CN114349761A

CN114349761A - 一种维生素b6杂质a及其制备方法和用途

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Publication number: CN114349761A
Application number: CN202111568288.9A
Authority: CN
Inventors: 李新发; 孔瑜; 吴柯; 刘宁宁; 田艳丽
Original assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-12-21
Filing date: 2021-12-21
Publication date: 2022-04-15

Abstract

本发明提供一种维生素B6杂质A及其制备方法和用途。为维生素B6维生素B6杂质检测提供新的对照品，更有利于维生素B6维生素B6杂质的检出。同时，通过分析该杂质产生的途径，指导维生素B6的合成工艺设计，减少杂质产生。进而控制和提高维生素B6产品的质量。杂质A制备方法包括，甲苯，维生素B6，对甲苯磺酸，丁醛，回流分水，降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH至中性，甲苯相水洗，有机相减压蒸干，得粘稠液体，加入乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，得类白色固体，即为杂质A。

Description

一种维生素B6杂质A及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及维生素B6制备过程中一个重要杂质及其合成方法，属于药物合成中杂质及其制备领域。

背景技术

维生素B6的主要商品形式吡哆醇盐酸盐，广泛应用于饲料添加剂、食品添加剂、保健品、药品等领域。

目前，工业上普遍采用噁唑法合成维生素B6。该方法经Diels-Alder(狄尔斯-阿尔德)反应、芳构化反应、水解反应、精制步骤得到精制品维生素B6。

杂质的存在会降低疗效，甚至在有些情况下产生副作用。对杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，新杂质的发现有利于控制和提高维生素B6产品的质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种维生素B6杂质A及其制备方法和用途。为维生素B6维生素B6杂质检测提供新的对照品，更有利于维生素B6维生素B6杂质的检出。同时，通过分析该杂质产生的途径，指导维生素B6的合成工艺设计，减少杂质产生。进而控制和提高维生素B6产品的质量。

本发明提供一种维生素B6杂质，命名为维生素B6杂质A(杂质编号：H029-S-I-06)，结构式如下：

杂质A合成路线如下：

杂质A的制备方法：

反应瓶或反应器中，加入甲苯，维生素B6，对甲苯磺酸，丁醛，回流分水2-4h，降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH至中性，甲苯相水洗，有机相减压蒸干，得粘稠液体，加入乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，得类白色固体，即为杂质A。回流分水是指：在回流装置中加装分水器，加热回流，冷凝液流入分水器中，分层，水排出反应体系，有机溶剂回到反应体系中。

杂质A具体的制备方法：

反应瓶中加入甲苯200ml，20.56g维生素B6，对甲苯磺酸38.04g，丁醛14.40g回流分水3h，降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH至中性，甲苯相水洗两次，有机相减压蒸干，得粘稠液体，加入100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤得类白色固体，即为杂质A。

维生素B6制备方法反应式如下：

其中，R₁为C1-C4的烷基，R₂为氢或C1-C4的烷基；

优选的，取代基R₁为乙基，R₂为正丙基或异丙基。

优选的维生素B6反应式如下：

当维生素B6用作食品添加剂、保健品和药品时，需要产品纯度、含量高，杂质少，以对消费者具有更好的安全性。

本发明人经研究发现，水解反应时，粗品维生素B6结构中的酚羟基和与其相邻的烷羟基会与水解反应产生的丁醛一同形成六元环，产生杂质A，杂质A在后续反应中很难去除。

杂质A结构式：

本发明人经研究发现，当水解反应体系中存在大量的水时，杂质A容易形成并且量比较大。当水解反应体系中水的量比较少时，杂质A不容易形成并且量比较小。因此，本发明人调整了水解反应工艺，从而减少了杂质A的形成，提高了终产品维生素B6的质量。

根据对杂质A的研究，为了减少杂质A在维生素B6产品中的含量，本发明人设计了新的水解反应工艺，反应体系是水/有机溶剂两相体系，体系中有少量的水，反应所产生的粗品维生素B6溶解在水中，水解反应产生的副产物丁醛溶解在有机相(二氯甲烷)中，两者不在同一相中，不能反应形成杂质A；随着反应进行，水蒸出，维生素B6结晶析出，维生素B6固体形式也不与溶解在有机相(二氯甲烷)中的丁醛反应。

本发明提提供杂质A在维生素B6及其有关物质检测中作为对照品的用途。

为严格控制和提高维生素B6的质量，制备得到杂质A，作为对照品，用于严格控制和提高维生素B6的质量。

检测维生素B6及其有关物质的HPLC(高效液相色谱)检测方法可以使用本发明杂质A作为对照品。

优选的，本发明提供一种维生素B6及其有关物质的HPLC(高效液相色谱)检测方法：

溶剂：10％甲醇溶液

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定容，稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(优选Agilent InfinityLabPoroshell 120EC-C18，4.6*150mm，4μm)；流动相A：0.01mol/l辛烷磺酸钠溶液(pH2.5)-乙腈(80-20)；流动相B：乙腈；流速为1.0ml/min；检测波长为285nm；柱温为30℃；进样体积5μl。

测定法：精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一法计算。

本发明具有以下有益效果：

1、为维生素B6维生素B6杂质检测提供新的对照品，更有利于维生素B6维生素B6杂质的检出。

2、杂质A有潜在的安全性隐患，杂质A的存在对维生素B6的产品质量有影响，用杂质A作为对照品，控制杂质A含量，可以提高维生素B6的产品质量。

3、通过分析该杂质产生的途径，指导维生素B6的合成工艺设计。

附图说明

图1：实施例1杂质A质谱(MS)谱图；

图2：实施例1杂质A核磁1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)谱图；

图3：实施例1杂质A核磁13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)谱图；

图4：实施例2维生素B6粗品杂质A含量；

图5：实施例3维生素B6终产品杂质A含量；

图6：实施例4维生素B6粗品杂质A含量；

图7：实施例4维生素B6终产品杂质A含量。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明保护范围不限于此。

同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1：杂质A的制备及结构确证

反应瓶中加入甲苯200ml，20.56g维生素B6，对甲苯磺酸38.04g，丁醛14.40g回流分水3h，降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH至中性，甲苯相水洗两次，有机相减压蒸干，得粘稠液体，加入100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，得类白色固体，即为杂质A。

红外吸收光谱数据：

表1 H029-S-I-06的红外吸收光谱数据

吸收峰波数/cm-1	振动类型	官能团类别	吸收峰强度
				3173	vO-H	羟基	s
2957～2840	νC-H	甲基、亚甲基	m-s
				1611～1412	νC＝C、νC＝N	吡啶环	w-s
1243、1223、1032	vC-O-C	醚键	m
				777	δC-H	吡啶环	m

备注：ν：伸缩振动；δ：弯曲振动；s：强吸收；m：中等吸收；w：弱吸收

质谱数据：

样品采用电喷雾电离(ESI)进行质谱分析，在正ESI模式下进行一级MS全扫描，其准分子离子峰[M+H]+为m/z 224，[M+CH3CN+H]+为m/z 265,确认该样品的分子量为223。

图1：杂质A质谱(MS)谱图

核磁数据：

表2样品H029-S-I-06的1H与13C-NMR数据归属(400and 100MHz,DMSO-d6)

图2：杂质A核磁1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)谱图

图3：杂质A核磁13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)谱图

以上数据可以证明所得到的化合物结构为杂质A。

实施例2：维生素B6粗品的制备(水解反应)

将800ml二氯甲烷、229g化合物4加入反应瓶中，加入32wt％浓盐酸130ml，搅拌条件下，40℃左右常压回流3h，回流装置加分水器，水排出反应体系，有机相返回至反应瓶中，回流分水至反应完毕；降温至5℃，养晶1h，过滤，95wt％乙醇水溶液洗涤滤饼，40～70℃真空干燥，得粗品维生素B6，207g。水解反应摩尔收率98％。

图4是本实施例所得维生素B6粗品纯度、含量，杂质A含量，HPLC图；维生素B6粗品(H029-S)纯度99.88％，杂质A(H029-S-I-06)含量0.06％，维生素B6含量99.56％。

实施例3：维生素B6终产品的制备(精制)

将纯化水300g，150g粗品B6加入反应瓶中，升温溶清，加入活性炭7.5g，70℃下搅拌脱色60min，趁热过滤，75g 80℃热水洗涤活性炭滤饼，滤液减压蒸馏，蒸馏至体系残余重量为285～300g，缓慢降温至室温，降温至5℃，养晶1h，抽滤，95wt％乙醇水溶液150ml洗涤滤饼，40～70℃真空干燥，得精制品维生素B6，135g。精制步骤摩尔收率90％。

图5是本实施例所得维生素B6终产品纯度、含量，杂质A含量，HPLC图；维生素B6(H029-S)纯度99.99％，杂质A(H029-S-I-06)含量0.01％，维生素B6含量99.67％。终产品纯度大于99.5％，含量大于99.5％，色级小于Y0.5(中国药典色级小于Y1)；质量符合中国药典2020版、日本药典XV，美国药典40、欧洲药典10.0、英国药典2018。

实施例4：按照期刊文献“维生素B6的合成工艺改进，陈天豪，中国医药工业杂志，2004”维生素B6粗品和终产品的制备

按照期刊文献“维生素B6的合成工艺改进，陈天豪，中国医药工业杂志，2004”中的芳构化反应、水解反应以及精制方法进行实验。

图6是本实施例所得维生素B6粗品纯度、含量，杂质A含量，HPLC图；维生素B6(H029-S)粗品纯度98.88％，杂质A(H029-S-I-06)含量0.94％，维生素B6含量96.76％。

图7是本实施例所得维生素B6终产品纯度、含量，杂质A含量，HPLC图；维生素B6(H029-S)终产品纯度99.87％，杂质A(H029-S-I-06)含量0.08％，维生素B6含量99.52％。

实施例5：本发明实施例和附图中HPLC(高效液相色谱)的方法

溶剂：10％甲醇溶液。

色谱条件：色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent InfinityLabPoroshell 120EC-C18，4.6*150mm，4μm)；流动相A：0.01mol/l辛烷磺酸钠溶液(pH2.5)-乙腈(80-20)流动相B：乙腈；流速为1.0ml/min；检测波长为285nm；柱温为30℃；进样体积5μl。

Claims

1.一种维生素B6杂质A，其特征在于，结构式如下：

2.权利要求1所述的杂质A的制备方法，其特征在于，反应式如下：

3.权利要求1所述的杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

反应瓶或反应器中，加入甲苯，维生素B6，对甲苯磺酸，丁醛，回流分水2-4h，降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH至中性，甲苯相水洗，有机相减压蒸干，得粘稠液体，加入乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，得类白色固体，即为杂质A。

4.权利要求3所述的杂质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

反应瓶或反应器中，加入甲苯200ml，20.56g维生素B6，对甲苯磺酸38.04g，丁醛14.40g回流分水3h，降至室温，饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH至中性，甲苯相水洗两次，有机相减压蒸干，得粘稠液体，加入100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，得类白色固体，即为杂质A。

5.权利要求1所述杂质A在维生素B6及其有关物质检测中作为对照品的用途。