CN1405159A - 取代噁唑的连续制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5－烷氧基－取代噁唑的连续制备方法，尤其4－甲基－5－烷氧基－取代噁唑的连续制备方法，以及制备吡哆素衍生物的方法。

Description

取代噁唑的连续制备方法
本发明涉及5-烷氧基-取代噁唑的连续制备方法，尤其4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的连续制备方法，以及制备吡哆素衍生物的方法。
5-烷氧基-取代的噁唑在有机化学中是有价值的合成子。4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑作为合成和工业生产维生素B6的重要前体而具有特别的重要性(Turchi等人，Chem.Rev.1975，75，146)。
经济且可以以大规模制备5-烷氧基-取代噁唑，尤其4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的方法因此具有高度重要性。
已知可以通过热异构化将α-异氰基链烷酸酯间歇地转化为相应的5-烷氧基-取代噁唑。
Itov等人，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106和Mishchenlo等人，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1988，7，856-860描述了α-异氰基丙酸酯在135℃下的不连续热环化，以获得相应的4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑。通过使用各种溶剂获得的4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的收率是4-36％。该方法具有选择性低的缺点，因此具有产生大量副产物的缺点。该反应的最通常副产物是未反应的前体(收率：33-55％)和重排α-氰基丙酸酯(收率：1-39％)。
Maeda等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1971，44，1407-1410公开了各种α-异氰基羧酸酯在150-180℃的温度下的不连续热环化，以获得相应的5-烷氧基-取代噁唑。根据取代基的不同，获得了5.1-28.2％的收率。
JP 54-20493描述了通过α-异氰基丙酸酯在155和170℃的温度下和叔胺存在下的热环化来制备4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的间歇方法。虽然在这种情况下获得了所需噁唑的改进选择性(34-91.5％)，但低转化率(11.1-49.4％)导致了收率仍不能令人满意。
所有现有技术方法具有转化率低和选择性低和因此5-烷氧基-取代噁唑收率低的缺点。因为工序不连续，所以现有技术方法的时空收率只能是低的。
本发明的目的是提供制备具有有利性能的5-烷氧基-取代噁唑的另一方法，该方法不再有现有技术缺点，且以高收率和高时空收率提供了5-烷氧基-取代噁唑。
我们发现，该目的可通过下式I的5-烷氧基-取代噁唑的连续制备方法来实现：
Figure A0212540500061
其中，
R1是任选被取代的C1-C6烷基和
R2是氢或任选被取代的C1-C6烷基，该方法包括将在80℃以上温度在碱的存在下连续给入反应器的下式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基-取代的噁唑，再连续从反应器中排出反应产物
就基团R1和R2而言，任选被取代的C1-C6烷基各自独立地是指支化或非支化的、任选被取代的C1-C6烷基，如任选被取代的甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基。
取代基的性质不是关键的。根据自由成键的可能性，C1-C6烷基可以含有至多6个取代基，优先选自芳基，羟芳基，-NO2，-NH2，-OH，-CN，-COOH，或卤素，尤其F或Cl。
在优选的实施方案中，基团R1和R2的C1-C6烷基是未取代的。
R1的优选基团是C1-C4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其优选正丁基。
R2的优选基团是氢或C1-C4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其优选甲基。
R1和R2的优选基团的组合是优选的，以及R1＝正丁基和R2＝甲基的组合是特别优选的。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，将α-异氰基丙酸正丁基酯转化为4-甲基-5-正丁氧基噁唑。
