CN111100143B - 一种维生素b6中间体的连续化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素B6中间体的连续化制备方法，包括：4‑甲基‑5‑烷氧基噁唑与二氢二氧庚环混合预热，通入连续化固定床反应装置中进行Diels‑Alder反应，反应结束后经过后处理得到所述的维生素B6中间体；所述的连续化固定床反应装置由两个或者两个以上的固定床反应器串联而成，所述的固定床反应器中装载有碱性填料。本发明采用串联的固定床反应器作为反应设备，同时在固定床中负载碱性物质作为填料，减少了原料的分解以及芳构化产物的生成，提高了产品的选择性，更加适合工业化生产。

Description

一种维生素B6中间体的连续化制备方法
技术领域
本发明属于维生素的生产技术领域，涉及维生素B6中间体的连续化制备方法。
背景技术
维生素B6发现于20世纪30年代，是B族维生素之一，属于水溶性维生素。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系，并且在动物生长过程中起着关键作用，因此广泛应用于医疗、食品、饲料添加剂等领域。
目前，维生素B6的生产主要采用噁唑法，其基本工艺由：Diels-Alder反应、芳构反应、水解反应和纯化精制组成，Diels-Alder反应是至关重要的重要一步。Diels-Alder反应的选择性对芳构和水解具有较大的影响，从而决定了后续脱色纯化的难易程度。目前生产中Diels-Alder反应主要采用单釜间歇操作，反应时间长，反应的选择性和生产的效率都较低。Diels-Alder产物的选择性不仅决定了VB6的最终收率，也决定了后处理的难易程度。
CN104710351A公开了一种维生素B6的连续化制备方法，该工艺采用多釜串联的方式实现Diels-Alder加成产品的连续化生产，此工艺虽然实现了Diels-Alder加成产品的连续化生产，但是该装置反混作用强，Diels-Alder加成产品在酸性或中性条件下易芳构化，而芳构化产物又可进一步催化D-A加成物芳构化，导致反应体系中产生大量的芳构化物，在后续溶剂回收过程中容易析出固体，不易于反应的连续化生产；此外达到单釜转化率所需要的反应时间较长，反应温度过高，对原料和产物的破坏程度较大，导致产品收率下降。
发明内容
本发明为了克服现有制备工艺时间长，选择性低的缺点，提供了一种反应时间短、原料破坏少、选择性高的维生素B6中间体的连续化制备方法。
为了解决上述存在的问题，实现本发明目的，具体方案如下所述：
一种维生素B6中间体的连续化制备方法，包括：
4-甲基-5-烷氧基噁唑与二氢二氧庚环混合预热，通入连续化固定床反应装置中进行Diels-Alder反应，反应结束后经过后处理得到所述的维生素B6中间体；
所述的连续化固定床反应装置由两个或者两个以上的固定床反应器串联而成，所述的固定床反应器中装载有碱性填料；
所述的维生素B6中间体的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002338790260000021
所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002338790260000022
所述的二氢二氧庚环的结构如式(III)所示：
Figure BDA0002338790260000023
式(I)～(III)中，R1表示C1-4烷基，R2和R3独立地为氢、C1-4烷基或C2-4链烯基。
本发明中，采用串联的固定床反应器作为反应设备，同时在固定床中负载碱性物质作为填料，减少了原料的分解以及芳构化产物的生成，避免堵塞反应器，同时物料不易反混，提高了产品的选择性以及工艺的可连续性，更加适合工业化生产。
作为优选，所述的R1为甲基或乙基；
所述的R2和R3独立地为氢、甲基、乙基或正丙基。采用这些基团时，得到的产品在工业上具有更高的价值。
从反应的综合效率考虑，作为优选，所述的连续化固定床反应装置由2-4个固定床反应器串联而成，此时，能够在较短的时间内达到合适的转化率，同时保证反应具有较高的选择性。
本发明中，所述的连续化固定床反应装置为上进料式或下进料式。
本发明中，在通入所述连续化固定床反应装置之前，混合预热的温度为150-180℃，优选为165～175℃。
本发明中，在所述固定床反应器中可以实施更高的反应温度，缩短反应时间，所述的固定床反应器的温度为150-180℃，优选为165～175℃，在串联的固定床反应器内总反应时间为1.5-10小时，优选为1.5-5小时。所述的固定床反应器可以通过夹套的方式进行加热。
本发明中，所述碱性填料为无机碱形成的颗粒微球；作为更优选，所述的无机碱为氧化钙、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁、碳酸镁、氢氧化镁中的至少一种；进一步的，所述无机碱为氧化钙、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁、碳酸镁、氢氧化镁中的两种或两种以上的混合。
