TW200948802A - Arylamide pyrimidone compounds - Google Patents

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TW200948802A TW097118157A TW97118157A TW200948802A TW 200948802 A TW200948802 A TW 200948802A TW 097118157 A TW097118157 A TW 097118157A TW 97118157 A TW97118157 A TW 97118157A TW 200948802 A TW200948802 A TW 200948802A
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alkyl
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hydrogen atom
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Alistair Lochead
Mourad Saady
Corinne Veronique
Philippe Yaiche
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Mitsubishi Tanabe Pharm Corp
Sanofi Aventis
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Description

200948802 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作預防性及/或治療性治療由異常之 GSK#活性所引起之神經退化性疾;狀藥劑的活性成份的 化合物。 【先前技術】 GSK3p(糖原合成酶激酶3β)為脯胺酸指導之絲胺酸、蘇 胺酸激8#，其在控制代謝、分化及存活中發揮重要作用。 其最初確定為能夠將糖原合成酶磷酸化且因此抑制該酶之 酶。隨後認識到GSK3P與將抗原決定基中之τ蛋白磷酸化 之酶--τ蛋白激酶1(ΤΡΚ1)相同，在阿茲海默氏症 (Alzheimefs disease)及一些τ蛋白病變中亦發現^白被超 磷酸化。 有趣的是，GSK3P之蛋白激酶β(αΚΤ)磷酸化使得其喪 失激柄活性’且已假設該抑制可介導一些神經營養因子效 應。此外’由GSK30磷酸化β_索烴素（一種涉及細胞存活之 蛋白）使得β-索烴素藉由泛素化依賴性蛋白酶體路徑降解。 因此’似乎抑制GSK30活性可產生神經營養活性。實際 上’有證據說明GSK3 β之非競爭性抑制劑―鋰經由誘導諸 如BcI-2之存活因子及抑制諸如ρ53及Bax之促凋亡因子表 現而增強一些模型中之神經突生成以及增加神經元存活 率。 最近研究已展示β-澱粉樣蛋白增加GSK3P活性及τ蛋白磷 酸化。此外’ β-澱粉樣蛋白之該超磷酸化作用以及毒害神 13l085.doc 200948802 經效應藉由氯化鋰且藉由GSK3P反義mRNA阻斷》該等觀 察結果有力地表明GSK3P可為阿茲海默氏症中之兩個主要 病理過程（異常之APP(澱粉樣前驅蛋白）加工及7蛋白超磷 酸化）之關鍵。 儘管τ超磷酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但異常之 GSK3P活性之病理學結果很可能不僅僅歸因於1蛋白之病 理學磷酸化’因為，如上所述，該激酶之過度活性可經由 調節細胞凋亡及抗細胞凋亡因子表現而影響存活。此外， 已展示β-澱粉樣蛋白誘導GSK3p活性增加使得丙酮酸脫氫 酶（能量產生及乙醢膽鹼合成中之關鍵酶）磷酸化且因此抑 制該酶。 該荨實驗觀察結果一起表明GSK3 β可用於治療神經病理 學結果及阿茲海默氏症相關之認知及注意力不足以及其他 急性及慢性神經退化性疾病及GSK3P脫調節之其他病變 (Nature reviews’ 第 3卷，2004 年 6月，第 479-478 頁； Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷，第 9期， 2004年 9月，第 471-480 頁；Journal of Neurochemistry， 2004 ’ 89 ’ 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷’第 4期，373-384 ， 2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包括帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、τ蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質 基底核退化症、畢克氏症（Pick's disease)、進行性核上眼 神經麻療症）、威爾森氏症（Wilson’s disease)、亨廷頓氏症 (Huntington's disease)(The Journal of biological chemistry » 131085.doc 200948802 第277卷’第37期’ 20 02年9月13日發行，第33791-33798 頁）、朊病毒疾病（8丨〇〇116111_】_3 72，第129-136頁，2003年） 及包括血管型癡呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損 傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃斑退化）；腦髓（brain cord)及脊髓（Spinai cord)創傷；肌萎縮性侧索硬化 (European Journal of Neuroscience，第 22 卷，第 301-309 頁，2005);周邊神經病變；視網膜病變及青光眼。最近 研究亦已展示抑制GSK3P使得胚胎幹細胞（ESC)神經元分 化且支持人類及小鼠ESC更新及其多能性維持。此表明 GSK邛之抑制劑可應用於再生醫學（Nature Medicine 10， 第 55-63頁，2004)。 GSK3P抑制劑亦可應用於諸如雙極性病症（躁狂抑鬱疾 病）之其他神經系統病症之治療中。舉例而言，鋰已作為 情感穩定劑及雙極性病症初步治療而使用超過5 〇年。鋰之 治療性作用係在其中其為GSK3p之直接抑制劑的劑量（1_2 mM)下觀察到。儘管鋰作用之機制尚不清楚，但GSK3P之 抑制劑可用於模擬鋰之情感穩定效應^ Akt-GSK30信號轉 導變化亦與精神分裂症之發病機制有關。 此外’抑制GSK3p可適用於治療癌症，諸如結腸直腸 癌、剛列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T*B細 胞白血病及若干病毒誘發之腫瘤。