsene med formel (I) er "m" lik 0 og "p" er lik 2.

Testeksempel 1: Inhiberende aktivitet til legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse mot GSK3(3:

To forskjellige protokoller kan anvendes.

I en første protokoll: 7,5 uM prefosforylert GS1 peptid og 10 uM ATP (inneholdende 300.000 cpm 33P-ATP) ble inkubert i 25 mM Tris-CHI, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCI2, 0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA-buffer i 1 time ved romtemperatur i nærvær av GSK3P (totalt reaksjonsvolum: 100 mikroliter).

I en andre protokoll: 4,1 uM prefosforylert GS1 peptid og 42 uM ATP (inneholdende 260.000 cpm 33P-ATP) ble inkubert i 80 mM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM Mg-acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-merkaptoetanol, 0,02% Tween 20, 10% glycerolbuffer i 2 timer ved romtemperatur i nærvær av GSK3(3. Inhibitorer ble solubilisert i DMSO (endelig løsningsmiddelkonsentrasjon i reaksjonsmediet, 1%).

Reaksjonen ble stanset med 100 mikroliter av en oppløsning dannet av 25 g polyfosforsyre (85% P205), 126 ml 85% H3P04, H20 til 500 ml og deretter fortynnet til 1:100 før bruk. En prøvemengde av reaksjonsblandingen ble deretter overført til Whatman P81 kationbytterfiltere og renset med oppløsningen beskrevet ovenfor. Innlemmet 33P radioaktivitet ble bestemt ved hjelp væskescintillasjonsspektrometri.

Det fosforylerte GS-1 peptid hadde den følgende sekvens:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.

Den GSK3B inhiberende aktivitet for forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse uttrykkes i IC50, og som en illustrasjon er området for IC50'ene til forbindelsene i tabell 1 mellom 2 nanomolar og 2 mikromolar konsentrasjoner, for forbindelsene i tabell 2 mellom 30 nanomolar og 2 mikromolar konsentrasjoner og for forbindelsene i tabell 3 mellom 1 nanomolar og 2 mikromolar konsentrasjoner.

Testeksempel 2: Inhiberende aktivitet til legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse mot cdk5/p25:

Den følgende protokoll kan anvendes:

0,4 mg/ml Histone Hl og 10 uM ATP (inneholdende 300.000 cpm <33>P-ATP) ble inkubert i 50 mM Hepes, pH 7,2, 1 mM DTT, 1 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 0,02% Tween 20 buffer i

1 time ved romtemperatur i nærvær av cdk5/p25 (totalt reaksjonsvolum: 100 mikroliter)

Inhibitorer ble solubilisert i DMSO (endelig løsningsmiddelkonsentrasjon i reaksjonsmediet, 1%).

Reaksjonen ble stanset med 100 mikroliter av en oppløsning av 25 g polyfosforsyre (85% P205), 126 ml 85% H3P04, H20 til 500 ml (fortynnet til 1:100 før bruk). En prøvemengde av reaksjonsblandingen ble deretter overført til Whatman P81 kationbytterfiltere og renset med oppløsningen beskrevet ovenfor. Innlemmet <33>P radiaktivitet ble bestemt ved hjelp av væskescintillasjonsspektrometri.

Den cdk5/p25 inhiberende aktivitet for forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse uttrykkes som IC50-verdier. Typisk anvendes 3-doble seriefortynninger av inhibitoren over minst et 1000-dobbelt konsentrasjonsområde.

Som en illustrasjon er området for IC50'ene til forbindelsene i tabell 1 mellom 200 nanomolar og 5 mikromolar konsentrasjoner, for forbindelsene i tabell 2 mellom 100 nanomolar og 5 mikromolar konsentrasjoner og for forbindelsene i tabell 3 er mellom 100 nanomolar og 5 mikromolar konsentrasjoner.

Som en illustrasjon er de spesifikke IC50'ene for noen forbindelser med den ovennevnte formel (I) som illustrerer den foreliggende oppfinnelse gitt i tabell 4.

Formuleringseksempel

(1) Tabletter

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode og komprimert ved anvendelse av et konversjonelt apparat.

(2) Myke kapsler

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode og fylt i myke kapsler.

(1) Parenterale preparater

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode for å fremstille injeksjoner inneholdt i en 1 ml ampulle.

Industriell anvendbarhet

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har GSK3p eller GSK3p og cdk5/p25 inhiberende aktivitet og er anvendbare som en aktiv bestanddel i et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3p eller GSK3p og cdk5/p25 og mere spesielt av nevrodegenerative sykdommer.

Claims

1. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er representert ved formel (I) eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav: hvori: X representerer to hydrogenatomer, eller en C^-alkylgruppe og et hydrogenatom, Y representerer en binding, et svovelatom eller en karbonylgruppe; eller en metylengruppe som eventuelt er substituert med en eller to grupper valgt fra en C^-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^-alkoksygruppe eller en C3_6-cykloalkylmetyloksy-gruppe, RI representerer en pyrimidinring, når Y representerer en binding, en metylengruppe som eventuelt er substituert eller en karbonylgruppe da representerer R2 en benzylgruppe, en benzenring, en indanring, en 5,6,7,8-tetrahydronaftalenring eller en naftalenring; idet benzylgruppen eller ringene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra en C^g-alkylgruppe, en metylendioksygruppe, et halogenatom, en C^-perhalogenert alkylgruppe, en C^-alkoksygruppe, nitro, cyano eller en fenylgruppe, når Y representerer et svovelatom da representerer R2 en fenylgruppe, R3 og R4 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^ alkoksygruppe eller et halogenatom, R5 representerer et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe eller et halogenatom, når m er lik 0, er p lik 1, 2 eller 3, når m er lik 1, er p lik 0, 1 eller 2, når m er lik 2, er p lik 0 eller 1, og n representerer 0 til 3.

2. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, hvori RI representerer en usubstituert 4-pyrimidinring.

3. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • 9-(3-fenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-klor-4-fluorfenyl)-etyl])-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-fenylsulfanyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-(3-hydroksy-3-fenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l/2-a]-pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-(3-okso-3-fenylpropyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-(2(R)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(l-metyl-2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2(R)-hydroksyetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-difluor-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 3-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 3-klor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8,tetrahydro-naftalen-2-yl-etyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-naftalen-2-yl-2-oksoety)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-p-tolyl-etyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-(2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyl-2-okso-etyl]-2-(pyrirriidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(7-metoksy-benzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyl-2-okso-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoety[]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-etyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyletyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyletyl]-2-(pyrimidin-4-yO-e^jS^-tetrahydro-pyrimidotl^-alpyrimidin^-on • 9-(2-hydroksy-2-fenylpropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrirnidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-cyklopropylmetoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-etoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fenyl-2-hydroksypropyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-etoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-etoksy-2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(2-metoksyfenyl)-propyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-klor-4-fluorfenyl)-etyl^ pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-(benzo-[l,3]dioksol-5-yl)-2-hydroksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-propyl]-777-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-hydroksypropyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-677,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 4-[2-(3,3-dimetyl-6-okso-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-l-yl)etyl]benzonitril • 9-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-o-tolyletyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-(2-p-tolyletyl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8.,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2;4-diklorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-bromfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-etoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-cykloheksyletyl]-7,7-dimetyl-2-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-nitrofenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etyl]-6/7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-metoksy-2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyrimidiri-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-(2-fenyletyl)-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 9-[2-(3-klorfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,6-diklorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-(2-naftalen-l-yl-etyl)-2-(pyrirnidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2-trifluormetoksy^ hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,4-diklor-5-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-9-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,4-difluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-indan-2-ylmetyl-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 3-klor-9-indan-2-ylmetyl-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on x • 9-[2-(2-etoksy-4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-isopropoksy-fenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-hydroksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-[2-(5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on.

4. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • l-(3-fenylpropyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-(2-okso-2-fenyletyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5-on • l-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(7-metoksybenzo-[l,3]dioksol-5-yl)-l-metyl-2-okso-etyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-IH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-(2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-ylr2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • 2,2-dimetyl-l-(2-okso-2-p-tolyl-etyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • 2,2-dimetyl-l-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl)-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • l-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2,2-dimetyl-7-pyrimidin-4-yl-2/3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • 2,2-dimetyl-l-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)etyl]-7-pyrimidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on.

5. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(R)-metoksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-metyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-metyl-9-[naftalen-2-ylmetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(R)-hydroksy-2-fenyletyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8,8-dimetyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido- c [l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8#9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8,8-dimetyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-etyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyirmido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-etyl-9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(S)-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyrirnidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-bromfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-naftalen-2-yl-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-bifenyl-4-yl-2(S)-hydroksyetyl)-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9(2(S)-hydroksy-2-p-tolyletyl)-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7/8,9-tetrah pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(S)-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 3-brom-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8,8-dimetyl-9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6/7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a3pyrimidin-4-on • 4-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l/2-a]-pyrimidin-l-yl)-l(S)-hydroksyetyl]- benzonitril • 9-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8/9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8/8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; • 8,8-dimetyl-9-(2-naftalen-2-yl-2-oksoetyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyirmidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydropyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-bifenyl-4-yl-2-oksoetyl)-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6/7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-bromfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-etyl-9-(2-hydroksy-2-p-tolyletyl)-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8^ pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl] 8-etyl-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on.

6. Legemiddel, karakterisert ved at det omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i kravene 1 til 5.

7. GSK3p eller GSK3P og cdk5/p25 inhibitor, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i kravene 1 til 5.

8. Anvendelse av et pyrimidonderivat som angitt i kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/ eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet.

9. Anvendelse av et pyrimidonderivat som angitt i kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/ eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom.

10. Anvendelse av et pyrimidonderivat som angitt i krav 9, hvori den nevrodegenerative sykdom er valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, tauopatier, vaskulær demens; akutt slag, traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser, hjernemargstraume, ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier eller glaukom.

11. Anvendelse av et pyrimidonderivat som angitt i kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av ikke-insulinavhengig diabetes; fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør; epilepsi eller cancertyper.

12. Anvendelse som angitt i krav 11 hvori cancertypen er brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyroideacancer, T- eller B-celle-leukemi eller virus-induserte tumorer.