本发明中无机碱为粉体时，可利用现有技术中颗粒微球的成型方法进行制备，例如可以将无机碱原料粉体与成型剂混合后，加入造粒设备中旋转造粒，干燥焙烧，即得碱性颗粒微球。
本发明中，所述颗粒微球的大小为2-15mm，优选为3-10mm；孔隙率为0.1～0.5，优选为0.3～0.4。该微球大小和孔隙率能够使得混合液保持较好的流动性，同时又可以保证较好的传质效果。
本发明中二氢二氧庚环的用量为过量，作为优选，所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑与二氢二氧庚环的摩尔比为1:7-20。
本发明中，所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑与二氢二氧庚环的混合液在固定床反应器中的流速为5～20mL/min。
本发明中，当噁唑在固定床反应器中转化率达到50～80％时，进行后处理；
所述的后处理过程如下：从最后一个固定床反应器的出料口收集反应液，然后减压蒸馏回收4-甲基-5-烷氧基噁唑和二氢二氧庚环进行套用，蒸馏剩余物为所述的维生素B6中间体。
此时，可以获得较高的产品收率，并且副反应发生较少，可以更好地回收原料。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)在固定床反应器中可实现反应的连续化，并可实施更高温度的反应，缩短了反应时间，反应效率更高，更容易实现工业化；
(2)4-甲基-5-烷氧基噁唑类原料在微酸性或中性条件下易分解，在碱性条件性较为稳定，在固定床反应器中，该碱性填料减少了原料的破坏，保证了产品的选择性；
(3)D-A加成物在酸性或中性条件下易芳构化，而芳构化产物又可进一步催化D-A加成物芳构化，本发明采用碱性填料，从根本上抑制了加成物的芳构化，减少了反应液回收溶剂过程中析出固体的可能，提高了工艺的连续性。
附图说明
图1为本发明的下进料式两级串联连续化反应装置的示意图；
图2为本发明的上进料式两级串联连续化反应装置的示意图；
图3为本发明的下进料式三级串联连续化反应装置的示意图；
图4为本发明的上进料式三级串联连续化反应装置的示意图。
具体实施方式
图1～4为本发明所用的固定床反应器的示意图，其中，图1为下进料式两级串联连续化反应装置，整个反应装置由两个固定床反应器1串联形成，反应物从第一个固定床反应器下端的物料进口2进料，从上端出料，再进入第二个固定床反应器的下端，最后从第二个固定床反应器的物料出口3得到产品；图2为上进料式两级串联连续化反应装置，与图1的不同在于从每个固定床反应器的上端进料；图3为下进料式三级串联连续化反应装置，与图1的不同在于增加了一个串联的固定床反应器；图4为上进料式三级串联连续化反应装置，与图3的不同在于从每个固定床反应器的上端进料。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
实施例中采用单根列管简化式的固定床反应器，其基本构造类同直型冷凝管，直管底部为砂芯支撑，直管外为夹套。管长为110cm，管内径为5cm，管中装填平均粒径为10mm的MgO：CaO＝1:1(质量比)颗粒填料。测试其孔隙率为0.38，空隙体积为744mL。取500mL四口烧瓶放入油浴中，其中一个瓶口接恒压滴液漏斗，另一个瓶口接氮气球提供惰性氛围，第三个瓶口接温度计，第四个瓶口用四氟软管连接第一根固定床反应器，本实施例中采用两根固定床反应器串联，两根固定床反应器至少保持50cm的高度差，两根固定床反应器用聚四氟软管连接，第二根固定床反应器连接产品接收装置。
两根固定床反应器夹套通170℃导热油。将130g(1当量)4-甲基-5-乙氧基噁唑和1452g(10当量)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英在2000mL单口瓶中混合均匀，不断的倒入恒压滴液漏斗中，控制恒压滴液漏斗滴加速度，让四口瓶混合液保持一定的液位并加热至170℃，固定床反应器上端进料，通过第二根固定床反应器的阀门开度控制流量为13mL/min，反应液的保留时间为2h左右。收集得到的反应液，计算噁唑转化率为56％。在真空度为70Pa条件下进行减压蒸馏，回收初始温度为35℃，缓慢升至55℃，待无蒸馏物蒸出时将温度升至90℃保持30min后结束。得Diels-Alder加成物159g，加成品纯度97％。回收的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和噁唑1427.8g，其中噁唑质量分数为4％，回收液用于下一批次反应。计算基于反应掉的噁唑到加成产品收率为95.4％。
实施例2