舉例而言，已展示 GSK3p之活性形式在結腸直腸癌患者之腫瘤中增加，且抑 制結腸直腸癌細胞中之GSK邛活化p53依賴性細胞凋亡且 抬抗腫瘤生長。抑制GSK3P亦增加前列腺癌細胞株中 131085.doc 200948802 TRAIL誘發之細胞凋亡。GSK3P亦在有絲分裂紡錘體動態 學中發揮作用，且GSK30抑制劑阻礙染色體移動且使微管 穩定且引起類似於使用低劑量紫杉酚所觀察到的前中期樣 停頓（prometaphase-like arrest)。GSK3P抑制劑之其他可能 應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病（諸如II型糖尿病）、 肥胖症及脫髮。 '人類GSK3P之抑制劑亦可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲 (尸/aswot/iwm 中發現之GSK3P之直系同源物， ❹因此其可用於治療瘧疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。近年來，人類遺傳學與動物研究 均指出Wnt/LPR5路徑作為骨質增生（bone mass accrual)之 主要調節者之作用。抑制GSK3P使得典型Wnt信號轉導隨 之活化。因為Wnt信號轉導不足與骨質減少病症有關，故 GSK3P抑制劑亦可用於治療骨質減少病症、骨相關之病 變、骨質疏鬆症。 _ 根據目前的資料，GSK3P抑制劑可用於治療或預防尋常 ◎ 盤天苑瘡（Pemphigus vulgaris)。 最近研究展示GSK3P抑制劑治療改良嗜中性白血球及巨 • 核細胞恢復。因此，GSK30抑制劑將適用於治療由癌症化 學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 前述研究已展示GSK3活性降低LTP--記憶鞏固之電生理 學相關者，表明該酶之抑制劑可具有原認知（procognitive) 活性。該化合物之原認知效應可應用於治療以下疾病之記 憶缺失特徵：阿茲海默氏症、帕金森病、年齡相關之記憶 131085.doc •10· 200948802 障礙、輕度認知障礙、腦外傷、精神分裂症及觀察到該等 缺失之其他病狀。 GSK30之抑制劑亦可用於治療實質性腎病（Nels〇n pJ,
Kidney International Advance online pubiicati〇n，2〇〇7年12 月19曰）及預防或治療肌肉萎縮（J· Bio丨.Chem (283) 2008 ， 358-366)° 【發明内容】 本發明之一目的在於提供可用作預防性及/或治療性治
❹ 療由異常之GSK3P活性引起之疾病，更特定言之神經退化 性疾病之藥劑的活性成份的化合物。更特定言之，目的在 於提供可闕㈣肋及/或治療諸如㈣海默氏症之神 經退化性疾病之藥劑的活性成份的新穎化合物。 ，本發明之發明者已確定對於咖邛具有抑制活性 之化&物。因此，並發現由 活性且適用h，、由下式⑴表示之化合物具有所需 防性及/或治療性治療上述 活性成份。 4饮納心罙劑之 因此 ㈣^ 本發明之—目的，本發明提供由式⑴表矛之 衍生物或其鹽 '其溶劑合物或其水合物：（)“-
其中： 131085.doc (I) 200948802 x表示兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個Cl: 烷基及一個氫原子； Z表示一鍵’氧原子，經氫原子或C!-3烧基取代之氮原子， 硫原子，視情況經一或兩個選自下列者之基團取代之亞甲 基· Cw炫基、經基、氣基、CN2全齒化炫基或胺 ' 基； _ R1表示2、4或5-嘧啶環或4-吡啶環，該環視情況經Ci.6烷 基、Cw烧氧基或鹵素原子取代； ϋ ^ R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經1至4個選自 下列者之取代基取代：Cl_6烷基；C3_7環烷基；C3.7環烷基- C!-6烷基；鹵素原子；Ci.2全鹵化烷基；Cw鹵化烷基；羥 基；雜芳基，其視情況經以下基團取代：Cl_6烷基、C3-7環 烧基、C3·7環烷基-C,·6烷基、視情況經c3.5環烷基取代之
Ci_6院氧基、C〗-2全鹵化烷氧基、Cw烷基磺醯基、硝基、 氰基、胺基、Ci·6單烧基胺基或c2-12二烧基胺基、乙酿氧 基或胺基續酿基； 〇 一 R3表示氫原子、Ci·6烧基或鹵素原子； R4表示氫原子或Cw烷基； ' R5表示氫原子或Cw烷基； - R6表示氫原子或Cw烷基； R7表示氫原子或Cw烷基； η表示0至3， 且m表示1， 其係呈游離鹼或以酸之加成鹽形式。 131085.doc -12- 200948802 Ο ❹ 根據本發明之另一態樣’提供一種藥劑，其包含作為活 性成份之選自由以下各物組成之群之物質：由式⑴表示之 «嗣衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合物及其水 合物。作為藥劑之較佳實施例，提供用於預防性及/或治 療性治療由異常之GSK3P活性引起之疾病的上述藥劑，及 用於預防性及/或治療性治療神經退化性疾病以及諸如以 下疾病之其他疾病的上述藥劑：非騰島素依賴型糖尿病 (諸如II型糖尿病）及肥胖症；癌疾、雙極性病症（躁營症）； 精神分裂症；脫髮或癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺癌、 乳癌、非小細胞肺癌、f狀腺癌、T3tB細胞白企病、若干 病毒誘發之腫瘤。該藥劑亦可用於再生醫學、尋常型天疮 瘡、嗜中性白血球減少症及骨病。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中該等疾 病為神經退化性疾病且係選自由以下疾病組成之群：阿兹 海默氏症、帕金森氏症、作白病變（例如額顳葉療呆、皮 質基底核退化症、畢克氏症、進行性核上眼神經麻痹 症）、威爾森氏症、亨廷頓氏症、朊病毒疾病及包括血管 型癡呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管 意外（例如年齡相關之黃斑退化）；腦髓及脊髓創傷·肌萎 縮性側索硬化’·周邊神經病變；視網膜病變及青光眼，及 呈含㈣為活性成份之以上物質以及一或多種醫藥添又加劑 之醫藥組合物形式之上述藥劑。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中骨病為 骨質疏鬆症。 131085.doc 13 200948802
本發明進—步提供GSK邛活性抑制劑，其 成伤之選自由以下各物組成之群之物質：式⑴之喷 生物及其鹽及其溶劑合物及其水合物。 T
