CN104710351B - 一种维生素b6的连续制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素B6的连续制备方法，在多釜串联的连续反应装置内，4‑甲基‑5‑乙氧基噁唑和2‑异丙基‑4,7‑二氢‑1,3‑二噁庚英进行Diels‑Alder加成反应，从而得到关键中间体式Ⅳ化合物，进一步经芳构化、酸解得到维生素B6。本发明的方法，反应物及产物破坏程度降低，可以减少副反应的发生，并提高了反应选择性和产品收率及生产效率，且可以得到高纯度维生素B6。

Description

一种维生素B6的连续制备方法
技术领域
本发明涉及维生素的生产技术领域，具体涉及维生素B6的连续制备方法。
背景技术
维生素B6是人体必需的维生素之一，对于人体各种生理功能的调节以及生长发育等有着至关重要的作用。维生素B6可维持体液中钠、钾的平衡、调节体液以及参与红细胞的制造，因此常被用于治疗人体内维生素B6缺乏及其他疾病的辅助治疗，还可用于食品添加剂。
维生素B6的化学合成目前主要采用如下工艺：4-甲基-5-乙氧基噁唑与2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英进行Diels-Alder加成反应，加成产物在酸性条件下进行芳构化反应得到1,5-二氢-3—异丙基-8-甲基吡啶并[3,4-e][1,3]二氧庚环-9-醇，后者通过水解反应得到维生素B6。合成路线如下：
CN101402600A公开了在Diels-Alder加成反应加入三乙胺等碱性试剂、在芳构化反应中加入金属离子络合物的工艺。此工艺步骤包括：1）Diels-Alder加成反应需要加入三乙胺，反应10-20小时。反应结束后，进行减压蒸馏；2）蒸馏残留物（加成产物）中加入乙醇，冷却至室温，加入水、乙二胺四乙酸、盐酸，进行芳构化反应，先室温保温反应10-20小时，再升温至50-90℃保温反应4小时。反应结束后，进行减压蒸馏；3）蒸馏残留物（芳构化产物）中加入盐酸进行水解反应，反应10-20小时。反应结束后，进行减压蒸馏；4）蒸馏残留物（水解产物）中加入乙醇，再减压蒸馏；5）最后加入乙醇结晶，得到维生素B6产品。此工艺操作非常繁琐，生产周期很长。
CN101397271A公开的工艺省去了芳构化一步反应。此工艺虽然缩短了反应周期，但对整个维生素B6的生产周期影响不大，因为维生素B6生产周期关键是Diels-Alder加成反应时间。一般情况下，Diels-Alder加成反应需要15-20小时，芳构化反应需要1小时，水解反应需要0.5-2小时。而且由于省去了芳构化一步反应，会使产品质量下降。
此外，在工业生产上，目前文献报道的Diels-Alder加成反应通常都在间歇式反应釜中进行，后处理繁琐，而且由于反应后处理温度较高，容易产生较多副产物，导致收率偏低。
因此，本领域尚需一种新型的维生素B6的制备方法，使反应物及产物破坏程度降低，减少副反应的发生，提高了反应选择性和产品收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维生素B6的连续制备方法。
本发明的第一方面，提供一种式Ⅳ化合物的制备方法，采用包含至少两个串联的反应釜的连续反应装置制备式Ⅳ化合物，包括以下步骤：
i)将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物混合得到反应原料；
ii)将所述反应原料连续输送至所述连续反应装置的第一个反应釜内，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在所述第一个反应釜内反应得到反应液；
iii)随着所述反应原料的连续进入，所述反应液依次通过串联的反应釜；
iv)在最后一个反应釜收集反应产物式Ⅳ化合物。
在另一优选例中，所述连续反应装置包含2-5个串联的反应釜。
在另一优选例中，所述连续反应装置包含3-5个串联的反应釜。
在另一优选例中，各串联的反应釜内的反应温度独立地为140-160℃，较佳地为150-155℃。
在另一优选例中，各串联的反应釜内的搅拌速度独立地为100-300rpm，较佳地为150-250rpm。
在另一优选例中，制备式IV化合物的总反应时间为10-30小时，较佳地为12-22小时。
本发明的第二方面，提供一种维生素B6的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应得到式IV化合物；
b)式IV化合物进行芳构化反应得到式V化合物；
c)式V化合物经盐酸水解得到维生素B6，
其中，所述步骤a)中，采用包含至少两个串联的反应釜的连续反应装置制备式Ⅳ化合物，包括以下步骤：
i)将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物混合得到反应原料；
ii)将所述反应原料连续输送至所述连续反应装置的第一个反应釜内，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在所述第一个反应釜内反应得到反应液；
iii)随着所述反应原料的连续进入，所述反应液依次通过串联的反应釜；
iv)在最后一个反应釜收集反应产物式Ⅳ化合物。
在另一优选例中，所述连续反应装置包含2-5个串联的反应釜。
在另一优选例中，所述连续反应装置包含3-5个串联的反应釜。
在另一优选例中，各串联的反应釜内的反应温度独立地为140-160℃，较佳地为150-155℃。
在另一优选例中，各串联的反应釜内的搅拌速度独立地为100-300rpm，较佳地为150-250rpm。
在另一优选例中，得到式IV化合物的总反应时间为10-30小时，较佳地为12-22小时。
本发明在Diels-Alder反应过程中采用多釜串联工艺进行连续进料，使反应物及产物破坏程度降低，减少副反应的发生，提高了反应选择性和产品收率，提高了生产效率。采用本发明方法得到的维生素B6纯度99%以上。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明方法的三釜串联装置图。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现在原料式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物发生Diels-Alder反应过程中，采用多釜串联工艺进行连续进料，使反应物及产物破坏程度降低，减少副反应的发生，提高了反应选择性和产品收率，提高了生产效率。采用本发明方法得到的维生素B6纯度99%以上。在此基础上，完成了本发明。
连续反应装置
本发明中，连续反应装置包含至少两个串联的反应釜。较佳地，包含3-5个串联的反应釜。
以三釜串联为例，描述本发明的连续反应装置。如图1所示，本发明的连续反应装置，包含三个串联的溢流瓶，分别为溢流瓶1、溢流瓶2和溢流瓶3，通过串联的方式连接。式II化合物和式III化合物混合作为反应原料连续输入到溢流瓶1，随着反应原料的连续输入，溢流瓶1中的反应液进入溢流瓶2，进而进入溢流瓶3，收集溢流瓶3中的流出液得到式IV化合物，即关键中间体。
式IV化合物的制备方法
式Ⅳ化合物是制备维生素B6的关键中间体，其结构如下所示：
本发明提供的式Ⅳ化合物的制备方法，采用包含至少两个串联的反应釜的连续反应装置进行制备式Ⅳ化合物，包括以下步骤：
i)将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物混合得到反应原料；
ii)将所述反应原料连续输送至所述连续反应装置的第一个反应釜内，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在所述第一个反应釜内反应得到反应液；
iii)随着所述反应原料的连续进入，所述反应液依次通过串联的反应釜；
iv)在最后一个反应釜收集反应产物式Ⅳ化合物。
在另一优选例中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:5-20。
在另一优选例中，式Ⅳ化合物的制备在惰性气氛下进行。
所述连续反应装置包含3-5个串联的反应釜，较佳地包含3或4个串联的反应釜。各串联的反应釜内的反应温度独立地为140-160℃，较佳地为150-155℃。各串联的反应釜内的搅拌速度独立地为100-300rpm，较佳地为150-250rpm。
在另一优选例中，制备式IV化合物的总反应时间为10-30小时，较佳地为12-22小时。
维生素B6的制备方法
本发明提供的维生素B6的制备方法，包括以下步骤：
a)式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应得到式IV化合物；
b)式IV化合物进行芳构化反应得到式V化合物；
c)式V化合物经盐酸水解得到维生素B6，
其中，所述步骤a)中，采用包含至少两个串联的反应釜的连续反应装置制备式Ⅳ化合物，包括以下步骤：
i)将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物混合得到反应原料；
