CN106008332B - 一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素b6的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由2‑甲基‑2‑环戊烯酮制备维生素B6的方法。该方法是以2‑甲基‑2‑环戊烯酮为起始原料，在碱性催化剂催化下，和甲醛经羟甲基化反应生成4,5‑二羟甲基‑2‑甲基‑2‑环戊烯酮，不经分离，4,5‑二羟甲基‑2‑甲基‑2‑环戊烯酮经臭氧化得到2,3‑二羟甲基‑4,5‑二氧代正己醛，所得2,3‑二羟甲基‑4,5‑二氧代正己醛直接和氨缩合、盐酸酸化制得维生素B6。本发明的工艺流程短，所用原料原子利用率高，产品成本低，废水排放少，环保性好，适于VB6的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素B6的方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
维生素B6，化学名：5-羟基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐或3-羟基-2-甲基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐，简称VB6，是人体所必需的维生素之一，其在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，在一定条件下，三者在体内可相互转化，工业上合成的一般为吡哆醇盐酸盐，即2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐。
工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，例如美国专利US3227721使用2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯为起始原料，经四氢铝锂还原制备维生素B6，但四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，操作安全隐患大。为了克服早期方法的不足，我国在维生素B6生产中有采用草酰噁唑工艺的，虽然总收率提高到54％左右，但该工艺是以4-甲基-5-烷氧基噁唑为关键中间体，而4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备较为繁琐，需要使用三氯氧磷等脱水剂关环，废水量大，不利于环境保护。
目前，现有的化学合成法制备VB6工艺，大都使用4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-正丙基-4，7-二氢-1，3- 二噁庚英为起始原料，经过加成及芳构化反应、水解反应等制备VB6，此类方法在4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英在Diels-Alder加成反应过程中需要加入碱性试剂，在芳构反应过程中需要加入金属离子络合剂去除了体系中的金属离子。因此，存在着生产周期长，产生的三废多，环境污染，以及Diels-Alder加成反应温度高(150℃以上)产品着色较重，脱色困难等问题。
综上，现有的化学合成制备VB6的方法主要问题是步骤繁琐、生产周期长，产生的三废多、环境污染严重，产品着色较重、脱色困难；本发明旨在克服这些技术难题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种环境友好的维生素B6的便捷制备方法，产品易于脱色，后处理容易，废水少；本发明提供的是一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素B6的方法。
术语说明：
化合物I：维生素B6；具有式I所示的结构；
化合物II：2-甲基-2-环戊烯酮(II)；
化合物III：4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮(III)；
化合物IV：2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)。
以上化合物编号与说明书中的反应式中的结构式编号是对应一致的。
本发明的技术方案如下:
一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素B6的方法，包括步骤：
(1)在溶剂中，2-甲基-2-环戊烯酮(II)与甲醛或多聚甲醛在碱催化作用下，经羟甲基化反应生成 4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮(III)的溶液；
(2)向步骤(1)所得的溶液中通入臭氧，使4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮(III)的碳碳双键氧化，得到2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)的溶液；去除溶液中的臭氧；然后，
(3)加入氨源，使2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)和氨进行缩合成环的反应，反应完毕蒸出溶剂和水，向所得残余物中加入乙醇、盐酸和活性炭，加热成盐脱色，过滤，滤液冷却析晶，得维生素B6。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；优选溶剂用量为2- 甲基-2-环戊烯酮4-15倍(质量比)。
根据本发明优选的，步骤(1)的甲醛是浓度25-35wt％的甲醛水溶液、多聚甲醛之一或组合；甲醛与2-甲基-2-环戊烯酮的摩尔比为2.0-4.0:1；所述多聚甲醛优选低聚合度多聚甲醛，聚合度在8～30，折合甲醛单体计，多聚甲醛与2-甲基-2-环戊烯酮的摩尔比为2.0-4.0:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所用的碱催化剂是氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合。优选碱催化剂的用量是2-甲基-2-环戊烯酮(II)质量的1-10％，最优选碱催化剂占2-甲基-2-环戊烯酮(II)质量的6-8％。