根據本發明之其他態樣，提供—種預防性及/或治_ 治療由異常之GSK3P活性引起之神經退化性疾病之方法， 其包含以下步驟：肖患者投與預防及/或治療有效量之選 自由式⑴之嘧咬酮衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑 合物及其水合物組成之群之物質；及—種選自由式⑴之哺 咬嗣衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合 物組成之群之物質用於製造上述藥劑之用途。 ° 在本發明之框架中：
Ct_z(其中t及ζ為1至12之間的數字）表示具有〖至2個碳原 子之直鏈或支鏈或環狀鏈，亦即Cl_3基圏表示具有丨至3個 碳原子之直鏈、支鏈或環狀鏈； 如本文中所使用之C|_6烧基表示具有！至6個碳原子之直 鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、1,1-二曱基丙基、正己基、異己基及其類似基圏。
Ci —院氧基表示具有1至4個碳原子之燒基氧基，例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團； 鹵素原子表示氟、氣、溴或碘原子； C,_2全鹵化烷基表示所有氫原子已經鹵素原子取代之烷 基，例如CF3或C2F5 ; 131085.doc •14- 200948802
Cw鹵化烷基表示至少一個氫未經鹵素原子取代之烷 基；
Cw單烷基胺基表示經一個Cw烷基取代之胺基，例如 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基 及其類似基團； C：2·!2二烷基胺基表示經兩個（^-6烷基取代之胺基，例如 二曱基胺基、乙基曱基胺基、二乙基胺基、曱基丙基胺基 fl 及一異丙基胺基及其類似基團； 笨甲基為CH2-苯環； 雜方基表不β比嘻基、咬喊基、嚷吩基、tl比X»坐基、坐 基、二。坐基、四嗤基、鳴峻基、異嗯β坐基、„惡二α坐基、售 唑基、異噻唑基、噻二唑基。 離去基L表示可易於分解且經取代之基團，該基團可為 (例如）甲苯磺醮基、曱磺醯基、溴及其類似基團。 Q 由上述式⑴表示之化合物可形成鹽。當酸性基團存在 時，鹽之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、鎂及鈣之鹼金屬及鹼 土金屬之鹽；氨及諸如曱基胺、二曱基胺、三甲基胺、二 環己基胺、參（羥基甲基）胺基曱烷、Ν，Ν-雙（羥基乙基）哌 f 2-胺基·2_曱基+丙醇、乙醇胺、ν_甲基葡糖胺及 从胺之胺之鹽，心乂諸如離胺酸、δ-經離胺酸及精胺 &之鹼I·生胺基酸形成之鹽。酸性化合物之鹼加成鹽係藉由 此項技術中熟知之標準程序來製備。 田鹼性基團存在時’實例包括以諸如鹽酸、氫溴酸之無 13l085.doc -15- 200948802 機酸形成之鹽；以諸如乙酸、丙酸'酒石萨 酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、—酸、二：：：： 酸及類似物之有機酸形成之鹽。 豕 本 =化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中熟知之標準程 2製備，該等程序包括（但不限於）將游離❹心含有 w酸之醇水溶液中及藉由蒸發溶液來分離鹽， 游離驗與酸在有機溶劑中反應，在該 〇 二或=以第二有機溶劑沈殿，或可藉由濃縮該溶液來 製備酸加成鹽之酸較佳包括當與游離驗組合 、醫藥干上可接受之鹽之彼等酸，亦即該等鹽之陰離 子以鹽之醫藥劑量相對無害於動物有機體，所以游離：中 固有之有利特性不受可歸因於該等陰離子之副作用連累。 儘管鹼性化合物之醫學上 ’、 鹽均在於本發明之料内y接又之鹽較佳，但所有酸加成 除由上述式⑴表示之嘧咬嗣衍生物及其 0 合物及水合物㈣於本發明之料I —劑 =述式⑴表示之喷相衍生物可具有-或多個不對稱 峡原子。至於該等不對稱碳原子之立體化學， 地呈⑻及⑻組態，且該衍生物可以諸如光學異構 對映異構物之立體異椹鉍^上 、構物或非 異構物、立體異構物之任存在。任何純淨形式之立體 屬於本發明之料内μ合物'外消旋體及類似物均 ::表1中展示本發明之化合物之實例。然而，本發明 之範疇並非由該等化合物限制。 月 I31085.doc 200948802 本發明之一目的亦包括由式（i)表示之化合物，其中爪為 1 ’且由獨立或混合採用之不同子集（1)至（10)定義： (1) R1表示4-或5-嘧啶環或4-吡啶環；該環視情況經Cl.2 烷基、Cw烷氧基或卤素原子取代；及/或 (2) R2表示苯環、萘環或苯曱基；該等環視情況經1至4 個選自下列者之取代基取代：Cw烷基；（：3.7環烷基；C3_7 環烧基-Cl-6烧基；鹵素原子；Ci-2全鹵化院基；Cw鹵化烧 基；羥基；雜芳基’其視情況經以下基團取代：d_6烷 基、C3—7環烷基、C3_7環烷基-C〗-6烷基、視情況經c3.5環烷 基取代之。!·6烧氧基、C].2全鹵化烧氧基、Cw院基確醢 基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或（：2.6二烷基胺 基、乙酿氧基或胺基績酿基；及/或 (3) R3表示氫原子、CK6烷基或鹵素原子；及/或 (4) R4表示氫原子或CN6烷基；及/或 (5) R5表示氫原子或Cu烷基；及/或 (6) R6表示氫原子或Cw烷基；及/或 (7) R7表示風原子或Ci-6烧基；及/或 (8) X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個Cl_2烷基及一 個氫原子；及/或 (9) Z表示一鍵，氧原子，經氫原子或Cl_3烷基取代之氮 原子，視情況經一或兩個選自下列者之基團取代之亞甲 基：Cw烧基、羥基、Cl 3烷氧基、Cl，2全函化烷基或胺 基；及/或 (10) η表示0至3，其係呈游離鹼或以酸之加成鹽形式。 131085.doc -17- 200948802 本發明之另一目的包括由式（i)表示之化合物，其中爪為 1 ’且由獨立或混合採用之不同子集（1)至（10)定義： (1) R1表示未經取代之4-痛啶環；及/或 (2) R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經1至4 個選自下列者之取代基取代：（^-6烷基、鹵素原子、胺 基、Cw全鹵化烷基、Cw烷氧基、C〗-2全鹵化烷氧基或經 C!.6烧基取代之〇惡二唾基團；及/或 (3) R3表示氫原子；及/或 〇 (4) R4表示甲基；及/或 (5) R5表示氫原子；及/或 (6) R6表示氫原子；及/或 (7) R7表示氫原子；及/或 (8) X表示氧原子；及/或 (9) Ζ表示一鍵或氧原子；及/或 (1 0) η表示〇 ’其係呈游離鹼或以酸之加成鹽形式° 本發明之另一目的包括具有如下文所定義之式的表1化 〇 合物之群： 1. 4-氯-2-甲氧基_Ν_[2_(1-甲基-6-側氧基-1’6-一 [4,4']聯嘧啶-2-基）_乙基]-苯甲醯胺 2_ 2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-Ν-[2-(1-甲 基-6-侧氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基h乙基]-苯曱醯 胺 3. 