用于本发明方法的式II的α-异氰基链烷酸酯可以以任何纯度使用。
式II的α-异氰基链烷酸酯可以以本身已知的方式通过在碱的存在下通过相应的式V的甲酰胺酸酯与三氯氧化磷或光气的反应来制备：常用的合成方法描述在Itov等人，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106；Maeda等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1971，44，1407-1410；Ugi等人，Chem.Ber.1961，94，2814；Chem.Ber.1960，93，239-248，Angew.Chem.1965，77，492-504，Chem.Ber.1975，1580-1590，DE 30 29 231A1和J.Heterocyclic Chemistry 1988，17，705中。
在本发明的方法中的碱是指具有布朗斯台德碱性能的化合物。优选的碱是叔胺，例如三乙胺，三异丙基胺，三正丁基胺，二甲基环己基胺，三(2-乙基己基)胺，N-甲基吡咯烷酮，N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺，N，N-二乙基苯胺或N，N-二丁基苯胺。三正丁基胺用作碱是特别优选的。
在80℃以下，没有发生明显的热环化。本发明的转化温度因此是至少80℃。
在优选的实施方案中，本发明的方法发生在100-200℃的温度，尤其优选120-170℃的温度，更尤其优选130-170℃的温度。
在本发明的方法中，式II的α-异氰基链烷酸酯和碱作为混合物或单独连续给料至反应器，式II的α-异氰基链烷酸酯在反应器中转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，随后从反应器中连续排出反应产物。
碱与式II的α-异氰基链烷酸酯的摩尔比不是关键的，优选为10∶1到0.05∶1。
通过在转化过程中，也就是说在转化的同时从反应器中的反应混合物中脱除式I的5-烷氧基-取代噁唑，本发明的方法尤其可以有利地进行。该脱除优选连续进行。
有许多种反应器的设计方案适合于本发明的优选方法。优选的反应器应该具有使连续转化与脱除反应产物同时进行的性能。
可以使用的反应器的实例是装有塔的锅炉，萃取塔，泡罩塔板塔，膜反应器，Lord反应器或反应塔。
熟练技术人员公知的是，除非另有规定，术语塔是指具有底的塔结构。
配属塔因此仅仅是指没有底的塔结构。
反应塔优选是指其内部具有滞留量的的塔，即，例如具有塔板、散堆填料，有序填料或整装填料的塔。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，转化发生在作为反应器的反应塔中。
反应塔的设计和内部构件可以按需要来决定。作为反应塔，特别优选使用间壁塔。
可以具有各种设计的反应塔具有作为能使反应剂的转化与式I的5-烷氧基-取代噁唑通过精馏从反应混合物中脱除同时进行的反应器的性能。
在使用反应塔的该优选实施方案中，进一步有利的是，调节精馏参数，使得：
A式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化发生在内部构件中，以及在适当的场合，发生在反应塔的底部。
B在转化中产生的式I的5-烷氧基-取代噁唑随反应塔的顶流或侧流连续排出，和
C碱和在转化中适当场合下产生的高沸点物质连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流排出。
这可以根据反应塔的设计和所用的反应剂通过精馏参数的各种设置来达到。适合的精馏参数的实例是温度，压力，塔内的回流比，塔的设计和它的内部构件，热管理和滞留时间(尤其在底部)，或能量输入，这些参数可以由熟练技术人员通过常规试验来优化，使得实现特征A、B和C。
在特征C中，碱尤其还可以单独从第二侧流中的高沸点物质中排出。
根据本发明，侧流是指物质经塔的侧排料口的连续排料。
在本发明的方法中，调节塔顶压力，使得底部和内部构件中的温度是至少80℃，优选100-200℃，特别优选120-170℃。
塔顶压力一般调节至5-800毫巴，并取决于所使用的塔的类型，以及在适当的场合所使用的塔内部构件的类型，使得由此得到的底部压力通常为5毫巴到大气压。
反应塔中的滞留时间通常在10分钟和7小时之间，优选30分钟和4小时之间。
可能的是，式I的5-烷氧基-取代噁唑与所用的碱形成了共沸混合物，使得式I的5-烷氧基-取代噁唑可以作为共沸混合物经顶流排出。
在这种情况下，有利的是，根据所制备的5-烷氧基-取代噁唑和所用的碱，调节顶部压力，因此还自动调节了塔内的底部压力，使得在顶流中的共沸物中的碱的比例减至最少。
碱从顶流共沸物中的脱除在这种情况下以本身已知的方式进行，例如，通过使用不同压力的后续二次精馏(双压力蒸馏)。
例如，通过本发明的方法制备的4-甲基-5-正丁氧基噁唑与碱三正丁基胺形成了共沸物。当顶部压力设定在100毫巴时，顶流中的共沸物由91wt％的4-甲基-5-正丁氧基噁唑和9wt％的三正丁基胺组成。
三正丁基胺从顶流共沸物中的脱除在这种情况下例如通过用10毫巴的顶部压力的后续二次精馏来进行。
本发明的方法可以在有溶剂或无溶剂的情况下进行。在优选的实施方案中，本发明的方法不用溶剂。
在另一优选的实施方案中，本发明的方法在惰性溶剂的存在下进行。惰性溶剂优选是指非极性和极性非质子溶剂如甲苯，二甲苯，或氯苯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯苯，碳酸亚乙酯，碳酸亚丙酯，尤其是氯苯。
在使用溶剂的情况下，有可能的是，溶剂例如与碱和式II的α-异氰基链烷酸酯一起作为混合物给料至塔，或者各单独组分单独和连续给料至塔。
在本发明的方法中使用惰性溶剂的情况下，优选调节精馏参数，使得：
A式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化发生在内部构件中，以及在适当的场合，发生在反应塔的底部。
B1在溶剂沸点高于转化中产生的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随顶流连续排出，溶剂经反应塔的侧流或底流连续排出，和
B2在溶剂沸点低于转化中产生的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随侧流连续排出，溶剂随反应塔的顶流连续排出，和
C碱和在转化中适当场合下产生的高沸点物质连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流排出。
在反应塔中可以使用任何内部构件的设计方案，例如塔板，散堆填料，有序填料或整装填料。
尤其理想的塔板能使液体的滞留时间延长，在反应塔内部构件中的优选滞留时间是至少30分钟。
优选的塔板例如是浮阀塔板，优选泡罩塔板或相关设计，例如隧道塔板，Lord反应器或其它内部构件或推液式条形泡罩塔板。
优选的整装填料例如是Mellapack(购自Sulzer)，BY(购自Sulzer)，B1(购自Montz)或A3(购自Montz)之类的整装填料或具有类似设计方案的填料。
本发明的方法具有与现有技术相比的以下优点：
本发明的方法获得了高于95％的选择性，基于所使用的式II的α-异氰基链烷酸酯计。
转化率几乎是100％，使得式I的5-烷氧基-取代噁唑的收率高于95％，基于所使用的式II的α-异氰基链烷酸酯计。
连续工序是该方法的另一优点。时空收率明显高于以前公开的方法。
本发明的方法在制备式IX的吡哆素衍生物，尤其制备吡哆素(维生素B6；式IX，R2＝甲基)的方法中提供了新型有益的贡献性合成步骤：
本发明因此还涉及制备式IX的吡哆素衍生物的方法，该方法包括将式III的氨基酸，转化为式IV的氨基酸酯，将式IV化合物转化为式V的甲酰胺酸酯，将式V化合物转化为式II的α-异氰基链烷酸酯，
Figure A0212540500115
在80℃以上的温度和碱的存在下以连续工艺步骤将式II化合物转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，
Figure A0212540500116
使式I化合物与式VI的受保护的二醇反应，
Figure A0212540500121
其中R3，R4各自独立地或R3和R4一起是羟基官能的保护基，以获得式VII的第尔斯-阿尔德加成物，
Figure A0212540500122
再通过酸处理和消除保护基将它们转化为式IX的吡哆素衍生物。
除了根据本发明的将式II的α-异氰基链烷酸酯连续转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑的新型有益的贡献性步骤以外，总体方法公开在Ullmann的Encyclopedia of Industrial Chemistry 1996，A27卷，533-537页中。
总合成的起始原料是低成本的式III的氨基酸，优选丙氨酸(R2＝甲基)。它们可以本身已知的方式，例如通过与醇R1-OH，优选正丁醇的酸催化的酯化反应转化为式IV的氨基酸酯。但该酯化还可以通过其它方法，例如通过酸官能的活化和碱催化的酯化来获得。其它方法描述在US3,227,721中。
式IV的氨基酸酯以本身已知的方式，例如如在US 3,227,721中所述转化为式V的甲酰胺酸酯。
式V的甲酰胺酸酯随后如上所述以本身已知的方式转化为式II的α-异氰基链烷酸酯。
式II的α-异氰基链烷酸酯如上所述通过本发明的方法连续转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑。
在优选的总方法中的该贡献性步骤按照如上所述的优选实施方案进行。
式I的5-烷氧基-取代噁唑然后与式VI的受保护的二醇反应，以获得式VII的第尔斯-阿尔德加成物。
该贡献性步骤可以在本发明方法之后进行，但也可以通过将式VI的受保护的二醇连续给料至本发明方法的反应器，与式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化同时进行。它们可以作为与式II的α-异氰基链烷酸酯、碱、适当场合的溶剂的混合物，或作为单独组分给料。在这种情况下，5-烷氧基-取代噁唑作为产物经塔的底部排料口直接以其第尔斯-阿尔德加成物的形式排出。
基团R3，R4各自独立地是指保护基，优选羟基官能的酸不稳定保护基。
原则上可以使用任何酸不稳定保护基。优选的酸不稳定保护基是在文献中公开的关于羟基的酸不稳定保护基(T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons New York，1981，14-71页；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1994，21-94页)。
在优选的实施方案中，另一可能性是基团R3和R4一起形成两个羟基官能的酸不稳定保护基。为此，两个羟基官能优选与酮或醛，例如丙酮或异丁醛形成环状缩醛。
在去除醇R1-OH的时候，式VII的第尔斯-阿尔德加成物的后续酸处理导致了芳构化，获得了吡哆素结构。酸不稳定保护基的去除(正常通过用含水酸处理来进行)获得了式IX的吡哆素衍生物，尤其吡哆素(维生素B6，R2＝甲基)。
醇R1-OH和保护基R3和R4可以回收和在总方法中再使用。
本发明的新型有益的贡献性步骤在总方法中的使用导致总收率增加。
以下实施例用来说明本发明。
实施例1
4-甲基-5-正丁氧基噁唑在间壁塔中的连续制备
将20.5wt％α-异氰基丙酸正丁酯(R1＝正-丁基，R2＝甲基)和79.5wt％三正丁基胺的混合物通入用3×3mm不锈钢填充圈填充的连续操作的间壁塔(4.8m×64mm)和具有60个理论塔板的高2.4m的间壁中。
在500毫巴的顶部压力和165℃的底部温度下，4-甲基-5-正丁氧基噁唑作为与三正丁基胺的共沸物(90∶10wt％)在158℃的沸点下蒸馏出来。高沸点物质和三丁基胺在塔的底部排出。转化率是98.4％，选择性是99％。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的收率是95％，基于所用的α-异氰基丙酸正丁酯计。
共沸物随后在同一塔中在10毫巴的顶部压力下分离。塔顶产物是具有4-甲基-5-正丁氧基噁唑∶三正丁基胺＝70∶30组成的共沸物，以及在侧排料口获得了沸点98℃的纯4-甲基-5-正丁氧基噁唑。蒸馏收率是99％(40％纯4-甲基-5-正丁氧基噁唑和作为共沸物的60％的4-甲基-5-正丁氧基噁唑，后者再返回到第一次蒸馏)。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的纯度是99.8％。
实施例2
使用溶剂的4-甲基-5-正丁氧基噁唑在间壁塔中的连续制备
将13.1wt％α-异氰基丙酸正丁酯(R1＝正丁基，R2＝甲基)，32.2wt％一氯苯和50.1wt％三正丁基胺的混合物通入用3×3mm不锈钢填充圈填充的连续操作的间壁塔(4.8m×64mm)和具有60个理论塔板的高2.4m的间壁中。
在300毫巴的顶部压力和169℃的底部温度下，一氯苯在90℃的沸点下蒸馏出来，以及4-甲基-5-正丁氧基噁唑作为具有151℃沸点的与三正丁基胺的共沸物(88∶12wt％)在侧排料口获得。高沸点物质和三丁基胺在塔的底部排出。转化率是99.5％，选择性是99％。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的收率是94％，基于所用的α-异氰基丙酸正丁酯计。
共沸物以与实施例1类似的方式分离。
实施例3
使用溶剂的4-甲基-5-正丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备
将20.6wt％氯苯，5.2wt％α-异氰基丙酸正丁酯(R1＝正丁基，R2＝甲基)和72.60wt％三(2-乙基己基)胺的混合物通过进口(A)连续给至如实施例1的塔中，但没有间壁(参看图1)。
在300毫巴的顶部压力和165℃的底部温度下，溶剂在顶部(B)排出。通过侧排料口(C)以99％的收率获得了4-甲基-5-正丁氧基噁唑。胺通过底部排料口(E)排出。
实施例4
4-甲基-5-正丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备
如实施例3那样，将13.14％α-异氰基丙酸正丁酯和86.86％三(2-乙基己基)胺的混合物通过进口(A)连续给料。
在400毫巴的顶部压力和165℃的底部温度下，4-甲基-5-正丁氧基噁唑在顶部(B)排出，以及胺通过底部排料口(E)排出。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的收率是98.8％。
实施例5
4-甲基-5-异丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备
如实施例3那样，将22.7％α-异氰基丙酸异丁酯和77.3％N，N-二丁基苯胺通过进口(A)连续给料。
在300毫巴的顶部压力和160℃的底部温度下，4-甲基-5-异丁氧基噁唑在150℃的温度下在顶部(B)排出。胺在161℃下通过侧排料口(D)获得。4-甲基-5-异丁氧基噁唑的收率是91％。
实施例6
4-甲基-5-正丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备
如实施例5那样，将11.8％α-异氰基丙酸正丁酯和88.2％N，N-二丁基苯胺通过进口(A)连续给料。4-甲基-5-正丁氧基噁唑以98.7％的收率在顶部(B)排出，以及胺通过侧排料口D获得。

Claims (9)

1、式I的5-烷氧基-取代噁唑的连续制备方法：
其中，
R1是任选被取代的C1-C6烷基和
R2是氢或任选被取代的C1-C6烷基。该方法包括在连续给料的碱的存在下将在80℃以上温度连续给入反应器的下式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基-取代的噁唑，再连续从反应器中排出反应产物
2、如权利要求1所要求的方法，其中式I的5-烷氧基-取代噁唑在转化的同时从反应混合物中脱除。
3、如权利要求1或2所要求的方法，其中反应塔用作反应器，和式I的5-烷氧基-取代噁唑在转化的同时通过精馏从反应混合物中脱除。
4、如权利要求3所要求的方法，其中调节精馏参数，使得：
A式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在内部构件中，以及在适当的场合，在反应塔的底部进行。
B在转化中产生的式I的5-烷氧基-取代噁唑随反应塔的顶流或侧流连续排出，和
C碱和在转化中适当场合下产生的高沸点物质连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流排出。
5、如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中转化是在惰性溶剂的存在下进行，以及调节反应参数，使得：
A式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化发生在内部构件中，以及在适当的场合，发生在反应塔的底部。
B1在溶剂沸点高于转化中产生的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随顶流连续排出，溶剂经反应塔的侧流或底流连续排出，和
B2在溶剂沸点低于转化中产生的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随侧流连续排出，溶剂随反应塔的顶流连续排出，和
C碱和在转化中适当场合下产生的高沸点物质连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流排出。
6、如权利要求3-5中任一项所要求的方法，其中间壁塔用作反应塔。
7、如权利要求3-6中任一项所要求的方法，其中在碱与式I的5-烷氧基-取代噁唑形成共沸物的情况下，调节塔中的顶部压力，使得顶流中的共沸物中的碱的比例减至最少。
8、如权利要求4-7中任一项所要求的方法，其中将塔的顶部压力调节至5-800毫巴，和取决于所用塔的类型和适当场合下的所用塔内部构件的类型，由此产生的底部压力是10毫巴到大气压。
9、制备式IX的吡哆素衍生物的方法：其中R2是氢或任选被取代的C1-C6烷基，该方法包括将式III的氢基酸，转化为式IV的氨基酸酯，
Figure A0212540500033
其中
R1是任选被取代的C1-C6烷基，将式IV化合物转化为式V的甲酰胺酸酯，将式V化合物转化为式II的α-异氰基链烷酸酯，
在80℃以上的温度和碱的存在下以连续工艺步骤将式II化合物转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，使式I化合物与式VI的受保护的二醇反应，其中R3，R4各自独立地或R3和R4一起是羟基官能的保护基，以获得式VII的第尔斯-阿尔德加成物，再通过酸处理和消除保护基将后者转化为式IX的吡哆素衍生物。
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