采用三个固定床反应器串联装置。固定床反应器管长为110cm，管内径为5cm，管中装填平均粒径为10mm的碳酸钠颗粒填料。测试其孔隙率为0.38，空隙体积为744mL。三根固定床反应器至少保持50cm的高度差，固定床反应器夹套通170℃导热油。将130g(1当量)4-甲基-5-乙氧基噁唑和1452g(10当量)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英在2000mL单口瓶中混合均匀。不断的倒入恒压滴液漏斗中，控制恒压滴液漏斗滴加速度，让四口瓶混合液保持一定的液位并加热至170℃，固定床反应器上端进料，通过最后一根固定床反应器的阀门开度控制流量为13mL/min，反应液的保留时间为3h左右。收集得到的反应液，计算噁唑转化率为76％。在真空度为70Pa条件下进行减压蒸馏，回收初始温度为35℃，缓慢升至55℃，待无蒸馏物蒸出时将温度升至90℃保持30min后结束。得Diels-Alder加成物218g，加成品纯度为96％。回收的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和噁唑1372.7g，其中噁唑质量分数为2.27％，混合液用于下一批次反应。计算基于反应掉的噁唑到加成产品收率为96.5％。
实施例3
采用三个固定床反应器串联装置。固定床反应器管长为110cm，管内径为5cm，管中装填平均粒径为5mm的碳酸钠颗粒填料。测试其孔隙率为0.31，空隙体积为607mL。三根固定床反应器至少保持50cm的高度差，固定床反应器夹套通170℃导热油。将130g(1当量)4-甲基-5-乙氧基噁唑和1744g(12当量)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英在3000mL单口瓶中混合均匀。不断的倒入恒压滴液漏斗中，控制恒压滴液漏斗滴加速度，让四口瓶混合液保持一定的液位并加热至170℃，固定床反应器上端进料，通过最后一根固定床反应器的阀门开度控制流量为13mL/min，反应液的保留时间为3h左右。收集得到的反应液，计算噁唑转化率为77％。在真空度为70Pa条件下进行减压蒸馏，回收初始温度为35℃，缓慢升至55℃，待无蒸馏物蒸出时将温度升至90℃保持30min后结束。得Diels-Alder加成物220.8g，加成品纯度为96％。回收的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和噁唑1662g，其中噁唑质量分数为1.8％，回收液用于下一批次反应。计算基于反应掉的噁唑到加成产品收率为97％。
实施例4
采用三个固定床反应器串联装置。固定床反应器管长为110cm，管内径为5cm，管中装填平均粒径为5mm的氧化钙颗粒填料。测试其孔隙率为0.31，空隙体积为607mL。三根固定床反应器至少保持50cm的高度差，固定床反应器夹套通160℃导热油。将130g(1当量)4-甲基-5-乙氧基噁唑和1452g(10当量)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英在2000mL单口瓶中混合均匀。不断的倒入恒压滴液漏斗中，控制恒压滴液漏斗滴加速度，让四口瓶混合液保持一定的液位并加热至160℃，固定床反应器上端进料，通过最后一根固定床反应器的阀门开度控制流量为16.73mL/min，反应液的保留时间为2h左右。收集得到的反应液，计算噁唑转化率为52％。在真空度为70Pa条件下进行减压蒸馏，回收初始温度为35℃，缓慢升至55℃，待无蒸馏物蒸出时将温度升至90℃保持30min后结束。得Diels-Alder加成物146.1g，加成品纯度为98％。回收的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和噁唑1435.9g，其中噁唑质量分数为4.3％，混合液用于下一批次反应。计算基于反应掉的噁唑到加成产品收率为98％。
实施例5
采用两个固定床反应器串联装置。固定床反应器管长为110cm，管内径为5cm，管中装填平均粒径为3mm的氧化镁颗粒填料。测试其孔隙率为0.34，空隙体积为733mL。两根固定床反应器至少保持50cm的高度差，固定床反应器夹套通170℃导热油。将130g(1当量)4-甲基-5-乙氧基噁唑和1452g(10当量)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英在1000mL单口瓶中混合均匀。不断的倒入恒压滴液漏斗中，控制恒压滴液漏斗滴加速度，让四口瓶混合液保持一定的液位并加热至170℃，固定床反应器上端进料，通过最后一根固定床反应器的阀门开度控制流量为16.73mL/min，反应液的保留时间为1.5h左右。收集得到的反应液，计算噁唑转化率为55％。在真空度为70Pa条件下进行减压蒸馏，回收初始温度为35℃，缓慢升至55℃，待无蒸馏物蒸出时将温度升至90℃保持30min后结束。得Diels-Alder加成物154.5g，加成品纯度为98％。回收的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和噁唑1430.6g，其中噁唑质量分数为4.1％，混合液用于下一批次反应。计算基于反应掉的噁唑到加成产品收率为97.3％。
实施例6
采用两个固定床反应器串联装置。固定床反应器管长为110cm，管内径为5cm，管中装填平均粒径为10mm的碳酸钾颗粒填料。测试其孔隙率为0.38，空隙体积为733mL。两根固定床反应器至少保持50cm的高度差，固定床反应器夹套通165℃导热油。将130g(1当量)4-甲基-5-乙氧基噁唑和1744g(12当量)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英在3000mL单口瓶中混合均匀。通过恒压滴液漏加入四口瓶中，保持一定的液位并加热至165℃，固定床反应器下端进料，通过最后一根固定床反应器的出口阀门开度控制流量为9.11mL/min，反应液的保留时间为3h左右。收集得到的反应液，计算噁唑转化率为64％。在真空度为70Pa条件下进行减压蒸馏，回收初始温度为35℃，缓慢升至55℃，待无蒸馏物蒸出时将温度升至90℃保持30min后结束。得Diels-Alder加成物181.7g，加成品纯度为97％。回收的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和噁唑1697.8g，其中噁唑质量分数为2.76％，混合液用于下一批次反应。计算基于反应掉的噁唑到加成产品收率为96.9％。

Claims (10)

1.一种维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，包括：
4-甲基-5-烷氧基噁唑与二氢二氧庚环混合预热，通入连续化固定床反应装置中进行Diels-Alder反应，反应结束后经过后处理得到所述的维生素B6中间体；
所述的连续化固定床反应装置由两个或者两个以上的固定床反应器串联而成，所述的固定床反应器中装载有碱性填料；
所述的维生素B6中间体的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003136522020000011
所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003136522020000012
所述的二氢二氧庚环的结构如式(III)所示：
Figure FDA0003136522020000013
式(I)～(III)中，R1表示C1-4烷基，R2和R3独立地为氢、C1-4烷基或C2-4链烯基；
所述碱性填料为无机碱形成的颗粒微球；
所述颗粒微球的大小为2-15mm；孔隙率为0.1～0.5；
所述的无机碱为氧化钙、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁、碳酸镁、氢氧化镁中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，所述的R1为甲基或乙基；
所述的R2和R3独立地为氢、甲基、乙基或正丙基。
3.根据权利要求1所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，所述的连续化固定床反应装置由2-4个固定床反应器串联而成。
4.根据权利要求1所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，在通入所述连续化固定床反应装置之前，混合预热的温度为150-180℃。
5.根据权利要求4所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，混合预热的温度为165～175℃。
6.根据权利要求1或4所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，所述的固定床反应器的温度为150-180℃，在串联的固定床反应器内总反应时间为1.5-10小时。
7.根据权利要求6所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，所述的固定床反应器的温度为165～175℃，在串联的固定床反应器内总反应时间为1.5～5小时。
8.根据权利要求1所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，所述颗粒微球的大小为3-10mm；孔隙率为0.3～0.4。
9.根据权利要求1所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑与二氢二氧庚环的摩尔比为1:7-20。
10.根据权利要求1所述的维生素B6中间体的连续化制备方法，其特征在于，当噁唑在固定床反应器中转化率达到50～80％时，进行后处理；
所述的后处理过程如下：从最后一个固定床反应器的出料口收集反应液，然后减压蒸馏回收4-甲基-5-烷氧基噁唑和二氢二氧庚环进行套用，蒸馏剩余物为所述的维生素B6中间体。
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