CN1442412A - 取代的唑类的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备5-烷氧基取代的唑类,尤其是制备4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的方法,还涉及制备吡哆素衍生物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及5-烷氧基取代的唑类、尤其是4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的制备方法,以及吡哆素衍生物的制备方法。
背景技术
5-烷氧基取代的唑类是有机化学中有价值的合成结构单元。4-甲基-5-烷氧基取代的唑类作为合成和工业生产维生素B6的重要前体尤其有价值(Turchi等,化学评论(Chem.Rev.)1975,75,416)。
因此,经济上可行且可大规模操作以制备5-烷氧基取代的唑类、尤其是4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的方法尤为重要。
已知α-异氰基链烷酸酯可以通过热异构化间歇转化成相应的5-烷氧基取代的唑类。
Itov等,Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,1978,12,102-106和Mishchenlo等,Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,1988,7,856-860描述了在135℃通过间歇热环化α-异氰基丙酸酯可以产生相应的4-甲基-5-烷氧基取代的唑类。使用不同溶剂得到的4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的产率为4-36%。该方法的缺点在于选择性低,以及由此引起形成大量的副产物。该反应中最经常出现的副产物是未转化的反应物(产率:33-55%)和重排的α-氰基丙酸酯(产率:1-39%)。
Maeda等,日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan),1971,44,1407-1410公开了在150-180℃通过对多种α-异氰基羧酸酯进行间歇热环化可以产生相应的5-烷氧基取代的唑类。根据取代基的不同,得到5.1-28.2%的产率。
JP 54-20493描述了在155-170℃的温度下在叔胺存在时通过热环化α-异氰基丙酸酯制备4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的间歇方法。反应完成后,在尽可能低的温度下对溶液进行减压分馏。尽管对所需唑类的选择性得以提高(从34至91.5%),但低转化率(从11.1至49.4%)导致产率仍不令人满意。
所有的现有技术方案都有这样的缺点:低转化率、低选择性和由此引起的5-烷氧基取代的唑类的低产率。
发明内容
本发明的一个目的是提供另一种制备5-烷氧基取代的唑类的方法,该方法具有有利的特征并且没有现有技术的缺点,可以以高转化率、高选择性和高产率获得5-烷氧基取代的唑类。
我们发现此目的可以通过如下制备式I的5-烷氧基取代的唑类的方法来实现,其中,R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基,和R2是氢或未取代的或取代的C1-C6-烷基,所述方法包括在存在选自醇和酯的助剂时在高于80℃的温度下将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,和在转化的同时从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
所述C1-C6-烷基R1和R2各自独立地是支链或直链的、取代的或未取代的C1-C6-烷基,例如,取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
取代基的性质不是关键的。根据可能的游离键不同,所述C1-C6-烷基可以含有至多6个取代基,它们优选选自芳基、羟芳基、-NO2、-NH2、-OH、-CN、-COOH或卤素,尤其是F或Cl。
在一个优选实施方案中,C1-C6-烷基R1和R2均是未取代的。
优选的R1基团包括C1-C4-烷基,例如,甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基,更优选正丁基。
优选的R2基团包括氢和C1-C4-烷基,例如,甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基,更优选甲基。
R1和R2的优选基团的组合是优选的,尤其优选R1是正丁基和R2是甲基的组合。
在本发明方法的一个尤其优选的实施方案中,α-异氰基丙酸正丁基酯被相应地转化成4-甲基-5-正丁氧基唑。
用于本发明方法的式IIα-异氰基链烷酸酯可以是任何期望的纯度。
式II的α-异氰基链烷酸酯可以按原本已知的方式从相应的式V甲酰氨基酯通过它们与磷酰氯或光气在碱存在时的反应来制备。通常的合成方法描述在Itov等,Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,1978,12,102-106;Maeda等,日本化学学会通报1971,44,1407-1410;Ugi等,化学报告(Chem.Ber.)1961,94,2814;化学报告,1960,93,239-248;应用化学(Angew.Chem.)1965,77,492-504;化学报告,1975,1580-1590;DE 30 29 231 A1和杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chemistry)1988,17,705。
为了本发明的目的,助剂是选自醇或酯的化合物。
优选的醇是取代的或未取代的C1-C6-烷醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇或正己醇。尤其优选使用正丁醇作为所述醇。
优选的酯包括取代的或未取代的C1-C6-链烷酸C1-C6-烷基酯,例如,乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁基酯、乙酸叔丁基酯、乙酸己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁基酯、丙酸叔丁基酯、丙酸己酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸正丁基酯、丁酸叔丁基酯或丁酸己酯。尤其优选使用丙酸正丁基酯作为所述酯。
助剂可以以单个化合物的形式或以混合物的形式使用。优选使用单个化合物形式的助剂。
在低于80℃时,热环化作用是不显著的。因此,根据本发明的转化的温度至少是80℃。
在一个优选实施方案中,本发明方法在100-200℃的温度,更优选120-170℃的温度,最优选130-170℃的温度下进行。
助剂和式II的α-异氰基链烷酸酯的摩尔比例不是关键的,但优选从10∶1至0.05∶1。
图1显示本发明方法的特征A-E(将在下文详述)以及反应器。
具体地,本发明方法可以间歇、半间歇或连续进行。
本发明方法的一个优选实施方案中,该方法以间歇或半间歇方式进行。
在间歇方法中,优选起始时将式II的α-异氰基链烷酸酯和助剂装入反应器中,然后在高于80℃的温度下将α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,并在转化反应的同时,将式I的5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去。
适于此优选的间歇操作的反应器设计有许多种。优选的反应器应具有允许在转化的同时除去反应产物的性质。
例如,对于间歇操作,有用的反应器包括返混反应器,如回路反应器,及常规间歇反应器,如内置有反应塔的各种设计的罐。
在半间歇方法中,优选半间歇地向反应器中供给α-异氰基链烷酸酯和助剂并在高于80℃的温度下将α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,且在转化的同时,将式I的5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去。
适于此半间歇方法的反应器设计有许多种。优选的反应器应具有允许在转化的同时除去反应产物的性质。
例如,对于此半间歇方法,有用的反应器包括回路反应器、膜反应器及常规半间歇反应器,如内置有反应塔的各种设计的罐。
在一个优选实施方案中,该方法在内置有反应塔的间歇或半间歇反应器中进行,并在转化的同时通过精馏从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
正如本领域技术人员已知的,除非另行说明,术语“塔”在下文中指具有液相的塔结构。
因此,“内置塔(emplaced column)”仅指无液相的塔结构。
反应塔和内置反应塔优选是其内件具有滞留作用(hold-up)的塔,如具有塔板、床、规整填料或无规填料的塔。
尤其有利的塔板将利于长的液体停留时间,在反应塔内件上的停留时间优选为至少30分钟。
优选的塔板的实例包括浮阀塔板,优选泡罩塔板或相关设计,例如长方形泡罩塔板,Lord塔板和其它内件或索尔曼塔板。
优选的规整填料的实例包括Mellapack(Sulzer)、BY(Sulzer)、Bl(Montz)或A3(Montz)型规整填料或具有相似设计的填料。
可以根据需要设计反应塔和内置反应塔的结构和内件。尤其优选使用隔壁式塔(dividing wall column)作为反应塔。
可以以十分多样的方式来设计反应塔或内置反应塔以使其具有成为如下反应器的特征,所述反应器能够同时促进反应物的转化和通过精馏从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
在使用具有内置反应塔的间歇或半间歇反应器的间歇或半间歇方法的优选实施方案中,进而有利的是以一定的方式设置精馏参数以便D 在反应器中和/或内置反应塔的内件上将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,以及E 通过内置反应塔除去转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类。
根据反应器、内置反应塔的设计和所用反应的不同,这可以通过设定不同的精馏参数来实现。适宜的精馏参数的实例包括塔内温度、压力、回流比例、塔和其内件的设计、传热或能量输入,这些可以由本领域技术人员通过常规实验进行优化以满足D和E特征。在间歇和半间歇方法中,对内置反应塔顶端的压力进行设定,使得反应器内和内件上的温度为至少80℃,优选100-200℃,更优选120-170℃,最优选130-170℃。
典型地,将塔的顶端压力设定在5-800毫巴,以便由此造成的底部压力根据所用的塔类型和塔内件的不同典型地为5毫巴至大气压。
式I的5-烷氧基取代的唑类可以和所用助剂形成共沸混合物,以致可以通过内置塔以共沸混合物的形式除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
在此情况下,有利的是根据所制备的式I的5-烷氧基取代的唑类和所用的助剂来设定塔顶压力,及由此自动设定底部压力,以便顶端蒸汽的共沸混合物中助剂的比例尽可能地低。
在此情况下,可以以原本已知的方式,例如使用另一压力通过随后的二次精馏(两压力蒸馏)从共沸混合物中除去助剂。
间歇和半间歇方法可以在存在或不存在溶剂时进行。在一个优选实施方案中,在无溶剂的情况下实施该方法。
然而,可以在本发明方法中添加溶剂或使用除式II的α-异氰基链烷酸酯和助剂外还含有溶剂的粗混合物。
在再一优选实施方案中,本发明方法在惰性溶剂存在时进行。惰性溶剂优选是非极性或极性非质子溶剂如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯,尤其是氯苯。
在间歇或半间歇方法中,通过精馏首先除去低沸点的溶剂,然后除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
在本发明方法的一个尤其优选的实施方案中,该方法是连续进行的。
在此连续方法中,式II的α-异氰基链烷酸酯和助剂以混合物的形式或单独地被连续地添加至反应器中,式II的α-异氰基链烷酸酯在反应器中被转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,然后反应产物被连续地从反应器中除去,而且式I的5-烷氧基取代的唑类是在转化反应的同时被连续地从反应混合物中除去的。
适于此尤其优选的连续方法的反应器设计有多种。优选的反应器具有利于连续转化和同时除去反应产物的性质。
对于此连续方法,有用的反应器的实例包括具有内置塔的蒸馏釜、抽提塔、泡罩塔,膜反应器,Lord反应器或反应塔。
正如之前提及的,除非另外说明,术语“塔”是指具有液相的塔结构。
反应塔优选是其内件具有滞留作用的塔,例如具有塔板、床、规整填料或无规填料的塔。
在本发明方法的一个尤其优选的实施方案中,此连续方法是在作为反应器的反应塔中进行的,并且在转化的同时通过精馏将式I的5-烷氧基取代的唑类连续地从反应混合物中除去。
可以根据需要设计反应塔的结构和内件。尤其优选使用隔壁式塔作为所述反应塔。
可以以十分多样的方式来设计反应塔以使其具有成为如下反应器的特征,其中所述反应器能够同时促进反应物的转化和通过精馏从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
在使用反应塔实施此连续方法的尤其优选的实施方案中,进而有利的是以一定的方式设置精馏参数以便A 在反应塔的内件上和液相(如果存在的话)中将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为5-烷氧基取代的唑类,B 使用反应塔的顶流或侧流连续地将转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类除去,和C 使用反应塔的底流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地且彼此独立地除去。
根据反应塔的设计和所用的反应物的不同,这可以通过设置不同的精馏参数来实现。适宜的精馏参数的实例包括塔内温度、压力、回流比例、及塔和其内件的设计、传热和停留时间(尤其指液相中)、和能量输入,所有这些均可以由本领域技术人员通过常规实验进行优化以实现特征A、B和C。
在特征C中,特别地,助剂也可以在第二侧流中从高沸点物中除去。
为了本发明的目的,侧流是指通过塔的侧线输出连续排出物质。
对于本发明方法的连续操作,也可以对塔顶压力进行设定,以便液相中和内件上的温度为至少80℃,优选100-200℃,更优选120-170℃,最优选130-170℃。
典型地,对于此连续操作,塔顶压力设定在5-800毫巴,使得由所用的塔类型和所用具有塔内件的罐确定的底部压力典型地为5毫巴至大气压。
对于此连续操作,反应塔中的停留时间典型地为10分钟至7小时,优选30分钟至4小时。
在此连续操作中,也可以使式I的5-烷氧基取代的唑类和所用助剂形成共沸混合物,以便通过顶流以共沸混合物的形式将式I的5-烷氧基取代的唑类除去。
在此情况下,有利的是设定塔的顶端压力和由此自动设定底部压力,以便根据所制备的式I的5-烷氧基取代的唑类和所用的助剂,顶流的共沸混合物中的助剂比例尽可能地低。
在此情况下,可以通过原本已知的方式,例如使用不同压力通过随后的二次精馏(两压力精馏)将助剂从顶流共沸混合物中除去。
本发明方法的连续操作可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。在一个优选实施方案中,在无溶剂的情况下进行本发明方法的连续操作。
在再一优选实施方案中,本发明方法的连续操作是在惰性溶剂存在的情况下进行的。优选的惰性溶剂包括非极性和极性非质子溶剂如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯,尤其是氯苯。
使用溶剂时,可以连续地将溶剂加入塔内,例如以和助剂及式II的α-异氰基链烷酸酯形成混合物的形式加入,或者可以单独地添加各个成分。
在本发明方法的连续操作中使用惰性溶剂时,优选对精馏参数进行设定,以便A 在反应塔的内件上和液相(如果存在的话)内将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,B1 当溶剂的沸点高于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时,使用顶流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的侧流或底流连续地将溶剂除去,B2 当溶剂的沸点低于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时,使用侧流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的顶流连续地将溶剂除去,C 使用反应塔的顶流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地并彼此独立地除去。
反应塔中使用的内件可以有各种设计,例如塔板、床、无规填料或规整填料。
尤其有利的塔板将利于长的液体停留时间,在反应塔内件上的停留时间优选为至少30分钟。
优选的塔板的实例包括浮阀塔板,优选泡罩塔板或相关设计,例如长方形泡罩塔板,Lord塔板和其它内件或索尔曼塔板。
优选的规整填料的实例包括Mellapack(Sulzer)、BY(Sulzer)、Bl(Montz)或A3(Montz)型规整填料或具有相似设计的填料。
与现有技术相比,本发明方法具有如下优点:
基于所用的式IIα-异氰基链烷酸酯,本发明方法实现了95%以上的选择性。
基于所用的式IIα-异氰基链烷酸酯,转化率达到几乎100%,使得式I的5-烷氧基取代的唑类的产率达到95%以上。
与现有技术方法相比,尤其优选的连续操作的另一优点是具有显著高的时空产率。
因此,本发明还涉及制备式IX的吡哆素衍生物的方法,包括将式III的氨基酸转化为式IV的氨基酸酯,将后者转化为式V的甲酰氨基酯,将后者转化为式II的α-异氰基链烷酸酯,在存在选自醇或酯的助剂时在高于80℃的温度下将后者转化为式I的5-烷氧基取代的唑类并在转化的同时从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类,使式I的5-烷氧基取代的唑类和式VI的被保护的二醇反应,其中R3和R4独立地或R3和R4一起是羟基官能团的保护基团,得到式VII的第尔斯-阿尔德加成物,和通过酸处理和除去保护基团将后者转化为式IX的吡哆素衍生物。
除了将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类的根据本发明的新的有利辅助步骤外,这整个方法公开在Ullmann的工业化合物百科全书(Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry)1996,第A27卷,533-537页。
整个合成的原料是价格便宜的式III氨基酸,优选丙氨酸(R2=甲基)。它们可以通过原本已知的方法,例如通过用R1-OH、优选正丁醇进行酸催化的酯化反应转化为式IV的氨基酸酯。而且,此酯化反应可以比其它方法更便宜,例如通过激活酸官能团和碱催化的酯化反应。其它方法描述在US 3,227,721中。
式IV的氨基酸酯可以按原本已知的方式,例如US 3,227,721中描述的方式转化为式V的甲酰氨基酯。
然后可以按原本已知的方式,例如上述方式,将式V的甲酰氨基酯转化为式II的α-异氰基链烷酸酯。
式II的α-异氰基链烷酸酯可以通过本发明方法,如上所述,转化为式I的5-烷氧基取代的唑类。
在此优选的整个方法中,所述辅助步骤按优选实施方案如上所述进行。
然后使式I的5-烷氧基取代的唑类和式VI的被保护的二醇反应,得到式VII的第尔斯-阿尔德加成物。
此辅助步骤可以是本发明此方法的下游步骤,但在本发明方法的连续操作程序中也可以通过如下方式进行:在将式II的α-异氰基链烷酸酯转化成式I的5-烷氧基取代的唑类的同时,连续地将式VI的被保护的二醇加入本发明方法的反应器中。可以以和式II的α-异氰基链烷酸酯、助剂及任何溶剂形成混合物的形式进行添加,或可以单独地添加各个成分。在此情况下,通过塔底部排出物直接以其第尔斯-阿尔德加成物的形式将5-烷氧基取代的唑类产物取出。
R3和R4基团彼此独立地是羟基官能团的保护基团,优选对酸不稳定的保护基团。
原则上,可以使用任何对酸不稳定的保护基团。优选的酸不稳定保护基团是可从文献(T.W.Greene,有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis),John Wiley & Sons,纽约,1981,14-71页;P.J.Kocienski,保护基团(Protecting Groups),Georg Thieme Verlage Stuttgart,1994,21-94页)中已知的羟基基团的酸不稳定保护基团。
在一个优选实施方案中,R3和R4基团也可以一起形成两个羟基官能团的酸不稳定保护基团。这两个羟基官能团优选与酮或醛、例如丙酮或异丁醛形成环状缩醛。
对式VII的第尔斯-阿尔德加成物的随后酸处理以及对醇R1-OH的去除导致芳构化,得到吡哆素骨架。酸不稳定保护基团的断裂通常通过含水酸处理来实现,结果产生式IX的吡哆素衍生物,尤其是吡哆素(维生素B6,R2=甲基)。
醇R1-OH和保护基团R3和R4可以被回收并重新用于此整个方法中。
在此整个方法中应用本发明的新的有利辅助步骤可以使整体产率增加。
以下实施例举例说明本发明:
实施例1使用正丁醇作为环化助剂在反应塔中连续制备4-甲基-5-丁氧基唑(MOX)
将30%重量的α-异氰基丙酸正丁基酯和70%重量的正丁醇的混合物通过入口(A)加入连续操作的隔壁式塔(4.8m×64mm)中,该塔中装有3×3mm V2A腊希圈和高2.4m且具有60理论塔板数的分隔壁。
在顶端压力300毫巴和底部温度165℃时,从塔顶除去正丁醇。通过使用邻苯二甲酸二正丁基酯作为中间沸点物使塔液相保持在恒定水平。
在侧流中,得到纯度97%的4-甲基-5-丁氧基唑(MOX),产率94%。
实施例2使用丙酸正丁基酯作为环化助剂在反应塔中连续制备4-甲基-5-丁氧基唑(MOX)
装置和实验操作均与实施例1一致。
除了连续加入35%重量的α-异氰基丙酸正丁基酯和65%重量的丙酸正丁基酯的混合物外,重复实施例1。
在顶端压力300毫巴和底部温度165℃时,从塔顶除去正丁醇。通过使用邻苯二甲酸二正丁基酯作为中间沸点物使塔液相保持在恒定水平。
在侧流中,得到纯度95%的4-甲基-5-丁氧基唑(MOX),产率92%。
Claims (15)
1.制备式I的5-烷氧基取代的唑类的方法,其中R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基,和R2是氢或未取代的或取代的C1-C6-烷基,所述方法包括在存在选自醇或酯的助剂时在高于80℃的温度下将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,和在转化的同时从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
2.权利要求1的方法,所述方法间歇地进行。
3.权利要求2的方法,所述方法在具有内置反应塔的间歇或半间歇反应器中进行,其中在转化的同时,通过精馏从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
4.权利要求3的方法,其中对精馏参数进行设定,以便D 在反应器中和/或内置反应塔的内件上将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,和E 通过内置反应塔除去转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类。
5.权利要求2至4之任一项的方法,其中转化在存在惰性溶剂时进行。
6.权利要求3至5之任一项的方法,其中所用反应塔是隔壁式塔。
7.权利要求3至6之任一项的方法,其中塔顶压力设定为5至800毫巴,而由此造成的底部压力根据所用塔的类型和塔内件的类型为10毫巴至大气压。
8.权利要求1的方法,所述方法以连续的方式进行。
9.权利要求8的方法,所述方法在反应塔中进行,并且在转化的同时,通过精馏将式I的5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去。
10.权利要求9的方法,其中对精馏参数进行设定,以便A 在反应塔的内件上和,如果存在的话,液相中将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,B 使用反应塔的顶流或侧流连续地将转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类除去,和C 使用反应塔的底流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地并彼此独立地除去。
11.权利要求8至10之任一项的方法,其中转化在惰性溶剂存在时进行,并且对反应参数进行设定,以便A 在反应塔的内件上和,如果存在的话,液相内将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类,B1 当溶剂的沸点高于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时,使用顶流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的侧流或底流连续地将溶剂除去,B2 当溶剂的沸点低于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时,使用侧流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的顶流连续地将溶剂除去,和C 使用反应塔的顶流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地并彼此独立地除去。
12.权利要求9至11之任一项的方法,其中所用反应塔是隔壁式塔。
13.权利要求9至12之任一项的方法,其中,当助剂和式I的5-烷氧基取代的唑类形成共沸混合物时,对塔顶压力进行设定以便顶流共沸混合物中助剂的比例尽可能地低。
14.权利要求9至13之任一项的方法,其中塔顶压力设定为5至800毫巴,而由此造成的底部压力根据所用塔的类型和,如果使用的话,塔内件的类型为10毫巴至大气压。
15.制备式IX的吡哆素衍生物的方法,其中R2是氢或未取代的或取代的C1-C6烷基,所述方法包括将式III的氨基酸转化为式IV的氨基酸酯,其中R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基,将后者转化为式V的甲酰氨基酯,将后者转化为式II的α-异氰基链烷酸酯,在选自醇或酯的助剂存在时在高于80℃的温度下将后者转化为式I的5-烷氧基取代的唑类并在转化的同时将式I的5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去,使式I的5-烷氧基取代的唑类和式VI的被保护的二醇反应,其中R3和R4独立地或R3和R4一起是羟基官能团的保护基团,得到式VII的第尔斯-阿尔德加成物,和通过酸处理和除去保护基团将后者转化为式IX的吡哆素衍生物。
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