4-胺基-5-氣_2-曱氧基-N-[2-(l_曱基-6-側氧基_1，6_ 二氫-[4，π]聯嘧啶_2_基）_乙基]-苯甲醯胺 131085.doc • 18- 200948802 4. 5_溴甲氧基-N-[2~(1-甲基_6-側氧基-I，6-二氣、 [4,4，]聯碟°定-2-基）-己基]_未甲酿胺 5. N-[2-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2•基广 乙基]-苯甲酿胺 6. 2·甲氧基-Ν-β-Ο-甲基·6·側氧基-I，6-二氫-[4,4，]聯 唆咬-2-基）-乙基]二氟甲基-笨甲醯胺 7. [2-(1-甲基-6-側氧基―1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）、乙 基]-胺基甲酸苯曱酯 © 8. 4-氟-N-[2-(l_ 甲基-6-侧氧基 _1>6•二氫_[4,4，]聯嘧啶、 2-基）-乙基]_苯甲醯胺 9. 4-氟-2-甲氧基-N-[2-(l-甲基_6_側氧基心，^二氣、 [4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]_苯甲醯胺 10.2,5-二甲氧基-：^-[2-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4,] 聯嘧咬-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 11. 萘_2_甲酸[2-(1-甲基-6-側氧基-I，6·二氫-μ，4，]聯贷 啶-2-基）-乙基]-醯胺 12. N-[2-(l -甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘴咬-2-基） 乙基]-2-三氟甲基-苯曱醯胺 13.2-氣-5-氣->1-[2-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯 -嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醢胺 Μ. N-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4·]聯，咬 _2-基） 乙基]-2-三氟曱氧基-苯曱醯胺。 作為另一目的，本發明亦關於製備由上述式⑴表示支 咬酿1化合物之方法。 13I085.doc -19· 200948802 該等化合物可（例如）根據以下說明之方法製備。 製備方法 由上述式（I)表示之嘧啶酮化合物可根據流程丨中所述之 方法製備。 l
(在以上流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、 η、X及Z之定義係與彼等已對於式⑴化合物所述之定義相 同）。 根據該方法，使得由上式（m)表示之嘧啶酮衍生物（其中 R1 ' R3、R4、R5、尺6及m係如對於式⑴化合物所定義）與 G 諸如三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼在介於〇至13〇它之合 度下在知·空氣中，在諸如四氫吱味、N-甲基D比哈 酮、N’N-二甲基乙醯胺、〕曱基甲醯胺或氣仿之溶劑中 反應，隨後與式（II)化合物（其中R2、χ、2及n係如對於式 •⑴化合物所定義且L表示離去基，較佳為氣、漠）反應以獲 得上式（I)之化合物。 或者，根據熟習此項技術者熟知之方法，式⑴化合物 (其中X表不兩個氫原子）可藉由將式（π)化合物（其中X表示 氧原子且L表示氫原子）藉由式（ΙΠ)化合物（其中R1、、 131085.doc -20- 200948802 所定義且R7為氫）還 R4、R5、116及m係如對於式⑴化合物 原胺基化來製備。 此項技術者熟知之方 式（II)化合物可市售或可根據熟習 法合成。
式(III)化合物可根據流程2中所定義之方法製備。
111及〇之 (在以上流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6 定義係與已述者相同）。 ❹ 根據該方法，使得式（IV)之3_酮酯（其中…及約係如對 於式⑴化合物所定義，R為烷基，諸如甲基或乙基）與式 (V)化合物（其中R5、][16及111係如對於式⑴化合物所定義且 Pg為合適保護基，諸如酞醯亞胺基或烷氧基羰基）反應。 該反應可在諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼存在下，在諸如甲 醇、乙醇及類似物之醇溶劑中或在無溶劑存在的情況下， 在介於25 C至140X：之合適溫度下，在一般空氣中進行以 獲得上述式（VI)化合物。可將式（VI)化合物在諸如碳酸钟 或氫化鈉之驗存在下，在諸如二噁烧或二甲基甲醯胺之溶 劑中’以式R4L化合物（其中R4係如對於式（I)化合物所定 義，L表示離去基，較佳為氯或溴）烷基化以在移除保護基 (Pg)之後獲得式（III)化合物。 131085.doc •21 · 200948802 此外，R3表示氫原子之式（ΠΙ)化合物可經_化以產生R3 為鹵素原子（諸如溴原子或氣原子）之式（ΙΠ)化合物。該反 應可在諸如乙酸或丙酸之酸性介質中，在溴代琥珀醯亞胺 或氣代琥珀醯亞胺或溴存在下進行。 此外’ R3表不氟原子之式（IV)化合物可藉由類似於 Tetrahedron Letters ’ 第 30卷，第 45期，第 6113 6116 頁， 1989中所述之方法獲得。 此外，R3表示氫原子之式（IV)化合物可藉由類似於專利 DE 27055 82中所述之方法獲得。 作為另一目的，本發明亦關於作為式⑴化合物中間物之 式（III)化合物。 式（IV)化合物可市售或可根據熟習此項技術者熟知之方 法合成。 舉例而言，式（IV)化合物（其中R1表示視情況經Cw烷 基、c】-6烧氧基或函素原+取代之嘲咬環）可藉由使視情兄 Q 經C〗·6烷基、烷氧基或鹵素取代之異菸酸或嘧啶_甲酸 分別與相應丙二酸單酿反應來製備。㈣應可使用熟習此 ㈣術者所熟知之方法進行，諸如在諸如U,_M基雙-ιη· 味峻之偶合劑存在下’在諸如四氮咬喃之溶劑中，在介於 20°C至70°C之溫度下進行。 ' 式(V)化合物可根據熟習此項技術者熟知之方法合成。 舉例而言，式（V)化合物（其中m、R5及R6係如對於式⑴ 化合物所定義且合適保護基pg諸如㈣亞胺基或院氧基幾 基）可根據流程3中所定義之方法，由式（νπ)化合物開始製 131085.doc -22· 200948802 備。在化學實例中給出可使用之條件β
流程3 式（VII)化合物可市售或可根據熟習此項技術者所熟知之 方法合成。 0 式（νΠΙ)化合物可根據 Bulletin of the Chemical Society of Japan (1979)，52 (10)，2938-41 中所述之方法合成。 式（V)化合物可根據 W096/14844 及 J〇urnai 〇rganie
Chemistry (1981)，46(12)，2455-65 中所述之方法合成 β 在以上反應中，有時可能需要官能基之保護或去保護。 合適保護基Pg可視官能基類型而選擇，且可應用文獻中所 述之方法。保護基之實例、保護及去保護方法之實例係 (例如）在 Protective groups in 0rganic Synthesis，以“此等 ❹ 人，第二版（John Wiley & s〇ns，Inc.，New York) 1999 中給 出。 . 本發明之化合物對於GSK3P具有抑制活性。因此，本發 日月之化合物可㈣製備藥劑之活性成份，該藥劑能夠預防 性及/或治療性治療由異常之GSK3 P活性引起之疾病且更特 定言之神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏症。此外，本發 明之化合物亦可用作製備預防性及/或治療性治療以下疾 病之藥劑的活性成份：神經退化性疾病，諸如帕金森氏 131085.doc •23- 200948802 症、τ蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質基底核退化症、畢 克氏症、進行性核上眼神經麻痹症）、威爾森氏症、亨廷 頓氏症、朊病毒疾病及包括血管型癡呆之其他癡呆；魚性 中風及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃 斑退化腦髓及脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化、周邊神 經病變；視網膜病變及青光眼；及其他疾病，諸如非胰島 素依賴型糖尿病（諸如1；[型糖尿病）及肥胖症；瘧疾、躁鬱
症；精神分裂症；脫髮；癌纟，諸如結腸直腸癌、前列腺 癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、丁❹細胞白血病、 若干病毒誘發之腫瘤；及骨相關病變。該藥劑亦可用 生醫學。 、 ——、问六巾邛活性引起之神 =化性疾病及上述疾病之方法，其包含以有效量 化合物投與需要其之哺乳動物有機體。 可使用選自由由上述式⑴表示之化合物及其藥理學上可 ==溶劑合物及其水合物組成之群之物質作為本 投與，然而，希望投與包二 為 之藥劑 或多種醫藥添加劑之醫藥二活性成份之上述物f及-多種上述物質之組二本;:形式之藥劑。可使用二或 醫藥組合物可以治療上述t樂劑的活性成份。上述 充。醫藥組合物之類型並不^^ —㈣之活性成份補 為用於經D或非經腸 限制，且可提供組合物作 醫藥組合物可 之任何調配物形式。舉例而言， °配成用於經口投與之醫藥組合物之 131085.doc •24- 200948802 形式，諸如顆粒、料 微粒劑、散劑、硬膠囊、軟膠囊、 劑、乳液、懸浮液、、、☆、Α 吵表椐果 冷液及類似物；或用於非經腸投與 醫藥組合物形式，諸如田“， 又興之 啫如用於靜脈内、肌肉内或皮下投盥 注射劑’點滴輸注劑， ” 劑穿透皮膚製劑，穿透黏膜製劑，鼻
滴劑，吸入劑，栓密,丨B 則及類似物。注射劑或點滴輸注劑可製 備為粉狀製劑，諸‘ 3 呈冷/東乾燥製劑之形式，且可在即將 使用前藉由溶解於諾 連·如生理鹽水之適當水性介質中使用。 持續釋放型製劑（諸& φ ^ ^ > Ο
(遺如以聚合物包衣者）可直接經大腦内投 與。 用於製造醫藥組合物之醫藥添加劑的類型、醫藥添加劑 相對於活性成份之含量比率及製備醫藥組合物之方法可由 熟習此項技術者適當地選擇。無機或有機物質或固體或液 體物質可用作醫藥添加劑。通常，以活性成份之重量計， 醫藥添加劑可以介於！重量％至90重量％之比率併入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括（例如）乳 糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣 及類似物。可使用諸如水或植物油之習知惰性稀釋劑用於 製備經口投與之液體組合物。除惰性稀釋劑之外，該液體 組合物可含有諸如濕满劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香劑、 著色劑及防腐劑之助劑。液體組合物可填充於由諸如明膠 之可吸收材料製成之膠囊中。用於製備非經腸投與之組合 物（例如注射劑、栓劑）之溶劑或懸浮介質之實例包括水、 丙二醇、聚乙二醇、苯曱酵、油酸乙酯、卵磷脂及類似 物。用於栓劑之基質材料之實例包括（例如）可可脂、乳化 131085.doc -25- 200948802 了可月曰、月桂脂類、witepsol。 本發明之藥劑的投與劑量及頻率並不特別限制，且其可 視條件而適當地選擇，該等條件諸如預防性及/或治療性 治療之㈣、疾病類型、患者之體重或年齡、疾病嚴重程 度及類似條件。通常’用於成人之經口投與之日劑量可為 0.01 mg至1，000 mg(活性成份之重量），且該劑量可以每一 日投與一次或分成數份以每一日投與數次或數日投與一 次。當藥劑以注射劑形式使用時，則較佳可以〇〇〇1 mg至 100 mg(活性成份之重量）之曰劑量連續或間歇地向成人執 行投藥。 【實施方式】 化學實例 實例1表1中之第1號化合物 4-亂-2-甲乳基·Ν-[2-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯 嘴°定-2-基）-乙基]-苯曱酿胺 1.1 [2-(6-側氧基-l，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-胺基 曱酸苯甲酯 向6 g(23.3 mmol)鹽酸（2-甲脒基-乙基）-胺基甲酸苯甲酯 (1:1)於60 ml乙醇中之懸浮液中添加〇_93 g(23.3 mmol)氫氧 化鈉及4.5 g(23.3 mmol) 3-(4-嘧啶基）-3-氧代丙酸乙酯（藉 由類似於專利DE2705582中所述之方法來製備）。在回流下 擾样所得混合物12 h。蒸發冷卻之溶液以移除溶劑。將所 得混合物以水處理且將沈殿物過濾，以二乙醚洗滌以提供 2.7 g(33%)栋色粉末狀之所需化合物。 13l085.doc •26- 200948802 Μρ·: 252-254〇C。 RMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s，1H); 9.00 (d，1H); 8 25 (d，1H); 7 4〇 (t， 1H); 7.30 (m，5H); 7.15 (s，1H); 5.00 (s，2H); 3 5〇 (m，2H); 3.30 (brs，1H); 2·80 (m, 2H)。 1.2 [2-(i -曱基-6-側氧基-l，6-二氫_[4,4，]聯嘧啶_2_基乙 基]-胺基曱酸苯曱酯 Ο
向 0.15 g(0.43 mmol)[2-(6-側氧基·1>6-二氫_[4 4，]聯嘧啶_ 2-基）-乙基]-胺基甲酸本甲g旨於5 mL無水二甲基曱醯胺中 之懸浮液中添加0.06 g(〇.47 mmol)碳酸鉀。使所得混合物 在室溫下攪拌15分鐘，在〇。(：下冷卻且逐滴添加3〇 μ1(〇43 mmol)甲基蛾。 將混合物在室溫下變溫且攪拌3 h。添加水且將混合物 以乙酸二乙酯萃取。將萃取物以氣化銨之飽和水溶液洗 滌，乾燥且蒸發。將殘餘物在以比例為95/5/〇 5之二氣甲 烷/甲醇/氨水溶液09%)混合物溶離之製備型薄層層析上純 化以提供0.1 g(64%)棕色粉末狀之所需化合物。 Μρ·: 121-1230。。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (S, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.40 (d, 1H)； 7.7〇 35 (m, 6H); 7.25 (s, 1H); 5.10 (s, 2H)； 3.70 (m, 2H)； 3.6〇 3H); 3.20 (m，2H)。 S’ 1·3氩溴酸2-(2-胺基-乙基）_丨-甲基_1Η_[4,4·]聯嘧啶基 131085.doc •27- 200948802 將 0.085 g(0.23 mmol)[2-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯鳴咬-2-基）-乙基]-胺基甲酸苯甲酯溶解於0.164 g( 1 · 1 6 mmol)於乙酸中之氫溴酸中。在室溫下攪拌所得混 合物2 h。將所得沈澱物過濾，以二乙醚洗滌且乾燥以提 供0.07 g黃色化合物。
Mp·: 220-222〇C 0 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H)； 8.20 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 3.50 (s，3H); 3.25 (brs，2H); 3.10-2.80 (m，4H)。 1.4 4 -氣-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-侧氧基-1，6-二氫-[4，4，] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 向0.07 g(0.22 mmol)氫溴酸2-(2-胺基-乙基）_ι_曱基-1Η_ [4,4’]聯嘧啶基-6-酮（1:1)於5 mL二甲基曱醯胺中之溶液中 添加0.042 g(0.22 mmol) 4-氣-2-甲氧基-苯甲酸及4〇叫(〇 27 mmol)氰基磷酸二乙酯（DEPC) 〇將所得混合物在ye下冷 卻’添加7〇 pL(0.49 mmol)二乙基胺且在室溫下授拌1乜。 添加水且將混合物以乙酸二乙S旨萃取。將萃取物以氯化 錢之飽和水溶液洗務’乾燥且蒸發^將殘餘物以乙醚濕磨 以提供0.048 g(53%)白色粉末狀之所需化合物。
Mp.:197-199°C。 RMN ]Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 8.45 (brs, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.20 (s, 1H); 71〇(d> m). 3.90 (m，2H); 3.70 (s，3H); 3.55 (s，3H); 3 2〇 (m，2h)。 131085.doc -28- 200948802 表1中給出句 5兄明本發明之上述式（I)化合物之化學結構及 物理數據的列表。該等化合物係根據實例之方法製備。 在表1中’ Ph表示苯基，（Rot.)表明鏡像異構化合物之左 旋或右旋特性且m為1。 R1
(I) 表1 編號 Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 X R3 n Mp,°C 鹽 1 鍵 /N、' (Π ch3 H H H 〇 H 0 197-199 游離鹼 2 鍵 —/N、~ ΙΠ ch3 H H H 0 H 0 234-236 游離鹼 3 〇，CH> Q 鍵 /Ν、 ch3 H H H 0 H 0 250 (分解） 游離鹼 4 8r 鍵 ch3 H H H 0 H 0 207-209 游離鹼 5 Ph 鍵 TV ch3 H H H 0 H 0 160-162 游離鹼 6 H，C、〇 F 鍵 ch3 H H H 0 H 0 164-166 游離鹼 7 on 0 Λ ch3 H H H 0 H 0 121-123 游離鹼 8 鍵 〇 ch3 H H H 0 H 0 203-205 游離鹼 131085.doc •29- 200948802 編號 Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 X R3 n Mp,°C 鹽 9 H,C、〇 A 鍵 ch3 H H H 0 H 0 208-210 游離鹼 10 φτ H，C，0 鍵 ch3 H H H 0 H 0 185-187 游離鹼 11 & 鍵 ch3 H H H 0 H 0 227-229 游離鹼 12 鍵 ch3 H H H 0 H 0 181-183 游離鹼 13 F 鍵 ch3 H H H 0 H 0 212-214 游離鹼 14 & 鍵 9 ch3 H H H 0 H 0 145-147 游離鹼 測試實例：本發明之藥劑對於GSK3P之抑制活性：
可使用兩種不同方案。 在第一方案中：在室溫下，在GSK3p存在下，將7.5 μΜ 預磷酸化之GS1肽及 10 μΜ ATP(含有 3 00,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ) 在 25 mM Tris-HCl(pH 值 7.5)、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培育 1 小 時（總反應體積：100微升）。 在第二方案中：在室溫下，在GSK3P存在下，將4·1 μΜ 預磷酸化之 GS1肽及 42 μΜ ATP(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ) 在 80 mM Mes-NaOH(pH值 6.5)、1 mM 乙酸鎮、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、0.02%吐溫20、10%甘油緩衝 液中培育2小時。將抑制劑溶解於DMSO中（反應介質中最 終溶劑濃度為1%)。 131085.doc -30- 200948802 將反應以100微升之溶液中止，該溶液由25 g多磷酸 (85% P205)、126 ml 85% H3P〇4，添加H20至 500 ml製成且 隨後在使用之前以1:100稀釋。隨後將反應混合物之等分 試樣轉移至Whatman P81陽離子交換過濾器且以上述溶液 沖洗。藉由液體閃爍光譜法測定所併入之33p放射能》 磷酸化之GS-1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 。 (Woodgett ’ J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180， 237-241)。 本發明之化合物之GSK30抑制活性係以iC5〇值表示，且 作為說明’表1中之化合物之IC50值範圍係介於0.1奈莫耳 至3微莫耳濃度之間。 舉例而言，表1中之第1號化合物展示0.085 μΜ之IC50 值。 調配物實例 (1)錠劑 藉由一般方法混合以下成份且使用習知裝置將其壓縮。 實例1之化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米殿粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2)軟膠囊 藉由一般方法混合以下成份且將其填充於軟膠囊中。 131085.doc -31 - 200948802 實例1之化合物 3 0 mg 橄禮油 300 mg 卵填脂 20 mg (3)非經腸製劑 藉由一般方法混合以下成份以製備1 ml安瓿中所含之注 射劑。 實例1之化合物 3 mg 氣化鈉 4 mg 注射用蒸餾水 1 ml 工業應用 本發明之化合物具有GSK3 β抑制活性且適用作預防性及/ 或治療性治療由異常之GSK30活性引起之疾病且更特定言 之神經退化性疾病之藥劑的活性成份。
131085.doc 32-

Claims (1)

  1. 200948802 十、申請專利範圍： 1. 一種由式（I)表示之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或 其水合物： R2
    R3 Ο (I) X表示兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個 cN2烷基及一個氫原子； Z表示一鍵’氧原子’經氫原子或烷基取代之氮原 子，硫原子’視情況經一或兩個選自下列者之基團取代 之亞曱基：C〗_6烷基、羥基、Cw烷氧基、cN2全鹵化烷 基或胺基； R1表示2、4或5-嘧啶環或4-吡啶環，該環視情況經6 烧基、Ci_6烧氧基或鹵素原子取代； R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經1至4個 選自下列者之取代基取代：C】·6烷基；（：3_7環烷基；c3-7 環烧基-C〗·6烧基；鹵素原子；C〗·2全鹵化院基；c1-3自化 烷基；羥基；雜芳基，其視情況經以下基團取代：c i 6 院基、C 3 ·7 ί衣烧基、C 3 _7環烧基-C 1 _6烧基、視情況經c 3 5 環烷基取代之Cw烷氧基、C!·2全i!化烷氧基、cN6燒基 續醯基、硝基、氰基、胺基、C〗_6單烧基胺基或(^212二 烷基胺基；乙醯氧基或胺基磺醯基； 131085.doc 200948802 R3表示氫原子、Cw烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或Cl_6烷基； R5表示氫原子或Cl_6烷基； R6表示氫原子或Cl_6烷基； R7表示氫原子或Cl.6烷基； η表示〇至3， 且m表示i，
    其係呈游離鹼或以酸之加成鹽形式。 2. 如請求们之喷啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中R1表示未經取代之4_嘧啶環。 3. 如請求項丨之喷錢衍生物或其鹽或其溶劑合物 合物，其中： R1表示4-或5_㈣環或4_„比咬環；該環視情況經 基、烷氧基或鹵素原子取代； R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經⑴個 選自下列者之取代基取代：Cw烷基；C37環烷基；Gw 環烧基-c,·6貌基；函素原子；Ci s全齒化烷基；^化 烷基，羥基；雜芳基，其視情況經以下基團取代：Ο" 烷基、C3.7環烷基、C37環烷基_Ci 6烷基、視情況經 環烷基取代之C,·6烷氧基、Ci·2全鹵化烷氧基、Ci 6烷基 磺醯基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或c2_6二烷 基胺基；乙醯氧基或胺基磺醯基； R3表示氫原子、Ci 6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或Cl6烷基； 131085.doc 200948802 R5表示氫原子或Cl.6烷基； R6表示氫原子或Cl_6烷基； R7表示氫原子或Cl_6烷基； X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個Cl.2烷基及一個 氫原子； Z表示一鍵，氧原子’經氫原子或Cl_3烷基取代之氤原 子’視情況經一或兩個選自下列者之基團取代之亞甲 基：Cl·3燒基、羥基、C!·3烷氧基、C!-2全鹵化烷基或胺 〇 基； η表示0至3 ’其係呈游離驗或以酸之加成鹽形式。 4.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： R1表示未經取代之4-嘧啶環；及/或 R2表示苯環、萘環或苯曱基；該等環視情況經丨至4個 選自下列者之取代基取代：CM烷基、鹵素原子、胺 0 基、Cl_2全鹵化烷基、Ck烷氧基、c!.2全鹵化烷氧基戈 經C ! ·6烧基取代之D惡二。坐基團；及/或 R3表示風原子；及/或 • R4表示曱基；及/或 • R5表示氲原子；及/或 R6表示氫原子；及/或 R7表示氫原子；及/或 X表示氧原子；及/或 Z表示一鍵或氧原子；及/或 131085.doc 200948802 其係呈游離驗或以酸之加成鹽形式。 5· 如請求jg ^ $ 1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劍合物或其水 σ物’其係選自由以下各物組成之群： • 4·氣-2-甲氧基_Ν_[2_(1-甲基_6_側氧基二氫-[4,4·] 聯喷咬-2-基）_乙基]-苯曱醯胺 • 2_ 甲氧基-4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑 _3_ 基）-N-[2-(l-甲 基6_側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘴咬_2_基）-乙基]-笨甲 醯胺 • 4-胺基-5-氣_2_甲氧基·Ν-[2-(ΐ_甲基_6_側氧基-1，6-二 氫-[4,4']聯嘧啶-2_基乙基卜苯甲醯胺 • 5-溴-2-甲氧基-N-[2-(l-曱基 側氧基 _1，6_ 二氫-[4,4'] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-笨曱醯胺 •义[2-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫_[4,4，]聯嘧啶-2-基）__ 乙基]苯曱酿胺 • 2-甲氧基-N-[2-(l -甲基-6-側氧基·ι，6-二氫-[4,4，]聯嘧 淀-2-基）-乙基]-4-三氟甲基-苯甲醢胺 • [2-(1-甲基-6-側氧基_1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基广乙 基]-胺基甲酸苯甲酯 • 4-氟-Ν-[2-(1-甲基-6-側氧基二氫-[4,4，]聯嘧啶々 基）-乙基]-苯甲醯胺 • 4-氟-2-甲氧基-N-[2-(l-甲基_6_側氧基二氫-[4 4,] 聯碟咬-2-基）-乙基]•笨甲醯胺 • 2,5-二曱氧基-Ν-[2-(1-甲基_6_側氧基_l56_二氫_[4，灼 聯嘧咬-2-基）-乙基]•笨甲醯胺 131085.doc -4- 200948802 參 萘-2-f酸[2-(1-甲基_6_側氧基d 2-基）-乙基]-酿胺 ，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶 • N-[2-(l-甲基-6-側氧基 乙基]-2-三氟曱基-苯甲醯胺 啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 • N-[2-(1m•側氧基·1>6-二氨仰,]聯痛咬： ❹6. 8. 9. G 10. 11. 乙基]-2-三氟甲氧基·苯甲醯胺。 土 一種藥劑’其包含作為活性成份之選自由如請求項⑴ 之式⑴表示之錢_生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物組成之群之物質。 、 一種GSK3P抑制劑，其係選自如請求項i之式⑴表示之 嘧咬酮衍生#或其冑或其溶劑合物或其水合物之群。 如明求項1至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療由異常之GSK3P活性引起之疾病。 & 如印求項1至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療神經退化性疾病。 如凊求項9之化合物，其中該神經退化性疾病係選自由 以下疾病組成之群：阿茲海默氏症（八以以则。 disease)、帕金森氏症（parkins〇nis disease)、τ 蛋白病 變、金管型癡呆；急性中風、創傷性損傷；腦血管意 外、腦趙（brain cord)創傷、脊髓創傷；周邊神經病變； 視網膜病變或青光眼。 如請求項1至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 13l085.doc 200948802 精神分裂 療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖症；躁鬱症 症；脫髮；癌症；實質性腎病或肌肉萎縮。 12 13 ' 14. ❹15. 16. 17. 18. Q 19. 如請求項11之化合物，其中該癌症為乳癌、 癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病或病毒小細胞肺 .^ ^ < 腫瘤。 如味永項1至5之化合物，其係用於預防 療癔疾。 枝及H療性治 防性及/或治療性治 如請求項1至5之化合物’其係用於預 療骨病。 如請求们至5之化合物’其偏於預防性及/或治療性治 療尋常型天癌瘡（pemphigUS vUigaris)。 如請求項1至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療由癌症化學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 如請求項1至5之化合物，其制於治療性治療以認知及 記憶缺失為特徵之疾病。 一種由式（III)表示之嘧啶酮衍生物，其中
    Rl ' R3、R4、R5、R6及m係如就請求項1之式（I)化合 物所定義。 一種合成如請求項1至5之通式⑴之化合物之方法，其係 使用如請求項1 8之中間物。 131085.doc 200948802 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    131085.doc -6-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
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WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145423A (en) 1976-02-10 1979-03-20 Rhone-Poulenc Industries Pyrimidinyl-1,2-dithiole compounds and anti-bilharzia compositions thereof
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
IL160397A0 (en) 2001-09-21 2004-07-25 Sanofi Synthelabo Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a} pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo {1,2-a} pyrimidin-5 (1h) one derivatives for neurodegenerative disorders
KR100956052B1 (ko) 2002-12-16 2010-05-06 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 3-치환-4-피리미돈 유도체
NZ542136A (en) 2003-03-07 2008-07-31 Sanofi Aventis Substituted 2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
EP1454909B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
EP1790649A1 (en) 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives

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