ii)将所述反应原料连续输送至所述连续反应装置的第一个反应釜内，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在所述第一个反应釜内反应得到反应液；
iii)随着所述反应原料的连续进入，所述反应液依次通过串联的反应釜；
iv)在最后一个反应釜收集反应产物式Ⅳ化合物。
所述连续反应装置包含2-5个串联的反应釜，较佳为3-5个反应釜。各串联的反应釜内的反应温度独立地为140-160℃，较佳地为150-155℃。各串联的反应釜内的搅拌速度独立地为100-300rpm，较佳地为150-250rpm。
在另一优选例中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为15-20:1。
得到式IV化合物的总反应时间为10-30小时，较佳地为12-22小时。
本发明中，步骤b)芳构化反应和步骤c)式V化合物经盐酸水解得到维生素B6可以采用本领域已知的方法。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一种新型的维生素B6的连续制备方法。
(2)采用多釜串联工艺进行连续进料，生产关键中间体式Ⅳ化合物，使反应物及产物破坏程度降低，减少副反应的发生。
(3)提高了反应选择性，得到的维生素B6产率高，纯度99%以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
反应采用三釜串联的连续反应装置。在氩气气氛下，将4-甲基-5-乙氧基-噁唑（400g，3.15mol）与2-异丙基-4，7-二氢-1,3-二噁庚英（6000g，42.19mol）混合均匀后以一定流速输入第一个溢流反应瓶内，并依次通过三个串联的500ml溢流瓶。反应混合物在200rpm下搅拌，并在150℃温度下，控制串联反应的总保留时间13h～14h。
收集反应液640g，减压蒸掉过量的异丙基二氧七环，加入70ml95%乙醇溶解，再加入0.1mol/l的稀盐酸80ml，室温搅拌2h。蒸掉乙醇和水，加入3mol/l的盐酸，调PH大于1，保温反应2h。转入到单口瓶中，浓缩掉水。加入60ml无水乙醇搅拌均匀，放入冰箱中冷藏一夜。过滤，洗涤、烘干，得到纯度为99.53%的土黄色固体51.15g，即为维生素B6，产品收率为79.05%。
实施例2
反应采用三釜串联的连续反应装置。在氩气气氛下，将4-甲基-5-乙氧基-噁唑（400g，3.15mol）与2-异丙基-4，7-二氢-1,3-二噁庚英（6000g，42.19mol）混合均匀后以一定流速输入第一个溢流反应瓶内，并依次通过三个串联的500ml溢流瓶。反应混合物在200rpm下搅拌，并在157℃温度下，控制串联反应的总保留时间17h～18h。
收集反应液640g，减压蒸掉过量的异丙基二氧七环，加入70ml95%乙醇溶解，再加入0.1mol/l的稀盐酸80ml，室温搅拌2h。蒸掉乙醇和水，加入3mol/l的盐酸，调PH大于1，保温反应2h。转入到单口瓶中，浓缩掉水。加入60ml无水乙醇搅拌均匀，放入冰箱中冷藏一夜。过滤，洗涤、烘干，得到纯度为99.59%的土黄色固体55.67g，即为维生素B6，产品收率为86.05%。
实施例3
反应采用三釜串联的连续反应装置。在氩气气氛下，将4-甲基-5-乙氧基-噁唑（400g，3.15mol）与2-异丙基-4，7-二氢-1,3-二噁庚英（6000g，42.19mol）混合均匀后以一定流速输入第一个溢流反应瓶内，并依次通过三个串联的500ml溢流瓶。反应混合物在200rpm下搅拌，并在157℃温度下，控制串联反应的总保留时间23h～24h。
收集反应液640g，减压蒸掉过量的异丙基二氧七环，加入70ml95%乙醇溶解，再加入0.1mol/l的稀盐酸80ml，室温搅拌2h。蒸掉乙醇和水，加入3mol/l的盐酸，调PH大于1，保温反应2h。转入到单口瓶中，浓缩掉水。加入60ml无水乙醇搅拌均匀，放入冰箱中冷藏一夜。过滤，洗涤、烘干，得到纯度为99.47%的土黄色固体53.57g，即为维生素B6，产品收率为82.79%。
实施例4
反应采用四釜串联的连续反应装置。在氩气气氛下，将4-甲基-5-乙氧基-噁唑（400g，3.15mol）与2-异丙基-4，7-二氢-1,3-二噁庚英（6000g，42.19mol）混合均匀后以一定流速输入第一个溢流反应瓶内，并依次通过三个串联的500ml溢流瓶。反应混合物在200rpm下搅拌，并在157℃温度下，控制串联反应的总保留时间17h～18h。
收集反应液640g，减压蒸掉过量的异丙基二氧七环，加入70ml95%乙醇溶解，再加入0.1mol/l的稀盐酸80ml，室温搅拌2h。蒸掉乙醇和水，加入3mol/l的盐酸，调PH大于1，保温反应2h。转入到单口瓶中，浓缩掉水。加入60ml无水乙醇搅拌均匀，放入冰箱中冷藏一夜。过滤，洗涤、烘干，得到纯度为99.55%的土黄色固体55.62g，即为维生素B6，产品收率为85.96%。
对比例
反应采用间歇式反应瓶内常压反应，在氩气气氛下，将4-甲基-5-乙氧基-噁唑（40g，0.315mol）与2-异丙基-4，7-二氢-1,3-二噁庚英（600g，42.19mol）混合均匀，在150℃反应15小时。减压蒸掉过量的异丙基二氧七环，加入70ml95%乙醇溶解，再加入0.1mol/l的稀盐酸80ml，室温搅拌2h。蒸掉乙醇和水，加入3mol/l的盐酸，调PH大于1，保温反应2h。转入到单口瓶中，浓缩掉水。加入60ml无水乙醇搅拌均匀，放入冰箱中冷藏一夜。过滤，洗涤、烘干，得到纯度为99.53%的土黄色固体53.90g，即为维生素B6，产品收率为83.31%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式Ⅳ化合物的制备方法，其特征在于，采用包含至少两个串联的反应釜的连续反应装置制备式Ⅳ化合物，包括以下步骤：
i)将式Ⅱ化合物和式III化合物混合得到反应原料；
ii)将所述反应原料连续输送至所述连续反应装置的第一个反应釜内，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在所述第一个反应釜内反应得到反应液；
iii)随着所述反应原料的连续进入，所述反应液依次通过串联的反应釜；
iv)在最后一个反应釜收集反应产物式Ⅳ化合物，
其中，各串联的反应釜内的反应温度独立地为140-160℃；
制备式IV化合物的总反应时间为10-30小时；
式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:5-20。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述连续反应装置包含2-5个串联的反应釜。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各串联的反应釜内的反应温度独立地为150-155℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各串联的反应釜内的搅拌速度独立地为100-300rpm。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备式IV化合物的总反应时间为12-22小时。
6.一种维生素B6的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应得到式IV化合物；
b)式IV化合物进行芳构化反应得到式V化合物；
c)式V化合物经盐酸水解得到维生素B6，
其中，所述步骤a)中，采用包含至少两个串联的反应釜的连续反应装置制备式Ⅳ化合物，包括以下步骤：
i)将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物混合得到反应原料；
ii)将所述反应原料连续输送至所述连续反应装置的第一个反应釜内，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在所述第一个反应釜内反应得到反应液；
iii)随着所述反应原料的连续进入，所述反应液依次通过串联的反应釜；
iv)在最后一个反应釜收集反应产物式Ⅳ化合物，
其中，各串联的反应釜内的反应温度独立地为140-160℃；
制备式IV化合物的总反应时间为10-30小时；
式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1:5-20。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述连续反应装置包含3-5个串联的反应釜。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，各串联的反应釜内的反应温度独立地为150-155℃。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，各串联的反应釜内的搅拌速度独立地为100-300rpm。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，得到式IV化合物的总反应时间为12-22小时。
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