根据本发明优选的，步骤(1)所述羟甲基化反应温度为20-70℃，进一步优选30-60℃，最优选45-50℃。所述羟甲基化反应时间4-8小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述臭氧是由臭氧发生器产生，利用臭氧发生器调节臭氧的通入速度为0.5-3.0克/小时。步骤(2)臭氧化反应温度为-40至-10℃；反应时间以GC监测III完全转化为依据，一般需要3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述去除溶液中的臭氧是通入氮气置换臭氧20-40min。检测溶液中臭氧检测未达阴性时，再加入还原剂分解残余的臭氧。分解残余臭氧所用的还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或保险粉，加入还原剂的量以臭氧检测为阴性为止。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述氨源是：氨气、氨醇溶液或氨水。所述氨源中所含的氨与2- 甲基-2-环戊烯酮(II)的摩尔比为1.2-3.0。
以上所述氨醇溶液优选含20-40wt％氨气的甲醇溶液，含20-40wt％氨气的乙醇溶液，特别优选含 25-30wt％氨气的甲醇溶液，均为质量分数。
以上所述氨水的浓度优选质量分数15-25％的氨水
根据本发明优选的，步骤(3)中，2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)和氨的缩合成环反应温度为10-50℃，进一步优选20-35℃，最优选20-25℃。缩合成环反应时间为2-6小时；优选3-4小时。
根据本发明优选的，步骤(3)所用盐酸与2-甲基-2-环戊烯酮(II)的摩尔比为(1.2-3.0)：1，活性炭用量为2-甲基-2-环戊烯酮(II)的2-10％(质量比)。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的加热成盐脱色是加热至50-70℃，经0.5-1小时后，趁热过滤；所述滤液冷却析晶是使滤液冷却至0-5℃，析出固体，过滤，得维生素B6。
本发明方法的反应路线如下：
本发明的技术特点及优良效果：
本发明提供一种由2-甲基-2-环戊烯酮简便制备维生素B6的绿色合成方法，该方法利用2-甲基-2-环戊烯酮(II)活化的4,5-二位与甲醛或多聚甲醛经羟甲基化反应生成4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮(III)，该化合物III经臭氧化得到2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)，然后该化合物IV和氨缩合成环，加入盐酸和活性炭，加热成盐脱色，过滤，得维生素B6。
1、本发明不使用价格较高并且制备过程污染大的4-甲基-5-烷氧基噁唑，不需进行温度高的 Diels-Alder加成反应，并因避免了温度较高的Diels-Alder反应，所得产品色泽浅，易于脱色。
2、与现有同类产品的制备方法相比，本发明的VB6制备过程几乎没有废水产生、绿色环保。
3、本发明由2-甲基-2-环戊烯酮经“一锅法”制备VB6，易于操作和工业化，原料原子经济性高，收率高，更重要的是，本发明废水量少近乎为零排放，更适合于规模工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。
原料2-甲基-2-环戊烯酮为市购或按现有技术由4-氧代正己醛经分子内脱水缩合制备。
原料II、中间产物III和IV的纯度通过气相色谱检测，标示为(GC)；终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(HPLC)。气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。臭氧发生器HCO-1。
实施例中使用溶剂的浓度％均为质量百分比。多聚甲醛聚合度在9～12。
实施例1：维生素B6(I)的制备
向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入90克甲醇，13.4克(0.1 摩尔)2-甲基-2-环戊烯酮，1.0克碳酸钾，升温至50℃，滴加30克30％甲醛水溶液，滴毕，50℃反应5 小时得到化合物III的溶液。冷却至-30℃，将恒压滴液漏斗改为气体导入管，通入由臭氧发生器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时后，取样检测，化合物III完全转化后，通入氮气置换 30分钟，加入亚硫酸钠消除残余臭氧，直至臭氧检测为阴性。自然升至常温，向其中通入3.5克氨气，20-25℃搅拌反应3小时，减压回收甲醇和水，向残余物中加入40克乙醇，18克35％的浓盐酸，0.6克活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到18.9克产品维生素B6(I)，纯度99.7％(HPLC)，收率92.0％(以2-甲基-2-环戊烯酮计)。所得产品和维生素B6标准品进行比对，液相保留时间相同。
实施例2：维生素B6(I)的制备
向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入100克甲醇，13.4克(0.1 摩尔)2-甲基-2-环戊烯酮，1.0克氟化钾，升温至50℃，滴加30克30％甲醛水溶液，滴毕，50℃反应4 小时得到化合物III的溶液。冷却至-30℃，将恒压滴液漏斗改为气体导入管，通入由臭氧发生器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时后，取样检测，化合物III完全转化后，通入氮气置换 30分钟，加入保险粉消除残余臭氧，直至臭氧检测为阴性。自然升至常温，向其中通入11.5克30％氨气甲醇溶液，20-25℃搅拌反应3小时，减压回收甲醇和水，向残余物中加入40克乙醇，18克35％的浓盐酸， 0.6克活性炭，55-60℃成盐、脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到 18.8克产品维生素B6(I)，纯度99.6％(HPLC)，收率91.5％(以2-甲基-2-环戊烯酮计)。所得产品和维生素B6标准品进行比对，液相保留时间相同。
实施例3：维生素B6(I)的制备
向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入90克乙醇，13.4克(0.1 摩尔)2-甲基-2-环戊烯酮，1.0克三正丁胺，9.0克多聚甲醛，50℃反应5小时得到化合物III的溶液。冷却至-25℃，将恒压滴液漏斗改为气体导入管，通入由臭氧发生器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时后，取样检测，化合物III完全转化后，通入氮气置换30分钟，加入亚硫酸钠消除残余臭氧，直至臭氧检测为阴性。自然升至常温，向其中通入3.5克氨气，20-25℃搅拌反应3小时，减压回收乙醇，向残余物中加入40克乙醇，18克35％的浓盐酸，0.6克活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到18.1克产品维生素B6(I)，纯度99.5％(HPLC)，收率88.1％(以2-甲基-2-环戊烯酮计)。所得产品和维生素B6标准品进行比对，液相保留时间相同。
实施例4：维生素B6(I)的制备
向500毫升带有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的四口烧瓶中加入90克甲醇，13.4克(0.1 摩尔)2-甲基-2-环戊烯酮，1.0克哌啶，9.0克多聚甲醛，45℃反应4小时得到化合物III的溶液。冷却至-30℃，将恒压滴液漏斗改为气体导入管，通入由臭氧发生器所制得的臭氧，臭氧通入速度为1.0-2.0克每小时，通入3小时后，取样检测，化合物III完全转化后，通入氮气置换30分钟，加入保险粉消除残余臭氧，直至臭氧检测为阴性。自然升至常温，向其中通入21.0克17％的氨水，20-25℃搅拌反应3小时，减压回收甲醇和水，向残余物中加入40克乙醇，18克35％的浓盐酸，0.6克活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到18.5克产品维生素B6(I)，纯度99.8％(HPLC)，收率90.0％(以2-甲基-2-环戊烯酮计)。所得产品和维生素B6标准品进行比对，液相保留时间相同。
Claims (16)
1.一种维生素B6的制备方法，包括步骤：
(1)在溶剂中，2-甲基-2-环戊烯酮(Ⅱ)与甲醛或多聚甲醛在碱催化作用下，经羟甲基化反应生成4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮(Ⅲ)的溶液；
(2)向步骤(1)所得的溶液中通入臭氧，使4,5-二羟甲基-2-甲基-2-环戊烯酮(Ⅲ)的碳碳双键氧化，得到2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(Ⅳ)的溶液；去除溶液中的臭氧；然后，
(3)加入氨源，使2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(Ⅳ)和氨进行缩合成环的反应，反应完毕蒸出溶剂和水，向所得残余物中加入乙醇、盐酸和活性炭，加热成盐脱色，过滤，滤液冷却析晶，得维生素B6。
2.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇之一或其混合物。
3.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂用量为2-甲基-2-环戊烯酮4-15质量倍。
4.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的甲醛是浓度25-35wt％的甲醛水溶液。
5.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述甲醛与2-甲基-2-环戊烯酮的摩尔比为2.0-4.0:1。
6.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的碱催化剂是氟化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合。
7.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)所述羟甲基化反应温度为20-70℃。
8.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(1)所述羟甲基化反应温度为反应温度为30-60℃。
9.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述臭氧是由臭氧发生器产生，利用臭氧发生器调节臭氧的通入速度为0.5-3.0克/小时。
10.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(2)臭氧化反应温度为-40至-10℃。
11.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述去除溶液中的臭氧是通入氮气置换臭氧20-40min。
12.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述氨源是氨气、氨醇溶液或氨水。
13.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述氨源中所含的氨与2-甲基-2-环戊烯酮(Ⅱ)的摩尔比为1.2-3.0:1。
14.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(3)中，2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(Ⅳ)和氨的缩合成环反应温度为10-50℃。
15.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(3)中，2,3-二羟甲基-4,5-二氧代正己醛(Ⅳ)和氨的缩合成环反应温度为20-35℃。
16.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤(3)所用盐酸与2-甲基-2-环戊烯酮(Ⅱ)的摩尔比为(1.2-3.0)：1，活性炭用量为2-甲基-2-环戊烯酮(Ⅱ)的2-10％质量比。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A method for preparing vitamin B6from 2-methyl-2-cyclopentenone Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20180619 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |