EA036672B1 - Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 - Google Patents

Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 Download PDF

Info

Publication number
EA036672B1
EA036672B1 EA201692079A EA201692079A EA036672B1 EA 036672 B1 EA036672 B1 EA 036672B1 EA 201692079 A EA201692079 A EA 201692079A EA 201692079 A EA201692079 A EA 201692079A EA 036672 B1 EA036672 B1 EA 036672B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
heterocyclyl
Prior art date
Application number
EA201692079A
Other languages
English (en)
Other versions
EA036672B8 (ru
EA201692079A1 (ru
Inventor
Юн К. Чэнь
Тоуфайк Каноуни
Стивен В. Калдор
Джеффри Алан Стаффорд
Джеймс Марвин Вил
Лоуренс М. Санг
Original Assignee
Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. filed Critical Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Publication of EA201692079A1 publication Critical patent/EA201692079A1/ru
Publication of EA036672B1 publication Critical patent/EA036672B1/ru
Publication of EA036672B8 publication Critical patent/EA036672B8/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

Изобретение в целом относится к композициям и способам лечения рака и неопластического заболевания. В настоящем изобретении представлены замещенные гетероциклические производные соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявляемые соединения и композиции применимы для ингибирования лизин-специфической деметилазы-1. Более того, заявляемые соединения и композиции применимы для лечения рака. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собойгде W представляет собой C-H или C-F; X представляет собой водород, галоген, -CN, C2алкинил, необязательно замещенный C5циклоалкилом, C5карбоциклил-C2алкинил, C6арил, необязательно замещенный галогеном, C1-C2-алкилом, необязательно замещенным OH или OMe, метоксигруппой, этоксигруппой, CF3 группой, карбоксилом, карбоксамидом, амином, NMe2, OCD3, OCH2CH2OH, OCH2CH2OMe или -SO2Me, или моноциклический или бициклический C3-C8-гетероарил, содержащий кислород или азот и необязательно замещенный оксогруппой, NMe2, C1-C2-алкилом, необязательно замещенным CF3, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, карбоксамидом или N-присоединенным C4гетероциклилом, содержащим азот или кислород; Y представляет собой водород, CD3, C1-C3-алкил, необязательно замещенный COOH, CO(NH2) или OH, или C3циклоалкил(C1-C3)алкил; Z выбран из N-присоединенного C3-C8-гетероциклила, содержащего азот и необязательно замещенного галогеном, NHMe, NMe2, амином, метилом, необязательно замещенным NHMe или NH2, -N(R)-C5гетероциклила, содержащего азот, и -N(R)-C4гетероциклил(C1-C3)алкила, содержащего азот; и R представляет собой водород или C1-C4-алкил.

Description

Ссылка на родственную заявку
Согласно заявке на настоящий патент испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/987354, поданной 1 мая 2014 г., содержание которой тем самым включено посредством отсылки во всей своей полноте.
Уровень техники настоящего изобретения
В уровне техники существует потребность в эффективном лечении рака и неопластического забо левания.
Сущность настоящего изобретения
В настоящем документе представлены замещенные гетероциклические производные соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявляемые соединения и композиции применимы для ингибирования лизин-специфической деметилазы-1 (LSD-1). Более того, заявляемые соединения и композиции применимы для лечения рака, такой как острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), нейробластома, мелко-кругло-клеточные голубые опухоли, глиобластома, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого и/или меланома и т.п. Заме щенные гетероциклические производные соединения, описываемые в настоящем документе, основываются на центральной гетероциклической кольцевой системе, такой как пиримидинон или подобное. Указанная пиримидиноновая кольцевая система дополнительно замещена 4-цианофенильной группой, а также дополнительными группами, такими как арильная, гетероарильная или гетероциклическая группы.
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемым солям
где W представляет собой С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, -CN, С2алкинил, необязательно замещенный
С5циклоалкилом, С5карбоциклил-С2алкинил, С6арил, необязательно замещенный галогеном, С1-С2алкилом, необязательно замещенным ОН или ОМе, метоксигруппой, этоксигруппой, CF3 группой, карбоксилом, карбоксамидом, амином, NMe2, OCD3, ОСН2СН2ОН, OCH2CH2OMe или -SO2Me, или моноциклический или бициклический С3-С8-гетероарил, содержащий кислород или азот и необязательно замещенный оксогруппой, NMe2, С1-С2-алкилом, необязательно замещенным CF3, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, карбоксамидом или N-присоединенным С4гетероциклилом, содержащим азот или кислород;
Y представляет собой водород, CD3, С1-С3-алкил, необязательно замещенный СООН, CO(NH2) или ОН, или С3циклоалкил(С1-С3)алкил;
Z выбран из N-присоединенного С3-С8-гетероциклила, содержащего азот и необязательно замещенного галогеном, NHMe, NMe2, амином, метилом, необязательно замещенным NHMe или NH2, -N(R)С5гетероциклила, содержащего азот, и -N(R)-С4гетероциклил(С1-С3)алкила, содержащего азот; и
R представляет собой водород или С1-С4-алкил.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования лизинспецифической деметилазы-1 для лечения острого миелоидного лейкоза, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В еще одном аспекте, изобретение относится к способу регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу-1 соединением формулы (I), а также к способу лечения острого миелоидного лейкоза, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте изобретения, в соединении соли, W представляет собой С-Н.
В одном варианте изобретения, в соединении соли, W представляет собой C-F.
В одном варианте изобретения, в соединении соли, X представляет собой водород.
В одном варианте изобретения, в соединении соли, X представляет собой галоген.
В одном варианте изобретения, в соединении соли, X представляет собой С2алкинил.
В одном варианте изобретения, в соединении соли, X представляет собой С2алкинил.
формулы (I) или его формулы (I) или его формулы (I) или его формулы (I) или его формулы (I) или его формулы (I) или его фармацевтически приемлемой фармацевтически приемлемой фармацевтически приемлемой фармацевтически приемлемой фармацевтически приемлемой фармацевтически приемлемой
- 1 036672
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой С5карбоциклил-С2алкинил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой С6арил или моноциклический или бициклический С3-С8-гетероарил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой фенил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой моноциклический или бициклический С3-C8-гетероарил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, моноциклический или бициклический С3-C8-гетероарил выбран из пиридинила, пиразолила или индазолила.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, Z представляет собой -N(Н)-С4гетероциклил(С1-С3)алкил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, Z представляет собой -N(Ме)-С4гетероциклил(С1-С3)алкил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, Z представляет собой -N(R)-С4гетероциклил С1алкил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, Z представляет собой N-присоединенный С3-C8-гетероциклил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, N-присоединенный С3-C8-гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный Nприсоединенный гетероциклил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, N-присоединенный С3-C8-гетероциклил представляет собой 6-членный N-присоединенный гетероциклил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, N-присоединенный С3-C8-гетероциклил представляет собой пиперидин.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пиперидин представляет собой 4-аминопиперидин.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой водород.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой C1-С3-алкил.
В одном варианте изобретения, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, C1-С3-алкил представляет собой метильную группу.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру
- 2 036672
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте изобретения, соединение формулы (I) имеет структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
Включение посредством ссылки
Все публикации, патенты и заявки на выдачу патентов, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки для конкретных целей, определяемых в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Используемые в настоящем описании и в приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Таким образом, например, ссылка на агент включает в себя множество таких агентов, а ссылка на клетку включает в себя ссылку на одну или несколько клеток (или на множество клеток), и их эквиваленты, известные специалистам настоящей области техники, и так далее. Предусмотрено, что при использовании в настоящем описании диапазонов для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, включены все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Термин приблизительно, если относится к числу или числовому диапазону, означает, что упомянутые число или числовой диапазон являются приблизительной величиной в пределах варьирования эксперимента (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, в некоторых случаях число или числовой диапазон будут варьировать от 1 до 15% исходного числа или числового диапазона. Термин включающий в себя (и связанные термины, такие как включает в себя или заключает в себя или обладающий или содержащий) не предусмотрен для исключения того, что в других определенных вариантах осуществления, например, вариант осуществления любой композиции вещества, композиции, способа или процесса, или т.п., как описано в настоящем изобретении, состоит из или состоит в основном из описанных признаков.
Один вариант осуществления относится к соединению, характеризующемуся структурой формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли
где W представляет собой N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, -CN, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
- 3 036672
Y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил;
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, карбоциклила, Сприсоединенного гетероциклила, N-присоединенного гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкенила, -О-гетероциклила, -N(R)-гетероциклила, -О-гетероциклилалкила, -N(R)-гетероциклилалкила, -N(R)(С1-С4-алкилен)-NR12, -O(C1-С4-алкилен)-NR2, и R представляет собой водород или С1-С4-алкил.
Один вариант осуществления относится к соединению, характеризующемуся структурой формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемой соли
О (1а), где W представляет собой N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, -CN, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил; и
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из N-присоединенного гетероциклила, -О-гетероциклилалкила, -N(Н)-гетероциклила, -N(Ме)-гетероциклила, -N(Н)-гетероциклилалкила или -N(Ме)-гетероциклилалкила.
Один вариант осуществления относится к соединению, характеризующемуся структурой формулы (Ib), или его фармацевтически приемлемой соли
0 (lb), где W представляет собой N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; и
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из N-гетероциклила, -Огетероциклилалкила, -N(Н)-гетероциклилалкила или -N(Me)-гетероциклилалкила.
Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу-1 соединением формулы (I). Согласно одному варианту осуществления представлен способ регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизинспецифическую деметилазу-1 соединением формулы (Ia). Согласно одному варианту осуществления представлен способ регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу-1 соединением формулы (Ib).
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
- 4 036672
Определения
Как используется в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, если не отмечено иное, следующие термины обладают значениями, представленными ниже.
Амино относится к -NH2 радикалу.
Циано относится к -CN радикалу.
Нитро относится к -NO2 радикалу.
Окса относится к -О- радикалу.
Оксо относится к=О радикалу.
Тиоксо относится k=S радикалу.
Имино относится k=N-H радикалу.
Оксимо относится k=N-OH радикалу.
Гидразино относится k=N-NH2 радикалу.
Алкил относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, содержащему от одного до пятнадцати атомов углерода (например, C1-C15-алкил). Согласно определенным вариантам осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, С1-С13-алкил). Согласно определенным вариантам осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, C1-C8-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, C1-C8-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С4-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, C1-С3-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, C1-С2-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит один атом углерода (например, С1алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, С5-С15-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C5-C8-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С2-С5-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С3-С6-алкил). Согласно другим вариантам осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изопропила), 1-бутила (нбутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1пентила (н-пентила). Алкил присоединен к остатку молекулы простой связью. Если конкретно в описании не отмечено иное, алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -О-алкил, где алкил представляет собой алкильную цепь, как определено выше.
Алкенил относится к группе радикала с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь углеродуглерод и содержащей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединен к остатку молекулы простой связью, например, этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если конкретно в описании не отмечено иное, алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или триф- 5 036672 торметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкинил относится к группе радикала с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь углеродуглерод, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алкинил содержит от двух до шести атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединен к остатку молекулы простой связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если конкретно в описании не отмечено иное, алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкилен или алкиленовая цепь относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой радикала, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и содержащей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остатку молекулы через простую связь и к радикальной группе через простую связь. Точки присоединения алкиленовой цепи к остатку молекулы и к радикальной группе проходят через один углерод в алкиленовой цепи или через любые два углерода в цепи. Согласно определенным вариантам осуществления алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например, Cl-C8-алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например, Cl-C5-алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С4-алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, C1-С3-алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, C1-С2-алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, С1алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C5-C8-алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С2-С5алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С3-С5-алкилен). Если конкретно в описании не отмечено иное, алкиленовая цепь необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкинилен или алкиниленовая цепь относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой радикала, состоящей только из углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащей от одного до двенадцати атомов углерода. Алкиниленовая цепь присоединена к остатку молекулы через простую связь и к радикальной группе через простую связь. Согласно определенным вариантам осуще- 6 036672 ствления алкинилен содержит от двух до восьми атомов углерода (например, С2-С8-алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С2-С5-алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например, С2-С4-алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от двух до трех атомов углерода (например, С2-С3-алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит два атома углерода (например, С2алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C5-C8алкинилен). Согласно другим вариантам осуществления алкинилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С3-C5-алкинилен). Если конкретно в описании не отмечено иное, алкиниленовая цепь необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tRa (где t равно 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Арил относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы путем удаления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и углерод от пяти до восемнадцати атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе полностью ненасыщенное, т.е. оно содержит циклическую делокализованную (4n+2)π-электронную систему согласно теории Хюккеля. Кольцевая система, из которой получены арильные группы, включает в себя без ограничения такие группы, как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если конкретно в описании не отмечено иное, подразумевается, что термин арил или префикс ар- (так как в аралкиле) включает в себя арильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-Oc(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -RbN(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Аралкил относится к радикалу формулы -Rc-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например, метилен, этилен и т.п. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы.
Аралкенил относится к радикалу формулы -Rd-арил. где Rd представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Часть алкениленовой цепи аралкенильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкениленовой группы.
Аралкинил относится к радикалу формулы -Ие-арил, где Re представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала необязательно замещена, как опи- 7 036672 сано выше для арильной группы. Часть алкиниленовой цепи аралкинильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиниленовой цепи.
Аралкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -О-Rc-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например, метилен, этилен и т.п. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы.
Карбоциклил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который включает в себя конденсированные кольцевые системы или кольцевые системы с мостиковыми связями, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления карбоциклил включает в себя от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остатку молекулы при помощи простой связи. Карбоциклил является насыщенным (т.е. содержащим только простые С-С связи) или ненасыщенным (т.е. содержащим одну или несколько двойных связей или тройных связей). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называется циклоалкил. Примеры моноциклических циклоалкилов включают в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется циклоалкенил. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают в себя, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают в себя, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если в описании конкретно не отмечено иное, подразумевается, что термин карбоциклил включает в себя карбоциклильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -RbOC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -RbN(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не отмечено иное.
Карбоциклилалкил относится к радикалу формулы -Rc-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал необязательно замещены, как определено выше.
Карбоциклилалкинил относится к радикалу формулы -Rc-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Алкиниленовая цепь и карбоциклильный радикал необязательно замещены, как определено выше.
Карбоциклилалкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -О-Rcкарбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал необязательно замещены, как определено выше.
Используемое в настоящем описании биоизостерное соединение карбоновой кислоты относится к функциональной группе или фрагменту, который проявляет подобные физические, биологические и/или химические свойства, что и фрагмент карбоновой кислоты. Примеры биоизостерных соединений карбоновой кислоты включают в себя без ограничения
- 8 036672
Гало или галоген относится к бромистым, хлористым, фтористым или йодистым заместителям.
Фторалкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими фтористыми радикалами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная часть фторалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.
Гетероциклил относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который включает в себя от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если конкретно в описании не отмечено иное, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая необязательно включает в себя конденсированные кольцевые системы и кольцевые системы с мостиковыми связями. Гетероатомы в гетероциклильном радикале необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, если присутствуют, являются необязательно кватернизированными. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил присоединен к остатку молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают в себя без ограничения диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если конкретно в описании не отмечено иное, подразумевается, что термин гетероциклил включает в себя гетероциклильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -RbOC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-ORc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей являются незамещенными, если не указано иное.
N-гетероциклил или N-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один азот, и где точка присоединения гетероциклильного радикала к остатку молекулы проходит через атом азота в гетероциклильном радикале. Nгетероциклильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают в себя без ограничения 1-морфолинил, 1пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
С-гетероциклил или С-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом, и где точка присоединения гетероциклильного радикала к остатку молекулы проходит через атом углерода в гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают в себя без ограничения 2
- 9 036672 морфолинил, 2-или 3- или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и т.п.
Гетероциклилалкил относится к радикалу формулы ^-гетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу рядом с атомом азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероциклилалкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -O-Rcгетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу рядом с атомом азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкокси радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкокси радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероарил относится к радикалу, полученному из 3-18-членного ароматического кольцевого радикала, который включает в себя от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Используемый в настоящем описании гетероарильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую делокализованную (4n+2) πэлектронную систему согласно теории Хюккеля. Г етероарил включает в себя конденсированные кольцевые системы или кольцевые системы с мостиковыми связями. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, если присутствуют, являются необязательно кватернизированными. Гетероарил присоединен к остатку молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры гетероарилов включают в себя без ограничения азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[Ь][1,4]диоксепинил, бензо[Ь][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолинил, 1фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если конкретно в описании не отмечено иное, подразумевается, что термин гетероарил включает в себя гетероарильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, галогеналкенила, галогеналкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -RbOC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равно 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (не- 10 036672 обязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не отмечено иное.
N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один азот, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остатку молекулы проходит через атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.
С-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остатку молекулы проходит через атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.
Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -Rc-гетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу рядом с атомом азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.
Гетероарилалкокси относится к радикалу, связанному через атом кислорода формулы -О-Rcгетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу рядом с атомом азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкокси радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкокси радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.
Раскрытые в настоящем описании соединения согласно некоторым вариантам осуществления содержат один или несколько центров асимметрии и, таким образом, приводят к энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Если не отмечено иное, подразумевалось, что все стереоизомерные формы раскрытых настоящем описании соединений предусмотрены в настоящем раскрытии. Если описанные в настоящем изобретении соединения содержат алкеновые двойные связи и если не предусмотрено иное, подразумевалось, что настоящее раскрытие включает в себя как Е, так и Z геометрические изомеры (например, цис или транс). Аналогичным образом также предусмотрено, что включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы. Термин геометрический изомер относится к Е или Z геометрическим изомерам (например, цис или транс) алкеновой двойной связи. Термин позиционный изомер относится к структурным изомерам вокруг центрального кольца, например орто-, мета- и параизомеры вокруг бензольного кольца.
Таутомер относится к молекуле, в которой возможен протонный сдвиг от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Представленные в настоящем изобретении соединения согласно определенным вариантам осуществления существуют в виде таутомеров. В случаях, если таутомеризация возможна, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и значение рН. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают в себя
Фармацевтически приемлемая соль включает в себя как кислотно-аддитивные, так и основаноаддитивные соли. Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль любого из описанных в настоящем изобретении замещенных гетероциклических производных соединений охватывает любые и все фармацевтически подходящие солевые формы. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями описанных в настоящем изобретении соединений являются фармацевтически приемлемые ки- 11 036672 слотно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли.
Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль относится к таким солям, которые поддерживают биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными, и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включены соли, которые образованы с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п., и включают в себя, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, приводимые в качестве примера соли включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, соли миндальной кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Также рассматривали соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Кислотно-аддитивные соли основных соединений согласно некоторым вариантам осуществления получали приведением в контакт свободных основных форм с достаточным количеством требуемой кислоты с получением соли согласно способам и методикам, с которыми знаком специалист настоящей области техники.
Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль относится к таким солям, которые поддерживают биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли получали путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли согласно некоторым вариантам осуществления образованы с металлами и аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают в себя без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглюкамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., supra.
Используемые в настоящем описании термины лечение или обработка или временное облегчение или улучшение использовали взаимозаменяемо. Эти термины относятся к методике получения благотворных или требуемых результатов, включая в себя без ограничения терапевтическую полезность и/или профилактическую полезность. Под терапевтической полезностью подразумевается устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, которое лечили. Также терапевтическая полезность была достигнута при помощи устранения или облегчения одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, например, улучшение наблюдали у пациента, несмотря на то, что пациент все еще страдал от лежащего в основе нарушения. В целях профилактической полезности композиции согласно некоторым вариантам осуществления вводили пациенту при риске развития конкретного заболевания, или пациенту, который сообщал об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже в том случае, если диагноз этого заболевания не был установлен.
Под пролекарством подразумевается обозначение соединения, которое согласно некоторым вариантам осуществления было превращено при физиологических условиях или путем сольволиза в описанное в настоящем изобретении биологически активное соединение. Таким образом, термин пролекарство относится к прекурсору биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство при введении субъекту типично является неактивным, но in vivo превращается в активное соединение, например, путем гидролиза. Пролекарственная форма соединения часто дает преимущества в растворимости, тканевой совместимости или отсроченном высвобождении в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Обсуждение пролекарств обеспечено у Higuchi, Т., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и у Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
- 12 036672
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Также подразумевается, что термин пролекарство включает в себя любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo при введении такого пролекарства млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано в настоящем изобретении, получали путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации были расщеплены, или путем рутинных манипуляций, или in vivo, до исходного активного соединения. Пролекарства включают в себя соединения, где гидрокси, амино или меркаптогруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства активного соединения млекопитающему расщепляется с образованием свободной гидрокси, свободной амино свободной меркаптогруппы соответственно. Примеры пролекарств включают в себя без ограничения ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или аминовых функциональных групп в активных соединениях, и т.п.
Замещенные гетероциклические производные соединения.
В настоящем изобретении описаны замещенные гетероциклические производные соединения, которые представляют собой ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1. Эти соединения и композиции, содержащие эти соединения, применимы для лечения рака и неопластического заболевания.
Один вариант осуществления относится к соединению, характеризующемуся структурой формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли х у Y
О (D, где W представляет собой N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, -CN, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил;
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, карбоциклила, Сприсоединенного гетероциклила, N-присоединенного гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкенила, -О-гетероциклила, -N(R)-гетероциклила, -О-гетероциклилалкила, -N(R)-гетероциклилалкила, -N(R)(С1-С4-алкилен)-NR2, -O(C1-С4-алкилен)-NR2, и R представляет собой водород или С1-С4-алкил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), характеризующемуся структурой формулы (Ia), или его фармацевтически приемлемой соли
где W представляет собой N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, -CN, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил; и
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из N-присоединенного гетероциклила, -О-гетероциклилалкила, -N(Н)-гетероциклила, -N(Ме)-гетероциклила, -N(Н)гетероциклилалкила или -N(Ме)-гетероциклилалкила.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или (Ia), характеризующемуся структурой формулы (Ib), или его фармацевтически приемлемой соли
где W представляет собой N, С-Н или C-F;
X представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклилалкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероа рил;
Y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; и
Z представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из N-гетероциклила, -Огетероциклилалкила, -N(Н)-гетероциклилалкила или -N(Me)-гетероциклилалкила.
- 13 036672
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой C-F. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой необязательно замещенный алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкинил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где X выбран из необязательно замещенного пиридинила, необязательно замещенного пиразолила или необязательно замещенного индазолила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой необязательно замещенный алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой необязательно замещенный C1-С3-алкuл. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой необязательно замещенный С1алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой метильную группу.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Н)-гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Ме)-гетероциклилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -И°-гетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную C1-С3-алкиленовую цепь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rcгетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную С1алкиленовую цепь.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -О-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rc-гетероциклил и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Н)-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rc-гетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную C1-С3-алкиленовую цепь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Н)-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rcгетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную С1алкиленовую цепь.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Н)-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rc-гетероциклил и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически
- 14 036672 приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Ме)-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -КЬгетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную Ο1-Ο3 алкиленовую цепь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Ме)-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rcгетероциклил и Rc представляет собой необязательно замещенную С1алкиленовую цепь.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный -N(Ме)-гетероциклилалкил, гетероциклилалкильная группа характеризуется формулой -Rc-гетероциклил и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный N-гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой 6членный N-гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный пиперидин. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой необязательно замещенный 4-аминопиперидин.
Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное гетероциклическое производное соединение, описанное в формуле (I), (Ia) или (Ib), характеризуется структурой, представленной в табл. 1.
Таблица 1
Пример химического синтеза Структура Название
1 Z \ о bd O=Q ' Q Z I м 4-(2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1 -метил-6 -оксо-5-паратолил-1,6-дигидропиримидин- 4-ил)бензонитрил
2 U JI J XXX xozU ί 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
- 15 036672
3 / и о о 'Q И т гч> 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
4 <м 0 , Д-о pb О ' 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - и л) -1 -метил- 5 -(6- метилпиридин-3-ил)-6-оксо- 1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
5 / н о о -^0 у Ζ I ь> 4-[2-( 4-аминопипер идин-1 ил)-5-(4-мегоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
6 см ь, гуо yq о о / 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензон итрил
7 F NC_X л^Н2 Щ JL. .N. -N. J Ххт -00^ F 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
8 F NC^X /\-NH2 Ц, JL -N. -N. J Чу .oaJ Ϊ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 16 036672
9 CM 0 , Но О \ Z 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил -6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
10 / Z \ ° b_d У Q Z I 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(6-этилпиридин-3-ил)-1метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
11 ί 1 Г.. X. .N. .N^ J XXI ул 2-фтор-4-[5-(4- метоксифенил)-1 -метил-2-(4метил аминопиперидин-1 -ил)· 6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
12 / z о о Ο=Γ Ζ Z— I 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-2-(4метил аминопиперидин-1 -ил)· 6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
13 Z / Гу,z (Q Z X KJ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1 -этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 17 036672
14 Q J \Gr^ °=\ Л у Q z I K> 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-циклопентилэтинил-1метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
15 / z ° P Хи> Q z r? [2-(4-аминопиперидин-1-ил)4-(4-циано-3-фторфенил)-5(4-метоксифенил)-6-оксо-6Нпиримидин-1 -ил]-уксусная кислота
16 F NC. 1 ^\<NH2 ,N. J xxx . XT si 0 0 nh2 2-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)5-(4-метоксифенил)-6-оксобН-пиримидин-1 -ил]ацетамид
17 О=Я? T о z 1 J· 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1-(3-гидроксипропил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
18 Ν^ύΊ /y-NH2 XXX 22У ° ° у 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-бензофуран-5-ил-1 мети л- б-оксо-1,6 - дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
19 0 , У // z 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4(4-циано-З-фторфенил)-1 метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5карбонитрил
- 18 036672
20 F NC^X /ч.МН2 CTJL ,hk J ж 0 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-хлор-1 -метил-6оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
21 χΐ <> XLnyu iT j 2-фтор-4-[ 1 -метил-2-(4метиламинопиперидин-1 -ил)5-(6-метилпиридин-3-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-бензонитрил
22 % >>o // о- z 4-[2-(2,8-диазаспиро[4.5]дец8-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
23 ь. z Cz / Аш 4-{2-(4-аминопиперидил)-1 метил-6-оксо-5-[6- (трифторметил)(3- пиридил)]гидропиримидин-4ил}-2- фторбензолкарбонитрил
24 А л XJt \J z r? 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 метил-5-(2-метил(2Н-индазол5-ил))-6- оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил
- 19 036672
25 ULnvnCXnH2 F 4-[2-((3R)-3- аминопиперидил)-5-(3-фтор4-метоксифенил)-1 -метил-6оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил
26 CCix I J 0 O N 4-[2-(4-аминопиперидил )-5-(5фтор-6-метокси(3-5,6- дигидропиридил))-1 -метил-6оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил
27 <N i. zK o / /° 4-[2-((3R)-3- аминопирролидинил)-5-(3- фтор-4-метоксифенил)-1 - метил -6- Оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил
28 ¢4 d. zKo Г p 4-[2-((35)-3-аминопиперидин1-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
29 NUx UijC^Nx^rCy>'''NH2 ₽эдх o'Cdr 1 4-[2-((3S)-3- аминопирролидин-1-ил )-5-(3фтор-4-метоксифенил)-1 - метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 20 036672
30 Ο 'P z I 4-[2-((3R)-3- аминопиперидил)-5-(4метоксифенил)-! -метил-6оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил
31 о J bd° M ' 0 z z M 4-(2-((3 8)-3-аминопиперидин1 -ил)-5-(4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
32 y. -pQ? 4-[2-(4-амино-4метилпштеридин-1-ил)-5-(3фтор-4-метоксифенил)-1 метил- 6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
33 % z О о / ζκ 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 метил-5-( 1 -метил( 1Н-индазол5-ил))-6- оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил
34 X Ъи * 4-(2-(4-аминопиперидин-1и л)-1 -метил-6-оксо-5- [ 1 (2,2,2-трифторэтил)- 1Нпиразол-4-ил]-1,6дигидропиримидин-4-ил}-2фторбензонитрил
- 21 036672
35 L Ή. ж.. J cXax CO N-4^ 0 ! 442-(4-аминопиперидин-1 ид)-1 -метил-5-( 1 -метил-1Ниндазол-5-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
36 <N I z 0 , \=o A О О X co 2 u. 4-{2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1 -метил-6-оксо-5-[ 1(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил]-1,6дигидропиримидин-4-ил}бензонигрил
37 / J ОС/ o=( ,2 a z z rj 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 метил-5-(2-метил(2Н-индазол5-ил))-6- Оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил
38 VX _N. J T ^οψ F 4-[2-(4-аминопиперидил)-5(3,5-дифтор-4-метоксифенил)1-метил-6- оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил
39 ъ, -/¾ / \ // ж° z о 4-[2-(4-аминопиперидил)-6-(4циано-3-фторфенил)-3-метил4-оксо-3-гидропиримидин-5ил]бензойная кислота
- 22 036672
40 ^·γΝΗ2 X JL . Ν Ν . J Ο-^-ΧΓ 0 ^NH {4- [ 2 -(4-ами нои и пер иди л )-6(4-цианофенил)-3-метил-4Оксо(3-гидропиримидин-5ил)]-2-фторфенил) -Nметилкарбоксамид
41 ΛΙ Q. к\_ Z db „ / f \ T // ш rz z о 4-[2-(4-аминопиперидил )-6-(4цианофенил)-3-метил-4оксо(3-гидропиримидин-5ил)]-2-фторбензамид
42 XJL χ Jr J /XXX HNpu о 0 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1 -метил-6-оксо-5-( 1 -оксо23-Дигидро-1Н-изоиндол-5ил)-1,6-дигидропиримидин-4ил] -2-фторбензонитрил
43 z 3-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)1 -мегил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-5-ил]бензойная кислота
44 ^NH Th H г $ J< J< ^N. C <Z Xxx -o/JS F 4-{5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6оксо-2-[(35)-(пирролидин-3илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил}бензонитрил
- 23 036672
45 Nx r-NH F 4-|5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6оксо-2-[(ЗК)-(пирролидин-3илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил) бензонитрил
46 y~’ NH LJL >k/.. ) xxx F 4-[2-[1,4]диазепан-1-ил-5-(3фтор-4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
47 x I У|| Щ'НН LyX-N^NX xOCX oO^ F 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4мето кс и фе н ил)-1 -метил -6оксо-2-пиперазин-1 -ил-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
48 X о 12 / у Z\ _, z /=° m>· / /> 4-[5-(3-фтор-4- мето кс и фе н ил)-1 -метил -6- оксо-2-(пиперидин-4- иламино)- 1,6- дигид ропиримидин-4-ил ]бензонитрил
49 -/ / o=\ л 'о z I 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-2'-диметиламино-1-метил- 6-оксо-1,6-дигидро- [ 5,5']бипиримидинил-4-ил]-2фторбензонитрил
- 24 036672
50 zz z __ft z z 5-[2-(4-аминопиперидин-1ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)1 -мети л-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-5-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид
51 N< j Ύ<<\ ,-NH LjL,N^N XXX '„Ш 2-фтор-4-{5-(4- метоксифенил)-1-метил-6оксо-2- [ (3 S)-(п и рро л и д и н -3 илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил}бензонитрил
52 Ϊ r-NH 1 η Г \ 2-фтор-4-{5-(4метоксифенил)-1-метил-6оксо-2-[(ЗИ)-(пирролидин-3илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил}бензонитрил
53 n^yX ΧΧΧ^Ν^,Ν^-^ ^ΐΓ Ύ ΊΟ лС/Л Υ-ΝΗ ίϊ X ''Ό ^ 2-фтор-4-[5-(4- метоксифенил)-1-метил-6Оксо-2-(пиперидин-4иламино)-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
54 Ι/\ ζ \ / -2\ / Ко / ο 2-фтор-4-[5-(4- метоксифенил)-1-метил-2(метил-(38)-пирролидин-3илметиламино)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
- 25 036672
55 лЬклЦ b-NH Ji J T ''O '^ 2-фтор-4-[ 5-(4метоксифенил)-1-метил-2(метилпиперидин-4-иламино)-6-оксо-1,6- ДИП1ДрОПИрИМИДИН-4-ИЛ]бензонитрил
56 oz J ° z^Z / zb 2-фтор-4-[5-(4метоксифенил)-1 -метил-2(метилпирролидин-Зилметиламино)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
57 NyX ^yNH2 LXLti N.J XXX XX о N N 1 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - ил )-5-(6- диметиламинопиридин-3-ил)1 - мети л -6-оксо-1 ? 6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
58 / xz X' x° pjXd / о 2-фтор-4-[5-(6метоксипиридин-3-ид)-1 метил-2-(4- метиламинопиперидин-1-ил)- 6-оксо-1?6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
59 0 \-z \ x° XjQ X /z- 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-диметиламинофенил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 26 036672
60 ъ, z Vo 0 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1 -метил -6-оксо-5-(6пирролидин-1-ил-пиридин-Зил)-1,6-дигидропиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
61 z—NH УСУ XT ι O N 4-[2-[ 1,4]диазепан-1 -ил-5-(6метоксипиридин-3-ил)-1метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
62 Н\л z—NH , ΙΠ O N 4-[2-[ 1,4]диазепан-1 -ил-5-(6метоксипиридин-3-ил)-1метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
63 у J 0_O^m o=0 '0 4-[2-[ 1,4]диазепан-1 -ил-5-(6диметиламинопиридин-3-ил)1 -метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
64 N^ Ϊ УА Г-УН? 4JL -N. .nJ XlX -oXTs 4-[2-(3-аминоазетидин-1-ил)5-(4-метоксифенил)-1 -метил6-оксо- 1,6- дигид ропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
65 / IZ 0 , Да ч5Ъ / ¥ 2-фтор-4-[ 1 -метил-2-(4метиламинопиперидин-1-ил)5-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)б-оксо-1,6-
- 27 036672
дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
66 Й J СИУ’ O=Q ' Cl 4-[2-[ 1,4]диазепан-1 -ил-1 метил-5-(2-метил-2Н-индазол- 5 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
67 ^NH ДХ . Ш N N 1 4-[2-[ 1,4]диазепан-1 -ил-5-(6диметиламинопиридин-3-ил)1 -метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
68 ν. 1 _~^NH2 L. Jl П .N. J XXI III У N N O.___J 4-[2-(4-аминопиперидин-1ил)-1 -метил-5-(6-морфолин-4ил-пиридин-3-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
69 T NH2 ^JCI yXo 4-[2-(3-аминометилазетидин1 -ил)-5-(4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
70 / к Ц / IX Xq / о 2-фтор-4-[5-(4- метоксифенил)-1 -метил-2-(3метиламинометилазетидин-1 ил)-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
- 28 036672
71 Ο, CJL bL JJ J JXXv -w s 4-(2-(4- диметиламинопиперидин-1ид)-1-метил-5-(2-метил-2Нин д азол-5 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
72 Ϊ । A...1. L, У .N. ^.N J Yll <ХЛ / 4-(2-(4- диметиламинопиперидин-1 и л)-1 -метил- 5-( 1 -метил-1Нин дазол-5 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
73 F NC^X /\^νη2 CJL ,N. .N. J XaX 7a 0 hn Г 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил )-5-( 1 Н-индол-5-ил)-1 метил- 6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
74 Ч.1 ^nh, L,-X^n. Jl J XXX 73 0 —n T 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1-метил-5-(1-метил-1Ниндол-5-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
75 L<4^N. ,N. J XXx Cl 0 V-NH 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(1Н-индол-6-ил)-1метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 29 036672
76 z /ОТО- °bf ’Q z z w 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1 -метил-5-( 1 -метил- 1Ниндол-6-ил)-6-оксо-1,6дигид ропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
77 Щ JL -N. .N. J Xox JCT о V 1 n-nh 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(1Н-индазол-6-ил)-1 метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
78 -° /7 bo- °bf 'P -Π Z z ю 4-[2-((4К,38)-4-амино-3фторпиперидин-1 -ил )-5-(4метоксифенил)-1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
79 -° y7 bo oO z ' c ΤίΓ Z X 4-[2-((48,ЗК)-4-амино-3фторпиперидин-1 -ил )-5-(4метоксифенил)-1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
80 «л Л. Oil jTj о \ II n-n / 4-[2-(4- диметиламинопиперидин-1 ил)-1 -метил-5-(2-метил-2Ниндазол-6-ил )-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 30 036672
81 Ν.-, ϊ 1 /'--.Л1-. Ц-JP ,Ν, J лдх -.. J-L Ц о N N 1 4-[2’-диметиламино-2-(4диметиламинопиперидин-1 ил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидро- [5,5’]бипиримидинил-4-ил]-2фторбензонитрил
82 «И XT s 4-(2-(4- диметиламинопиперидин-1- ил)-1-метил-5-(6- метилпиридин-3-ил)-6-оксо- 1,6-дигид ропиримидин-4- ил ]2-фторбензонитрил
83 ч! UyvJ ζχκ--χΝ'. . XT S N N 1 4-(5-(6- диметил аминопиридин-3-ил )1-метил-2-(4- метиламинопиперидин-1 -ил)- 6 -оке 0-1.6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
84 Ν- Ϊ । KJ--. /х. N... L,JL ,N, .N. J Xxx IT ° V 1 n-nh 4-(2-(4- диметиламинопиперидин-1 ил)-5-(2Н-индазол-6-ил)-1 метил- 6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
85 —о / °я Q z I M 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - ил)-5-(3-фтор-4- метокси ф ени л) -1 - дейтерированный метил-6- ОКСО-1,6-д и ги дроп ир и м и д ин- 4-ил]-2-фторбензонитрил
- 31 036672
86 σ ζ с-)—ο $ Q ζ I 4-[2-(4-аминопиперидин-1ил)-5 -(3 -φτορ-4дейтерированный метоксифенил)-1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил
87 Ь/жл.J ΧΧν ΝΧΧί / 2-фтор-4-[ 1 -метил-2-[4(метиламино)пиперидин-1- ил]-5-(1-метилиндазол-5-ил)- 6-оксопиримидин-4ил]бензонитрил
88 F NCxX /\^ΝΗ2 χχι jCj о ΗΝ Τ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
89 r? Ζ ζ ο ЬХ °=\ )ζ ζ ζ 4-[5-(4-аминофенил )-2-(4аминопиперидин-1-ил)-1метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
90 F NC^^X /XyNHi ,Ν. J XXI χΤϊ Η 4-[2-(4-аминопиперидин-1 и л)-1 - мети л- 5- [4(метиламино)фенил]-6оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 32 036672
91 0 Ко ο ZI 2 / 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - ил)-5-[3-фтор-4- (метиламино)фенил]-1 -метил6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
92 Ъ, р-о КЪ О о 2 / 4-[2-[4- (димегиламино)пиперидин-1 ил]-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1-метил-6- оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
93 CN ъ, ΧΗχ ο ο ζ ( 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(6-этокси-5- фторпиридин-3-ил)-1 -метил6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
94 СЧ 0 , й“° о о z ( 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(6-этоксипиридин-3-ил)1 -мегил-6-оксопиримидин-4и л] -2-фторбензонитрил
95 η ъ, K/Q О О z ( 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-этоксифенил)-1мети л- 6-оксопир им ид и н -4 ил] -2-фторбензонитрил
- 33 036672
96 ъ, я=о Xq о о Z / о I 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-[4-(2- гидроксиэтокси)фенил]-1 метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
97 м I Z н= ° Рч с> о Z о X 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-[4-(2- гидроксиэтокси)фенил]-1 метил-6-оксопиримидин-4ил]бензонитрил
98 \ о $ Z о о ЬсЧ 'Q Ζ I Ki 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-[4-(2- метоксиэтокси)фенил]-1метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
99 b. рэЪ о } z / о ζ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-[4-(2- гидроксиэтил)фенил]-1метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
100 I о z c ° ось у/ Q ζ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-[4- (гидроксиметил)фенил]-1 метил-6 -оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
101 ζ -π Ο оу ,ζ Μ Q ζ г? 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-фторфенил)-1 -метил6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
- 34 036672
102 b, -ybb O u- z 4-[2-(4-аминопиперидин-1ил)-5-(3-фторфенил)-1-метил6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
103 F NC_X κΧχι ЦД о F 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(3,5-дифторфенил)-1 метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
104 z n 7 о ού- o=\ 0 z j: 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(3,4-дифторфенил)-1 метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
105 b z ЧэЪ / \ z О \ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - ид)-1-метил-5-(4- мети лсу л ьфо н ил ф ени л)- 6оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
106 F NC^X C JL _hk .N4 J XXX CIXX 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-хлорфенил)-1 -метил6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
107 CM b, b° ФР O 2 z о \ 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-[4- (метоксиметил)фенил]-1метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил
- 35 036672
108 0 . У л Z to // z 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-1-метил-6- оксопиримидин-4-ил]-2фторбензоннтрил
109 z z ,z L 0 z z 4-[2-(4-аминопиперидин-1 - и л)-1 - ц и клопр о п и л мети л-6 ОКСО-1,6-д и гидроп ир и м и д ин4-ил]-2-фторбензонитрил
ПО ypo=m У z z 4-[2-(4-аминопиперидин-1 и л)-1 - ц и клопр о п и л мети л-6 оксо-1,6-д и ги дроп ир и м и д ин4-ил]-2-фторбензонитрил
111 F Ск,.Д. 4. xXX -N. J XXX XXs 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-6(4-хлор-З-фторфенил )-5-(4метоксифенил)-3-метил-ЗНпиримидин-4-он
112 .NH2 XCxx COo / 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-6(4-п1дроксифенил)-3-метил-5(1 -метил- Ш-индол-5-ил )-ЗНпиримидин-4-он
113 F\f^41 r^\xNH2 XXXx CO8 / 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-6(4-фторфенил)-3-метил-5-( 1 метил-1 Н-индол-5-ил)-ЗНпиримидин-4-он
- 36 036672
114 ъ, Мо оЪ 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-3метил-5-( 1 -метил-1 Н-индол-5ил)-6-фенил-ЗН-пиримидин-4- он
115 Ъ ку* op ш О / 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5(3-фтор-4-метоксифенил)-3метил-6-пиридин-4-ил-ЗНпиримидин-4-он
116 чР °у ' Q Z (I 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-3метил-5-( 1 -метил-1 Н-индол-5ил)-6-пиридин-4-ил-ЗНпиримидин-4-он
117 еч ъ, м° pw °х О- 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6(4-метоксифенил)-3-метил-5(1 - метил -1Н- индол- 5 -ил) -3 Нпиримидин-4-он
118 CN У. <VNH2 У 3-[2-(4-аминопиперидин-1ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1 -метил-6оксопиримидин-4ил]бензонитрил
119 Λ/CN л. NH2 ОЧ-Щ J XXX лу 1 2-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6оксопиримидин-4ил]бензонитрил
120 Η. Q о Χθ Ш О / 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5(З-фтор-4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4карбонитрил
121 Л1 О Нр Z уо /=\А ру 2 // Z 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4(4-циано-З-фторфенил)-1 метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5карбонитрил
122 ь, ZZ ро -рЪ о о Z / 4-[2-(4-аминопиперидин-1 ил)-5-(4-метоксифенил)-6Оксо-1Н-пиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное гетероциклическое производное соединение, описанное в настоящем изобретении, характеризуется структурой, представленной в табл. 2.
- 37 036672
Таблица 2
NX . .X .Ν. XX 0 νη2 NC^ F χΧ К4 ^νη2
АЛ ¥
F F
NX ril ^νη2 NC^ ^νη2
kA ДА .X .Ν. ,
γγ Υ Υ
Α^νη Ύτνη
0 0
F F
NX ύ -Ν^ ,Ν. ^ын2 NC^ V ^νη2
ΥΥ Υ Υ
ΗΟ^ ΛΑ
0 0
F F
NX О ^ΝΗ2 NC. Λ ^νη2
γ Υ Υ Υ
Α^νη НО^ Α^ΝΗ
0 0
NX о < ^Ν^ ^νη2 NC. о _Ν_ ^νη2
Υ Υ Υ Υ
ΛΑ НСк. V4
ο 0
NX 0 ^KL .Ν. Ύ Υ ч^ИН2 NX 0 Υ Υ ^NHs
Α^,ΝΗ НО^ Α^νη
0 0
NC% ΡΊι ^νη2 NX Ύΐι ^νη2
к 1 ДА ,Ν. .Ν.
Υ Υ Υ Υ
λα 1 ΑΧ
0 0
NX 0 . .X .Ν, ^νη2 NX о -Ν. .X ^νη2
Υ Υ Υ Υ
Α_,νη Α,νιη
0 0
- 38 036672
- 39 036672
- 40 036672
F ГУЛ/ =>./-JU о ν о 5 5 0_0- .z 2—
I о $ . ο η 0_0-’ eV ,ζ ч ζ— / О $ X о о 00^’ оЧ ζ I ζ
/ т ζ X z Vo Ц 0 О $ о I 0 г “уУО г о Ζ
С 00°Ь 8 5° I с 8 с о
F NC_X /·χ_ΝΗ2 Wn*^nV Ml ho.^ JU 0 f4f Ϊ 1 kJ0^N,-N,J мл ho^oJU S ДР
F NCxJ\ г II н Га 4Mn^nMnh Μ / S 00-’ оЧ Z
J s 0_0-’ Z Kx ь Z о / 10 0 О 0 2 /
F NcU\ /--mu Ίτ II h [ У, Jk _ N ^N J MI -oils / Z О 0 00^’ оЧ >г /Ч ь т
F NcX. XdXnH ЦХ F NCx^X υ^Ν,ΤΧ'· rlyl н<К^ХГУ
F NC^X. /—NH Oy узху XXI vCO F NC^X /—NH Uy y'Xy XU Ox
F NC^J^ s—NH XXI .0XXi F NC-Mo __ I 1 H f> ЧАд,«чА/ /XL H x0XTs
F NC^J. __ 11 1 Γύ O\.nvn^An^ у H щОх F NC.X kbyoX /X\ h yXOs
NC.y\ Y| H ΓΊ ΧΑγΝ^Ν^^ NGs^^ Г II H XX. /N. X-J XXX
2 § bd X Я X. ь X kj\/ ν ,α,α?1 h ДХ vOO
Ν0ΥΊ H r> rri^ χχι ΝΎΊι Onh N 4/OsJ\O XXX
NC^y. XOX1 XCI OX NC^s. UL.n_.nUOnh но^-.оАУ О
- 42 036672
NCx_^\ У—NH ΐΧγ-Ν χχχ со / 2 О О bd оО ?2 н_ ь
/ О bd оО z /Ч b ___ Г II н ГУ Н ООг
NO, ,χ 11 1 Γύ ΜγΝ,,κΑ^ X^JL-Νχ Η ОО / 2 О о bd оО z /Ч
1 тгм Ζ ко фО 2 /О / г О О tyd^ оО ;z /Ч ь 1
F NCO\ Г 11 н ίι ЧОмОЯ ох со F ncO\ ГП Г Ϊ ох о
F NcO\ XJUn^n^X/NOi -,Ο о 5 s ороО z Т\_ ь 1
О н «/л 0αΝ^° со я У£ 4ζΓ\Τ о о ζ /
я ТА ζ фЪ г /° F νάΟ То i ϊ ) οχ со
NC. Аг F P O' HN \ ^.ν^,ο^Α J 0 NCX Χ0' Xj Q τι \ ^N^CkA J Ijl 0
F F
NCS ΓΪΙ 1 I NC. rn 1 H
kA UU-YTUk T Y kA T 1
ГТ Дх-'Ч ΓΎ Λ^Νχ
V 0 'ΎΓ JU 0
F
NCx n | NCx Ui 1 I
kA ^Ν.,Ν.Λ,ΝΗ, Ίι Υ UL .χΝ^Ν^χ,Ν. Ίι Y
ГТ \Α ΓΥ Αύ
Ό 0 χοζ JU 0
F F
NC4 Λ Η 1 NC. rii 1 1
kA Ίι Υ kA .Ν. .KL χ. γ Υ 4
гт \-Νχ ГТ Α^νχ
''O'' V1 0 'Ό JU 0
F F
NC, Til Η hl NC^ О Η
χ/ΝχΑχ/υΑ ту ЧА гГ^Т γ' Ν·γ-°'^^ν' Ν 4 F<-N'4
rUA 1 J
h 1 •*4. 0
A' ДА 0 0
F F
NCX A NC\ rb
kA UL
Гт γΤ Гт
X U ''θ'' U 0
F F
NCs О н Λ7 NG. О Η Γ-ΝΗ
ЧА ^Н^М-^У-МН ЧА ιι Υ
ГТ JLA ГТ
4o' ли 0 ''О' -U 0
F F
- 44 036672
F nc^^L ХД./ДДД XIX F Дп F
НС'Д H ГГ X F д-° F
F NC,/k __ ХД^ XXI ^V1 F но^^оА^ о F
F NCx^k /—NH д-° F F N<XJ\ /—NH F
F NCxJ\ X-NH д° F F NC^X. ___ г II H rx ДХ/N /^ДДД н χΐχί F
F NC. /L __ r 1 1 ГЛ VyYW /JIX H W1 F Д F
NC. Г 11 H ΓΊ ΜγΝγΝχΑΗ /sUlX V1 F Г II H Γ“ΝΗ Xlv ДЛ
- 45 036672
-X>c5 oX z ъ X “Όγν^οχΛ' F
Χχό oX z b I oZ S ΧχΧ o=< Λ /4 b I
oZ S -Ьб o=b ,z H_ b I X о b * ΧχΧ 2 Hb I
7 'X0 oX .z Hz 6 / z о о mX)c5 ,Z H_ b
NCx^i\ /—NH LXL^n^clX J XXX F Г II н ГФ 4Λγ»ν«νΑ/ χτΉίΑ н F
oZ £ -Q0 oX z /Ч_ A NC^i-. Uyy<vQ h X/i F
Ν(\λ Г II н Г7 U'YN.vNxy-.N'H ,XCX F Г 11 H Г-NH Jk .N. J-d XXX χχι F
- 46 036672
- 47 036672
- 48 036672
NC. F F NH
do 1 NH J-O^U Sr'H'x 0 Τ XX? 0
Z О ( NH sJjA J γ F NCxO. Ο I NH . J. / Y
Ст Λ,Νχ Ст O,NX
JU О 0
NC. F ril F Г Н
их Ύ Νγ1>
Ст Fx^. до
'Ό и 0 IJ 0
NCx F ril F NCxJ\
υι UI Λ. У ΜΗ2 и. ,N- ΥΎ) ^-Мн
Об и 0 0
F F
NC о L X Ύ Ί \ NCvJ^ Хс Ln^z·, Ύ Ί \
JO L ΝΗ \
II 0 II 0
F F
NC о Xn^ Ύ Ί Μη Хон
ДОГ тАг^
% JI 0 II ο
F F
NC V k___ Ύ Ί μ— NC^Jx. О Τ Ύ X'X
ΑΑ АО
Ό JI 0 JI 0
F F
NC. u Π Ί ΜΗ с о z t n . if 1 ΟΌιη
ДА гГ тАг^
%' JI 0 JI J 0
Получение замещенных гетероциклических производных соединений.
Соединения, используемые в реакциях, описанных в настоящем изобретении, получали согласно методикам органического синтеза, известных специалистам настоящей области техники, начиная от коммерчески доступных химических веществ и/или из соединений, описанных в химической литературе. Коммерчески доступные химические вещества получали из стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, включая Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICNBiomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) и Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Подходящие справочные издания и трактаты, в которых подробно изложен синтез реагентов, при
- 49 036672 менимых при получении описанных в настоящем изобретении соединений, или обеспечены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают в себя, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., WileyInterscience, New York, 1992. Дополнительные справочные издания и трактаты, в которых подробно изложен синтез реагентов, применимых при получении описанных в настоящем изобретении соединений, или обеспечены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают в себя, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-47119095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-47157456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, in 73 volumes.
Конкретные и аналогичные реагенты необязательно были идентифицированы через индексы известных химических веществ, полученных Химической реферативной службой Американского химического общества, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотеках, а также в онлайн базах данных (для более детальной информации нужна связь с Американским химическим обществом, Washington, D.C). Химические вещества, которые являются известными, но не являются коммерчески доступными в каталогах, необязательно получали от фирм-поставщиков стандартных химических веществ, причем многие из фирм-поставщиков стандартных химических веществ (например, которые перечислены выше) обеспечивают сервисы синтеза на заказ. Ссылкой на получение и выбор фармацевтических солей описанных в настоящем изобретении замещенных гетероциклических производных соединений является Р. Н. Stahl & С. G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Замещенные гетероциклические производные соединения получали общим путем синтеза, описанным ниже на схеме 1.
Схема 1
Е F
Ссылаясь на схему 1, соединение А выборочно гидролизовали с получением соединения В. Соединение С получали из N-алкилирования соединения В различными алкилгалогенидами Rj-X. Выборочное вытеснение трихлорида соединения С проводили при помощи различных аминов HN(R2)(R2') при основных условиях с образованием соединения D. Соединение Е получали из соединения D при опосредованных палладием условиях кросс-сочетания с бороновыми кислотами, например R3-B(OH)2, или сложными бороновыми эфирами. Соединение F получали из соединения Е при опосредованных палладием условиях кросс-сочетания с бороновыми кислотами, например R3-B(OH)2, или сложными бороновыми эфирами.
Фармацевтические композиции замещенных гетероциклических производных соединений.
Согласно определенным вариантам осуществления замещенное гетероциклическое производное соединение, как описано в настоящем изобретении, вводили в виде чистого химического вещества. Согласно другим вариантам осуществления замещенное гетероциклическое производное соединение, как описано в настоящем изобретении, объединяли с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также в настоящем описании упоминается как фармацевтически подходящий (или приемлемый) эксципиент, физиологически подходящий (или приемлемый) эксципиент или физиологически подходящий (или приемлемый) носитель), выбранным на основе отобранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, у Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gen
- 50 036672 naro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно замещенное гетероциклическое производное соединение или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Носитель(и) (или эксципиент(ы)) являются приемлемыми или подходящими, если носитель соответствует другим ингредиентам композиции и является не вредным для реципиента (т.е. субъекта) композиции.
Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Согласно определенным вариантам осуществления замещенное гетероциклическое производное соединение, как описано в формуле (I), является в основном чистым, поскольку оно содержит менее чем приблизительно 5%, или менее чем приблизительно 1%, или менее чем приблизительно 0,1% других органических небольших молекул, таких как непрореагировавшие промежуточные соединения или побочные продукты синтеза, которые были образованы, например, при одной ил нескольких стадиях способов синтеза.
Подходящие пероральные формы дозировки включают в себя, например, таблетки, пилюли, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или из другого подходящего вещества, которое легко растворяется в желудочно-кишечном тракте. Согласно некоторым вариантам осуществления использовали подходящие нетоксические твердые носители, которые включают в себя, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния фармацевтической степени чистоты и т.п. (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, pA (2005)).
Доза композиции, включающая в себя по меньшей мере одно замещенное гетероциклическое производное соединение, как описано в настоящем изобретении, отличается в зависимости от состояния пациента (например, человека), а именно степени заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов.
Фармацевтические композиции вводили способом, подходящим для заболевания, которое лечили (или предупреждали). Соответствующая доза и подходящая продолжительность и частота введения будут определены на основании таких факторов, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента и способ введения. В большинстве случаев соответствующая доза и курс лечения обеспечивают композицию(и) в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического и/или профилактической полезности (например, улучшенный клинический исход, такой как учащенные полные или частичные ремиссии, или более длительная безрецидивная и/или общая выживаемость, или ослабление тяжести симптомов). Оптимальные дозы обычно определяли с применением экспериментальных образцов и/или клинических исследований. Оптимальная доза зависит от массы тела, веса или объема крови пациента.
Пероральные дозы типично находятся в диапазоне от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 1000 мг от одного до четырех раз или более в сутки.
Применение замещенных гетероциклических производных соединений.
Эпигенетика представляет собой исследование наследуемых изменений в генной экспрессии, вызываемой механизмами, отличными от лежащих в основе последовательности ДНК. Молекулярные механизмы, которые участвуют в эпигенетической регуляции, включают в себя метилирование ДНК и хроматин/гистоновые модификации.
Геномы эукариотических организмов являются высокоорганизованными в ядре клетки. Для упаковки 3 миллиардов нуклеотидов в человеческом геноме в ядре клетки требуется значительное уплотнение. Хроматин является комплексом ДНК и белка, который составляет хромосомы. Гистоны являются главным белковым компонентом хроматина, действующим в качестве катушек, вокруг которых навивается ДНК. Изменения в хроматиновой структуре зависят от ковалентных модификаций гистоновых белков и негистоновых связывающих белков. Известны несколько классов ферментов, которые модифицируют гистоны по различным сайтам.
Всего существует шесть классов гистонов (HI, Н2А, Н2В, Н3, Н4 и Н5), организованных в две группы: коровые гистоны (Н2А, Н2В, Н3 и Н4) и линкерные гистоны (HI и Н5). Основной единицей хроматина является нуклеосома, которая состоит из приблизительно 147 пар оснований ДНК, намотанной вокруг ядерного гистонового октамера, состоящего из двух копий каждого из коровых гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4.
Затем основные нуклеосомные единицы далее организуются и конденсируются путем агрегации и фолдинга нуклеосом с образованием высоко конденсированной хроматиновой структуры. Возможен диапазон различных состояний конденсации, и плотность хроматиновой структуры варьирует на протя
- 51 036672 жении клеточного цикла, являясь наиболее высокой в процесс клеточного деления.
Хроматиновая структура играет важную роль в регуляции генной транскрипции, которая не может осуществляться эффективно из-за высококонденсированного хроматина. Хроматиновая структура контролируется сериями посттрансляционных модификаций в гистоновых белках, в частности, гистонах Н3 и Н4, а наиболее часто в гистоновых хвостах, которые выходят за пределы ядерной нуклеосомной структуры. Такими модификациями являются ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, сумоилирование, убиквитинирование, цитруллинирование, деиминирование и биотинилирование. Ядро гистонов Н2А и Н3 также может быть модифицировано. Гистоновые модификации являются неотъемлемой частью различных биологических процессов, таких как генная регуляция, репарация ДНК и хромосомная конденсация.
Метилирование гистонов является одной из наиболее важных хроматиновых меток; оно играет важные роли в регуляции транскрипции, ответе на повреждения ДНК, формировании и поддерживании гетерохроматина, а также в инактивации Х-хромосомы. Недавнее открытие также показало, что метилирование гистонов влияет на исход сплайсинга пре-мРНК путем воздействия на рекрутинг регуляторов сплайсинга. Метилирование гистонов включает в себя моно-, ди- и триметилирование лизинов, а также моно-, симметричное ди- и асимметричное диметилирование аргининов. Такие модификации могут служить либо активирующей, либо подавляющей меткой в зависимости от сайта и степени метилирования.
Гистондеметилазы.
Используемый в настоящем документе термин деметилаза или белок деметилаза относится к фермент, который удаляет по меньшей мере одну метильную группу из полипептида. Деметилазы содержат домен JmjC и могут представлять собой метил-лизин- или метил-аргинин-деметилазу. Некоторые деметилазы действуют на гистоны, например, действуют как гистон-Н3- или -Н4-деметилаза. Например, Н3-деметилаза может деметилировать один или несколько из НЗК4, НЗК9, НЗК27, НЗК36 и/или НЗК79. В качестве альтернативы, Н4-деметилаза может деметилировать гистон Н4К2О. Известны деметилазы, которые могут деметилировать каждый из моно-, ди- и/или триметилированного субстрата. Кроме того, гистондеметилазы могут действовать на метилированный субстрат корового гистона, мононуклеосомный субстрат, динуклеосомный субстрат и/или олигонуклеосомный субстрат, пептидный субстрат и/или хроматин (например, в клеточном анализе).
Первой открытой лизин-деметилазой была лизин-специфическая деметилаза-1 (LSD-1/KDM1), которая деметилирует как моно-, так и диметилированный НЗК4 или НЗК9, с использованием флавина в качестве кофактора. Вторым был описан и подтвержден класс содержащих домен Jumonji С (JmjC) гистондеметилаз, когда с помощью анализа высвобождения формальдегида обнаружили Н3К36-деметилазу, которую назвали содержащей домен JmjC гистондеметилазой-1 (JHDM1/KDM2A).
Впоследствии были идентифицированы другие содержащие домен JmjC белки, и они могут быть филогенетически объединены в семь подсемейств: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY и только домен JmjC.
LSD-1.
Лизин-специфическая деметилаза-1 (LSD-1) представляет собой гистон-лизин-деметилазу, которая специфически деметилирует монометилированный и диметилированный гистон Н3 по K4, а также деметилирует диметилированный гистон Н3 по K9. Хотя главной мишенью LSD-1, по-видимому, является моно- и диметилированные лизины гистона, в частности, Н3К4 и Н3К9, в литературе имеются данные о том, что LSD-1 может деметилировать метилированные лизины в не являющихся гистоновыми белках, таких как р53, E2F1, Dnmtl и STAT3.
LSD-1 обладает достаточной степенью структурного подобия и аминокислотной идентичностью/гомологией по отношению к полиаминоксидазам и моноаминоксидазам, все из которых (т.е. МАОА, МАО-В и LSD-1) являются флавин-зависимыми аминоксидазами, катализирующими окисление связей азот-водород и/или связей азот-углерод. LSD-1 также включает в себя N-концевой домен SWRIM. Имеется два транскрипционных варианта LSD-1, продуцируемых при альтернативном сплайсинге.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, раскрываемые в настоящем документе, способны ингибировать активность LSD-1 в биологическом образце при контакте биологического образца с замещенным гетероциклическим соединением, раскрываемым в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное гетероциклическое соединение, раскрываемое в настоящем документе, способно модулировать уровень метилирования лизина-3 гистона-4 в биологическом образце. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное гетероциклическое соединение, раскрываемое в настоящем документе, способно модулировать уровни метилирования лизина-9 гистона-3 в биологическом образце.
Замещенные гетероциклические соединения, раскрываемые в настоящем документе, не обладают значительной ингибиторной активностью МАО-А или МАО-В. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенное гетероциклическое соединение, раскрываемое в настоящем документе, ингибирует ингибиторную активность LSD-1 в большей степени, чем ингибиторную активность МАО-А и/или МАОВ.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ регуляции генной транскрипции в
- 52 036672 клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу-1 соединением формулы (I). Согласно одному варианту осуществления представлен способ регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизинспецифическую деметилазу-1 соединением формулы (Ia). Согласно одному варианту осуществления представлен способ регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу-1 соединением формулы (Ib).
Способы лечения.
В настоящем документе раскрываются способы модуляции деметилирования в клетке или в субъекте либо в отношении всех, либо в отношении одного или нескольких конкретных целевых генов. Деметилирование модулируют для контроля ряда клеточных функций, в том числе без ограничения дифференцировки, пролиферации, апоптоза, онкогенеза, лейкозогенеза или других явлений онкогенной трансформации, потери волос или половой дифференцировки.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно следующему варианту осуществления представлен способ лечения рака у субъекта, при этом рак выбран из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого или меланомы. Согласно следующему варианту осуществления представлен способ лечения рака у субъекта, при этом рак выбран из острого миелоидного лейкоза (AML), острого лимф областного лейкоза (ALL), мелкоклеточного рака легкого (SCLC), немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), нейробластомы, мелко-кругло-клеточных голубых опухолей или глиобластомы.
Другие варианты осуществления и применения станут понятны специалисту в данной области в свете настоящего раскрытия. Следующие примеры представлены исключительно для иллюстрации различных вариантов осуществления и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо путем.
Примеры
I. Химический синтез.
Если не отмечено иное, реагенты и растворители использовали в том виде, как они были получены от торговых поставщиков. Безводные растворители и высушенную в печи стеклянную посуду использовали для превращений в синтезе, чувствительным к влаге и/или кислороду. Выходы не были оптимизированы. Время реакции являлось приблизительным и не было оптимизировано. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на силикагеле, если не отмечено иное. Спектры представлены в ppm (δ) и константы связи, J, сообщены в герцах. Для протонных спектров пик растворителя использовали в качестве эталонного пика.
Получение 1А: 2,5,6-трихлорпиримидин-4-ол
ОН
К раствору 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина (5 г, 22,9 ммоль) в THF (50 мл) по каплям добавляли 1н. NaOH (31 мл, 31,2 ммоль) и смесь перемешивали всю ночь при к. т. Раствор подкисляли 1н. HCl и экстрагировали DCM (3х). Органические вещества объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Твердые вещества переводили во взвесь в Et2O в течение 30 мин при к. т., фильтровали, промывали Et2O и сушили с получением 3,0 г (66%) указанного соединения. [М+Н] Рассчитано для C4HCl3N2O 201; получено 201.
Получение 1В: 2,5,6-трихлор-3-метил-3-гидропиримидин-4-он
о
К смеси 2,5,6-трихлорпиримидин-4-ола (1 г, 5,0 ммоль) и K2CO3 (759 мг, 5,5 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С добавляли по каплям йодметан (714 мг, 5,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к. т. всю ночь. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (ЕА). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10:1, РЕ:ЕА) с получением 760 мг (71%) указанного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.74 (s, 3Н).
- 53 036672
[М+Н] Рассчитано для C5H3Cl3N2O 213; получено 213.
Получение 1C: N-[1 -(5,6-дихлор-3 -метил-4-оксо(3 -гидропиримидин-2-ил))(4-пиперидил)] (третбутокси)карбоксамид
Раствор 2,5,6-трихлор-3-метил-3-гидропиримидин-4-она (426 мг, 2,0 ммоль), DIEA (536 мг, 4,0 ммоль) и трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (400 мг, 2 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:1, РЕ:ЕА) с получением 550 мг (73%) указанного соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.50-1.58 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2Н), 3.48 (s, 3 Н), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 4.52 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для Ci5H22Cl2N4O3 213; получено 213.
Получение 1D: трет-бутил-1-(5-хлор-4-(4-цианофенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)пиперидин-4-илкарбамат
Смесь N-[1 -(5,6-дихлор-3 -метил-4-оксо(3 -гидропиримидин-2-ил))(4-пиперидил)] (третбутокси)карбоксамида (500 мг, 1,3 ммоль), 4-цианофенилбороновой кислоты (195 мг, 1,3 ммоль), [1,1'бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (81 мг, 0,13 ммоль) и K2CO3 (359 мг, 2,6 ммоль) в DMF (10 мл) промывали азотом и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕА (3х). Органические вещества объединяли, промывали водой, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:1, ЕА:РЕ) с получением 250 мг (40%) указанного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.48-3.56 (s, 5H), 3.70 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.93 (d, J=8.0 Гц, 2Н).
[М+Н] Рассчитано для C22H26ClN5O3 444; получено 444.
Получение 1E: трет-бутил-1-(4-(4-цианофенил)-1-метил-6-оксо-5-пара-толил-1,6-дигидропиримидин-2 -ил)пиперидин-4 -илкарбамат
Смесь трет-бутил-1-(5-хлор-4-(4-цианофенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)пиперидин-4-илкарбамата (200 мг, 0,45 ммоль), пара-толилбороновой кислоты (123 мг, 0,90 ммоль), [1,Г-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (28 мг, 0,045 моль) и K2CO3 (124 мг, 0,90 ммоль) в DMF (10 мл) промывали азотом и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕА (3х). Органические вещества объединяли, промывали водой, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:1, ЕА:РЕ) с получением 50 мг (22%) указанного соединения. [М+Н] Рассчитано для C29H33N5O3 500; получено 500.
Пример 1: 4-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-пара-толил-1,6-дигидропиримидин-4ил)бензонитрил, HCl соль
К раствору трет-бутил-1-(4-(4-цианофенил)-1-метил-6-оксо-5-пара-толил-1,6-дигидропиримидин-2ил)пиперидин-4-илкарбамата (50 мг, 0,1 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли 4н. раствор HCl в ЕА (5 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (46%) указанного соединения в виде гидрохлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.74-1.79 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3Н), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.29-3.03 (m, 1H), 3.48 (s, 3Н), 3.71-3.74 (m, 2Н), 6.89 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.99 (d, J=8.0 Гц, 2 Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 2Н).
- 54 036672
[М+Н] Рассчитано для C24H25N5O 400; получено 400.
Пример 2. 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4 -ил] бензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 5% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.74-1.78 (m, 2Н), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2Н), 6.72 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.93 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 2Н).
[М+Н] Рассчитано для C24H25N5O2 416; получено 416.
Пример 3: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 11% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.87-1.95 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.93-3.98 (m, 2Н), 4.23 (s, 3Н), 7.46 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.71 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.12 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Гц, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C23H24N6O2 417; получено 417.
Пример 4: 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1-метил-5 -(6-метилпиридин-3 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримид ин-4-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 4% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.79-1.80 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.66 (s, 3Н), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.50 (s, 3Н), 3.83-3.88 (m, 2Н), 7.48 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 8.54 (d, J=8.0 Гц, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C23H24N6O 401; получено 401.
Пример 5: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 7% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.89-1.95 (m, 2Н), 2.15-2.18 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 1H), 3.60 (s, 3Н), 3.88-3.90 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.96-7.02 (m, 2Н), 7.54 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=8.0 Гц, 2Н).
[М+Н] Рассчитано для C24H24FN5O2 434; получено 434.
Пример 6: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил
F
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 5% общим выходом согласно общей проце
- 55 036672 дуре получения соединения примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.83-1.89 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 3.77-3.82 (m, 2Н), 6.84 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.53-7.56 (m, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C24H24FN5O2 434; получено 434.
Получение 7А: трет-бутил-1-(5-хлор-4-(3-фтор-4-цианофенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2 -ил)пиперидин-4 -илкарбамат
Смесь N-[1 -(5,6-дихлор-3 -метил-4-оксо(3 -гидропиримидин-2-ил))(4-пиперидил)] (трет-бутокси)карбоксамида (150 г, 0,40 моль), 3-фтор-4-цианофенилбороновой кислоты (65,8 г, 0,40 моль), Pd(Ph3P)4 (9,3 г, 8 ммоль) и 0,4н. Na2CO3 (2 л, 0,80 моль) в ACN (4 л) промывали азотом и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕА (3х). Органические вещества объединяли, промывали водой, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:1, ЕА:РЕ) с получением 95 г (57%) указанного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.45 (s, 9 Н), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.53-3.58 (s, 5H), 3.70 (s, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.68-7.80 (m, 3Н).
Получение 7В: трет-бутил-N-[1-[4-(4-циано-3 -фторфенил)-5 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -метил-6оксопиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]карбамат
Смесь (трет-бутокси)-N-{1-[5-хлор-6-(4-циано-3-фторфенил)-3-метил-4-оксо(3-гидропиримидин-2ил)](4-пиперидил)}карбоксамида (1 г, 2,169 ммоль), 3-фтор-4-метоксибензолбороновой кислоты (740 мг, 4,338 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (480 мг, 0,651 ммоль) и Na2CO3 (690 мг, 6,51 ммоль) в диоксане:H2O (3:1, 15 мл) промывали азотом, закрывали колпачком и перемешивали при 145°С в течение 2 ч в микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи флеш-хроматографии (1:1, ЕА:РЕ) с получением 800 мг (71%) указанного соединения. [М+Н] Рассчитано для C29H31F2N5O4, 552; получено 552.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 1.46 (s, 9 Н), 1.60 (d, J=10.11 Гц, 2H), 2.11 (d, J=11.62 Гц, 2H), 3.06 (t, J=12.00 Гц, 2H), 3.54 (s, 3Н), 3.60 (d, J=13.64 Гц, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (br. s., 1H), 6.796.89 (m, 2H), 6.97 (d, J=12.38 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8.34 Гц, 1H), 7.31 (d, J=9.85 Гц, 1H), 7.42 (br. s., 1H).
Пример 7: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил
К раствору трет-бутил-N-[1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6оксопиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]карбамата (5,2 г, 9,44 ммоль) в ЕА (20 мл) добавляли 1н. HCl в ЕА (30 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме с получением указанного продукта в виде соли HCl (4,05 г, 88%).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.77-1.79 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.73 (s, 3Н), 3.73-3.75 (m, 2H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2 Н), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H).
[M+H] Рассчитано для C24H23F2N5O2 452; получено 452.
- 56 036672
Пример 8:
4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 6% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.79-1.83 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.49 (s, 3Н), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.12 (s, 3Н), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.38 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Гц,
1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.21 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C23H23FN6O2 435; получено 435.
Пример 9: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 8% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.80 (s, 3Н), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.62 (s, 3Н), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.71 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.71 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C23H23FN6O 419; получено 419.
Пример 10: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-этилпиридин-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 7% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.30 (t, J=4.0 Гц, 3Н), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.51 (s, 3Н), 3.86-3.89 (m, 2Н), 7.35 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.71 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.57 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C24H26N6O 415; получено 415.
Пример 11: 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2-(4-метиламинопиперидин-1-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 7% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3Н), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.56 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 3.84-3.87 (m, 2Н), 6.84 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.36 (d, J=10.8 Гц, 1H), 8.54-7.58 (m, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C25H26FN5O2 448; получено 448.
Пример 12: 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-2-(4-метиламинопиперидин-1-ил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил] бензонитрил
- 57 036672
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 7% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.78-1.88 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.73 (s, 3Н), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.54 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 3.83-3.86 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.38 (d, J=10.4 Гц, 1H), 8.55-7.589 (m, 1H).
[M+H] Рассчитано для C25H25F2N5O2 466; получено 466.
Получение 13А: 2,6-дихлор-3-этил-3Н-пиримидин-4-он
Раствор 2,6-дихлорпиримидин-4-ола (1,0 г, 6,1 ммоль) и K2CO3 (1,1 г, 7,9 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при к. т. в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли йодэтан (1,1 мл, 6,7 ммоль). После перемешивания в течение всей ночь при к. т. реакционную смесь разбавляли ЕА, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (20:1, ЕА:РЕ) с получением 330 мг (28%) указанного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.37 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 4.76 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 6.67 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C6H6Cl2N2O 193, 195, 197; получено 193, 195, 197.
Получение 13В: трет-бутиловый сложный эфир [1-(4-хлор-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты ^ос .NH
Раствор 2,6-дихлор-3-этил-3Н-пиримидин-4-она (320 мг, 1,64 ммоль), DIEA (423 мг, 3,28 ммоль) и (трет-бутокси)-N-(4-пиперидил)карбоксамида (328 мг, 1,64 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали до 120°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:5, ЕА:РЕ) с получением 210 мг (36%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.25-1.32 (m 2H), 1.35 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 4.30 (q, J=5.2 Гц, 2Н), 4.44 (br, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.95 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C16H25ClN4O3 357, 359; получено 357, 359.
Получение 13С: трет-бутиловый сложный эфир {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-1-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
-NH
Смесь трет-бутилового сложного эфира [1-(4-хлор-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты (210 мг, 0,59 ммоль) в CH3CN (10 мл), 3-фтор-4цианофенилбороновой кислоты (126 мг, 0,77 ммоль), Pd(PPh)4 (14 мг, 0,012 ммоль) и 0,4 М Na2CO3 (4,5 мл, 1,77 ммоль) перемешивали при 90°С всю ночь в атмосфере N2. Органические вещества концентрировали в вакууме и водный слой экстрагировали DCM (2х). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:2, ЕА:РЕ) с получением 185 мг (64%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества. [М+Н] Рассчитано для C23H28FN5O3 442; получено 442.
Пример 13: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
К смеси трет-бутилового сложного эфира {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-1-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (180 мг, 0,41 ммоль) в ЕА (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в ЕА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме с получением 150 мг указанного соединения (97%) в виде желтого твердого вещества (HCl соль).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.28 (t, J=7.2 Гц, 1H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.94-3.01
- 58 036672 (m, 2Н), 3.33-3.38 (m, 1H), 6.81 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 4.85-4.88 (m, 2 Н), 6.95 (s, 1H), 7.73 (t, J=8.0 Гц, 1H),
7.90-7.95 (m, 2H).
[М+Н] Рассчитано для C18H20FN5O, 342; получено 342.
Получение 14А: трет-бутиловый сложный эфир {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-5циклопентилэтинил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутил-1-(5-хлор-4-(3-фтор-4-цианофенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)пиперидин-4-илкарбамата (200 мг, 0,43 ммоль), этинилциклопентана (82 мг, 0,87 ммоль), Pd(MeCN)2Cl2 (4,5 мг, 0,017 ммоль), X-Phos (10 мг, 0,022 ммоль) и K2CO3 (120 мг, 0,87 ммоль) в ACN (15 мл) перемешивали всю ночь при 95°С в закупоренной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:2, ЕА:РЕ) с получением 100 мг (45%) указанного соединения. [М+Н] Рассчитано для C29H34FN5O3 519; получено 519.
Пример
14:
дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил
4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-циклопентилэтинил-1-метил-6-оксо-1,6-
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 70% общим выходом согласно общей процедуре получения соединения примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.50-1.74 (m, 8Н), 1.94-1.99 (m, 4Н), 2.88-3.01 (m, 4Н), 3.51 (s, 3Н), 3.60 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H).
[М+Н] Рассчитано для C24H26FN5O 419; получено 419.
Получение 15А: метиловый сложный эфир (2,4,5-трихлор-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил)уксусной кислоты
К раствору 2,5,6-трихлор-3Н-пиримидин-4-она (20,0 г, 0,1 моль) в DMF (150 мл) частями добавляли NaH (60% в минеральном масле, 6,0 г, 0,12 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли метиловый сложный эфир бромуксусной кислоты (18,3 г, 0,12 моль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. всю ночь. Раствор разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали ЕА (200 мл, 3х). Объединенные органические вещества промывали водой (800 мл, 3х), промывали солевым раствором (500 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:50, ЕА:РЕ) с получением 6,0 г указанного продукта (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.80 (s, 3Н), 5.04 (s, 2H).
[М+Н] Рассчитано для C’-H5C’l3N3O3 271; получено 271.
Получение 15В: метиловый сложный эфир [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-4,5дихлор-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты
К раствору метилового сложного эфира (2,4,5-трихлор-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил)уксусной кислоты (6,0 г, 22,4 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (4,9 г, 24,4 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли DIPEA (5,7 г, 44,3 ммоль) при к. т. и смесь перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и твердые вещества собирали фильтрацией. Твердые вещества затем растворяли в DCM (100 мл), промывали водой (100 мл, 3х), промывали солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силика
- 59 036672 геле (1:2-1:1, DCM:PE) с получением 6,3 г указанного продукта (64%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.22-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 3.68-3.69 (m, 1H), 3.75 (s, 3Н), 4.42-4.44 (m, 3Н), 4.84 (s, 2H).
[М+Н] Рассчитано для Ci7H24Cl2N4O5 435; получено 435.
Получение 15С: метиловый сложный эфир [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-5хлор-4-(4-циано-3 -фторфенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты
Смесь метилового сложного эфира [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-4,5-дихлор-6оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты (5,76 г, 13,2 ммоль), 4-циано-3-фторбензолбороновой кислоты (2,24 г, 16,1 ммоль), Pd(PPh3)4 (306 ммоль, 0,26 ммоль) и Na2CO3 (2,8 г, 26,5 ммоль) в DMF:H2O (50 мл:10 мл) перемешивали при 65°С всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1:20-1:0, ЕА:РЕ) с получением 2,4 г указанного продукта (43%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1.27-1.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H).
[M+H] Рассчитано для C24H27ClFN5O5 520; получено 520.
Получение 15D: метиловый сложный эфир [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-4-(4циано-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты
Раствор метилового сложного эфира [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-5-хлор-4(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты (2,2 г, 4,2 ммоль), параметоксибороновой кислоты (1,9 г, 12,7 ммоль), Pd-118 (274 мг, 0,42 ммоль) и K2CO3 (1,2 г, 8,4 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 145°С в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3х). Объединенные органические вещества промывали водой, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 600 мг указанного продукта (24%).
[М+Н] Рассчитано для C31H34FN5O6 592; получено 592.
Получение 15E: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1 -циклопропилметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4 -ил] -2-фторбензонитрил
К раствору метилового сложного эфира [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-4-(4циано-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты (600 мг, 1,02 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 2н. раствор NaOH (5 мл). После завершения реакции раствор подкисляли 1н. HCl и экстрагировали ЕА (3х). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 240 мг указанного продукта в виде желтого твердого вещества (41%).
[М+Н] Рассчитано для C30H32FN5O6 578; получено 578.
- 60 036672
Пример 15: [2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Нпиримидин-1-ил]уксусная кислота
К раствору [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(4метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,15 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли 5н. раствор HCl в ЕА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч и растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг указанного продукта в виде соли HCl (32%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.53-1.56 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.67 (s, 3Н), 4.70 (s, 2Н), 4.76-4.77 (m, 2Н), 6.74 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.96 (d, J=8.8 Гц, 2 Н), 7.17 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.26 (d, J=10.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=7.2, 8.0 Гц, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C25H24FN5O4 478; получено 478.
Получение 16А: трет-бутиловый сложный эфир {1-[1-карбамоилметил-4-(4-циано-3-фторфенил)-5(4-метоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
К раствору [2-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(4метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусной кислоты (120 мг, 0,2 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NH4Cl (17 мг, 0,3 ммоль), HATU (95 мг, 0,25 ммоль) и DIEA (25 мг, 0,4 ммоль). После завершения реакции раствор разбавляли H2O и экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические вещества сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг указанного продукта в виде желтого твердого вещества (43%).
[М+Н] Рассчитано для C30H33FN6O5 577; получено 577.
Пример 16: 2-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Нпиримидин-1 -ил] ацетамид
Указанное соединение получали в виде гидрохлорида с 96% выходом согласно процедуре получения соединения примера 15.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.49-1.53 (m, 2Н), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.75-4.78 (m, 2Н), 6.75 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.99 (d, J=8.8 Гц, 2 Н), 7.16 (dd, J=1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=0.8, 10.4 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=7.2, 8.0 Гц, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C25H25FN6O3 477; получено 477.
Получение 17А: 2,6-дихлор-3-(3-метоксипропил)-3Н-пиримидин-4-он
К раствору 2,6-дихлор-3Н-пиримидин-4-она (600 мг, 3,65 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (1,0 г, 7,3 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли 1-бром-3метоксипропан (101 мг, 7,3 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при к. т. всю ночь. DMF концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 400 мг указанного соединения (47%).
[М+Н] Рассчитано для C8Hi0Cl2N2O2 237; получено 237.
Получение 17В: трет-бутиловый сложный эфир {1-[4-хлор-1-(3-метоксипропил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
- 61 036672
Раствор 2,6-дихлор-3-(3-метоксипропил)-3Н-пиримидин-4-она (400 мг, 1,68 ммоль), третбутилового сложного эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (405 мг, 2 ммоль) и DIEA (260 мг,
2,0 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 500 мг указанного соединения (75%).
[М+Н] Рассчитано для C18H29ClN4O4 400; получено 400.
Получение 17С: трет-бутиловый сложный эфир {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-1-(3-метоксипропил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
эфира
Смесь трет-бутилового сложного {1-[4-хлор-1 -(3 -гидроксипропил)-6-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (200 мг, 0,5 ммоль), 4-циано-3фторфенилборной кислоты (107 мг, 0,65 ммоль), Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,01 ммоль) и 0,4 М раствора Na2CO3 (4 мл) в ACN перемешивали при 85°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3х). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч и растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 240 мг указанного продукта (99%).
[М+Н] Рассчитано для C25H32FN5O4 485; получено 485.
Пример 17: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил] -2-фторбензонитрил
К раствору трет-бутилового сложного эфира {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-1-(3-метоксипропил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (200 мг, 0,41 ммоль) в DCM добавляли 1 М BBr3 (4 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч и гасили при 0°С МеОН. Раствор промывали водным насыщенным NaHCO3. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 35 мг указанного продукта в виде гидрохлорида (23%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 1.65-1.69 (m, 2H), 1.97-2.19 (m, 4H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.73 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 4.55 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 4.94-4.95 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.88-8.05 (m, 3Н).
[М+Н] Рассчитано для Ci9H22FN5O2 371; получено 371.
Получение 18А: трет-бутиловый сложный эфир {1-[5-бензофуран-5-ил-4-(4-циано-3-фторфенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового сложного эфира {1-[5-хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (200 мг, 0,45 ммоль), бензофуран-5бороновой кислоты (120 мг, 0,68 ммоль), Pd(PPh3)4 (26 мг, 0,05 ммоль) и 2 М Na2CO3 (0,9 мл) в 1,4диоксане (200 мл) нагревали с обратным холодильником всю ночь в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3х). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 100 мг указанного продукта (42%).
[М+Н] Рассчитано для C30H30FN5O4 543; получено 543.
Пример 18: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-бензофуран-5-ил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил] -2-фторбензонитрил
К раствору получения соединения 18А (60 мг, 0,11 ммоль) в ЕА (20 мл) добавляли 4 М раствор HCl
- 62 036672 в ЕА (10 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме с получением 43 мг указанного продукта в виде гидрохлорида (53%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 1.85-1.92 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 3.10 (t, J=4.0 Гц, 2Н), 3.31-3.33 (m,
1H), 3.61 (s, 3Н), 3.87 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 6.65-7.21 (m, 3Н), 7.38-7.76 (m, 4Н), 7.76 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C25H22FN5O2 443; получено 443.
Получение 19А: трет-бутиловый сложный эфир {1-[5-циано-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил] пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
о
Смесь трет-бутилового сложного эфира {1-[5-хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (460 мг, 1 ммоль), Zn(CN)2 (175 мг, 1,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (116 мг, 0,1 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 4 ч при 150°С в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 150 мг указанного продукта в виде желтого твердого вещества (33%).
[М+Н] Рассчитано для C23H25FN6O3 453; получено 453.
Пример 19: 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3 -фторфенил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5 -карбонитрил
F
О
К раствору трет-бутилового сложного эфира (1-[5-циано-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (150 мг, 0,33 ммоль) в ЕА (5 мл) добавляли 5н. раствор HCl в ЕА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч и растворитель концентрировали в вакууме с получением 120 мг указанного продукта в виде соли HCl (94%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3Н).
[М+Н] Рассчитано для C18H17FN6O 353; получено 353.
Пример 20: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил
F
О
К раствору трет-бутилового сложного эфира {1-[5-хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (150 мг, 0,33 ммоль) в ЕА (5 мл) добавляли 5н. раствор HCl в ЕА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч и растворитель концентрировали в вакууме с получением 120 мг указанного продукта в виде соли HCl (94%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3Н).
[М+Н] Рассчитано для C18H17FN6O, 353; получено 353.
1H ЯМР (400 МГц, METHANOL-d4): δ ppm 1.73-1.91 (m, 2Н), 2.18 (d, J=12.13 Гц, 2H), 3.06 (t, J=12.76 Гц, 2H), 3.33-3.40 (m, 1Н), 3.57 (s, 3Н), 3.83 (d, J=13.14 Гц, 2H), 7.75-7.93 (m, 3Н).
- 63 036672
Пример химического синтеза Структура (получено процедурой приводимого примера) S (ESI) mb Спектральные данные ЯМР
21 YvXr Ха ϊ Получено процедурой примера 1 33 Ή ЯМР (400 МГц, CDiOD): δ 1.89-1.93 (ш, 2Н), 2 18-2.21 (m, 2Н), 2.73 (s, ЗН), 2 74 (s, ЗН), 3.11-3.17 (т, 2Н), 3.333.39 (т, 1Н), 3.57(s, ЗН), 3.4-3.97 (т, 2H),7.28(d,J = 8 0 Гц, 1Н), 7.55 (d, J = 10 0 Гц, 1Н), 7.63-7 67 (т, 1Н), 7.74 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.12 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8 65 (s, 1Н)
22 n4 1 Г^· NH 1 F Получено процедурой примера 1 92 Н ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 1.74-1.80 (т, 4Н), 1.93-1.97 (т, 2Н), 3.11 (s, 2Н), 3.26-3.35 (т, 6Н), 3.47 (s, ЗН), 3.75 (s, ЗН), 6.68 (dd, J= 1.2, 8.4 Гц, 1Н), 6 86-6 72 (т, 2Н), 7.11 (dd, J= 1.2, 8 0 Гц, 1Н), 7.30 (dd J= 1.2, 10.8 Гц, 1Н), 7.46 (dd J = 6.8, 7.6 Гц, 1Н).
23 ^γ-ΝΗ2 ,N, J Χαχ Получено процедурой примера 1 72 Н ЯМР (400 МГц, CDjOD) 1.75-1.82 (т, 2Н), 2.03-2.06 (т, 2Н), 3.06-3.12 (т, 2Н), 3.223.34 (т, 1Н), 3.49 (s, ЗН), 3.1 (d, J= 13 6 Гц, 2Н), 7.07-7.09 (т, 1Н), 7.367.38 (т, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.66 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.79-7,82 (т, 1Н), 8.33 (s, 1Н).
24 ^-γΝΗ2 11 J Υχτ Xu s Получено процедурой примера 1 39 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD): 196-2.01 (т, 2Н), 2.20-2.22 (т, 2Н), 3.23-3.32 (т, 2Н), 3.463.49 (т, 1Н), 3.65 (s, ЗН), 3.94-3.97 (т, 2Н), 4 39 (s, ЗН), 7.55-7.77 (т, 7Н), 8.76 (s, 1Н).
- 64 036672
25 XXvXH2 F Получено процедурой примера 1 52 ‘Н ЯМР (300 МГц, CDsOD): 5 172-193 (т, ЗН), 1.97-2.23 (т, 1Н), 3.16-3 30 (т, 2Н), 3.503.55 (т, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 3.83-3.84 (т, 1Н), 3 86 (s, ЗН), 6 82 (d, J = 8 1 Гц, 1Н), 6.97-7.05 (т, 2Н), 7.25 (d, J = 8 1 Гц, 1Н), 7.44 (d, J = 10.8 Гц, 1Н), 7.62 (t, 7=7.5 Гц, 1Н)
26 N'\A γγΝΗ2 L XL ,Ν ,Ν. J ΧΧι ч 1 J Ο Ο Ν Получено процедурой примера 1 53 !Н ЯМР (400 МГц, CDjOD) 1.64-1.69 (т, 2Н), 1.89-1.92 (т, 2Н), 2.85-291 (т, 2Н), 3.153.20 (т, 1Н), 3.34 (s, ЗН), 3.62 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.71 (s, ЗН), 6.99 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.20-7 40 (т, 4Н).
27 L. JL N N. NH2 XXI vQX F Получено процедурой примера 1 38 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD.OD): 5 2 19-2 22 (т, 1Н), 2.49-2.51 (т, 1Н), 3 63 (s, ЗН), 3 75-3.81 (т, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3 873 93 (т, 1Н), 4 02-4.06 (т, 2Н), 6 80 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7 00 (t, J= 10.8 Гц, 2Н), 7.25 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 7.44 (d, J = 10.8 Гц, 1Н), 7 61 (t, 7=7 4 Гц,
28 ΧΧγθ-''NH, F Получено процедурой примера 1 52 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1.69-1.99 (т, ЗН), 2.14-2.19 (т, 1Н), 3.09-3.24 (т, 2Н), 3.433.46 (т, 1Н), 3.56-3.60 (т, 4Н), 3.77-3.80 (т, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 6.77 (d, 7=8.0 Гц, 1Н), 6.94-7.00 (т, 2Н), 7 21 (d, 7 = 8.0 Гц, 1Н), 7.39 (d, 7= 10.4 Гц, 1Н), 8.56-7.60 (т, 1Н)
- 65 036672
29 Χ4\^Ν_νΟ'''νη2 χλΑΧ »w 1 Получено процедурой примера 1 38 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2.25-2 29 (m, 1Н), 2.50-2.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.89-3 84 (m, 5H), 3 99-4.03 (m, 1H), 5.05-4.16 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.97-7 03 (m, 2H), 7 29 (dd, J = 2.4, 8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 7.64 (dd, J= 6 8,8.0 Гц, 1H)
30 naa Получено процедурой примера 1 34 ‘H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.73-2.02 (m, 3H), 2.19-2.23 (m, 1H), 3 13-3 26 (m, 2H), 3 493.52 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6 89 (d, J= 11.6 Гц, 2H), 7 08-7 10 (d, J= 11.6 Гц, 2H), 7 24 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7 41 (d, J= 10 8 Гц, 1H), 7.57-7.61 (tn, 1H).
31 Ν. Ϊ ΌΑνΟ, :ζ^ργ ^'νη2 Получено процедурой примера 1 34 Ή ЯМР (400 МГц, CDjOD) δ 1.69-1 .99 (m, ЗН), 2.07-2.10 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.433.46 (tn, 1H), 3.56-3.60 (m,4H), 3 68 (s,3H),3.763.79 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 7.13 (dd, J = 2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.27 (dd, /=0.8, 10.4 Гц, 1H), 7.47 (dd, J =6.8, 8 0 Гц, 1H)
32 F N(X± /\LNH2 Да A F Получено процедурой примера 1 66 H ЯМР (400 МГц, CDjOD) δ 1.41 (s, 3H), 1 82-1 85 (m, 2H), 1911.99 (m, 2H), 3.22-3.25 (in, 2H), 3.47(s, 3H), 3.503.57 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H),7.14(d, /=8 4 Гц, 1H), 7.32 (d,/ = 10.8 Гц, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H).
- 66 036672
33 /-γΝΗ2 ЧдЛ CO'S / Получено процедурой примера 1 39 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.95-1 99 (m, 2Н), 2.19-2.22 (m, 2Н), 3.20-3 26 (m, 2Н), 3.453.50 (m, 1Н), 3 63 (s, ЗН), 3.90 (d, J= 12 8 Гц, 2H), 4.06 (s, ЗН), 7.21 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7,48-7.57 (m, 6H), 7 96 (s, 1H)
34 у-ун2 XXVJ /У-,,!,, /—N 7 T F“T\ ’n=4 о F F Получено процедурой примера 1 76 !H ЯМР (400 МГц, CDjOD) δ 1 75-1.79 (m, 2H), 2 02-2.05 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.213.31 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.774.81 (m, 2H), 7 22 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8 0 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 2 0 Гц, 1H), 7.60-7 64 (m, 2H).
35 ---, NH2 l Д, ZN.. zN.. J XCXl Xl / Получено процедурой примера 1 57 !н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1.85-1.99 (m, 2H), 2 18-2 20 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.463.50 (m, 1H), 3 86(s, 3H), 3.86-3,92 (m,2H), 4.10 (s, 3H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.40-7,53 (m,4H), 8.01 (s, 1H).
36 ХСХ Ν/Τ π NJ 0 F2C— Получено процедурой примера 1 58 H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.79-1.82 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.323.38 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.744.78 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Гц, 2H)
37 θγΝΗ! L.JL ,Ν, -N J /XXX -XJs Получено процедурой примера 1 58 lH ЯМР (400 МГц, CDjOD) δ 1 98-2 04 (in, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.503.52 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.98 (d, J= 12.8 Гц, 2H), 4.42 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7 49 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 7.60-7.73 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
- 67 036672
38 ^ΎΝΗ2 L У- -Ν. J УДХ Чу F Получено процедурой примера 1 52 Ή ЯМР (400 МГц, CDiOD) 1.87-1.94 (т, 2Н), 2.15 (d, J= 12.0 Гц, 2Н), 3.13 (t, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.39-3.43 (т, 1Н), 3.59 (s, ЗН), 3.87 (d, J = 12.8 Гц, 2Н), 3.97 (s, ЗН), 6.79 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.55 (d, J = 8 4 Гц, 2Н), 7 70 (d, 7=8 4 Гц, 2Н)
39 УХ, /-у-МНг W ,Ν^ ,Ν. J XXX ον4 ° ОН Получено процедурой примера 1 48 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.91-1.94 (т, 2Н), 2.16-2.19 (т, 2Н), 3.15-3.21 (т, 2Н), 3.503.52 (т, 1Н), 3.61 (s, ЗН), 3.90 (d, J = 12.4 Гц, 2Н), 7.22 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.30 (d, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.43 (d, J= 10.8 Гц, 1Н), 7.59 (t, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.86 (d, 7= 80 Гц, 2Н).
40 X^,NH2 Д JL .N. -N J уМЛ О^ДЧ 0 ΗΝχ Получено процедурой примера 1 61 ‘Н ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 1.88-1.91 (т, 2Н), 2.12-2.13 (т, 2Н), 2 94 (s, ЗН), 3.13-3 15 (т, 2Н), 3.30-3.34 (т, 1Н), 3 61 (s, ЗН), 3.89 (d, J = 14.4 Гц, 2Н), 700 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.11 (d, J = 12.0 Гц, 1Н), 7.53 (d, 4 = 12 0 Гц, 2Н), 7.61-7.64 (т, ЗН).
41 .х'-у-ИНг L. IL .N. Д. J Схх О.хДД ° νη2 Получено процедурой примера 1 47 Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD): 5 1.87-1.91 (т, 2Н), 2.14-2.16 (т, 2Н), 3 15 (t, J= 12 0 Гц, 2Н), 3.30-3.40(т, 1Н), 3.61 (s, ЗН), 3 89 (d, J= 14.0 Гц, 2Н), 7 01(d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7 13 (d, 12 0 Гц, 1Н), 7.52-7.77 (т, 5Н).
- 68 036672
42 Γ%. J,. ^γ-ΝΗ2 _ΧΙΧ HNPU θ 0 Получено процедурой примера 1 59 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 178-1.79 (m, 2Н), 2.03-2.05 (m, 2Н), 3.00-3.06 (m, 2Н), 3.213.31 (m, 1Н), 3.49(s, ЗН), 3.75-3.78 (m, 2Н), 4.32 (s, 2Н), 7.06 (dd, J = 12, 8.0 Гц, 1H), 7 12 (dd, J = 12, 8.0 Гц, 1H), 7.31-7 36 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 6.4, 7.6 Гц, 1H), 7 58 (d, J = ΊΑ Гц, 1H).
43 ОД ххх СТ о СТ 'ОН Получено процедурой примера 1 48 ‘H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6 1.77-1.80 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.353.36 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.74-3.98 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 1.6, 8 4 Гц, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.44 (dd, J= 6.8, 8 0 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.84 (d, J= 7 2 Гц, 1H)
44 _NH Тн н Г $ ЧА а ж νΌ ΧΧχ 0Χχ° F Получено процедурой примера 1 34 H ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 1.87-1.91 (m, 1H), 2 25-2 28 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, Ш), 3.113.17 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.41-3.56 (m, 5H), 3 69-3 71 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7 53 (d, J = 80 Гц, 2H), 7.66 (d, J - 8.4 Гц, 2H)
45 СДХ ^ΝΗ ЧСЧаА-ХХ OCX -0XpX F Получено процедурой примера 1 34 ‘H ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 1 74-1 80 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.013.06 (m, 1H), 3 31-3 34 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 5H), 3.59-3.60 (m, 2H) 3.71 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8 4 Гц, 1H), 6.80-6.84 (tn, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Гц, 2H).
- 69 036672
46 Νχλ /—ΝΗ F Получено процедурой примера 1 52 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2 15-2.18 (m, 2Н), 3 31-3.34 (m, 2Н), 3.46-3.51 (m, 5Н), 3.563.59 (m, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 3.78-3.81 (m, 2Н), 6.68 (dd, J= 1.2, 8.4 Гц, 1Н), 6.85-6.89 (т, 2Н), 7,12 (dd, J= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.28 (dd, J= 16, 10.8 Гц, 1Н), 7.47 (dd, 7=6.8, 8 0 Гц, 1Н).
47 х I Υ|, γ^ΝΗ L JL .N- J ЛАЛ F Получено процедурой примера 1 38 LH ЯМР (400 МГц, DMSO-ds) δ 3.27-3 34 (т, 4Н), 3 45 (s, ЗН), 3.513.53 (т, 4Н), 3.81 (s, ЗН), 6.78 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.02-7.08 (т, 2Н), 7.18 (dd, 7 = 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 7.45 (dd, 7= 1.6, 10.8 Гц, 1Н), 7.80 (dd, 7 = 7.2, 8.0 Гц, 1Н), 9.41 (br, 1Н).
48 γΆ η ΧΧ-Ν /чДДА ДА Λ J I Υγ F Получено процедурой примера 1 34 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 184-1 94 (т, 2Н), 2.20-2.23 (т, 2Н), 3.00-3.07 (т, 2Н), 3.383.42 (т, 5Н), 3.72 (s, ЗН), 4.22-4.27 (т, 1Н), 6 61 (d, 7= 8 8 Гц, 1Н), 6 79-6.83 (т, 2Н), 7.39 (d, 7 = 8 0 Гц, 2Н), 7 51 (d, 7= 8.0 Гц, 2Н).
49 X /^γΝΗ2 ДА л о N N 1 Получено процедурой примера 1 49 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1 82-1.87 (т, 2Н), 2.04-2.07 (т, 2Н), 3.06-3.12 (т, 2Н), 3.25 (s, 6Н), 3.28-3.39 (т, 1Н), 3.49 (s, ЗН), 3.81-3.84 (т, 2Н), 7.37 (d, 7 = 8.0 Гц, 1Н), 7,56 (d, 7 = 9.6 Гц, 1Н), 7.42 (t, 7 = 6.8 Гц, 1Н), 8 31 (s, 2Н).
- 70 036672
50 P JL -N. J Χχχ -йуХХ 0 0 Получено процедурой примера 1 62 H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.93-1.97 (m, 2Η), 2.17-2.20 (m, 2Н), 3.03 (s, ЗН), 3 20-3.26 (m, 2Н), 3 47-3.53 (m, 1Н), 3.62 (s, ЗН), 3,98-4.02 (m, 2H), 7 32 (d, J = 8 0 Гц, 1H), 7.60 (d, .)- 10.0 Гц, 1H), 7.67 (t, J - 6 4 Гц, 1H), 8.32 (s, 2H), 8 83 (s, 1H)
51 14 1 —-NH Тн η Г > ХА ЖЖ XXX -ο-ΟΧ Получено процедурой примера 1 34 H ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 1.89-1.91 (m, 1H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.91-2 93 (m, 1H), 3.123.15 (m, 1H), 3,30-3.32 (m, 1H), 3,42-3.55 (m, 5H), 3.70-3 72 (m, 2H) 3.84 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7 39 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Гц, 1H).
52 ϊ Ύί=Υ r-NH ΧΧ^-Ν^,Ν^/Ζ XXX ,θχχι Получено процедурой примера 1 34 ‘H ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 1.86-1.91 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 297-2.91 (m, 1H), 3 103 13 (m, 1H), 3 29-3.32 (m, 1H), 3 40-3 51 (m, 5H), 367-3.69 (m, 2H) 3.82 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.02 (d, J 8.4 Гц, 2H), 7.27 (d, J 8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Гц, 1H)
53 nyJL Til H Ύ Ύ О λΑΥ Y-NH 1J 5 Получено процедурой примера 1 34 ‘H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2.03-2 06 (m, 2H), 2 32-235 (m, 2H), 3,14-3.21 (m, 2H), 3.513.56 (tn, 5H), 3.78 (s, 3H), 4.37-4.39 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7 2 Гц, 2H), 7.02 (d, J = 8 0 Гц, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Гц, 1H).
- 71 036672
54 N. 1 kX 1 гТ ΧχΤ γ-Οδ Получено процедурой примера 1 48 Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD): 6 1 66-1 71 (m, 1Η), 2,11-2,16 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.932.97 (m, 4H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.30-3,38 (m, 2H), 3.43-3 50 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.16 (d, J = 8 4 Гц, 1H), 7.28 (d, J = 10 8 Гц, 1H), 7.50 (dd, J = 6,8, 8.0 Гц, 1H),
55 ν'; ХХ^Тл ί Ύ Τι Χ'ΝΗ ί Ύ ϊ Получено процедурой примера 1 48 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6 2.03-2 13 (m, 4H), 2 84 (s, 3H), 3.013.05 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.87-3 92 (m, 1H), 6,74 (d, J= 8.8 Гц, 2H), 6,95 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 7 13 (dd, J = 1 2, 8.0 Гц, 1H), 7.21 (dd, J= 16, 10 4 Гц, 1H), 7 45 (dd, ./=6 8, 7.6 Гц, 1H).
56 ϊ Хн 1 ΓΝ> Jk -Ν- ,Ν^ XXX -χχχ Получено процедурой примера 1 48 H ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 1.77-1.80 (m, 1H), 2 22-2.26 (m, 1H), 2.90-2 92 (m, 1H), 3 033.07 (m, 4H), 3,27-3.30 (m, 1H), 3 39-3.41 (m, 2H), 3 44-3 46 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7 36 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8,7.6 Гц, 1H).
57 γγ,ΝΗ2 ^χχ Λ J ο Ν Ν 1 Получено процедурой примера 1 48 Ml ЯМР (400 МГц, CDsOD) 6 1.77-1.85 (m, 2H), 2 03-2.06 (m, 2H), 3.03-3.09 (m,2H), 3 18 (s, 6H), 3 31-3.38 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 (d, J= 10 0 Гц, 1H), 7 59-7.63 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
- 72 036672
58 νκΙ XXI V H 0 O N Получено процедурой примера 1 49 Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 1.83-1.88 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 5H), 6.83 (d, / - 11.2 Гц, 1H), 7.22 (dd,/=2.0, 10.8 Гц, 1H), 7.42 (dd,/=2 0, 14 4 Гц, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7 84 (d, /=32 Гц, 1H).
59 XX ^-γΝΗ2 XCI - JU I N '^ 1 Получено процедурой примера 1 47 H ЯМР (400 МГц, CDiOD): 5 1.88-1.89 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 3 41-3.46 (m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.87-3 91 (m, 2H), 7.24 (d, /= 10.8 Гц, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.59-7 67 (m, 3H).
60 NXU Α'γΝΗ2 UL ,Ν^ ,Ν. J XXI ~ Ц ο Ζ^Ν Ν Получено процедурой примера 1 74 41 ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 1.91-1.97 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 6H), 3.14-3 20 (m, 2H), 3.473.49 (m, 1H), 3 60-3.63 (m, 7H), 3.89-3.92 (m, 2H), 7.31 (d, / = 9.6 Гц, 1H), 7.01 (d, /= 9.6 Гц, 1H), 7.41 (d, /= 8.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J= 10 0 Гц, 1H), 7 68-7.75 (m, 2H), 7.79 (s, 1H).
61 I Κζχ y-NH ΧΙ-νυνΧ . HI O N Получено процедурой примера 1 35 !н ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 2.27-2.30 (m, 2H), 3 44-.347 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.703.73 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 5H), 6.83 (d, / = 8 4 Гц, 1H), 7.24 (dd,/ = 1.6, 8.0 Гц, 1H), 7 43 (dd,/ = 1.2, 10.4 Гц, 1H), 7.597.66 (m, 2H), 7.84 (d, / = 2.4 Гц, 1H).
- 73 036672
62 Ί·Κλ /—NH . ITI Ο Ν Получено процедурой примера 1 17 ‘Н ЯМР (400 МГц, CDiOD) б 2 27-2 31 (m, 2Н), 3 44- 347 (tn, 2Н), 3.60-3.64 (m, 5Н), 3.703.73 (in, 2Н), 3.91-3.94 (in, 5Н), 6 81 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7 53 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7 58 (dd, 7 = 2.4, 8.8 Гц, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.84 (d, J = 1 2 Гц, 1H).
63 Ν. ί ΤΙ ζ^νη CX/n^nT . ATI N N 1 Получено процедурой примера 1 48 4l ЯМР (400 МГц, CDiOD): δ 2.31-2.33 (tn, 2H), 3 27 (s, 6H) 3.44- 347 (m, 2H), 3 60-3.67 (tn, 5H), 3.73-3 76 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 2H), 6 81(d, J= 8 4 Гц, 1H), 7 53 (d, J = 8 4 Гц, 1H), 7.58 (dd, J = 2 4, 8.8 Гц, 1H), 7.64 (d, J= 8 8 Гц, 2H), 7.84 (d, J = 1.2 Гц, 1H).
64 N- | 'XriX. _ .nh2 XX-n-nCT хсх ДЛ Получено процедурой примера 1 06 H ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 3 39 (s, ЗН), 3.67 (s, ЗН), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.55-4.59 (tn, 2H), 6.74 (d, 7=8.8 Гц, 2H), 6.96 (d, 7 = 8.8 Гц, 2H), 7.10 (dd, J - 1.6, 8 4 Гц, 1H), 7.23 (dd, 7= 1.6, 10 8 Гц, 1H), 7.45 (dd, J = 6 8, 8.0 Гц, 1H).
65 ΝχΛ гХ —Ν П Т Д Ν*Ο ° Получено процедурой примера 1 72 ‘H ЯМР (400 МГц, CDiODl δ 1 85-1 98 (m, 2H), 223-227 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.38-3 40 (tn, 1H), 3.62 (s, 3H), 3 903.95 (tn, 2H), 4.41 (s, 3H), 7.26 (d, 7= 10.8 Гц, 1H), 7.40 (d, 7= 13.6 Гц, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.65 (dd, 7=6.8, 11.6 Гц, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
- 74 036672
66 Ν%χ. (^ΝΗ ζΧΛΧ Χυ$ Получено процедурой примера 1 58 41 ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2 19-2.20 (m, 2Н), 3 33-3 36 (m, 2Н), 3.50-3.53 (m, 5Н), 3.603.63 (m, 2Н), 3.83-3 85 (m,2H), 4.42 (s, ЗН), 7 13 (ДУ=7 6Гц, 1Н), 7.28 (d, J= 10.4 Гц, 1Н), 7.34(d,7 = 9.2 Гц, 1Н), 7.40 (t, 7 = 7.2 Гц, 1Н), 7.52 (d, 7 = 8.8 Гц, 1Н), 7 58 (s, 1Н), 8.48 (s, 1Н).
67 ζΝΗ ХХ^О . X У s N N 1 Получено процедурой примера 1 30 ‘Н ЯМР (400 МГц, CDjOD) δ 233-235 (m, 2Н), 3.27 (s, 6Н), 3.463.49 (m, 2Н), 3.62-3.66 (m, 5Н), 3.75-3.78 (m, 2Н), 3.98-4.02 (m, 2Н), 6.73 (d, 7 = 9.2 Гц, 1Н), 7.67-7 72 (m, 5H), 7.80 (s, 1H).
68 Ν%γΧ /*'γΝΗ2 bJL ,Ν, J XXX XX ο φ Ν Ν Ο.___J Получено процедурой примера 1 90 H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.89-1.97 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 3 15-3 21 (m, 2H), 3 433.49 (m, 1H), 3 61 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 4H), 3.863.94 (m, 6H), 7 31 (d, 7 = 9.6 Гц, 1H), 7 41 (d, 7 = 8.0 Гц, 1H), 7 59 (d, 7 = 10.0 Гц, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7 91 (s, 1H).
69 Ν^ γ ΝΗ2 X JL ,ν^ .ν// XXX -0ΧΧΧ Получено процедурой примера 1 20 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2.99-3.06 (m, 1H), 3 30-3.32 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3 78 (s, 3H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.464.52 (m, 2H), 6.83 (d, 7 = 8.4 Гц, 2H), 7 01 (d, 7 = 8 8 Гц, 2H), 7 19 (dd, 7 = 2.0, 10,8 Гц, lH),7.33(dd, 7=2 0, 14 4 Гц, 1H), 7 45 (dd, 7=8.8, 10.8 Гц, 1H).
- 75 036672
70 na a ~T к JL Ji Ν Z/ xxx -OXXX Получено процедурой примера 1 34 ‘Н ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 2.78 (s, ЗН), 3.07-3.10 (m, 1H), 3.373.39 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.12-4.15 (tn, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.33 (d, J= 10.4 Гц, 1H), 7 45 (t,/=7.2 Гц, 1H).
71 ϊ 1 ΤΑ /^γΧΧχ -vu s Получено процедурой примера 1 86 ‘H ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 167-1.73 (m,2H),2 02-2 06(m,2H), 2 33 (s, 6H), 2 41-2.45 (m, 1H), 2.95-3 03 (tn, 2H), 3.59 (s, 3H),3 79-3.84 (m, 2H), 4 18(s, 3H),7.10(dd, /=2.0, 12.0 Гц, 1H), 7.23 (dd,/ = 1.6, 10 8 Гц, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 14.4 Гц, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 8.11 (s, 1H).
72 и rA Υχχ Cui N-xy 0 / Получено процедурой примера 1 86 lH ЯМР (400 МГц, DMSO-dJ δ 1.50-1.63 (m, 2H), 1,85-1.89 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.212.27 (m, 1H), 2.85-2.92 (tn, 2H), 3 45 (s, 3H),3.673.71 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.39 (dd,/= 1.6, 14.4 Гц, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.69 (t, / = 9.2 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H)
73 F NC-A ΥύνΗ2 L.JL .N. J XXX χγ о UN у Получено процедурой примера 18 43 ‘H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 6 1 85-1 91 (m, 2H), 2,11-2.16 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.363.40 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81-3.85 (tn, 2H), 6 85(d, / = 8.4 Гц, 2H), 7 22 (d, / = 3.0 Гц, 1H),7.24 (s, 1H), 7.33-7 48 (tn, 4H).
74 ΝΑΑχ ^γΝΗ2 LA, ж, т,. J XXX 0 ~Ή γ Получено процедурой примера 18 56 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6 1,53-1.56 (tn, 2H), 1.88-1.91 (tn, 2H), 2.87-2.95 (m, 3H), 3.49 (s,3H), 3.62 (d, / = 13.6 Гц, 2H), 3 69 (s, 3H), 6 26 (s, 1H), 6.81 (d,/ = 4.0 Гц, 1H), 7.04-7.35 (tn, 6H)
- 76 036672
75 /^γΝΗ2 L,Ν. .Ν. J ΧΧι ° Дмн Получено процедурой примера 18 42 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.88-1.94 (m, 2Н), 2.13-2.16 (m, 2Н), 3.05-3 16 (m, 2Н), 3.333.42 (tn, 1Н), 3.60 (s, ЗН), 3.84-3.86 (tn, 2H), 6.746.77 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 7H).
76 /Д.7кУк J XXI ° Vn \ Получено процедурой примера 1 57 Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD) δ 1 51-1.54 (in, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, ЗН), 3 49 (s, ЗН), 3 62-3.65 (tn, 5H), 6.31 (d, J= 2.8 Гц, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.06 (d, ./=32 Гц, 1H), 7.13-7.18(m,3H), 7.27 (d, J= 10.8 Гц, 1H), 7.33-7.37 (tn, 2H).
77 Ν·§\ X. /^yNH2 XCI \\ 0 N-NH Получено процедурой примера 1 44 II ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1 65-1.68 (in, 2H), 2 01-2.04 (m, 2H), 2.98-3.12 (m, 3H), 3 63 (s, 3H), 3 78-3.82 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8 4 Гц, 1H), 7.24 (d, J = 8 0 Гц, 1H), 7.43-7 45 (m, 2H), 7.50 (t, 7= 7 2 Гц, 1H), 7.72 (d, 7 = 8.4 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H).
- 77 036672
Л ЯМР (300 МГц, CDjOD) δ 1.84-1.91 (m, 1Η), 2 01-2 06 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.163.21 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.75-3.82 (m, 4H), 3.934.01 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 7 06 (d, J = 8.7 Гц, 2H), 7.24 (dd, J = 0.9, 8.1 Гц, 1H), 7 34 (dd, J = 1.5, 10.8 Гц, 1H), 7.547.58 (m, 1H)
Ή ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 1.87-1.91 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.193.29 (m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.77-3.83 (m, 4H), 3.954.01 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.26 (dd, J= 1.2, 8.4 Гц, 1H), 7.36 (dd, J = 1.2, 10.8 Гц, lH),7.56(t,J = 6.8 Гц, 1H).
Ή ЯМР (400 МГц, CDjOD): δ 1.71-1.77 (m, 2Η), 2.05-2.08 (m, 2Н), 2.38 (s, 6Н), 2 45-2.48 (m, 1Н), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3 83-3.86 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 6.93 (dd, J= 1 2, 8.8 Гц, 1H), 7.27 (dd, J = 1.2, 7.6 Гц, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.497.53 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8 8 Гц, 1H), 8 18 (s, 1H) LH ЯМР (400 МГц, CDjOD) 6 2.03-2.06 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.563.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.01-4.04 (m, 2H), 7 49 (d, J =4.4 Гц, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 2H).
- 78 036672
82 ϊ 1 41х-Ах-^4 ХСХ д js x^-N Получено процедурой примера 1 47 Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD): δ 1.56-1.62 (m, 2Н), 191-1.94 (m, 2Н), 2.25 (s, 6Н), 2.31-2 37 (in, 1Н), 2 41 (s, ЗН), 2.872 93 (m, 2H), 3 47 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 2H), 7.10 (dd, 7 = 1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.497.52 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.0 Гц, 1H)
83 А f 1 Al Α-γχΝΗ 4Ιχ>χ,ν4 XXX ·-. X X о N N 1 Получено процедурой примера 1 62 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1 92-2 04 (m, 2H), 2.24-2.26 (in, 2H), 2.79 (s, ЗН), 3.14-3 20 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.373.40 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.94-3.98 (m, 2H),7 16(d, 7= 9.6 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 8 0 Гц, 1H), 7.61 (d, J= 10.0 Гц, 1H), 7 71-7.76 (m, 2H),7.84 (d, 7= 1.2 Гц, 1H).
84 •чД гУ 44/44 ДД ХУ s N'NH Получено процедурой примера 1 72 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 1.61-1.69 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.32-2.33 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3 53 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 2H), 6.73 (dd, 7= 1.2, 8.8 Гц, 1H), 7.00 (dd, 7=1 2, 8.0 Гц, 1H), 7.19-7 30 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (d, 7 = 8 4 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.65 (br, 1H).
85 x-yNH2 44xnxxn^¥ ХдД D 0ХУ 0 dd 1 F Получено процедурой примера 1 55 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1 88-1.92 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.403.46 (m, 1H), 3.85-388 (m, 5H), 6 81 (d, 7 = 8.4 Гц, 1H), 6.98-7.05 (m, 2 H), 7.25 (dd, 7= 1 2, 8 4 Гц, 1H), 7.42 (d, 7= 11.2 Гц, 1H),7.61 (t,7=7.2Гц, 1H)
- 79 036672
86 NY-A —γΝΗ2 LIL ,ν. ,n. J Χχχ oV1 dXf Получено процедурой примера 1 55 !Н ЯМР (400 МГц, CDsOD): 5 1.88-1.92 (m, 2Н), 2.14-2.17 (m, 2Н), 3.11-3.17 (m, 2Н), 3.423.47 (m, 1Н), 3.59 (s, ЗН), 3 85-3 88 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.98-7 05 (m, 2 H), 7.25 (dd, J = 1.2, 8.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 7.60 (dd, J= 0.8, 7.6 Гц, 1H).
87 Ьк ί Η γ\ Γ'Υ4 kA/VNL kCTj / Получено процедурой примера 1 72 ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-A): δ ppm 1.79 (br. s, 2 H) 2,11 (br s„ 2 H) 2.97 (br s , 2H)3.103.31 (m, 1 H) 3.46 (br s., 3 H) 3.74 (d, >18.19 Гц, 2 H) 4.03 (br. s., 3 H) 7 12 (d, >13 39 Гц, 1 H)7.407.61 (m, 4H)7.71 (br. s, 1 H) 7.87 - 8.07 (m, 1 H) 9 15 (br. s.,2H).
88 F NC^Jt λ.ΝΗ2 Χχχ χτ о ΗΝ f Ν“ Получено процедурой примера 1 44 Ή ЯМР (400 МГц, METHANOL-</4) δ ppm 1.84 (d, >13.39 Гц, 2 Η) 2.11 (d, >13.14 Гц, 2 Η) 3.05 - 3.17 (m, 2 Η) 3.353.40 (m, 1 Η) 3.59 (s, 3 Η) 3.83 (d, >14.40 Гц, 2 Η) 7.17 (d, >8 08 Гц, 2 Η) 7.41 (d, >10.61 Гц, 1 Η) 7.44 - 7.52 (m, 2 Η) 7.57 (s, 1 Η) 7.98 (s, 1 Η) 8.54 (br. s., 1 Η).
89 F L JL .N. ,N. J XXX £П H2N Получено процедурой примера 1 19 Ή ЯМР (400 МГц, METHANOL-di) δ ppm 1.74 - 1 96 (m, 2 Η) 2.11 (d, >12.13 Гц, 2 Η) 3.08 (q, >11.54 Гц, 2 Η) 3.38 (br. s., 1 H) 3.57 (br. s., 3 H) 3.71 - 3.93 (m, 2 H) 6.64 (d, >8.08 Гц, 2 H) 6.86 (d, >8.08 Гц, 2 H) 7.07-7.17 (m, 1 H)7.187.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H).
- 80 036672
90 F UCn^n,,j XXI . XXI H Получено процедурой примера 1 33 ‘H ЯМР (400 МГц, METHANOL-/4) б ppm 1,72 - 1.93 (m, 2 Η) 2.09 (d, /=11.62 Гц, 2 Η) 2.75 (s, 3 Η) 2.99 - 3 14 (m, 2 Η) 3.36 - 3 43 (m, 1 Η) 3.56 (s, 3 Η) 3.78 (d, /=12.38 Гц, 2 Η) 6 54 (d, /=7.83 Гц, 2 Η) 6.89 (d, /=7.83 Гц, 2 Η) 7.27 (d, /=8.34 Гц, 1 Η) 7.32 - 7.43 (m, 1 Η) 7 48 - 7.62 (m, 1 Η).
91 F NC_X .nA XXI -, All Ν τ H F Получено процедурой примера 1 51 Ή ЯМР (400 МГц, METHANOL-/4) δ ppm 1.86 (d,/=11.87 Гц, 2 Η) 2 12 (d,/=11.12 Гц, 2 Η) 2.96 (s, 3 Η) 3.11 (t, /=12 25 Гц, 2 Η) 3.40 (br s, 1 Η) 3 57 (s, 3 Η) 3.84 (d, /=12 38 Гц, 2 Η) 6 90 (d, /=8.59 Гц, 1 Η) 7.05 (t, /=8.46 Гц, 1 Η) 7 12 (d, /=12 38 Гц, 1 Η) 7 26 (d, /=8.34 Гц, 1 Η) 7.40 (d, /=10 61 Гц, 1 Η) 7.60 (t, /=7.20 Гц, 1 Η).
- 81 036672
92 ϊ 1 ,Ν. ,Ν. J Ру ум о Получено процедурой примера 1 63 Н ЯМР (400 МГц, CHLOROFORM-!/): δ ppm 1.71 (m, 7=11.37 Гц, 2 Η) 1.74 (br s , 1 Η) 2,04 (d, 7=11,87 Гц, 2 Η) 2.38 (br. s., 6 Η) 2.96 (t, 7=12.76 Гц, 2 Η) 3.55 (s, 3 Η) 3.71 (d, 7=12.88 Гц, 2 Η) 3.91 (s, 3 Η) 6.73 (d, 7=8.59 Гц, 1 Η) 7.12 (d, 7=7 83 Гц, 1 Η) 7 34 (d, 7=10.11 Гц, 1 Η) 7 43 (t, 7=7 07 Гц, 1 Η) 7 53 (d, 7=8 34 Гц, 1 Η) 7.81 (br S„ 1 Η).
93 F NC^X. у\^Н2 Д JL ,n- J Ду F Получено процедурой примера 1 67 H ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): б ppm 1.32 (td, 7=7.01, 1 39 Гц, 3 Η) 1.58 (d, 7=11.62 Гц, 2 Η) 1.92 (d, 7=11,62 Гц, 2 Η) 2.80 (s, 3 Η) 2.91 - 3.03 (m, 2 Η) 3.08 (br s , 1 H) 3.69 (d, 7=10,36 Гц, 2 H) 4.29 - 4.40 (m, 2 H) 6.86 (s, 1H) 6.89 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 7.21 (d, 7=8.08 Гц, 1 H)7.56 (d, 7=1.77 Гц, 1 H) 7.81 - 7 86 (m, 1 H) 8.33 (s, 3 H)
- 82 036672
94 F NC^A Д JL ,Ν. .Ν___J ДА ^Х I Получено процедурой примера 1 49 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ ppm 1 28 (td, 7=7.01, 2.40 Гц, 3 Η) 1.58 (br. s., 2 Η) 1.89 (br. s., 2 H) 2.92 - 3.02 (m, 2 H) 3 .07 (br. s., 1 H) 3 43 (s, 3 H) 3.68 (d, 7=13.39 Гц, 2 H) 4.21 - 4.29 (m, 2 H) 6.73 (d, 7=3.79 Гц, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.93 (d, 7=7.83 Гц, 1 H) 720 (d, 7=8.59 Гц, 1 H) 7 54 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H)8.31 (s, 3 H).
95 F NC^X. xx^NI-h ДД _N. -N. J XXX X» Получено процедурой примера 1 48 ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-A): δ ppm 131 (t, 7=6.69 Гц, 3 H) 1.73 (d, 7=9.09 Гц, 2 H) 2.00 (d, 7=12.13 Гц, 2 H) 2.99 (t, 7=12.51 Гц, 2H) 3.28 (br. s., 1 H) 3 43 (s, 3 H)3.71 (d,7=12.38 Гц, 2 H) 3.954.06 (m, 2 H) 6.83 (d, 7=8.08 Гц, 2 H) 7.01 (d, 7=8.59 Гц, 2 H) 7.18 (d, 7=8.59 Гц, 1 H) 7.41 (d, 7=10 86 Гц, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7.79 (t, 7=7 83 Гц, 1 H) 8.07 (br s., 3 H)
- 83 036672
'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ds) δ ppm 1.74 (d, 7=10.36 Гц, 2 Η) 2.00 (d, 7=11.62 Гц, 2 Η) 2.99 (t, 7=12.25 Гц, 2 Η) 3.43 (s, 3 Η) 3 64 (br. s , 2 Η) 3.71 (d, 7=11.87 Гц, 2 Η) 4.07 (br. s„ 2 Η) 6 85 (d, 7=8.34 Гц, 2 Η) 7.01 (d, 7=8.34 Гц, 2 Η) 7.18 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 7.41 (d, 7=10.36 Гц, 1 Η) 7.58-7 67 (m, 1 Η) 7 79 (t, 7=7.45 Гц, 1 Η) 8.14 (br. s,3H).
Ή ЯМР (400 МГц, METHANOL-J4): 6 ppm 1.87 (d, 7=11.12 Гц, 2 Η) 2.13 (d, 7=12.13 Гц, 2 Η) 3.04 - 3.21 (m, 2 Η) 3 38 (d, 7=10.61 Гц, 1 Η) 3 57 (s, 3 Η) 3.77 - 3 88 (m, 4 Η) 4 02 (br. s , 2 Η) 6.86 (d,7=7.83 Гц, 2 Η) 7.04 (d, 7=8.34 Гц, 2 Η) 7.47-7.53 (m, 2 Η) 7.57 (d, 7=7.58 Гц, 2 Η).
- 84 036672
98 F МсЧч /--γΝΗ2 XXX /О-^-оАТ о Получено процедурой примера 1 78 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ifc) δ ppm: 1.74 (d, >11.87 Гц, 2 Η) 2.00 (d, >12.38 Гц, 2 Η) 2.99 (t, >12.25 Гц, 2 Η) 3.28 (br. s., 1 Η) 3.43 (s,3H)3 443.54 (m, 2 Η) 3.70 (m, 5 Η) 3.90 - 4.05 (tn, 2 H) 6.85 (d, >8.34 Гц, 2 H) 7.01 (d, >7.83 Гц, 2 H) 7.18 (d, >8.08 Гц, 1 H) 7.42 (d, >10.61 Гц, 1 H) 7.79 (t, >7.20 Гц , 1 H) 8,11 (br. s., 3 H).
99 F NC>A Я. JL.. ,N, .N, J XXX X-ДСХ ° Получено процедурой примера 1 48 ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-A): δ ppm 1 73 (d, >11.37 Гц, 2 H) 2.00 (d, >12.63 Гц, 2 H) 2.64 2.76 (m, 2 H) 3.00 (t, >12.13 Гц, 2 H) 3.29 (br s., 1 H) 3.43 (br s., 3 H) 3.48 (d, >9.85 Гц, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 7.00 (d, >7.33 Гц, 2 H) 7.13 (d, >7.83 Гц, 2 H) 7.18 (d, >8.34 Гц, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 8.06 (br. s., 3 H)
100 F NC^X ДДхМН2 kJX-N nA пДл H0db о Получено процедурой примера 1 34 ‘H ЯМР (400 МГц, DM SO-Jr,) δ ppm 1.73 (d, >12 13 Гц, 2 H) 1 94 2.03 (m,2H)3 00(br s., 2 H) 3.29 (br. s ,lH) 3.44 (s, 3 H) 3 48 (d, >9 60 Гц, 2 H) 3.70 (br. s„ 2 H) 7.06 (d, >7.33 Гц, 2 H) 7.16 7.25 (m, 3 H) 7.41 (d, >10.86 Гц, 1 H) 7.75 7 82 (m, 1 H) 8.05 (br. s.,3 H).
101 F NC_X Я JL ,hL J χχχ Fi/i Получено процедурой примера 1 22 Ή ЯМР (400 МГц, METHANOL-d;) δ ppm 1 78 - 1 94 (m, 2 H) 2.13 (d, >11.87 Гц, 2 H) 3.10 (t, >12.51 Гц, 2 H) 3.39 (d, >12.13 Гц, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.73 - 3 93 (m, 2 H) 6.99 - 7 09 (m, 2 H) 7 12 - 7 25 (m, 3 H) 7.37 (d, >10 36 Гц, 1 H) 7 57 (t, >6.95 Гц, 1 H).
- 85 036672
102 F ,NH2 CTJCT ,N- _N Д XXx X^ ° Получено процедурой примера 1 22 ‘H ЯМР (400 МГц, METHANOLS): δ ppm 1.79 - 1 93 (m, 2 Η) 2.13 (d, 7=12.38 Гц, 2 Η) 3.11 (t, 7=12.63 Гц, 2 Η) 3.39 (d, 7=11.62 Гц, 1 Η) 3.57 (s, 3 Η) 3.85 (d, 7=13.64 Гц, 2 Η) 6.89 (d, 7=7.83 Гц, 1 Η) 6 96 - 7.07 (m, 2 Η) 7 23 (d, 7=8 34 Гц, 1 Η) 7.25 - 7.33 (m, 1 Η) 7.38 (d, 7=10.36 Гц, 1 Η) 7.58 (t, 7=7 20 Гц, 1 Η)
103 F NC_X /\.NH2 CT JL ,N.___J XXl φ i F Получено процедурой примера 1 40 ‘Н ЯМР (400 МГц, METHANOL-t/4): δ ppm 1 77 - 1.95 (m, 2 Η) 2.13 (d, 7=11 62 Гц, 2 Η) 3 12 (t, 7=12 76 Гц, 2 Η) 3.36 3 45 (m, 1 Η) 3.55 (s, 3 Η) 3.86 (d, 7=13.64 Гц, 2 Η) 6.78 (d, 7=6.57 Гц, 2 Η) 6.89 (t, 7=9.22 Гц, 1 Η) 7.24 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 7 43 (d, 7=10 11 Гц, 1 Η) 7 62 (t, 7=7.07 Гц, 1 Η).
104 F NC.. J-, /-ύΝΗ2 XXi Получено процедурой примера 1 40 ‘Н ЯМР (400 МГц, METHANOL-74): δ ppm 1.79 - 1.93 (m, 2 Η) 2 12 (d, 7=11,62 Гц, 2 Η) 3.11 (t, 7=12.63 Гц, 2 Η) 3 33 3 49 (m, 1 Η) 3.57 (s, 3 Η) 3 85 (d, 7=13.64 Гц, 2 Η) 6.87 (br. s, 1 Η) 7.11-7.25 (m, 3 Η) 7.42 (d, 7=10.36 Гц, 1 Η) 7.60 (t, 7=7.20 Гц, 1 Η)
105 F NC^X /\.NH2 Xx X* Получено процедурой примера 1 82 Ή ЯМР (400 МГц, METHANOLS): δ ppm 1 79 - 1.92 (m, 2 Η) 2.12 (d, 7=11.62 Гц, 2 Η) 3.053.29 (m, 5 Η) 3.40 (br. s., 1 Η) 3.58 (s, 3 Η) 3.80 - 3.94 (m, 2 Η) 7.16 (d, 7=7.58 Гц, 1 Η) 7.36 - 7.48 (m, 3 Η) 7.58 (t, 7=7.20 Гц, 1 Η) 7 87 (d, 7=8.08 Гц, 2 Η)
- 86 036672
106 F b JL XXX XX о Получено процедурой примера 1 38 !н ЯМР (400 МГц, CHLOROFORM-Т) 5 ppm 1 89 (d, 7=11 12 Гц, 2 Н) 2.16 (d, 7=10.86 Гц, 2 Н) 3.05 (t, 7=11.87 Гц, 2 Н) 3.28 (br.s.,lH) 3.55 (s, 3 Н)3.71 (d, 7=12,13 Гц, 2 Н) 7.04 (d, 7=8.34 Гц, 1 Н) 7.10 (d, 7=8,08 Гц, 2 Н) 7.27 - 7.30 (m, 1 Н) 7.33 7.44 (т, 2 Н) 8.31 (br. s., 1 Η).
107 F NC>^X r/\r-NH2 U. JL _N, ^N, J χχχ Получено процедурой примера 1 48 ‘Н ЯМР (400 МГц, METHANOL-Ti): δ ppm 1.81 - 1.94 (m, 2 Η) 2.13 (d, 7=12.13 Гц, 2 Η) 3.12 (t, 7=12 38 Гц, 2 Η) 3 36 (s, 3 Η) 3 41 (br. s , 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=12.63 Гц, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.14 (d,7=7.58 Гц, 2 H) 7.23 (d, 7=7.83 Гц, 1 H) 7.28 (d, 7=7.83 Гц, 2 H) 7.34 (d, 7=10.61 Гц, 1 H) 7.55 (t, 7=7.20 Гц, 1 H)
108 γ\.ΝΗ2 bjb ,Ν, ,N^J Μχ о Получено процедурой примера 13 28 !н ЯМР (400 МГц, DMSO-tfc) δ ppm 1.62 1.78 (m, 2 H) 2 00 (d, 7=11.87 Гц, 2 H) 3.02 (t, 7=12.00 Гц, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3 76 (d, 7=12 88 Гц, 2 H)6.87 (s, 1 H)7.95 (br. s., 3 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H) 8.08 - 8.12 (m, 1 H) 8.16 (d, 7=11.12 Гц, 1 H).
109 Ν%Α χ<ΎΝΗ2 kHX-N γΧ^ о Получено процедурой примера 13 68 ‘НЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 0.37-0.39 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H), 1.29-1.32 (m, 1H), 1.591.64 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 6.81 (d, 7 = 7.2 Гц, 2H), 4.92-4.95 (m, 2 H), 6 66 (s, 1H), 7,84-7.88 (m, 1H), 7.99-8 05 (m, 2H).
- 87 036672
dl ЯМР (400 МГц, CDjOD) б 140-141 (m, 2Н), 1.81-1.84 (m, 2Н), 2.75-2.78 (т,1Н), 2.892.95 (m, 2H), 3.37 (s, ЗН), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7 96 (d, J = 8.4 Гц, 1H) di ямр (4δδ МГц, DMSO-ds): 1 75-1.83 (m, 2H), 2.06 (d, 7 = 10.8 Гц, 2H), 2.99 (t, 7= 11.6 Гц, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3 42 (s, 3H), 3 68-3.74 (m, 5H), 6.85 (d, 7= 8 0 Гц, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.28-7.45 (m, 2H), 8.388.44 (m, 2H) di ЯМР (400 МГц, CDjOD): 109-1 17 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 2,46-2,56 (m, 3H), 2.963,03 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6 02 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.79-6.97 (m, 3H), 7 13-7 27 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H)
- 88 036672
113 /''-X'Y ДД _N. ,N. J Cui / Получено процедурой примера 1 31 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 1.06-1,17 (т, 2Н), 1.57-1 62 (т, 2Н), 2.49-2.56 (т, ЗН), 2.963 09 (т, 2Н), 3 36 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 6 07 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 6.97-7.20 (т, 4Н), 7.27 (d, 7= 11,8 Гц ,1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.617.66 (т, 1Н).
114 XX XXXNH2 ДХх Си° / Получено процедурой примера 1 14 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): б 152-1.55 (т, 2Н), 1.87-1.90 (т, 2Н), 2.83-3.95 (т, ЗН), 3.49 (s, ЗН), 3.59-3 67 (т, 5Н), 6.23 (s, 1Н), 6.81 (d, 7 = 8.4 Гц, 1Н), 6.98-7.08 (т, 4Н), 8 14 (t, 7 = 8 0 Гц, 1Н), 7 24 (т, ЗН).
115 nA rVH2 -0XJs Получено процедурой примера 1 10 41 ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.90-2.05 (т, 2Н), 2.16-2.19 (т, 2Н), 3 12-3.20 (т, 2Н), 3 443.49 (т, 1Н), 3.62 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 3.90-3.92 (т, 2Н), 6.88-6.90 (т, 1Н), 7.02-7.06 (т, 1Н), 7.087.13 (т, 1Н), 8.07 (d, 7 = 6.0 Гц, 2Н), 8.79 (d, 7 = 6.0 Гц, 2Н).
116 νΑ γτΝΗ2 ДДхДД мхх со° / Получено процедурой примера 1 15 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.50-1.53 (т, 2Н), 1.86-1.89 (т, 2Н), 2.82-3.95 (т, ЗН), 3.48 (s, ЗН), 3.60-3.69 (т, 5Н), 6.24 (s, 1Н), 6.81 (d, 7 = 8.4 Гц, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 7.18-7.24 (т 4Н), 8.17 (t, 7= 4.4 Гц, 1Н).
117 ^JJH2 ДД .IT .N. А К νΑΛ 0 / Получено процедурой примера 1 44 Я ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1.62-1.68 (т, 2Н), 2.01-2.03 (т, 2Н), 2.96-3.06 (т, ЗН), 3.55 (s, ЗН), 3.71-3.74 (т, 5Н), 3.81 (s, ЗН), 6.36 (d, 7 = 3.2 Гц, 1Н), 6.65 (d, 7 = 8.8 Гц, 1Н), 6.93 (1,7=8.8 Гц, 1Н), 7.13 (d, 7= 3.2 Гц, Ш),7.29-7.38 (т,4Н)
- 89 036672
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1.84-1.89 (m, 2Н), 2.12-2.16 (m, 2Н), 3.13 (t, J= 12.0 Гц, 2Н), 3.31-3,41 (m, 1Н), 3.57 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 3.843.86 (m, 2H), 6 79-6.82 (m, 1H), 6 93-7 00 (m, 2 H), 7.38 (t,/= 7.5 Гц, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.64 (d, / = 7.8 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H).
lH ЯМР (300 МГц, DMSO-/J: δ 1.70-1.74 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.95 (t, J = 12.0 Гц, 2H), 3.23-3.24 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3 .86 (m, 2H), 6.686.70 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 2 H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7 40-7 59 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.34 (m, 3H).
Получение 120А: трет-бутиловый сложный эфир [1-(5-хлор-4-циано-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты
Смесь
N-[1 -(5,6-дихлор-3 -метил-4-оксо(3 -гидропиримидин-2-ил))(4-пиперидил)] (третбутокси)карбоксамида (2,4 г, 6,38 ммоль), Zn(CN)2 (388 мг, 3,32 ммоль) и Pd(PPh3)4 (740 мг, 0,64 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 130°С в течение 5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 200 мг указанного продукта (9%).
[М+Н] Рассчитано для C16H22ClN5O3 368; получено 368.
Получение 120В: трет-бутиловый сложный эфир {1-[4-циано-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового сложного эфира [1-(5-хлор-4-циано-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,54 ммоль), 3-фтор-4-метоксибензолбороновой кислоты (278 мг, 1,63 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (119 мг, 0,16 ммоль) и Na2CO3 (173 мг, 1,63 ммоль) в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) дегазировали N2 и перемешивали при 145°С в микроволновом облучении в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 110 мг требуемого продукта (45%).
[М+Н] Рассчитано для C23H28FN5O4 458; получено 458.
- 90 036672
120:
Пример
2-(4-аминопиперидин-1 -ил) -5-(3 -фтор-4 -метоксифенил) -1 -метил-6-оксо-1,6 дигидропиримидин-4-карбонитрил
К смеси трет-бутилового сложного эфира (1-[4-циано-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль) в ЕА (5 мл) добавляли 5н. раствор HCl в ЕА (5 мл) и перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме с получением 85 мг указанного продукта в виде соли HCl (93%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.71-1.75 (m, 2Н), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.42 (s, 3Н), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.83 (s, 3Н), 7.06 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.17-2.01 (m, 2H).
[М+Н] Рассчитано для Ci8H20FN5O2 358; получено 358.
Получение 121А: трет-бутиловый сложный эфир {1-[5-циано-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил] пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового сложного эфира {1-[5-хлор-4-(4-циано-3 -фторфенил)-1-метил-6-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (460 мг, 1 ммоль), Zn(CN)2 (175 мг, 1,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (116 мг, 0,1 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали 4 ч при 150°С в атмосфере N2. Смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 150 мг указанного продукта в виде желтого твердого вещества (33%).
[М+Н] Рассчитано для C23H25FN6O3 453; получено 453.
Пример
121:
2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6-оксо-1,6 дигидропиримидин-5-карбонитрил
К смеси трет-бутилового сложного эфира {1-[5-циано-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-2-ил]-пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (150 мг, 0,33 ммоль) в ЕА (5 мл) добавляли 5н. раствор HCl в ЕА (5 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме с получением 120 мг указанного продукта в виде соли HCl (94%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 2Н), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3Н), 3.98-4.02 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3Н).
[М+Н] Рассчитано для C18H17FN6O 353; получено 353.
Получение 122А: 4-циано-3-фторбензоилхлорид
Смесь 4-циано-3-фторбензойной кислоты (2,0 г, 12,12 ммоль) в SOCl2 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и SOCl2 удаляли в вакууме с получением 4-циано-3-фторбензоилхлорида (2,2 г, 99%). Неочищенное вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение 122В: метиловый сложный эфир 3-(4-циано-3-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-3оксопропионовой кислоты
К раствору (4-метоксифенил)уксусной кислоты (2,18 г, 12,12 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiHMDS (18,2 мл, 18,18 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор 4-циано-3-фторбензоилхлорида (2,2 г, 12 ммоль) в THF при -78°С, реакционную смесь оставляли нагреваться до к. т. и перемешивали при всю ночь. Добавляли водный NH4Cl и водный слой экстрагировали ЕА (3х). Объединенные органические вещества концентрировали в вакууме и остаток очищали ко- 91 036672 лоночной хроматографией на силикагеле (1:5, ЕА: РЕ) с получением 1,8 г (45%) указанного соединения.
[М+Н] Рассчитано для Ci8Hi4FNO4 328; получено 328.
Получение 122С: трет-бутиловый сложный эфир {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
Смесь метилового сложного эфира 3-(4-циано-3-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-3оксопропионовой кислоты (1,8 г, 5,5 ммоль), трет-бутилового сложного эфира (1 карбамимидоилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты (2,6 г, 9,2 ммоль), DIEA (2,4 г, 18,3 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником всю ночь. Растворитель концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МеОН и твердые вещества фильтровали с получением 100 мг (4%) указанного соединения. [М+Н] Рассчитано для C28H30FN5O4 520; получено 520.
Пример 122: 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил] -2-фторбензонитрил
К раствору трет-бутилового сложного эфира {1-[4-(4-циано-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (50 мг, 0,096 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли 5 М раствор HCl в ЕА и смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 18 мг (40%) указанного соединения в виде гидрохлорида.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1.81-1.87 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2Н), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3Н), 4.61-4.64 (m, 2Н), 6.86 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.517.53 (m, 1H), 7.74 (s, 1H).
[М+Н] Рассчитано для C23H22FN5O2 420; получено 420.
II. Биологическая оценка.
Пример 1a: in vitro анализ ингибирования фермента LSD-1.
В данном анализе определяют способность тестируемого соединения ингибировать активность деметилазы LSD-1. Экспрессируемую Е. coli полноразмерную LSD-1 человека (с номером доступа 060341) приобретали в Active Motif (№ по каталогу 31334).
Ферментативный анализ активности LSD-1 основывается на выявлении времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (TR-FRET). Ингибиторные свойства соединений в отношении LSD-1 определяли в формате 384-луночного планшета при следующих условиях реакции: 0,1-0,5 нМ LSD-1, 50 нМ меченного Н3K4mel-биотином пептида (Anaspec, № по каталогу 64355), 2 мкМ FAD в аналитическом буфере 50 мМ HEPES, рН 7,3, 10 мМ NaCl, 0,005% Brij35, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мг/мл BSA. Продукт реакции определяли количественно с помощью TR-FRET после добавления реагента для выявления стрептавидина-аллофикоцианина Phycolink (Prozyme) и меченного европием антитела против немодифицированного лизина-4 гистона Н3 (H3K4) (PerkinElmer) в присутствии ингибитора LSD-1, например, 1,8 мМ транилципромина гидрохлорида (2-РСРА) в буфере для выявления LANCE (PerkinElmer), до конечной концентрации 12,5 и 0,25 нМ соответственно.
Реакцию анализа выполняли в соответствии со следующей процедурой: 2 мкл смеси 150 нМ меченного Н3K4mel-биотином пептида с 2 мкл серийно разбавленного тестируемого соединения при 11 концентрациях в 3% DMSO добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 0,3 нМ LSD-1 и 6 мкМ FAD для инициации реакции. Затем реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию останавливали путем добавления 6 мкл 1,8 мМ 2-РСРА в буфере для выявления LANCE, содержащем 25 нМ стрептавидина-аллофикоцианина Phycolink и 0,5 нМ меченного европием антитела против немодифицированного НЗК4. Ферментативную реакцию останавливали в течение 15 мин, если в планшете использовали 0,5 LSD-1. Планшеты считывали с помощью EnVision Multilabel Reader в режиме TR-FRET (возбуждение при 320 нм, испускание при 615 и 665 нм) после 1 ч инкубации при комнатной температуре. Вычисляли отношение (665/615) для каждой лунки и подбирали для определения константы ингибирования (IC50).
Количественно определяли способность соединений, раскрываемых в настоящем документе, ингибировать активность LSD-1 и определяли соответствующее значение IC50. В табл. 3 представлены значения IC50 различных замещенных гетероциклических соединений, раскрываемых в настоящем документе.
- 92 036672
Таблица 3
Пример химического синтеза Название LSD1 1С50 (мкМ)
1 4-(2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6-оксо-5-паратолил-1,6-дигидропир имидин-4-ил)бензонитрил А
2 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигид ропиримидин-4-ил]бензонитрил А
3 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
4 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(6- метилпиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил]-бензонитрил А
5 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
6 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
7 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил А
8 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
9 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
10 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-этилпиридин-3-ил)1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
И 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2-(4метиламинопиперидин-1-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
12 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1 -метил-2-(4метиламинопиперидин-1-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
- 93 036672
13 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-этил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
14 4-[2Д4-аминопиперидин-1-ил)-5-циклопентилэтинил-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитри л А
15 [2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]уксусная кислота А
16 2-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Нпиримидин-1 -ил]-ацетамид А
17 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-(3-гидроксипропил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
18 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-бензофуран-5-ил-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
19 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)- 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил А
20 4- [2-(4-аминопиперидин-1 -ил )-5 -х лор-1 -метил-6оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
21 2-фтор-4-[1-метил-2-(4-метиламинопиперидин-1-ил)-5(б-метилпиридин-З-ил)-б-оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-бензонитрил А
22 4-[2-(2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил А
- 94 036672
23 4-{2-(4-аминопиперидил)-1-метил-6-оксо-5-[6(трифторметил)(3-пиридил)]гидропиримидин-4-ил}-2фторбензолкарбонитрил А
24 4-[2-(4-аминопиперидил)-1-метил-5-(2-метил(2Ниндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил А
25 4-[2-((ЗК)-3-аминопиперидил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксогидропиримидин-4-ил]2-фторбензолкарбонитрил А
26 4-[2-(4-аминопиперидил)-5-(5-фтор-6-метокси(3-5,6дигидропиридил))-1 -метил-6-оксогидропиримидин-4ил]-2-фторбензолкарбонитрил А
27 4-[2-((ЗК)-3-аминопирролидинил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1-метил-6-оксогидропиримидин-4-ил]2-фторбензолкарбонитрил А
28 4-[2-((33)-3-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбензонитрил А
29 4-[2-((3 5)-3-аминопирролидин-1 -ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбензонитрил А
30 4-[2-((ЗК)-3-аминопиперидил)-5-(4-мегоксифенил)-1 метил-6-оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил А
31 4-[2-((3 8)-3-аминопиперидин-1 -ил )-5-(4метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин· 4-ил]-2-фторбензонитрил А
- 95 036672
32 4-[2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил А
33 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 -метил-5-( 1 -метил( 1Ниндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил А
34 4-{2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-[1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,6дигидропиримидин-4-ил)-2-фторбензонитрил А
35 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Ниндазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитрил А
36 4-{2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-[1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,6дигидропиримидин-4-ил)-бензонитрил А
37 4-[2-(4-аминопиперидил)-1-метил-5-(2-метил(2Ниндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензол кар бонитр ил А
38 4-[2-(4-аминопиперидил )-5-(3,5-дифтор-4метоксифенил)-1-метид-6-оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил А
39 4-[2-(4-аминопиперидил)-6-(4-циано-3-фторфенил)-3метил-4-оксо-3-гидропиримидин-5-ил]бензойная кислота В
40 {4-[2-(4-аминопиперидил)-6-(4-цианофенил)-3-метил4-оксо(3-гидропиримидин-5-ил)]-2-фторфенил}-Кметил карбо к с амид А
- 96 036672
41 4-[2-(4-аминопиперидил)-6-(4-цианофенил)-3-метил-4- Оксо(3-гидропиримидин-5-ил)]-2-фторбензамид А
42 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6-оксо-5-( 1 - 0ксо-2,3-дигадро-1Н-изоиндол-5-ил)-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
43 3-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3- фторфенил)-1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]-бензойная кислота С
44 4-{5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(35)(пирролидин-З-илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил} -бензонитрил А
45 4-{5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(ЗК)(пирролидин-З-илметил)-амино]-1,6- дигидропиримидин-4-ил} -бензонитрил А
46 4-[2-[ 1,4] диазепан-1 -ил-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1 метил-6 -оксо- 1,6-дигид ропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
47 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо2-пипер азин-1-ил-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
48 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-мегил-6-оксо-2- (пиперидин-4-иламино)-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
49 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2'-диметиламино-1 метил-6-оксо-1,6-дигид ро-[5,5']бипиримидинил-4-ил ]- 2-фторбензонитрил А
- 97 036672
50 5-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(4-циано-3- фторфенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид А
51 2-фтор-4-{5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(38)(пирролидин-З-илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил 1 -бензонитрил А
52 2-фтор-4-{5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(3R)(пирролидин-З-илметил)-амино]-1,6дигидропиримидин-4-ил | -бензонитрил А
53 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2- (пиперидин-4-иламино)-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
54 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2-(метил-(38)пирролидин-3-илметиламино)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
55 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2(метилпиперидин-4-ил-амино)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
56 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2(мегилпирролидин-З-илметиламино)-б -оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
57 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил )-5-( 6- диметиламинопиридин-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
58 2-фтор-4-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-2-(4метиламинопиперидин-1 -ил)-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
- 98 036672
59 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-диметиламино- фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
60 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-(6пирролидин-1 -ил-пиридин-3-ил)-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
61 4-[2-[ 1,4] диазепан-1 -ил-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1 метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
62 4-[2-[ 1,4] диазепан-1 -ил-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1 метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2- фтор б ензонитри л А
63 4-[2-[1,4]диазепан-1-ил-5-(6-диметиламинопиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1 ,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитри л А
64 4-[2-(3-аминоазетидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2- фтор б ензонитри л А
65 2-фтор-4-[1-метил-2-(4-метил аминопиперидин-1-ил)-5(2-метил-2Н-индазол-5-ил )-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
66 4-[2-[ 1,4] диазепан-1 -ил-1 -метил-5-(2-метил-2Ниндазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитри л А
67 4-[2-[1,4]диазепан-1-ил-5-(6-диметиламинопиридин-3ил)-1 -метил-6-OKCO-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
- 99 036672
68 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(6-морфолин4-ил-пиридин-3-ил)-6-оксо-1;6-дигидропиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
69 4-[2-(3-аминометилазетидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
70 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2-(3метиламинометилазетидин-1 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
71 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(2метил-2Н-индазол-5-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
72 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(1 метил-1 Н-индазол-5-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
73 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индол-5-ил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
74 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Ниндол-5-ил)-6-оксо-1>6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитрил А
75 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индол-6-ил)-1метил-6-оксо-1,6-дигадропиримидин-4-ил]-2- фтор б ензонитрил А
76 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Ниндол-6-ил)-6-оксо-1>6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитрил А
- 100 036672
77 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индазол-6-ил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
78 4-[2-((4R, 3 8)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил )-5-(4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбензонитрил А
79 4-[2-((4S,ЗR)-4-aминo-3-φτopπиπepидин-l-ил )-5-(4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбензонитрил А
80 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(2метил-2Н-индазол-6-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
81 4-[2'-диметиламино-2-(4-диметиламинопиперидин-1ил)-1 -мегил-6-оксо-1 ,б-дигидро-[5,5,]бипиримидинил4-ил]-2-фторбензонитрил А
82 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(6метилпир идин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигид ропиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
83 4-[5-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-1 -метил-2 -(4метиламинопиперидин-1 -и л )-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
84 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-5-(2Н-индазол6-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
85 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-! -дейтерированный метил-6-оксо-1,6· дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
- 101 036672
86 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4дейтерированный метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
87 2-фтор-4-[ 1 -метил-2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]- 5-(1-метилиндазол-5-ил)-6-оксопиримидин-4ил]бензонитрил А
88 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-( 1 Н-индазол-5-ил)-1 метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
89 4-[5-(4-аминофенил)-2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
90 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-[4(метиламино)фенил]-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
91 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[3-фтор-4- (метиламино)фенил]-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]- 2-фторбензонитрил А
92 4-[2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-(6метоксипиридин-3-ил)-1-метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
93 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-( 6-этокси- 5- фторпиридин-3-ил)-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
94 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-этоксипиридин-3ил)-1 -метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
95 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(4-этоксифенил)-1 метил -6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
- 102 036672
96 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(4-(2- гидроксиэтокси)фенил]-1 -метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
97 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)- 5-(4-(2гидроксиэтокси)фенил]-1 -метил-6-оксопиримидин-4и л] б енз о н итр и л А
98 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)- 5-(4-(2метоксиэтокси)фенил]-1 -метил -6-оксопиримидин-4ил] -2 -фтор б енз о н игр ил А
99 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил )-5-(4-(2- гидроксиэтил)фенил]-1-мегил-6-оксопиримидин-4-ил]- 2-фторбензонитрил А
100 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-[4- (гидроксиметил)фенил]-1 -метил-6-оксопиримидин-4ил] -2 -фтор б енз о н игр ил А
101 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(4-фторфенил)-1 метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
102 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(3-фторфенил)-1 метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
103 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил )-5-(3,5-дифторфенил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
104 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил )-5-(3,4-дифторфенил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
105 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(4метилсульфонилфенил)-6-оксопиримидин-4-ил]-2- фторбензонитрил А
- 103 036672
106 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
107 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[4- (метоксиметил)фенил]-1 -метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
108 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1 -метил-6оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
109 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-циклопропилметил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
ПО 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-циклопропилметил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
111 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-(4-хлор-3-фторфенил)-5- (4-метоксифенил)-3-метил-ЗН-пиримидин-4-он В
112 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-6-(4-гидроксифенил )-3- метил-5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ЗН-пиримидин-4-он D
113 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-3-метил- 5-( 1 -метил-1 Н-индол-5-ил)-ЗН-пиримидин-4-он В
114 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-5-(1 -метил-1 Ниндол-5-ил)-6-фенил-ЗН-пиримидин-4-он D
115 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-3-метил-6-пиридин-4-ил-ЗНпиримидин-4-он С
116 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-5-(1 -метил-1 Ниндол-5-ил)-6-пиридин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он В
117 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-(4-метоксифенил)-3- метил-5-(1-метил-1 Н-индол-5-ил)-ЗН-пиримидин-4-он С
118 3-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиримидин-4ил]бензонитрил D
119 2-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4метоксифенил)-1 -метил-6-оксопиримидин-4и л] бензонитрил D
120 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дипыропиримидин- 4-карбонитрил С
121 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)1-метил-6-оксо-1,6-дигид ропиримидин-5-карбонитр ил В
122 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-6оксо-1Н-пиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
Примечание: данные IC50 биохимического анализа обозначены в следующих диапазонах:
А: < 0,10 мкМ; В: > 0,10 мкМ - < 1,0 мкМ; С: > 1,0 мкМ < 10 мкМ; D: > 10 мкМ.
Пример 2: in vitro анализ ингибирования ферментов - селективность МАО.
Получали человеческие рекомбинантные белки моноаминоксидазы МАО-А и МАО-В. МАО ката- 104 036672 лизируют окислительное деаминирование первичных, вторичных и третичных аминов. Для наблюдения ферментативной активности МАО и/или степени их ингибирования представляющим интерес ингибитором(ами) выполняли флуоресцентный скрининговый анализ (ингибирования). В качестве субстрата выбирали 3-(2-аминофенил)-3-оксопропанамин (кинурамина дигидробромид, Sigma Aldrich), нефлуоресцентное соединение. Кинурамин является неспецифическим субстратом для действия обеих МАО.
При воздействии окислительного деаминирования активностью МАО кинурамин превращается в 4гидроксихинолин (4-HQ), получающийся в результате флуоресцентный продукт.
Активность моноаминоксидазы оценивали путем измерения превращения кинурамина в 4гидроксихинолин. Анализы проводили в 96-луночных черных планшетах с прозрачным дном (Corning) в конечном объеме 100 мкл. Буфером для анализа служил 100 мМ HEPES, рН 7,5. Каждый эксперимент выполняли в трех повторностях одного и того же эксперимента.
Вкратце, фиксированное количество МАО (0,25 мкг для МАО-А и 0,5 мкг для АО-В) инкубировали на льду в течение 15 мин в реакционном буфере при отсутствии и/или в присутствии различных концентраций соединений, раскрываемых в настоящем документе (например, от 0 до 50 мкМ, в зависимости от силы ингибитора). Транилципромин (Biomol International) использовали в качестве контроля для ингибирования.
После окончания взаимодействия фермента(ов) с тестируемым соединением добавляли 60-90 мкМ кинурамина в каждую реакционную смесь для анализа МАО-В и МАО-А, соответственно, и реакционную смесь оставляли на 1 час при 37°С в темноте. Окислительное деаминирование субстрата останавливали путем добавления 50 мкл 2н. NaOH. За превращением кинурамина в 4-гидроксихинолин наблюдали с помощью флуоресценции (возбуждение при 320 нм, испускание при 360 нм) с использованием устройства для считывания микропланшетов (Infinite 200, Tecan). Использовали произвольные единицы для измерения уровней флуоресценции, продуцируемой при отсутствии и/или в присутствии тестируемого соединения.
Максимальную активность окислительного деаминирования получали путем измерения количества 4-гидроксихинолина, образуемого при деаминировании кинурамина при отсутствии тестируемого соединения, и корректировали с учетом фоновой флуоресценции. Определяли Ki (IC50) каждого ингибитора при Vmax/2. Примеры химического синтеза 1-94, 101-106, 108-117 и 120-122 тестировали в описываемом выше анализе и обнаружили, что IC50 превышает 2 мкмоль.
Пример 3: клеточный анализ LSD-1 с использованием CD11b.
Для анализа ингибиторной эффективности LSD-1 в клетках выполняли анализ проточной цитометрии с использованием CD11b. Ингибирование LSD-1 индуцирует экспрессию CD11b в клетках ТНР-1 (AML), которую измеряли проточной цитометрией. Клетки ТНР-1 высевали при 100000 клеток/лунка в содержащую 10% фетальной бычьей сыворотки среду RPMI1640 в 24-луночный планшет с конечным объемом 500 мкл на лунку. Тестируемые в отношении LSD-1 соединения серийно разводили в DMSO. Разведения добавляли в каждую лунку, соответственно, до конечной концентрации 0,2% DMSO. Клетки инкубировали при 37°C в 5% СО2 в течение 4 дней. По 250 мкл из каждой лунки переносили в лунку 96луночного планшета с круглым дном. Планшет центрифугировали при 1200 об/мин при 4°C в центрифуге Beckman Coulter Alegra 6KR в течение 5 мин. Среду удаляли, оставляя клетки на дне лунок. Клетки промывали в 100 мкл холодного HBSS (сбалансированного солевого раствора Хенкса) с 2% раствором BSA (альбумина бычьей сыворотки) и центрифугировали при 1200 об/мин, при 4°C в течение 5 мин. Промывочный раствор удаляли. Клетки повторно суспендировали в 100 мкл HBSS с 2% BSA, содержащим разбавление 1:15 конъюгированного с АРС антитела мыши против CD11b (BD Pharmingen, № по каталогу 555751) и инкубировали на льду в течение 25 мин. Клетки центрифугировали и два раза промывали в 100 мкл HBSS с 2% BSA. После окончательного откручивания клетки повторно суспендировали в 100 мкл HBSS с 2% BSA, содержащим 1 мкг/мл DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндола). Затем клетки анализировали проточной цитометрией на устройстве BD FACSAria. Клетки анализировали на предмет экспрессии CD11b. Процент экспрессирующих CD11b клеток для каждой концентрации ингибитора использовали для определения кривой IC50 для каждого анализируемого соединения.
В табл. 4 представлены значения IC50 в клетках для различных замещенных гетероциклических соединений, раскрываемых в настоящем документе.
- 105 036672
Таблица 4
Пример химического синтеза Название ТНР-1 1С5о (мкМ)
1 4-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-параголил-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензонитрил А
2 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1- метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
3 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1-метил-6-оксо-Щ6-дигидропиримидин-4-ил]эензонитрил А
4 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(6- метилпиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил]-бензонитрил А
5 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(4-метоксифенил)-1 - метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
5 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(4-метоксифенил)-1 метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
7 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбензонитрил А
8 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-( 6-метоксипир идин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
9 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
10 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-этилпиридин-3-ил)- 1 -мегил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил В
11 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2-(4метиламинопиперидин-1 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
12 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-2-(4метиламинопиперидин-1 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
- 106 036672
14 4-(2-(4-аминопнперидин-1-ил )-5-циклопентилэтинил-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
15 [2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(4-циано-3-фторфенил)- 5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил]- уксусная кислота С
16 2-(2-(4- аминопиперидин-1 -ил )-4-(4-циано-3- фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-6-оксо-6Н-пиримидин- 1 -ил]-ацетамид А
18 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-бензофуран-5-ил-1метил-6-оксо-1 >6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
20 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-1-метил-6эксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
22 4-(2-(2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил )-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбензонитрил А
23 4-{2-(4-аминопиперидил)-1-метил-6-оксо-5-[6- (трифторметил)(3-пиридил)]гидропиримидин-4-ил}-2фторбензолкарбонитрил А
24 4-[2-(4-аминопиперидил)-1-метил-5-(2-метил(2Ниндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил А
25 4-[2-((ЗК)-3-аминопиперидил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил А
- 107 036672
26 4-[2-(4-аминопиперидил)-5-(5-фтор-6-метокси(3-5,6дигидропиридил))-1 -метил-6-оксогидропиримидин-4ил]-2-фторбензолкарбонитрил А
27 4-[2-((ЗК)-3-аминопирролидинил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил А
29 4-[2-((35)-3-аминопирролидин-1-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2 -фторбензонитрил В
30 4-[2-((ЗК)-3-аминопиперидил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксогидропиримидин-4-ил]-2- фторбензолкарбонитрил А
31 4-[2-((35)-3-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)- 1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
32 4-[2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил А
33 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 -метил-5-( 1 -метил( 1Ннндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4- нл]бензолкарбонитрил А
34 4-{2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-[1- 2.2.2-трифторэтил)-1 Н-ппраюл-4-ил]-1.6- цигидропиримидин-4-ил}-2-фторбензонитрил А
35 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Ниндазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
- 108 036672
36 4-{2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6-оксо-5-[ 1 (2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,6цигидропиримидин-4-ил} -бензонитрил А
37 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 -метил-5-(2-метил(2Ниндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4-ил]-2фторбензолкарбонитрил А
38 4-[2-(4-аминопиперидил)-5-(3,5-дифтор-4- метоксифенил)-1-метил-6-оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил А
40 {4-[2-(4-аминопиперидил)-6-(4-цианофенил)-3-метил-4Эксо(3-гидропиримидин-5-ил)]-2-фторфенил}-Кметил карбоксамид В
41 4-[2-(4-аминопиперидил)-6-(4-цианофенил)-3-метил-4- Оксо(3-гидропиримидин-5-ил)]-2-фторбензамид В
42 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6-оксо-5-(1 - □ксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-1,6- цигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
44 4-{5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(38)(пирролидин-З-илметил)-амино]-1,6цигидропиримидин-4-ил' -бензонитрил В
45 4-{5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(ЗК)(пирролидин-З-илметил)-амино]-1,6цигидропиримидин-4-ил I -бензонитрил В
46 4-[2-[1,4]диазепан-1-ил-5-(3-фтор-4-мегоксифенил)-1метил-6-0кС0-1,6-дигидр0пиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
- 109 036672
47 2-фтор-4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2пиперазин-1 -ил-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил в
48 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2(пиперидин-4-иламино)-1,6-дигид ропиримидин-4-ил ]бензонитрил в
49 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2'-диметиламино-1- метил-6-оксо-1,6-дигидро-[5,5’]бипиримидинил-4-ил]-2фторбензон игр ил А
50 5-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(4-циано-3фторфенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид А
51 2-фтор-4- {5-(4-метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-2-[(3 S)(пирролидин-3-илметил)-амино]-1,6- дигидропиримидин-4-ил}-бензонитрил В
52 2-фтор-4-{5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2-[(ЗК)(пирролидин-3-илметил)-амино]-1,6цигидропиримидин-4-ил}-бензонитрил В
53 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-2(пиперидин-4-иламино)-1,6-дигид ропиримидин-4-ил]бензонитрил в
54 2-фтор-4-[5-(4-мегоксифенил)-1-метил-2-(метил-(38)пирролидин-3-илметиламино)-6-оксо-1,6цигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
55 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2(метилпиперидин-4-ил-амино)-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил В
- 110 036672
56 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-1-метил-2(метилпирролидин-3-илметиламино)-6-оксо-1,6цигадропиримидин-4-ил]-бензонптрил А
57 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(6- циметиламинопиридин-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6- цигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
58 2-фтор-4-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-2-(4метиламинопиперидин-1 -ил)-6-оксо-1,6- цигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
59 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5-(4-диметиламинофенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
50 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6-оксо-5-(6пирролидин-1 -ил-пиридин-3-ил)-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
51 4-[2-[ 1,4] диазепан-1 -ил-5-(6-метоксипир идин-3-ил)-1 метил-6-оксо-1,6-дигвдропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
52 4-[2-[1,4]диазепан-1-ил-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1метил-6-оксо-1,6-дигвдропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил В
53 4-[2-[1,4]диазепан-1-ил-5-(6-диметиламинопиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
54 4-[2-(3-аминоазетидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил В
- 111 036672
65 2-фтор-4-[1-метил-2-(4-метиламинопиперидин-1-ил)-5(2-метил-2Н-индазол-5-ил )-6-оксо-1,6цигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
66 4-[2-[1>4]диазепан-1-ил-1-метил-5-(2-метил-2Н-индазол- 5-ил)-6-оксо-1 Ждигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
67 4-[2-[1>4]диазепан-1-ил-5-(6-диметиламинопиридин-3ил)· 1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
68 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(6-морфолин4-ил-пиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
69 4-[2-(3-аминометилазетидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил В
70 2-фтор-4-[5-(4-метоксифенил)-Гметил-2-(3метиламинометилазетидин-1 -ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
71 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(2метил-2Н-индазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4-ил]-2-фторбензонитрил А
72 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(1 метил-1 Н-индазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4- ил]-2 -фторбензонитрил А
73 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индол-5-ил)-1метил-6-оксо-1,6-Дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
- 112 036672
74 4-[2-(4-аминопипер идин-1 -ил)-1 -метил-5-(1 -метил- 1Ниндол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
75 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индол-6-ил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
76 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(1 -метил- 1Ниндол-6-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
77 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индазол-6-ил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензон игр ил А
78 4-[2-((4К,38)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил)-5-(4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4- ил] -2 -фторбе нзонитр ил А
79 4-[2-((4S, ЗК)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил )-5-(4метоксифенил)-! -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 4-ил]-2-фторбе нзонитр ил А
80 4-[2-(4-диметил аминопиперидин-1 -ил)- 1-метил-5-(2метил-2Н-индазол-6-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин4- ил] -2 -фторбе нзонитр ил А
81 4-[2’-диметиламино-2-(4-диметиламинопиперидин-1ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидро-[5,5’]бипиримидинил-4ил]-2 -фторбензонитрил В
82 4-[2-(4-диметил аминопиперидин-1 -ил)- 1-метил-5-(6метилпиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил В
- 113 036672
S3 4-[5-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-1-метил-2-(4метиламинопиперидин-1-ил)-6-оксо-1,6- цигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
84 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-5-(2Н-индазол-6ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
85 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1-дейтерированный метил-6-оксо-1?6- цигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
86 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4дейтерированный метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-156- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
87 2-фтор-4-[1-метил-2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-5- (1 -метилиндазол-5-ил)-6-оксопиримидин-4- ил]бензонитрил А
88 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(1Н-индазол-5-ил)-1- метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
89 4-[5-(4-аминофенил)-2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
90 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-[4(метиламино)фенил]-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
91 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[3-фтор-4(мегиламино)фенил]-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
- 114 036672
92 4-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил]-5-(6- метоксипиридин-3-ил)-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]2-фторбеизонигрил А
93 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-этокси-5- $торпиридин-3-ил)-1 -метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
94 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-этоксипиридин-3- ил)-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
95 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-этоксифенил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
96 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[4-(2- гидроксиэтокси)фенпл]-1-метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
97 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил )-5-(4-(2- гидроксиэтокси)фенил]-1-метил-6-оксопиримидин-4ил]бензонитрил А
98 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил )-5-(4-(2- метоксиэтокси)фенил]-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]- 2-фторбензонитрил А
99 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил )-5-(4-(2- гидроксиэтил)фенил]-1-метил-6-оксопиримидин-4-ил]- 2-фтор бе нзо н итр и л А
100 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил )-5-(4- (гидроксиметил)фенил]-1 -метил-6-оксопиримидин-4ил]-2-фторбензонитрил А
101 4-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-фторфенил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
- 115 036672
102 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фторфенил)-1- метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
103 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил )-5-(3,5-дифторфенил )-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
104 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3,4-дифторфенил)-1метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
105 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(4метил сульфонилфенил )-6-оксопиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
106 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1- метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
107 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-[4- (метоксиметил)фенил]-1 -метил-6-оксопиримидин-4-ил]- 2-фторбензонитрил А
108 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-6оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
ПО 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -циклопропилметил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил В
111 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-6-(4-хлор-3-фторфенил)-5- (4-метоксифенил)-3-метил-ЗН-пиримидин-4-он В
122 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил )-5-(4-метоксифенил )-6- 0ксо-1Н-пиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
Примечание: данные IC50 клеточного анализа обозначены в следующих диапазонах:
А: < 0,10 мкМ;
В: > 0,10 мкМ- < 1,0 мкМ;
С: > 1,0 мкМ- < 10 мкМ;
D: > 10 мкМ.
Пример 4. Анализ пролиферации линии позитивных по AML клеток Kasumi-1 (клеточный анализ с использованием MTS).
Колориметрический клеточный анализ выполняли для оценивания способности низкомолекулярных ингибиторов LSD-1 действовать на пролиферацию общепринятой линии позитивных по AML раковых клеток Kasumi-1.
Предпосылки анализа.
Показали, что белок LSD-1 играет ключевую роль в биологии ряда типов рака, в том числе SCLC и AML. Для демонстрации ингибирования LSD-1 низкомолекулярными соединениями в качестве потенциальной противораковой терапии выполняли анализ для измерения степени ингибирования пролиферации общепринятой линии позитивных по AML раковых клеток.
Принцип анализа.
Данный клеточный анализ с использованием MTS представлял собой 7-дневный выполняемый в планшетах колориметрический анализ, при котором определяли количество заново образованного NADH в присутствии и отсутствии тестируемого соединения. Эти уровни NADH использовали как показатель количественного определения пролиферации раковых клеток.
Способ анализа.
Общепринятую линию раковых клеток Kasumi-1 с подтвержденной мутацией р53 приобретали в Американской коллекции типовых культур (АТСС) и пересевали по стандартной методике в соответствии с опубликованными АТСС протоколами. Для стандартного анализа эти клетки высевали с плотностью 20000 клеток на 96 лунок. Через 24 ч после посева в клетки добавляли разбавленное при 11 концентрациях тестируемое соединение с диапазонами конечной концентрации от 100 мкМ до 2,0 нМ. Клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 168 ч при 37°С, 5% CO2. В конце периода инкубации данного соединения удаляли 80 мкл среды и добавляли 20 мкл раствора CellTiter 96® AQueous NonRadioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Клетки инкубировали до достижения OD490 > 0,6. Значе- 116 036672 ния IC50 вычисляются с использованием комплекта программного обеспечения IDBS XLfit и включают вычитание фоновых значений OD490, а также нормализацию к DMSO в качестве контролей.
В табл. 5 представлены значения IC50 различных замещенных гетероциклических соединений, раскрываемых в настоящем документе, в отношении клеток Kasumi-1.
Таблица 5
Пример химического синтеза Название Kasumi-1 IC50 (мкМ)
1 4-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-пара- толил-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензонитрил А
3 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил ]бензонитрил А
4 4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(6метилпиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигид ропиримидин-4ил]-бензонитрил В
5 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]бензонитрил А
6 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(4-метоксифенил)-1метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
7 4-[2-(4-аминопнперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4- метоксифенил)-1 -метил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
8 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил -6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил ]-2фторбензонитрил А
- 117 036672
9 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(6-метоксипиридин-3ил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фторбензонитрил А
24 4-[2-(4-аминопиперидил)-1 -метил-5-(2-метил(2Ниндазол-5-ил))-6-оксогидропиримидин-4ил]бензолкарбонитрил А
34 4-{2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-[1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,6дигидропиримидин-4-ил}-2-фторбензонитрил А
35 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-5-(1-метил-1Ниндазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензонитрил А
36 4-{2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-метил-6-оксо-5-[1(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,6дигидропиримидин-4-ил}-бензоннтрил А
65 2-фтор-4-[1-метил-2-(4-метиламинопиперидин-1-ил)-5- (2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-бензонитрил А
66 4- [ 2 - [ 1,4]диазепан-1 -ил-1 -метил-5-(2-метил-2Ниндазол-5-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2фтор б ензон итрил А
71 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-1 -метил-5-(2метил-2Н-индазол-5-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
88 4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил )-5-( 1Н-индазол-5-ил)-1 метил-6-оксопиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил А
Пример 5: in vivo исследование ксенотрансплантации - ксенотрансплантат MCF-7.
Гранулы с замедленным высвобождением, содержащие 0,72 мг 17-β эстрадиола, имплантировали подкожно мышам nu/nu. Клетки MCF-7 выращивали на RPMI, содержащей 10% FBS, при 5% CO2, 37°C. Клетки откручивали и повторно суспендировали в 50% RPMI (бессывороточной) и 50% матригеля при 1x107 клеток/мл. Клетки MCF-7 вводили подкожной инъекцией (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 суток после имплантации гранул и дважды в неделю контролировали объем опухоли (длина х ширина2/2). При достижении опухолями среднего объема ~200 мм3 животных рандомизировали и начинали лечение. Животных обрабатывали средой или соединением ежесуточно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали дважды в неделю на протяжении исследования. В конце периода лечения забирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Пример 6: in vivo исследование ксенотрансплантации - ксенотрансплантат LNCaP.
Клетки LNCaP со стабильным нокдауном LSD-1 (клетки shLSD-1) или контрольные клетки (такие как клетки shNTC) инокулировали в боковую часть спины бестимусным мышам подкожной инъекцией (такой как 3x106 клеток в 100 мкл 50% RPMI 1640/BD матригеля). Массу мыши и размер опухоли измеряли один раз в неделю и устанавливали объем опухоли с использованием формулы (7i/6)(LxW), в которой L=длина опухоли, a W=ширина опухоли. Применяли двухвыборочный t-критерий для определения статистических различий в среднем объеме опухоли у двух групп.
Немодифицированные клетки LNCaP инокулировали путем подкожной инъекции в боковую часть спины бестимусным мышам (такой как 3x106 клеток в 100 мкл 50% RPMI 1640/BD матригеля). Через три недели мышам один раз в сутки вводили внутриперитонеальной инъекцией воду (контроль), паргилин (0,53 или 1,59 мг; 1 или 3 мМ конечной концентрации, при условии 70% биодоступности), или ХВ154 (4 или 20 мкг; 1 или 5 мкМ конечной концентрации, при условии 70% биодоступности) или обрабатывали тестируемым соединением (5 мг/кг каждую неделю или 10 мг/кг каждую неделю). Лечение продолжали три недели, в течение которых измеряли массу мыши и объем опухоли, как указано выше.
Клетки shLSD-1, LNCaP или контрольные клетки вводили инъекцией бестимусным мышам, как
- 118 036672 указано выше. Через три недели мышей внутриперитонеально обрабатывали 2,6 мкг митомицина С (с предусматриваемой конечной концентрацией 1 мкМ, при условии 40% биодоступности), олапарибом (например, приблизительно 0,5-25 мг/кг) или средой один раз в сутки в течение трех недель. В других примерах немодифицированные клетки LNCaP вводили инъекцией бестимусным мышам, как указано выше.
Через три недели мышей обрабатывали тестируемыми соединениями или средой, как указано выше, с ММС или олапарибом. Лечение продолжали три недели, в течение которых измеряли массу мыши и объем опухоли, как указано выше.
Снижение объема опухоли по сравнению с контролем у мышей, инъецированных клетками shLSD1, указывает на то, что ингибирование LSD-1 снижает размер опухоли in vivo.
Подобным образом, снижение объема опухоли по сравнению с контролем у мышей, инъецированных клетками LNCaP и обработанных соединением, раскрываемым в настоящем документе, указывает на то, что ингибирование LSD-1 снижает размер опухоли in vivo. Наконец, снижение объема опухоли у мышей, инъецированных клетками LNCaP и обработанных соединением, раскрываемым в настоящем документе, с олапарибом, по сравнению с мышами, обработанными соединением, раскрываемым в настоящем документе, отдельно, указывает на то, что ингибирование LSD-1 и ингибирование PARP снижает рост опухоли in vivo.
Собранную ткань ксенотрансплантата проверяли на предмет доказательства ингибирования LSD-1. Ее оценивали с помощью вестерн-блоттинга для исследования общих уровней гистоновых меток 2MK4 и 2MK9, экспрессии генов FA/BRCA, убиквитинирования FANCD2 и уровней белка LSD-1 в случаях клеток shRNA. Снижение одного или нескольких из данных параметров указывает на эффективное ингибирование LSD 1. Кроме того, оценивали эффекты репарации повреждения ДНК с окрашиванием на предмет Н2АХ.
III. Получение фармацевтических дозированных форм.
Пример 1: пероральная таблетка.
Таблетку получали путем смешивания 48% по массе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45% по массе микрокристаллической целлюлозы, 5% по массе низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 2% по массе стеарата магния. Таблетки получили путем прямого прессования. Обеспечивали общую массу прессованных таблеток 250-500 мг.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль
    θ (I), где W представляет собой С-Н или C-F;
    X представляет собой водород, галоген, -CN, С2алкинил, необязательно замещенный С5циклоалкилом, С5карбоциклил-С2алкинил, С6арил, необязательно замещенный галогеном, С-С2алкилом, необязательно замещенным ОН или ОМе, метоксигруппой, этоксигруппой, CF3 группой, карбоксилом, карбоксамидом, амином, NMe2, OCD3, ОСН2СН2ОН, OCH2CH2OMe или -SO2Me, или моноциклический или бициклический С3-C8-гетероарил, содержащий кислород или азот и необязательно замещенный оксогруппой, NMe2, Cl-C2-алкилом, необязательно замещенным CF3, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, карбоксамидом или N-присоединенным С4гетероциклилом, содержащим азот или кислород;
    Y представляет собой водород, CD3, Cl-С3-алкил, необязательно замещенный СООН, CO(NH2) или ОН, или С3циклоалкил(С1-С3)алкил;
    Z выбран из N-присоединенного С3-C8-гетероциклила, содержащего азот и необязательно замещенного галогеном, NHMe, NMe2, амином, метилом, необязательно замещенным NHMe или NH2, -N(R)С5гетероциклила, содержащего азот, и -N(R)-С4гетероциклил(Сl-С3)алкила, содержащего азот; и
    R представляет собой водород или C1-С4-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой С-Н.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой C-F.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой водород.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой галоген.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой С2алкинил.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой С5карбоциклил-С2алкинил.
    - 119 036672
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой С6арил или моноциклический или бициклический С3-C8-гетероарил.
  9. 9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой фенил.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой моноциклический или бициклический С3-C8-гетероарил.
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где моноциклический или бициклический С3-C8-гетероарил выбран из пиридинила, пиразолила или индазолила.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N(Н)С4гетероциклил(С1-С3)алкил.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N(Ме)-С4гетероциклил(С1-С3)αлкил.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N(R)С4гетероциклил-С1алкил.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой Nприсоединенный С3-C8-гетероциклил.
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где N-присоединенный Q-C8гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный N-присоединенный гетероциклил.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где N-присоединенный Q-C8гетероциклил представляет собой 6-членный N-присоединенный гетероциклил.
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где N-присоединенный С3-С8гетероциклил представляет собой пиперидин.
  19. 19. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, где пиперидин представляет собой 4-аминопиперидин.
  20. 20. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой водород.
  21. 21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой С1-С3алкил.
  22. 22. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, где C1-С3-aлкил представляет собой метильную группу.
    23. Соединение по п. 1 24. Соединение по п.1 25. Соединение по п.1 26. Соединение по п.1 27. Соединение по п.1 28. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру 4/././р XXX у/к F или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру ^.NH, 44-/ ХСХ x0A?S или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру 44/ν4 XLI или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру Чл χΟ-АУ1 0 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
    - 120 036672
    29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
    30. Фармацевтическая композиция для ингибирования лизин-специфической деметилазы-1 для лечения острого миелоидного лейкоза, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
    31. Способ регуляции генной транскрипции в клетке, включающий ингибирование активности лизин-специфической деметилазы-1 путем воздействия на фермент лизин-специфическую деметилазу-1 соединением формулы (I) по любому из пп.1-29.
    32. Способ лечения острого миелоидного лейкоза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201692079A 2014-05-01 2015-04-30 Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 EA036672B8 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461987354P 2014-05-01 2014-05-01
PCT/US2015/028635 WO2015168466A1 (en) 2014-05-01 2015-04-30 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201692079A1 EA201692079A1 (ru) 2017-04-28
EA036672B1 true EA036672B1 (ru) 2020-12-07
EA036672B8 EA036672B8 (ru) 2021-01-13

Family

ID=54354743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692079A EA036672B8 (ru) 2014-05-01 2015-04-30 Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1

Country Status (31)

Country Link
US (9) US9255097B2 (ru)
EP (1) EP3137169B1 (ru)
JP (1) JP6493890B2 (ru)
KR (1) KR102400920B1 (ru)
CN (1) CN106659914B (ru)
AR (1) AR100251A1 (ru)
AU (1) AU2015253040B2 (ru)
BR (1) BR112016025248B1 (ru)
CA (1) CA2947283C (ru)
CL (1) CL2016002736A1 (ru)
CY (1) CY1124959T1 (ru)
DK (1) DK3137169T3 (ru)
EA (1) EA036672B8 (ru)
ES (1) ES2903423T3 (ru)
HR (1) HRP20220096T1 (ru)
HU (1) HUE057895T2 (ru)
IL (1) IL248505B (ru)
LT (1) LT3137169T (ru)
MX (1) MX2016014253A (ru)
NI (1) NI201600165A (ru)
PE (1) PE20161438A1 (ru)
PH (1) PH12016502179A1 (ru)
PL (1) PL3137169T3 (ru)
PT (1) PT3137169T (ru)
RS (1) RS62874B1 (ru)
SA (2) SA519410025B1 (ru)
SG (1) SG11201609033TA (ru)
SI (1) SI3137169T1 (ru)
TW (1) TWI676620B (ru)
WO (1) WO2015168466A1 (ru)
ZA (1) ZA201607613B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
MX2016014253A (es) * 2014-05-01 2017-02-08 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina.
RS64423B1 (sr) * 2014-07-03 2023-09-29 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
EP3307909A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203405A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
PT3371152T (pt) 2015-11-05 2021-02-01 Celgene Quanticel Res Inc Composições compreendendo um inibidor de lisina específica desmetilase-1 com um anel de pirimidina e sua utilização no tratamento do cancro
EP3381896B1 (en) * 2015-11-27 2023-01-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl compound or salt thereof
CA3009805C (en) 2015-12-29 2023-10-17 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
IL261721B (en) 2016-03-15 2022-07-01 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
IL303436A (en) * 2016-08-10 2023-08-01 Celgene Quanticel Res Inc Treatment of solid tumors and non-Hodgkin's lymphomas that have progressed and/or are resistant
WO2018059549A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Novartis Ag Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
WO2018083138A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
CN110730678B (zh) 2017-01-10 2022-07-15 诺华股份有限公司 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合
EP3600301B1 (en) 2017-03-30 2024-07-03 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Kdm4 inhibitors
JP6738962B2 (ja) * 2017-05-26 2020-08-12 大鵬薬品工業株式会社 新規なビフェニル化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
EP3632897A4 (en) 2017-05-26 2020-10-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. NEW BIPHENYL COMPOUND OR SALT OF THE SAME
AU2018276611B2 (en) 2017-05-31 2022-01-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic effect of LSD1 inhibitor based on expression of INSM1
CN110996949A (zh) 2017-08-03 2020-04-10 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 用于治疗行为改变的方法
US10561655B2 (en) * 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
CN109668987A (zh) * 2019-02-27 2019-04-23 浙江华贝药业有限责任公司 一种3-氨基哌啶二盐酸盐对映异构体测定分析方法
JP7535797B2 (ja) 2019-03-20 2024-08-19 オリソン ヘノミクス，ソシエダ アノニマ 化合物バフィデムスタット（ｖａｆｉｄｅｍｓｔａｔ）などｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した注意欠陥多動性障害の処置方法
CN113613653A (zh) 2019-03-20 2021-11-05 奥莱松基因组股份有限公司 治疗边缘型人格障碍的方法
KR20220024639A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 셀진 코포레이션 백혈병 또는 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 베네토클락스, 길테리티닙, 미도스타우린 또는 다른 화합물과 조합된 아자시티딘
WO2021004610A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
WO2021063821A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Pyrimidinedione derivatives
MX2022010912A (es) * 2020-03-06 2022-11-09 Celgene Quanticel Res Inc Combinacion de un inhibidor de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd-1) y nivolumab para usarse en el tratamiento de cancer de pulmon de celulas peque?as (sclc) o cancer de pulmon de celulas no peque?as escamosas (sqnsclc).
US20230241063A1 (en) 2020-06-05 2023-08-03 Celgene Quanticel Research, Inc. Methods of treating prostate cancer
US20240216357A1 (en) * 2021-03-24 2024-07-04 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Polycyclic compound and application thereof
TW202304416A (zh) 2021-04-08 2023-02-01 西班牙商奧萊松基因組股份有限公司 用於治療骨髓癌的ｌｓｄ１抑制劑的組合
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer
WO2024119067A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242608A1 (en) * 2003-04-03 2004-12-02 Durley Richard C. Substituted pyrimidinones
US7037918B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-02 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US20100048591A1 (en) * 2006-12-11 2010-02-25 Bionomics Limited Chemical compounds and processes
US7767669B2 (en) * 2002-11-21 2010-08-03 Novartis Ag Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550147A (en) * 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2002102313A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
EA201100255A1 (ru) 2008-07-29 2011-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 5-алкинилпиримидины
TWI435874B (zh) * 2008-10-31 2014-05-01 Toray Industries 環己烷衍生物及其醫藥用途
EP2568812B1 (en) * 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
WO2012135113A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2013175789A1 (ja) 2012-05-24 2013-11-28 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
EP2970285B1 (en) 2013-03-11 2019-04-17 AbbVie Inc. Fused tetracyclic bromodomain inhibitors
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
FI3640241T3 (fi) 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
MX2016007585A (es) * 2013-12-11 2016-12-16 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina.
MX2016014253A (es) * 2014-05-01 2017-02-08 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina.
US20160022684A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Pharmacyclics Llc Bet inhibitor and bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations
US20190055235A1 (en) 2014-12-17 2019-02-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
PT3371152T (pt) * 2015-11-05 2021-02-01 Celgene Quanticel Res Inc Composições compreendendo um inibidor de lisina específica desmetilase-1 com um anel de pirimidina e sua utilização no tratamento do cancro

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037918B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-02 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7767669B2 (en) * 2002-11-21 2010-08-03 Novartis Ag Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
US20040242608A1 (en) * 2003-04-03 2004-12-02 Durley Richard C. Substituted pyrimidinones
US20100048591A1 (en) * 2006-12-11 2010-02-25 Bionomics Limited Chemical compounds and processes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAN, H. et al. Synergistic Re-Activation of Epigenetically Silenced Genes by Combinatorial Inhibition of DNMTs and LSD1 in Cancer Cells. PLOS ONE. 2013, Vol. 8 (9), e75136, entire document, especially p. 2, Para 2, p. 2, Para 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US11084793B2 (en) 2021-08-10
NI201600165A (es) 2017-03-13
BR112016025248B1 (pt) 2022-12-13
HUE057895T2 (hu) 2022-06-28
WO2015168466A8 (en) 2016-11-24
US20170349555A1 (en) 2017-12-07
US9255097B2 (en) 2016-02-09
US20160130247A1 (en) 2016-05-12
US9573930B2 (en) 2017-02-21
EP3137169B1 (en) 2021-11-10
PH12016502179A1 (en) 2017-02-13
CY1124959T1 (el) 2023-01-05
LT3137169T (lt) 2022-04-11
PT3137169T (pt) 2022-01-25
KR20160144506A (ko) 2016-12-16
US20200231549A1 (en) 2020-07-23
US20180325900A1 (en) 2018-11-15
CN106659914B (zh) 2020-06-19
US10023543B2 (en) 2018-07-17
US20150315187A1 (en) 2015-11-05
EA036672B8 (ru) 2021-01-13
TW201623254A (zh) 2016-07-01
US10207999B2 (en) 2019-02-19
US10654810B2 (en) 2020-05-19
TWI676620B (zh) 2019-11-11
AU2015253040A8 (en) 2017-06-15
ZA201607613B (en) 2017-11-29
US20220153706A1 (en) 2022-05-19
AU2015253040A1 (en) 2016-11-24
CA2947283C (en) 2023-01-24
CN106659914A (zh) 2017-05-10
SI3137169T1 (sl) 2022-04-29
US9776974B2 (en) 2017-10-03
SA519410025B1 (ar) 2022-06-01
EA201692079A1 (ru) 2017-04-28
HRP20220096T1 (hr) 2022-04-15
AU2015253040B2 (en) 2020-04-09
JP6493890B2 (ja) 2019-04-03
IL248505A0 (en) 2016-12-29
US20160152595A1 (en) 2016-06-02
NZ725914A (en) 2023-09-29
US20170114024A1 (en) 2017-04-27
SG11201609033TA (en) 2016-11-29
AR100251A1 (es) 2016-09-21
MX2016014253A (es) 2017-02-08
US9771329B2 (en) 2017-09-26
WO2015168466A1 (en) 2015-11-05
IL248505B (en) 2021-01-31
JP2017514830A (ja) 2017-06-08
PL3137169T3 (pl) 2022-02-28
EP3137169A1 (en) 2017-03-08
ES2903423T3 (es) 2022-04-01
PE20161438A1 (es) 2017-01-18
SA516380201B1 (ar) 2019-11-20
US20170349556A1 (en) 2017-12-07
DK3137169T3 (da) 2022-02-14
US11987560B2 (en) 2024-05-21
KR102400920B1 (ko) 2022-05-20
EP3137169A4 (en) 2018-01-10
BR112016025248A2 (pt) 2018-06-19
RS62874B1 (sr) 2022-02-28
CA2947283A1 (en) 2015-11-05
CL2016002736A1 (es) 2017-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11987560B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6525422B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
NZ725914B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM