DE10261272A1 - Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE10261272A1
DE10261272A1 DE2002161272 DE10261272A DE10261272A1 DE 10261272 A1 DE10261272 A1 DE 10261272A1 DE 2002161272 DE2002161272 DE 2002161272 DE 10261272 A DE10261272 A DE 10261272A DE 10261272 A1 DE10261272 A1 DE 10261272A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
reaction zone
general formula
butyl
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2002161272
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE2002161272 priority Critical patent/DE10261272A1/de
Priority to PCT/EP2003/014832 priority patent/WO2004058775A1/de
Priority to AU2003290118A priority patent/AU2003290118A1/en
Publication of DE10261272A1 publication Critical patent/DE10261272A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin R·1· für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R·2· für gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen und R·3·, R·3'· unabhängig voneinander für Hydroxyl-Schutzgruppen stehen, die gegebenenfalls miteinander verknüpft sind, DOLLAR A indem man einer Reaktionszone kontinuierlich eine Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II und ein geschütztes 2-Buten-1,4-diol der allgemeinen Formel III DOLLAR F2; DOLLAR F3 worin R·1·, R·2·, R·3· undR·3'· die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in einem Molverhältnis III : II von wenigstens 1 : 1 zuführt und aus der Reaktionszone kontinuierlich einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt, wobei die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    worin R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R2 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen und R3, R3' unabhängig voneinander Hydroxyl-Schutzgruppen bedeuten, die gegebenenfalls miteinander verknüpft sind, als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV und von deren Säureadditionssalzen:
    Figure 00010002
    worin R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht.
  • Bei der Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1 für Methyl steht, handelt es sich bekanntermaßen um Pyridoxin, das als Hydrochlorid die wichtigste Handelsform des Vitamin B6 darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind daher von besonderem wirtschaftlichen Interesse.
  • Unter den fünf bekannten Synthesewegen für Pyridoxin und analoge 3-Hydroxypyridine IV hat sich insbesondere eine Synthese etabliert, bei der man den Pyridinring durch eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion aufbaut. Einen Überblick über die Synthese von Pyridoxin, via "Diets-Alder-Reaktion" findet man in Ullmann's Encyclopedia of In dustrial Chemistry, 5. Edition on CD-Rom, Wiley-VCH 1997, Kapitel Vitamines – Vitamine B6.
  • Hierzu werden 4-Methyloxazole, die in der 5-Position eine Alkoxygruppe oder einen Nitril-Substituenten tragen, mit einem geeigneten Dienophil, beispielsweise mit Maleinsäure und deren Derivate oder mit einem geschützten Derivat des 2-Buten-1,4-Diols umgesetzt. Je nach Reaktionsbedingungen und Einsatzstoffen aromatisiert das dabei erhaltene Diels-Alder-Addukt spontan oder nach Zusatz katalytischer Säuremengen unter Abspaltung des Substituenten der 5-Position des Oxazols zu einem 3-Hydroxypyridin, das in der 4- und der 5-Positions zwei Substituenten aufweist, die sich nach üblichen Verfahren zur Umwandlung von funktionellen Gruppen bzw. zur Entschützung in Hydroxymethylgruppen umwandeln lassen. Die Synthese von Pyridoxin bzw. seines Säureadditionssalzes via Diels-Alder-Reaktion ist in dem folgenden Schema für ein geschützes 2-Buten-1,4-diolderivat als Dienophil dargestellt.
  • Figure 00020001
  • In dem Schema steht Y für CN oder einen gegebenenfalls substituierten Alkoxy-Substituenten. A und B sind übliche Hydroxyl-Schutzgruppen, die gegebenenfalls durch eine Bindung miteinander verbunden sind.
  • Obwohl sich zur Herstellung von Pyridoxin einzig die Syntheseroute via Diels-Alder-Reaktion wirtschaftlich etabliert hat, finden sich in der Literatur keine Hinweise auf eine kontinuierliche Reaktionsführung der Diels-Alder-Reaktion. Eigene Untersuchungen der Anmelderin haben gezeigt, dass eine Übertragung der bekannten diskontinuierlichen Umsetzung von Oxazol-Verbindungen mit geschützen Derivaten des 2-Buten-1,4-diols auf ein üblicherweise rückvermischtes kontinuierliches Verfahren zu schlechteren Ausbeuten führt. Außerdem wird im Vergleich zur diskontinuierlichen Reaktions führung eine verstärkte Aromatisierung des Diels-Alder-Addukts zur Pyridinverbindung beobachtet. Letztere kann sich aufgrund ihrer im Vergleich zum Diels-Alder-Addukt geringeren Löslichkeit aus dem flüssigen Reaktionsmedium als Feststoff abscheiden, was die Handhabung der Reaktion insbesondere bei kontinuierlicher Reaktionsführung zusätzlich erschwert.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Diels-Alder-Addukten der allgemeinen Formel I wie eingangs definiert bereitzustellen, das diese Nachteile nicht aufweist.
  • Diese Aufgabe konnte überraschenderweise durch ein Verfahren gelöst werden, bei dem man in eine Reaktionszone, die als System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist, kontinuierlich ein Oxazol der Formel II und ein geschütztes 2-Buten-1,4-diol der Formel III
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3 und R3' die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in einem Molverhältnis III:II von wenigstens 1:1 zuführt, und aus der Reaktionszone kontinuierlich die Verbindung II austrägt.
  • Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man einer Reaktionszone kontinuierlich eine Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II und ein Butendiol-Derivat der allgemeinen Formel III in einem Molverhältnis III:II von wenigstens 1:1 zuführt und aus der Reaktionszone kontinuierlich einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt, wobei die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist.
  • In den Formeln I und II steht der Begriff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atomen, der teilweise oder vollständig halogeniert sein kann und/oder einen oder zwei, von Halogen verschiedene Substituenten aufweisen kann. Beispiele für geeignete Substitutuenten sind Nitro, Amino, OH, Phenyl, Furyl, Thienyl, C3-C8- Cycloalkyl, gesättigtes 5 bis 8-gliedriges Heterocyclyl, das 1, 2 oder 3 nicht benachbarte Heteroatome, ausgewählt unter O und S aufweist, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylthio, wobei Phenyl, Furyl und Thienyl ihrerseits einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen aufweisen können.
  • Halogen steht hierbei insbesondere für Fluor oder Chlor.
  • Beispiele für Alkyl mit 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl; n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-3-methylpropyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, n-Octyl, 1-Methylhentyl und 2-Ethylhexyl.
  • Beispiele für C1-C4-Alkoxy sind: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy.
  • Beispiele für C1-C4-Alkylthio sind: Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, n-Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethylthio.
  • Substituiertes Alkyl ist insbesondere C1-C6-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl und C1-C4-Alkyl-C1-C4-thioalkyl. Hierbei bedeuten: C1-C4-Halogenalkyl: einen C1-C4-Alkylrest, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, also z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Brommethyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl oder Nonafluorbutyl;
    C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl: durch C1-C4-Alkoxy, wie vorstehend genannt, substituiertes C1-C6-Alkyl, also z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, (1-Methylethoxy)methyl, Butoxymethyl, (1-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)methyl, (1,1-Dimethylethoxy)methyl, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)-propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)-propyl, 2-(Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)-propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(Prop-oxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(Butoxy)-butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)-butyl, 4-(Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(Butoxy)-butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1,1-Dimethylethoxy)butyl;
    C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl: durch C1-C4-Alkylthio, wie vorstehend genannt, substituiertes C1-C6-Alkyl, also z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, (1-Methylethylthio)methyl, Butylthiomethyl, (1-Methylpropylthio)methyl, (2-Methylpropylthio)methyl, (1,1-Dimethylethylthio)methyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 2-(1-Methylethylthio)ethyl, 2-(Butylthio)ethyl, 2-(1-Methylpropylthio)ethyl, 2-(2-Methylpropylthio)ethyl, 2-(1,1-Dimethylethylthio)ethyl, 2-(Methylthio)-propyl, 2-(Ethylthio)propyl, 2-(Propylthio)propyl, 2-(1-Methylethylthio)-propyl, 2-(Butylthio)propyl, 2-(1-Methylpropylthio)propyl, 2-(2-Methylpropylthio)propyl, 2-(1,1-Dimethylethylthio)propyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethylthio)-propyl, 3-(Propylthio)propyl, 3-(1-Methylethylthio)propyl, 3-(Butylthio)propyl, 3-(1-Methylpropylthio)propyl, 3-(2-Methylpropylthio)propyl, 3-(1,1-Dimethylethylthio)propyl, 2-(Methylthio)butyl, 2-(Ethylthio)butyl, 2-(Prop-ylthio)butyl, 2-(1-Methylethylthio)butyl, 2-(Butylthio)butyl, 2-(1-Methylpropylthio)butyl, 2-(2-Methylpropylthio)butyl, 2-(1,1-Dimethylethylthio)butyl, 3-(Methylthio)butyl, 3-(Ethylthio)butyl, 3-(Propylthio)butyl, 3-(1-Methylethylthio)butyl, 3-(Butylthio)-butyl, 3-(1-Methylpropylthio)butyl, 3-(2-Methylpropylthio)butyl, 3-(1,1-Dimethylethylthio)butyl, 4-(Methylthio)butyl, 4-(Ethylthio)-butyl, 4-(Propylthio)butyl, 4-(1-Methylethylthio)butyl, 4-(Butylthio)-butyl, 4-(1-Methylpropylthio)butyl, 4-(2-Methylpropylthio)butyl oder 4-(1,1-Dimethylethylthio)butyl;
    Vorzugsweise steht R2 in den Formeln I und II für einen unsubstituierten C1-C6-Alkylrest. R1 steht insbesondere für C1-C4-Alkyl und speziell für Methyl.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform setzt man ein Oxazol II ein, worin R1 für Methyl und R2 für n-Butyl steht.
  • Prinzipiell können die Reste R3 und R3' in Formel III für jede beliebige Alkohol-Schutzgruppe stehen. Bevorzugt steht R3 und R3' für eine säurelabile Schutzgruppe. Bevorzugte säurelabile Schutzgruppen sind beispielsweise aus T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981, S. 14–71 sowie aus P.J. Kozcienzky, Protecting Groups, Georg Thieme-Verlag Stuttgart, 2000, Chapter 2 bekannt. Bevorzugte Schutzgruppen sind insbesondere solche, welche die OH-Gruppen in V als Acetal, Ketal oder als Ester einer anorganischen Oxo-Säure wie Schwefelsäure schützen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Gruppen R3 und R3' über eine Bindung miteinander verbunden und leiten sich von einem Aldehyd oder einem Keton, insbesondere einem aliphatischen Aldehyd oder einem aliphatischen Keton und speziell von einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 6 C-Atomen ab. Dementsprechend stehen R3 und R3' gemeinsam für einen bivalenten Rest der Formel CR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen, z. B. für C1-C8-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl und C1-C4-Alkoxy. Hierbei hat der Begriff substituiertes Alkyl die vorgenannte Bedeutung. Insbesondere steht R4 für Wasserstoff. R5 steht vorzugsweise für unsubstituiertes Alkyl, insbesondere für C1-C6-Alkyl und speziell für Isopropyl oder 2-Butyl.
  • Üblicherweise führt man das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung I in flüssiger Phase durch, da die Einsatzstoffe in der Regel unter Reaktionsbedingungen flüssig sind. Gegebenenfalls kann man der Reaktionsmischung ein organi sches Lösungsmittel zusetzen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Octan, Cyclohexan, technische Kohlenwasserstoffgemische, z. B. Benzinfraktionen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylole, Cumol, tert.-Butylbenzol und dergleichen, weiterhin aliphatische und alicyclische Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels (Lösungsmittelanteil < 10 Gew.-%, insbesondere < 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Einsatzstoffe).
  • Erfindungsgemäß ist die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet. Hierdurch erreicht man eine engere Verweilzeit-Verteilung der Reaktanten in der Reaktionszone und damit gleichzeitig eine geringere Rückvermischung von Produkt mit Edukt.
  • Eine geringe Rückvermischung ist in der Regel dann gegeben, wenn das Reaktionssystem, d.h. Reaktionszone und die darin befindliche Reaktionsmischung bei gegebener Reaktionstemperatur und -druck, durch eine Bodensteinzahl B0 ≥ 2 und insbesondere B0 ≥ 4 charakterisiert ist. Die Bodenstein-Zahl B0 wiederum kann in an sich bekannter Weise für ein Reaktionssystem über die Verweilzeitverteilungskurve ermittelt werden (siehe z.B. Chemische Reaktionstechnik, Band 1, 2. Aufl., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1992, Kapitel 9, insbesondere Seiten 321–342; siehe auch H. Rockhorn "Mathematical Modeling" Kapitel 4.3. in Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry. 5. Edition on CD-ROM, Wiley-VCH 1997 sowie V. Hlavacek, Model Reactors and Their Design Equations" Kapitel 3, in Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry. 5. Edition on CD-ROM, Wiley-VCH 1997.
  • Die Massnahmen, die zur Verringerung der Rückvermischung vorgenommen werden müssen, sind dem Fachmann hinreichend geläufig, beispielsweise aus Chemische Reaktionstechnik, Band 1, 2. Aufl., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1992, Kapitel 9, insbesondere Seiten 331–342. In der Regel erreicht man die gewünschte geringe Rückvermischung dadurch, dass die Reaktionsszone wenigstens zwei in Reihe geschaltete, kontinuierlich durchströmte Reaktionsstufen aufweist.
  • In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Reaktionszone als wenigstens 2-stufige Rührkesselkaskade ausgestaltet. Für derartige Systeme kann näherungsweise von eine Bodensteinzahl B0 von ungefähr 4 ausgegangen werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Reaktionszone als Strömungsrohr ohne Produktrückführung ausgestaltet. Vorzugsweise ist das Strömungsrohr durch eine Bodenstein-Zahl B0 ≧ 5, vorzugsweise ≧ 20, insbesondere ≧ 50, beispielsweise durch eine Bodensteinzahl B0 im Bereich von 50 bis 200 und insbesondere im Bereich von 100 bis 150 charakterisiert. Vorzugsweise weist das Strömungsrohr ein Verhältnis von Länge : Durchmesser von wenigstens 5:1, vorzugsweise wenigstens 10:1, insbesondere im Bereich von 10:1 bis 1000:1 auf.
  • Für die Umsetzung der Oxazolverbindung II mit dem geschützten Butendiol-Derivat III ist es von Vorteil, das Butendiol-Derivat III im Überschuss, bezogen auf die erforderliche Stöchiometrie einzusetzen. Vorzugsweise führt man daher die Oxazolverbindung II und das Butendiol-Derivat III der Reaktionszone in einem Molverhältnis III:II von wenigstens 2:1, insbesondere wenigstens 5:1 und besonders bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 20:1 zu.
  • Die für die Umsetzung erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise bei wenigstens 120°C und insbesondere bei wenigstens 140°C. Sie werden vorzugsweise einen Wert von 200°C, insbesondere 180°C und speziell 170°C nicht überschreiten. Höhere Temperaturen führen in der Regel zur Aromatisierung des Diels-Alder-Produkts I, die aufgrund ihrer Schwerlöslichkeit sich im Reaktionsgemisch abscheiden kann.
  • Vorzugsweise wird man die Verweilzeit in der Reaktionszone so wählen, dass der Umsatz der Oxazolverbindung II einen Wert von 70 % und insbesondere einen Wert von 60 % nicht überschreitet. Üblicherweise wird man jedoch die Reaktion bis zu einem Umsatz von wenigstens 20 % und vorzugsweise wenigstens 40 % der Oxazolverbindung II führen. Die hierfür erforderlichen Verweilzeiten liegen in der Regel im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden und insbesondere im Bereich von 60 Minuten bis 3 Stunden.
  • Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise bis 200 bar und vorzugsweise bis 150 bar. Sofern die Reaktionszone als Rührkesselkaskade ausgestaltet ist, arbeitet man üblicherweise bei Normaldruck oder bei einem geringfügig erhöhten oder verringerten Druck, beispielsweise 0,8 bar bis 50 bar und vorzugsweise 0,9 bar bis 10 bar. Bei Ausgestaltung der Reaktionszone als Strömungsrohr hat es sich bewährt, die Umsetzung bei erhöhtem Druck, beispielsweise im Bereich von 10 bar bis 200 bar, vorzugsweise im Bereich von 50 bar bis 150 bar und speziell im Bereich von 60 bar bis 120 bar durchzuführen.
  • Die Aufarbeitung des die Verbindung I enthaltenden Reaktoraustrags (Produktstrom) kann in an sich üblicher Weise, z. B. auf destillativem Wege, erfolgen. Hierbei werden leichtflüchtige Bestandteile (Leichtsieder) wie die Einsatzmaterialien II und III von der Zielverbindung I abgetrennt.
  • Überraschenderweise erreicht man besonders gute Ausbeuten an Zielverbindung I, wenn man den Produktstrom zur Entfernung leichtflüchtiger Bestandteile einer Entspannungs-Verdampfung unterwirft.
  • Für die Entspannungs-Verdampfung entspannt man den noch heißen Reaktoraustrag nach Verlassen der Reaktionszone in eine Zone mit geringem Druck, beispielsweise einem Druck unterhalb 500 mbar, vorzugsweise unterhalb 100 mbar und insbesondere im Bereich von 1 bis 20 mbar. Die Temperaturen im in der Verdampferzone liegen vorzugsweise im Bereich von 30 bis 160°C und insbesondere im Bereich von 40 bis 100°C. Insbesondere führt man die Entspannungs-Verdampfung ohne zusätzlichen Wärmeeintrag durch. Die Durchführung der Entspannungs-Verdampfung kann in an sich üblicher Weise, beispielsweise in einem Gas-Flüssig-Abscheider erfolgen.. Die Verweilzeit in der Verdampfervorrichtung liegt in der Regel im Bereich von 1 Minute bis 30 Minuten und insbesondere im Bereich von 2 Minuten bis 10 Minuten.
  • Bei der Entspannungs-Verdampfung werden in der Regel wenigstens 30 %, vorzugsweise wenigstens 40 %, z. B. 40 bis 95 %, insbesondere 40 bis 80 % und speziell 50 bis 70 % der im Produktstrom enthaltenen Leichtsieder, beispielsweise nicht umgesetzte Edukte II und III, verdampft. Der Rückstand wird vorzugsweise zur weiteren Aufreinigung einer Kurzweg-Destillation, beispielsweise in einem Dünnschichtverdampfer wie Fallfilmverdampfer, z. B. Fallstromverdampfer, Wendelrohrverdampfer, weiterhin Rotorverdampfer, z. B. Sambayverdampfer, unterworfen. Die Temperaturen bei der Kurzweg-Destillation werden üblicherweise Werte von 160°C und insbesondere 140°C nicht überschreiten und liegen bevorzugt im Bereich von 80°C bis 140°C. Bezüglich des Drucks gilt das zuvor für die Entspannungs-Verdampfung Gesagte. Alternativ kann die Aufarbeitung auch ausschließlich durch eine Kurzweg-Destillation in der hier beschriebenen Weise erfolgen.
  • Auf diese Weise erhält man ein Produkt, das weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 % und insbesondere bis 1 % Leichtsieder enthält. Die auf diese Weise abgetrennten Leichtsieder bestehen im Wesentlichen aus den Edukten II und III sowie gegebenenfalls verwendetem organischem Lösungsmittel und können daher in die Reaktionszone zurückgeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich überraschenderweise durch eine bessere Selektivität bzgl. der Bildung von II im Vergleich zu den bekannten, diskontinuierlichen Verfahren des Standes der Technik aus. Zudem ermöglicht die kontinuierliche Reaktionsführung eine höhere Raum-Zeit-Ausbeute im Vergleich zu der diskontinuierlichen, bekannten Fahrweise. Über die Umsatzsteuerung wird zudem eine Bildung des aromatisierten, schwerlöslichen Produkts V weitgehend unterdrückt. Die Reinheit der durch das erfindungsgemäße Verfahren gewonnenen Verbindung I erlaubt ihre sofortige Umsetzung in die 3-Hydroxypyridin-Verbindung IV. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV und von deren Säureadditionssalze, umfassend
    • a) Bereitstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch das zuvor beschriebene Verfahren,
    • b) Umwandlung der Verbindung I in eine Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V
      Figure 00100001
      worin R1, R3 und R3' die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und
    • c) Entfernen der Schutzgruppen R3 und R3'.
  • Die Umwandlung von I über die Verbindung V in das 3-Hydroxypyridin der allgemeinen Formel IV erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. nach den Verfahren, die aus dem eingangs zitierten Stand der Technik und der darin genannten Literatur, sowie aus JA 7111500 (01.04.1968), DE-OS 1445882 , US 3,250,778 , US 3,525,749 , DE-OS 1545943 , DE-OS 1620045 oder GB 1293843 bekannt sind.
  • Üblicherweise wird man hierzu die Verbindung I in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser zumindest begrenzt mischbaren Lösungsmittel mit katalytischen Mengen an Säure und gegebenenfalls Wasser versetzen, wobei man unter Abspaltung der Gruppe R2-OH die Verbindung V erhält. Als Säuren sind hier neben Mineralsäuren insbesondere aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure von Vorteil. Als Lösungsmittel kommen insbesondere cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Alkohole und deren Mischungen in Betracht.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Im Falle der bevorzugten säurelabilen Schutzgruppen hat sich insbesondere die Behandlung von V mit wässriger Salzsäure bewährt, vorzugsweise verdünnte wässrige Salzsäure mit einer Konzentration von 0.01 bis 1 Mol/l und insbesondere im Bereich von 0.05 bis 0.5 Mol/l. Hierbei erhält man die Verbindung IV als schwerlösliches Hydrochlorid.
    •
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen, sind jedoch nicht einschränkend zu verstehen.
  • Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel):
  • 4-(n-Butoxy)-3-methyloxazol (MOX) und 2-Isopropyl-1,3-dioxacyclohept-5-en (DOX) wurden im Molverhältnis 1:10 in einen diskontinuierlich betriebenen Rührkessel bei einer Temperatur von 165°C und Normaldruck über mehrere Stunden umgesetzt. Der Reaktionsverlauf wird über Momentanproben verfolgt. Nach 2,5 h betrug der Umsatz von MOX 56 %. Die Selektivität bezüglich der Bildung des Diels-Alder-Addukts betrug 83 %. Die hieraus berechnete Ausbeute an Diels-Alder-Addukt, bezogen auf MOX, betrugt 44 %. Die Wiederfindungsrate bei der Aufarbeitung betrug 89 %.
  • Beispiel 2 (Vergleich):
  • MOX und DOX wurden im Molverhältnis 1:10 kontinuierlich über zwei getrennte Zuläufe in einen Rührkessel mit einem Volumen von 0,5 l mit standgeregeltem Austrag eingetragen, so dass eine mittlere Verweilzeit von 2,5 h resultierte. Die Reaktionstemperatur betrug 165°C, die Umsetzung erfolgte bei Normaldruck. Der erreichte Umsatz von MOX betrug 42 %. Die Selektivität der Bildung des Diels-Alder-Adduktes betrug 80 %. Die hieraus errechnete an Diels-Alder-Addukt, bezogen auf MOX, betrug 34 %.
  • Beispiel 3:
  • In eine 2-stufige Rührkesselkaskade, bestehend aus zwei nacheinander geschalteten Rührkesselreaktoren mit je 3 l Reaktorinhalt, dosierte man MOX und DOX in einem Molverhältnis von 1:10 kontinuierlich und über zwei getrennte Zuläufe ein. Der Austrag erfolgte jeweils standgeregelt. Die Dosiermengen wurden so eingestellt, dass eine mittlere Verweilzeit im Reaktor von 2,5 h resultierte. Die Rührkesselkaskade wurde bei 165 °C und Normaldruck betrieben. Der Umsatz betrug 47 % (bezogen auf MOX), die Selektivität bezüglich der Bildung des Diels-Alder-Addukts 92 %. Die Ausbeute an Diels-Alder-Addukt betrug 44 %.
  • Beispiel 4:
  • In einem Rohrreaktor mit einem Innenvolumen von 100 ml (I = 40 m, d = 1,8 mm), charakterisiert durch einen Bodensteinzahl B0 > 100 wurde bei einem Druck von 20 bar und einer Temperatur von 165°C MOX und DOX in einem Molverhältnis 1:10 kontinuierlich eingespeist, so dass eine mittlere Verweilzeit von 2,5 h resultierte. Der Umsatz an MOX betrug 55 %. Die Selektivität bezüglich des Diels-Alder-Addukts lag bei 93 %. Die Ausbeute an Diels-Alder-Addukt betrug 53 %.
  • Beispiel 5:
  • In einem Rohrreaktor mit einem Innenvolumen von 5 l (I = 10 m, d = 25 mm), charakterisiert durch einen Bodensteinzahl B0 > 100 wurde bei einem Druck von 80 bar und einer Temperatur von 165°C MOX und DOX in einem Molverhältnis 1:10 kontinuierlich eingespeist, so dass eine mittlere Verweilzeit von 2,5 h resultierte.
  • Der 165°C heiße Reaktoraustrag wurde in einem Gas-Flüssig-Abscheider auf einen Druck von etwa 10 mbar entspannt. Hierbei wurden etwa 80 % der im Reaktoraustrag enthaltenen Leichtsieder als Dampfphase abgezogen und kondensiert. Die bei der Entspannungs-Verdampfung abgetrennte Flüssig-Phase wurde in einem Sambay-Verdampfer bei einer Temperatur von 120°C bis auf einen Restgehalt an Leichtsiedern von etwa 1 % abgereichert. Der Umsatz an MOX betrug 53 %. Die Selektivität bezüglich des Diels-Alder-Addukts lag bei 90 %. Die Ausbeute an Diels-Alder-Addukt betrug 48 %.
  • Die bei der Entpannungs-Verdampfung und im Sambay-Verdampfer abgetrennten Leichtsieder wurden in die Reaktion zurückgeführt.

Claims (11)

  1. Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00140001
    worin R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R2 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen und R3, R3' unabhängig voneinander für Hydroxyl-Schutzgruppen stehen, die gegebenenfalls miteinander verknüpft sind, indem man einer Reaktionszone kontinuierlich eine Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II und ein geschütztes 2-Buten-1,4-diol der allgemeinen Formel III
    Figure 00140002
    worin R1, R2, R3 und R3' die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in einem Molverhältnis III:II von wenigstens 1:1 zuführt und aus der Reaktionszone kontinuierlich einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt, wobei die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionszone durch eine Bodenstein-Zahl B0 > 4 charakterisiert ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionszone als wenigstens 2-stufige Rührkesselkaskade ausgestaltet ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionszone als Strömungsrohr ohne Produktrückführung ausgestaltet ist.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man die Oxazol-Verbindung II und das geschützte 2-Buten-1,4-diol III der Reaktionszone in einem Molverhältnis III:II von mindestens 2:1 zuführt.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man die Umsetzung der Oxazolverbindung II mit dem geschützten 2-Buten-1,4-diol III bis zu einem Umsatz im Bereich von 20 bis 60 %, bezogen auf II, durchführt.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 und R3' in Formel III gemeinsam für eine Gruppe der Formel CR4R5 stehen, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 in Formel I und II für C1-C6-Alkyl steht.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man den Produktstrom zur Entfernung leichtflüchtiger Bestandteile einer Entspannungs-Verdampfung und/oder einer Kurzweg-Destillation unterwirft.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei man den Produktstrom zunächst einer Entspannungsverdampfung unterwirft, indem man den Produktstrom in eine Zone mit geringem Druck entspannt und anschließend den nicht verdampften Anteil einer Kurzweg-Destillation unterwirft.
  11. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV und von deren Säureadditionssalzen
    Figure 00150001
    worin R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, umfassend a) Bereitstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie in Anspruch 1 definiert durch ein Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, b) Umwandlung der Verbindung I in eine Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V
    Figure 00160001
    worin R1, R3 und R3' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und c) Entfernen der Schutzgruppen R3' und R3.
DE2002161272 2002-12-27 2002-12-27 Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen Withdrawn DE10261272A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002161272 DE10261272A1 (de) 2002-12-27 2002-12-27 Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen
PCT/EP2003/014832 WO2004058775A1 (de) 2002-12-27 2003-12-23 Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von 3-hydroxypyridin-verbindungen
AU2003290118A AU2003290118A1 (en) 2002-12-27 2003-12-23 Method for the continuous production of intermediate products in order to obtain 3-hydroxypyridine compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002161272 DE10261272A1 (de) 2002-12-27 2002-12-27 Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10261272A1 true DE10261272A1 (de) 2004-07-08

Family

ID=32478030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2002161272 Withdrawn DE10261272A1 (de) 2002-12-27 2002-12-27 Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2003290118A1 (de)
DE (1) DE10261272A1 (de)
WO (1) WO2004058775A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007511558A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ビタミンｂ６の製造

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004058775A1 (de) 2004-07-15
AU2003290118A1 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919151T2 (de) Verfahren zur synthese von cox-2 inhibitoren
EP0463464A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin
DE10014607A1 (de) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten
DE69206250T2 (de) Verfahren zur herstellung von nitrilen.
CH702298B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyanoalkylpropionat-Derivaten.
DE102010046720A1 (de) Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung
DE10261272A1 (de) Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen
DE10261271A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder seines Säureadditionssalzes
DE3887603T2 (de) Chemisches Verfahren.
EP0378089B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-fluorpyrimidinderivaten
EP0034751A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-1,3,5-triazin-2,4(1H, 3H)-dionen
DE69202564T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-4,6-Dionderivaten.
EP0095047A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-vinylsubstituierten 2,2-Dimethylcyclopropan-1-carbonsäuren bzw. ihren Estern und neue Zwischenprodukte dafür
EP1127879B1 (de) Herstellung der 2-Oxo-1,3-dibenzyl-cis-4,5-imidazolidindicarbonsäure bzw. ihres Anhydrids
EP0439745A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin
EP0089485B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureestern sowie Verfahren zur Herstellung der erforderlichen Dichlorisonitril-carbonsäureester
EP0679627B1 (de) Ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten Ethern
EP0866065B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanverbindungen
EP0751136B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-hydroxyoxetanen
CH409903A (de) Verfahren zur Herstellung von organischen Fluor-Verbindungen
EP0075237A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-Formyl-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-ens
EP0584491A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Pyridinen
DE69207571T2 (de) Verfahren zum Herstellen von Estern der Halomaleinsäure und Halofumarsäure
USH214H (en) Distillation process for the isolation of 1,1-difluoro(mono- or dihalo)ethoxybenzeneamines
DE10047111A1 (de) Verfahren zur Herstellung von DELTA·1·-Pyrrolinen

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal