JPH09188670A - アルデヒド誘導体の製造方法 - Google Patents
アルデヒド誘導体の製造方法Info
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- JPH09188670A JPH09188670A JP8001293A JP129396A JPH09188670A JP H09188670 A JPH09188670 A JP H09188670A JP 8001293 A JP8001293 A JP 8001293A JP 129396 A JP129396 A JP 129396A JP H09188670 A JPH09188670 A JP H09188670A
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 フェノ−ル誘導体から、選択率・収率よくア
ルデヒド誘導体を得ることのできる新規な製法を提供す
る。 【解決手段】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって、水素
原子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。］で
表されるフェノール誘導体と、下記式（II） Ｒ３ＭｇＸ ・・・・・・（II） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜６の低級アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子を表す。］で表されるマグネシウム化
合物と、ホルムアルデヒドとを、第三級アミン化合物の
存在下に反応させることを特徴とする下記式（III) ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）の定義に同じであ
る。］で表わされるアルデヒド誘導体の製造方法。
ルデヒド誘導体を得ることのできる新規な製法を提供す
る。 【解決手段】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって、水素
原子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。］で
表されるフェノール誘導体と、下記式（II） Ｒ３ＭｇＸ ・・・・・・（II） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜６の低級アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子を表す。］で表されるマグネシウム化
合物と、ホルムアルデヒドとを、第三級アミン化合物の
存在下に反応させることを特徴とする下記式（III) ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）の定義に同じであ
る。］で表わされるアルデヒド誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルデヒド誘導体
の新規な製法に関する。更に詳しくは、本発明は優れた
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する医薬品の製造
において重要な中間体として用いることもできるアルデ
ヒド誘導体の製造方法に関する。
の新規な製法に関する。更に詳しくは、本発明は優れた
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する医薬品の製造
において重要な中間体として用いることもできるアルデ
ヒド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、フェノール類をホルミル化してア
ルデヒド類を製造する方法としては以下のような製造方
法が知られている。 （１）ガッターマン法；塩化アルミニウムや塩化亜鉛を
触媒として用い、フェノール類にシアン化水素を反応さ
せるか、あるいはシアン化亜鉛と塩化水素を反応させる
ことによりアルデヒド類を製造する方法（Org. Reactio
ns, 9 巻, 37頁,1957年）。 （２）ガッターマン−コッホ法；塩化アルミニウムと塩
化銅の存在下一酸化炭素を作用させてアルデヒド類を製
造する方法（J. Amer. Chem. Soc.,91巻, 4606頁, 1969
年）。 （３）フッ化ホルミルと三フッ化ホウ素を用いる方法
（ J. Amer. Chem. Soc.,82巻, 2380頁, 1960年）。 （４）ジクロロメチルアルキルエーテルあるいはオルト
ギ酸エステルを用いる方法；ジクロロメチルアルキルエ
ーテルあるいはオルトギ酸エステルを四塩化チタンや塩
化アルミニウムの存在下に反応させ、ついで加水分解さ
せてアルデヒド類を製造する方法（Chem. Ber., 93巻,
88頁, 1960年）。 （５）ビルスマイヤー反応；オキシ塩化リンや塩化チオ
ニルとＮ−置換ホルムアミド類とから得られる化合物を
反応させて、アルデヒド類を製造する方法（Org.Synt
h., 3巻, 98頁, 1955年）。 （６）ライマーチーマン法；アルカリの存在下、クロロ
ホルム、ブロモホルム、トリクロロ酢酸などを反応させ
てアルデヒド類を製造する方法（Ber., 9 巻, 423 頁,
1876年）。 （７）ダフ法；ホウ酸グリセリンエステルあるいは酢
酸、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラ
ミンを反応させてアルデヒド類を製造する方法（J.Che
m. Soc., 276頁, 1945年）。 （８）フェノキシマグネシウムブロミドとパラホルムア
ルデヒドによる方法；最近、一部のフェノール類をエチ
ルマグネシウムブロミドと反応させ、該反応混合物をヘ
キサメチルリン酸トリアミドの存在下にパラホルムアル
デヒドと反応させ、高収率で目的とする芳香族アルデヒ
ド類を合成する方法が報告されている（J.Chem. Soc. P
erkin I, 318 頁, 1978年）。
ルデヒド類を製造する方法としては以下のような製造方
法が知られている。 （１）ガッターマン法；塩化アルミニウムや塩化亜鉛を
触媒として用い、フェノール類にシアン化水素を反応さ
せるか、あるいはシアン化亜鉛と塩化水素を反応させる
ことによりアルデヒド類を製造する方法（Org. Reactio
ns, 9 巻, 37頁,1957年）。 （２）ガッターマン−コッホ法；塩化アルミニウムと塩
化銅の存在下一酸化炭素を作用させてアルデヒド類を製
造する方法（J. Amer. Chem. Soc.,91巻, 4606頁, 1969
年）。 （３）フッ化ホルミルと三フッ化ホウ素を用いる方法
（ J. Amer. Chem. Soc.,82巻, 2380頁, 1960年）。 （４）ジクロロメチルアルキルエーテルあるいはオルト
ギ酸エステルを用いる方法；ジクロロメチルアルキルエ
ーテルあるいはオルトギ酸エステルを四塩化チタンや塩
化アルミニウムの存在下に反応させ、ついで加水分解さ
せてアルデヒド類を製造する方法（Chem. Ber., 93巻,
88頁, 1960年）。 （５）ビルスマイヤー反応；オキシ塩化リンや塩化チオ
ニルとＮ−置換ホルムアミド類とから得られる化合物を
反応させて、アルデヒド類を製造する方法（Org.Synt
h., 3巻, 98頁, 1955年）。 （６）ライマーチーマン法；アルカリの存在下、クロロ
ホルム、ブロモホルム、トリクロロ酢酸などを反応させ
てアルデヒド類を製造する方法（Ber., 9 巻, 423 頁,
1876年）。 （７）ダフ法；ホウ酸グリセリンエステルあるいは酢
酸、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラ
ミンを反応させてアルデヒド類を製造する方法（J.Che
m. Soc., 276頁, 1945年）。 （８）フェノキシマグネシウムブロミドとパラホルムア
ルデヒドによる方法；最近、一部のフェノール類をエチ
ルマグネシウムブロミドと反応させ、該反応混合物をヘ
キサメチルリン酸トリアミドの存在下にパラホルムアル
デヒドと反応させ、高収率で目的とする芳香族アルデヒ
ド類を合成する方法が報告されている（J.Chem. Soc. P
erkin I, 318 頁, 1978年）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、方法
（１）、（２）、（４）および（６）では毒性のある原
料を用いることになり、工業的に有利であるとはいえな
い。また、方法（３）及び（４）では原料が高価である
場合があり、これも工業的には適当な方法とはいえな
い。更に、方法（５）では腐食性の強い原料を用いなけ
ればならず、この場合も工業的に装置が高価となる。
（１）、（２）、（４）および（６）では毒性のある原
料を用いることになり、工業的に有利であるとはいえな
い。また、方法（３）及び（４）では原料が高価である
場合があり、これも工業的には適当な方法とはいえな
い。更に、方法（５）では腐食性の強い原料を用いなけ
ればならず、この場合も工業的に装置が高価となる。
【０００４】また更に、方法（８）では中間に形成され
るフェノキシマグネシウムブロミドとヘキサメチルリン
酸トリアミドとの使用比率が１：１になる時に最良の結
果を与え、その比率を１：２とするとフェノキシマグネ
シウムブロミドの転化率が70％以下になってしまうのみ
ならず、目的物の収率が60％以下になってしまう。ま
た、その反応時間も24時間と非常に長時間を要する。更
にベンゼンを溶媒として使用しており、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドと共に、生体に対する安全上好ましくな
い。
るフェノキシマグネシウムブロミドとヘキサメチルリン
酸トリアミドとの使用比率が１：１になる時に最良の結
果を与え、その比率を１：２とするとフェノキシマグネ
シウムブロミドの転化率が70％以下になってしまうのみ
ならず、目的物の収率が60％以下になってしまう。ま
た、その反応時間も24時間と非常に長時間を要する。更
にベンゼンを溶媒として使用しており、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドと共に、生体に対する安全上好ましくな
い。
【０００５】一方、これらの方法（１）〜（６）を式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異
なって、水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基
を表す。］で表されるフェノ−ル誘導体に対して用いた
場合、目的とする式（III)
なって、水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基
を表す。］で表されるフェノ−ル誘導体に対して用いた
場合、目的とする式（III)
【０００８】
【化４】
【０００９】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）の定義
に同じである。］で表されるアルデヒド誘導体は全く得
られないか、あるいは極めて低収率でしか得られない。
に同じである。］で表されるアルデヒド誘導体は全く得
られないか、あるいは極めて低収率でしか得られない。
【００１０】また、方法（７）でトリフルオロ酢酸を用
いた場合には目的とする前記式（III)で表されるアルデ
ヒド誘導体を得ることはできるが、高価なトリフルオロ
酢酸を溶媒量使用する場合があり、その回収操作が必要
となり、工業的に好ましいとはいえない。
いた場合には目的とする前記式（III)で表されるアルデ
ヒド誘導体を得ることはできるが、高価なトリフルオロ
酢酸を溶媒量使用する場合があり、その回収操作が必要
となり、工業的に好ましいとはいえない。
【００１１】更に、方法（８）に関しては、一部のフェ
ノール類を対象としてヘキサメチルリン酸トリアミドの
代わりにアミン類を用いることで収率よく目的とするア
ルデヒド類を製造する方法が報告されているが（特願平
４−２１１５０４号公報）、式（Ｉ）のように分子内に
グリニヤー試薬に敏感なカルボキシ基あるいはアルコキ
シカルボニル基を有するようなフェノ−ル誘導体や式
（III)で表されるアルデヒド誘導体の記載は全くない。
ノール類を対象としてヘキサメチルリン酸トリアミドの
代わりにアミン類を用いることで収率よく目的とするア
ルデヒド類を製造する方法が報告されているが（特願平
４−２１１５０４号公報）、式（Ｉ）のように分子内に
グリニヤー試薬に敏感なカルボキシ基あるいはアルコキ
シカルボニル基を有するようなフェノ−ル誘導体や式
（III)で表されるアルデヒド誘導体の記載は全くない。
【００１２】そこで本発明者らは、式（Ｉ）で表わされ
るフェノ−ル誘導体から式（III)で表わされるアルデヒ
ド誘導体を、選択率よく、あるいは収率よく得ることを
目的としてその製造方法を検討した結果、式（Ｉ）のよ
うに分子内にアルコキシカルボニル基などを有する化合
物でも、従来の製造方法に比較してアルデヒド誘導体を
選択率及び収率よく得る方法を見い出し本発明に到達し
た。更に、本発明では低毒性でかつ安価な原料を使用
し、工業的にも極めて有用な製造方法を提供するもので
ある。
るフェノ−ル誘導体から式（III)で表わされるアルデヒ
ド誘導体を、選択率よく、あるいは収率よく得ることを
目的としてその製造方法を検討した結果、式（Ｉ）のよ
うに分子内にアルコキシカルボニル基などを有する化合
物でも、従来の製造方法に比較してアルデヒド誘導体を
選択率及び収率よく得る方法を見い出し本発明に到達し
た。更に、本発明では低毒性でかつ安価な原料を使用
し、工業的にも極めて有用な製造方法を提供するもので
ある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式（Ｉ）
記式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
【００１５】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異
なって、水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基
を表す。］で表されるフェノール誘導体と、下記式（I
I） Ｒ３ＭｇＸ ・・・・・・（II） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜６の低級アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子を表す。］で表されるマグネシウム化
合物と、ホルムアルデヒドとを、第三級アミン化合物の
存在下に反応させることを特徴とする下記式（III)
なって、水素原子または炭素数１〜６の低級アルキル基
を表す。］で表されるフェノール誘導体と、下記式（I
I） Ｒ３ＭｇＸ ・・・・・・（II） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜６の低級アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子を表す。］で表されるマグネシウム化
合物と、ホルムアルデヒドとを、第三級アミン化合物の
存在下に反応させることを特徴とする下記式（III)
【００１６】
【化６】
【００１７】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）の定義
に同じである。］で表わされるアルデヒド誘導体の製造
方法である。
に同じである。］で表わされるアルデヒド誘導体の製造
方法である。
【００１８】本発明の上記式（Ｉ）あるいは（III)にお
いて、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって、水素原
子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。ここで
炭素数１〜６の低級アルキル基は直鎖状であっても分岐
鎖状であってもよく、例えばメチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル
基、iso-ブチル基、tert- ブチル基、n-ペンチル基、n-
ヘキシル基などである。これらの置換基は目的とする医
薬品中間体に依存し、本発明の製造方法には大きくは影
響されないが、あえていえば上記式（Ｉ）および（III)
のＲ1 がメチル基またはエチル基であるものが好まし
く、またＲ2 がメチル基であることが好ましい。
いて、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって、水素原
子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。ここで
炭素数１〜６の低級アルキル基は直鎖状であっても分岐
鎖状であってもよく、例えばメチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル
基、iso-ブチル基、tert- ブチル基、n-ペンチル基、n-
ヘキシル基などである。これらの置換基は目的とする医
薬品中間体に依存し、本発明の製造方法には大きくは影
響されないが、あえていえば上記式（Ｉ）および（III)
のＲ1 がメチル基またはエチル基であるものが好まし
く、またＲ2 がメチル基であることが好ましい。
【００１９】また上記式（II）においてＲ3 は炭素数１
〜６の低級アルキル基であり、該アルキル基は直鎖状で
あっても分岐鎖状であってもよく、上記Ｒ1 およびＲ2
と同様のものを例示することができる。工業的にはメチ
ル基、エチル基、n-プロピル基などが好まれる。また上
記式（II）においてＸはハロゲン原子であり、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示でき、これらのな
かでも塩素原子、臭素原子が好ましい。このようなＲ3
とＸとの関係から、式（II）の化合物の具体例として
は、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウム
ムクロリド、エチルマグネシウムブロミドなどが好ま
れ、これらは通常の公知の方法で製造される。上記式
（Ｉ）、（II）、（III)におけるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及
びＸの好ましい組合わせとしては、Ｒ1 、Ｒ2 がメチル
基またはエチル基であって、Ｒ3 がエチル基であって、
Ｘが塩素原子または臭素原子である場合、なかでもＲ1
がエチル基、Ｒ2 がメチル基、Ｒ3 がエチル基であっ
て、Ｘが塩素原子または臭素原子である場合を挙げるこ
とができる。
〜６の低級アルキル基であり、該アルキル基は直鎖状で
あっても分岐鎖状であってもよく、上記Ｒ1 およびＲ2
と同様のものを例示することができる。工業的にはメチ
ル基、エチル基、n-プロピル基などが好まれる。また上
記式（II）においてＸはハロゲン原子であり、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示でき、これらのな
かでも塩素原子、臭素原子が好ましい。このようなＲ3
とＸとの関係から、式（II）の化合物の具体例として
は、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウム
ムクロリド、エチルマグネシウムブロミドなどが好ま
れ、これらは通常の公知の方法で製造される。上記式
（Ｉ）、（II）、（III)におけるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及
びＸの好ましい組合わせとしては、Ｒ1 、Ｒ2 がメチル
基またはエチル基であって、Ｒ3 がエチル基であって、
Ｘが塩素原子または臭素原子である場合、なかでもＲ1
がエチル基、Ｒ2 がメチル基、Ｒ3 がエチル基であっ
て、Ｘが塩素原子または臭素原子である場合を挙げるこ
とができる。
【００２０】本発明において使用される式（II）の化合
物の量は、式（Ｉ）の化合物に対して等モルあれば十分
であるが一般的に0.5 〜２モル倍、好ましくは0.8 〜1.
2 モル倍の範囲で使用される。
物の量は、式（Ｉ）の化合物に対して等モルあれば十分
であるが一般的に0.5 〜２モル倍、好ましくは0.8 〜1.
2 モル倍の範囲で使用される。
【００２１】本発明のホルムアルデヒドとしては、その
合成法などに限定されるものではなく、市販品を使用す
ることができるが、例えばガス状、溶液状のホルムアル
デヒドや固体のパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。この際、多すぎる水の存在は良い結果を与えな
い。通常は固体のパラホルムアルデヒドを用いる場合が
多く、該パラホルムアルデヒドは細粒状でも粉末状でも
よい。本発明において使用されるホルムアルデヒドの量
は式（Ｉ）の化合物に対して２モル倍以上あれば良い
が、一般には2 〜20モル倍、好ましくは2.5 〜10モル倍
の範囲で使用される。
合成法などに限定されるものではなく、市販品を使用す
ることができるが、例えばガス状、溶液状のホルムアル
デヒドや固体のパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。この際、多すぎる水の存在は良い結果を与えな
い。通常は固体のパラホルムアルデヒドを用いる場合が
多く、該パラホルムアルデヒドは細粒状でも粉末状でも
よい。本発明において使用されるホルムアルデヒドの量
は式（Ｉ）の化合物に対して２モル倍以上あれば良い
が、一般には2 〜20モル倍、好ましくは2.5 〜10モル倍
の範囲で使用される。
【００２２】本発明の第三級アミン化合物としては、芳
香族化合物、脂肪族化合物のいずれでも使用できる。代
表的な芳香族第三級アミン化合物としては、例えばピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、N,N-ジメチルアニリン、
N,N- ジエチルアニリンなどが用いられ；脂肪族第三級
アミン化合物としては例えばトリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、トリエチレンジアミ
ン、ジアザビシクロノネン、N-メチルピペリジン、N-メ
チルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの鎖状あるい
は環状のものが用いられ、これらのなかでも特にN-メチ
ルピペリジン、N-メチルピロリジン、ピリジン、トリエ
チルアミンなどが好まれる。本発明において使用される
第三級アミン化合物の量は式（Ｉ）の化合物に対して0.
5 〜５モル倍、好ましくは１〜３モル倍の範囲である。
その使用量が少ないときには式（Ｉ）の化合物は転化消
失するが目的物である式（III)の化合物の収率は低下す
る、即ち選択率が低下する。また、使用量が多すぎると
反応速度が遅くなり、工業的には有利とは言い難くな
る。
香族化合物、脂肪族化合物のいずれでも使用できる。代
表的な芳香族第三級アミン化合物としては、例えばピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、N,N-ジメチルアニリン、
N,N- ジエチルアニリンなどが用いられ；脂肪族第三級
アミン化合物としては例えばトリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、トリエチレンジアミ
ン、ジアザビシクロノネン、N-メチルピペリジン、N-メ
チルピロリジン、N-メチルモルホリンなどの鎖状あるい
は環状のものが用いられ、これらのなかでも特にN-メチ
ルピペリジン、N-メチルピロリジン、ピリジン、トリエ
チルアミンなどが好まれる。本発明において使用される
第三級アミン化合物の量は式（Ｉ）の化合物に対して0.
5 〜５モル倍、好ましくは１〜３モル倍の範囲である。
その使用量が少ないときには式（Ｉ）の化合物は転化消
失するが目的物である式（III)の化合物の収率は低下す
る、即ち選択率が低下する。また、使用量が多すぎると
反応速度が遅くなり、工業的には有利とは言い難くな
る。
【００２３】本発明においては反応を円滑に進めるため
に溶媒を用いることができ、該溶媒としては反応を阻害
するものでなければ特に限定されることはなく、例えば
トルエン、キシレン、メチルナフタレン、テトラヒドロ
ナフタレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、tert- ブチルメチルエー
テル、テトロヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒；1,2-ジクロロエタ
ン、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；あるいはこ
れらの混合物などが用いられる。これら溶媒は本発明の
実施態様（例えばホルムアルデヒドの性状、形状、化合
物の溶解性等）あるいは反応温度などによって使い分け
ることもでき、後記の反応方法の説明にあるように、例
えば式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との反応はエ
ーテル系の溶媒が好まれ、一方その後のホルムアルデヒ
ドとの反応では例えばキシレンなどの芳香族炭化水素類
が好んで用いられる。溶媒の使用量は特に限定はない。
通常は式（Ｉ）の化合物１モルに対して0.2〜50リット
ル、好ましくは0.5 〜20リットルの溶媒が使用される。
に溶媒を用いることができ、該溶媒としては反応を阻害
するものでなければ特に限定されることはなく、例えば
トルエン、キシレン、メチルナフタレン、テトラヒドロ
ナフタレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、tert- ブチルメチルエー
テル、テトロヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル系溶媒；1,2-ジクロロエタ
ン、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；あるいはこ
れらの混合物などが用いられる。これら溶媒は本発明の
実施態様（例えばホルムアルデヒドの性状、形状、化合
物の溶解性等）あるいは反応温度などによって使い分け
ることもでき、後記の反応方法の説明にあるように、例
えば式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との反応はエ
ーテル系の溶媒が好まれ、一方その後のホルムアルデヒ
ドとの反応では例えばキシレンなどの芳香族炭化水素類
が好んで用いられる。溶媒の使用量は特に限定はない。
通常は式（Ｉ）の化合物１モルに対して0.2〜50リット
ル、好ましくは0.5 〜20リットルの溶媒が使用される。
【００２４】反応温度は反応の形態により異なる。例え
ば式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との反応は０〜
60℃、好ましくは15〜45℃で実施され、その後のホルム
アルデヒドとの反応では50〜 200℃、好ましくは80〜 1
50℃の範囲で実施される。固体のパラホルムアルデヒド
を使用する場合、パラルムアルデヒドがある程度分解し
やすい程度の温度が好ましい。
ば式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との反応は０〜
60℃、好ましくは15〜45℃で実施され、その後のホルム
アルデヒドとの反応では50〜 200℃、好ましくは80〜 1
50℃の範囲で実施される。固体のパラホルムアルデヒド
を使用する場合、パラルムアルデヒドがある程度分解し
やすい程度の温度が好ましい。
【００２５】反応時間は式（Ｉ）の化合物、式（II）の
化合物、ホルムアルデヒド、第三級アミン化合物、およ
び溶媒の種類や使用量、あるいは反応温度または後記反
応方法などにより異なるが、通常５分〜10時間である。
例えば、式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との反応
では、好ましくは0.5 時間〜５時間であり、その後のホ
ルムアルデヒドとの反応は10分〜５時間が好ましい。ま
た、ホルムアルデヒドの添加方法を変化させることで式
（Ｉ）の化合物の転化率を制御することもでき、比較的
高い反応温度が使用されるときは、ホルムアルデヒドを
数回に分割して添加すると比較的短時間のうちに良好な
結果を得る場合もある。
化合物、ホルムアルデヒド、第三級アミン化合物、およ
び溶媒の種類や使用量、あるいは反応温度または後記反
応方法などにより異なるが、通常５分〜10時間である。
例えば、式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との反応
では、好ましくは0.5 時間〜５時間であり、その後のホ
ルムアルデヒドとの反応は10分〜５時間が好ましい。ま
た、ホルムアルデヒドの添加方法を変化させることで式
（Ｉ）の化合物の転化率を制御することもでき、比較的
高い反応温度が使用されるときは、ホルムアルデヒドを
数回に分割して添加すると比較的短時間のうちに良好な
結果を得る場合もある。
【００２６】本発明の反応方法としては、まず予め式
（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物を反応させた後、第
三級アミン化合物を加え、ホルムアルデヒドを反応させ
るのが一般的であるが、全ての反応資材を同時に仕込
み、その後所定の反応温度で反応させることも可能であ
る。
（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物を反応させた後、第
三級アミン化合物を加え、ホルムアルデヒドを反応させ
るのが一般的であるが、全ての反応資材を同時に仕込
み、その後所定の反応温度で反応させることも可能であ
る。
【００２７】かくして目的物である式（III)で表される
アルデヒド誘導体を得ることができる。一般に、上記反
応終了後に水を加えて処理し、次いで通常の手段を用い
て、目的物を単離・精製することができる。この加水処
理は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸；あ
るいは硫酸、塩酸などの無機酸を添加して酸性で実施す
る場合があり、室温あるいは加熱下に実施してもよい。
アルデヒド誘導体を得ることができる。一般に、上記反
応終了後に水を加えて処理し、次いで通常の手段を用い
て、目的物を単離・精製することができる。この加水処
理は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸；あ
るいは硫酸、塩酸などの無機酸を添加して酸性で実施す
る場合があり、室温あるいは加熱下に実施してもよい。
【００２８】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、式（III)で
表わされるアルデヒド誘導体を従来方法に比較してより
高い選択率、収率で得ることができる。更に、本発明で
得られるアルデヒド誘導体は医薬品として有用な化合物
（PCT/WO92/09279号参照）の中間体であり、例えば本発
明方法を用いて得られた目的物をWO92/09279号に記載の
方法に従って、例えば２−（３−シアノ−４−イソフチ
ルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ−ルカル
ボン酸等の２−アリ−ルチアゾ−ル誘導体へと変換する
ことにより該有用医薬品を収率良く、効率的に、高純度
で製造することを可能にするものである。
表わされるアルデヒド誘導体を従来方法に比較してより
高い選択率、収率で得ることができる。更に、本発明で
得られるアルデヒド誘導体は医薬品として有用な化合物
（PCT/WO92/09279号参照）の中間体であり、例えば本発
明方法を用いて得られた目的物をWO92/09279号に記載の
方法に従って、例えば２−（３−シアノ−４−イソフチ
ルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾ−ルカル
ボン酸等の２−アリ−ルチアゾ−ル誘導体へと変換する
ことにより該有用医薬品を収率良く、効率的に、高純度
で製造することを可能にするものである。
【００２９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に記述す
る。
る。
【００３０】［実施例１］２- （３- ホルミル- ４- ヒ
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造
【００３１】
【化７】
【００３２】（１）２- （４- ヒドロキシフェニル）-
４−メチル- ５- チアゾールカルボン酸エチルエステル
2.05 gを、モレキュラーシーブで乾燥させたターシャリ
ーブチルメチルエーテル35 ml に加え、室温にて撹拌
し、これにエチルマグネシウムブロミド1.14 gを加え
た。30℃にて1.5hrs. 撹拌した後、溶媒を減圧にて乾固
した。窒素雰囲気下常圧にもどし、これにモレキュラー
シーブで乾燥させたキシレン35 ml を加え、撹拌しなが
ら、N-メチルピペリジン1.16 gと粒状パラホルムアルデ
ヒド(95%)0.99 g を添加した。その後、内温110 ℃にて
２時間加熱撹拌した。冷却後、6N-HCl 5 ml を加えて撹
拌し、水45 ml と酢酸エチル 100 ml(50 mlx 2 回) で
抽出した。有機相を2 回飽和食塩水で洗浄後、ボーショ
ー乾燥した後、濾過し、酢酸エチル相を全量ほぼ200 ml
とした。
４−メチル- ５- チアゾールカルボン酸エチルエステル
2.05 gを、モレキュラーシーブで乾燥させたターシャリ
ーブチルメチルエーテル35 ml に加え、室温にて撹拌
し、これにエチルマグネシウムブロミド1.14 gを加え
た。30℃にて1.5hrs. 撹拌した後、溶媒を減圧にて乾固
した。窒素雰囲気下常圧にもどし、これにモレキュラー
シーブで乾燥させたキシレン35 ml を加え、撹拌しなが
ら、N-メチルピペリジン1.16 gと粒状パラホルムアルデ
ヒド(95%)0.99 g を添加した。その後、内温110 ℃にて
２時間加熱撹拌した。冷却後、6N-HCl 5 ml を加えて撹
拌し、水45 ml と酢酸エチル 100 ml(50 mlx 2 回) で
抽出した。有機相を2 回飽和食塩水で洗浄後、ボーショ
ー乾燥した後、濾過し、酢酸エチル相を全量ほぼ200 ml
とした。
【００３３】（２）この0.5 mlを精秤し、これに内部標
準物質としてp-ヒドロキシアセトフェノンの約5 mgを精
秤添加し、液体クロマログラフィーの試料とした。転化
した２- （４- ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５
- チアゾールカルボン酸エチルエステル、目的物である
２- （３- ホルミル- ４- ヒドロキシフェニル）- ４−
メチル- ５- チアゾールカルボン酸エチルエステルの液
体クロマログラフィーによる定量は下記液体クロマログ
ラフィー測定条件で実施した。原料転化率（転化率
（％））、目的物収率（収率（％））などの結果を表１
に記載した。 液体クロマログラフィー測定条件； 使用カラム；資生堂製CAPCELPAKTM SG 5μm, 4.6 mm φ
x 250 mm 溶離液 ；アセトニトリル/ 水＝60/40, 1.0 ml/min. 検出方法 ；紫外線吸光検出器, 225 nm 測定温度；３０℃ 目的物（２- （３- ホルミル- ４- ヒドロキシフェニ
ル）- ４−メチル- ５-チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル）の物性デ−タ；1 Ｈ−ＮＭＲ（δ ppm (CDCl3 ) ）：1.40 (3H, t) 2.
78 (3H, s) 4.37(2H, q) 7.08 (1H, d) 8.08 (1H,d.
d)8.25(1H, d) 9.99 (1H, s) 11.26 (1H, s)． ＩＲ（cm-1）：3300〜3100, 1719, 1698, 1665, 1655,
1619, 1266, 1098． ｍ．ｐ．（示差走査熱量測定）：115 ℃．
準物質としてp-ヒドロキシアセトフェノンの約5 mgを精
秤添加し、液体クロマログラフィーの試料とした。転化
した２- （４- ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５
- チアゾールカルボン酸エチルエステル、目的物である
２- （３- ホルミル- ４- ヒドロキシフェニル）- ４−
メチル- ５- チアゾールカルボン酸エチルエステルの液
体クロマログラフィーによる定量は下記液体クロマログ
ラフィー測定条件で実施した。原料転化率（転化率
（％））、目的物収率（収率（％））などの結果を表１
に記載した。 液体クロマログラフィー測定条件； 使用カラム；資生堂製CAPCELPAKTM SG 5μm, 4.6 mm φ
x 250 mm 溶離液 ；アセトニトリル/ 水＝60/40, 1.0 ml/min. 検出方法 ；紫外線吸光検出器, 225 nm 測定温度；３０℃ 目的物（２- （３- ホルミル- ４- ヒドロキシフェニ
ル）- ４−メチル- ５-チアゾールカルボン酸エチルエ
ステル）の物性デ−タ；1 Ｈ−ＮＭＲ（δ ppm (CDCl3 ) ）：1.40 (3H, t) 2.
78 (3H, s) 4.37(2H, q) 7.08 (1H, d) 8.08 (1H,d.
d)8.25(1H, d) 9.99 (1H, s) 11.26 (1H, s)． ＩＲ（cm-1）：3300〜3100, 1719, 1698, 1665, 1655,
1619, 1266, 1098． ｍ．ｐ．（示差走査熱量測定）：115 ℃．
【００３４】［実施例２］２- （３- ホルミル- ４- ヒ
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例１において、エチルマグネシウムブロミドの使用
量を1.04 gにする以外は全く同様に実施した。実施例１
と同様に、原料転化率、目的物収率などを表１に示し
た。
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例１において、エチルマグネシウムブロミドの使用
量を1.04 gにする以外は全く同様に実施した。実施例１
と同様に、原料転化率、目的物収率などを表１に示し
た。
【００３５】［実施例３〜実施例５］２- （３- ホルミ
ル- ４- ヒドロキシフェニル）-４−メチル- ５- チア
ゾールカルボン酸エチルエステルの製造 実施例２において、キシレンの代わりに1,2-ジクロロエ
タンを、またN-メチルピペリジンの使用量を表１記載の
内容で使用した。実施例２と同様に、原料転化率、目的
物収率などを表１に示した。
ル- ４- ヒドロキシフェニル）-４−メチル- ５- チア
ゾールカルボン酸エチルエステルの製造 実施例２において、キシレンの代わりに1,2-ジクロロエ
タンを、またN-メチルピペリジンの使用量を表１記載の
内容で使用した。実施例２と同様に、原料転化率、目的
物収率などを表１に示した。
【００３６】［実施例６］２- （３- ホルミル- ４- ヒ
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例２において、粒状パラホルムアルデヒド(95%) の
代わりに粉末状パラホルムアルデヒド(95%) を使用し
た。実施例２と同様に、原料転化率、目的物収率などを
表１に示した。
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例２において、粒状パラホルムアルデヒド(95%) の
代わりに粉末状パラホルムアルデヒド(95%) を使用し
た。実施例２と同様に、原料転化率、目的物収率などを
表１に示した。
【００３７】［実施例７］２- （３- ホルミル- ４- ヒ
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例１の（１）において、ホルムアルデヒドの添加量
・回数およびその後の反応温度・時間を、まず粒状パラ
ホルムアルデヒド(95%)0.74 g を添加し、その後、内温
110 ℃にて３０分加熱攪拌し、次いで粒状パラホルムア
ルデヒド(95%)をさらに0.245 g 追加して１. ５時間加
熱撹拌いたこと、以外は全く同様に実施した。実施例１
と同様に、原料転化率、目的物収率などを表１に示し
た。
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例１の（１）において、ホルムアルデヒドの添加量
・回数およびその後の反応温度・時間を、まず粒状パラ
ホルムアルデヒド(95%)0.74 g を添加し、その後、内温
110 ℃にて３０分加熱攪拌し、次いで粒状パラホルムア
ルデヒド(95%)をさらに0.245 g 追加して１. ５時間加
熱撹拌いたこと、以外は全く同様に実施した。実施例１
と同様に、原料転化率、目的物収率などを表１に示し
た。
【００３８】［実施例８］２- （３- ホルミル- ４- ヒ
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例２において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応
を窒素気流下で実施した。実施例２と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例２において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応
を窒素気流下で実施した。実施例２と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
【００３９】［実施例９］２- （３- ホルミル- ４- ヒ
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例８において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応
を内温125 ℃で実施した。実施例８と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
ドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカル
ボン酸エチルエステルの製造 実施例８において、粒状パラホルムアルデヒドとの反応
を内温125 ℃で実施した。実施例８と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
【００４０】［実施例１０］２- （３- ホルミル- ４-
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例９において、粒状パラホルムアルデヒド(95%) を
1.48 g使用して実施した。実施例９と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例９において、粒状パラホルムアルデヒド(95%) を
1.48 g使用して実施した。実施例９と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
【００４１】［実施例１１］２- （３- ホルミル- ４-
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１の（１）において、エチルマグネシウムブロ
ミド1.04 gを用いたこと、内温125 ℃にて窒素気流下
に加熱攪拌したこと、この間粒状パラホルムアルデヒ
ド(95%) をさらに0.245 g ずつ２回にわたって追加した
こと、以外は全く同様に実施した。また、残りの酢酸エ
チル溶液を減圧にて濃縮し、2.21 g(69%) の固体を得
た。
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１の（１）において、エチルマグネシウムブロ
ミド1.04 gを用いたこと、内温125 ℃にて窒素気流下
に加熱攪拌したこと、この間粒状パラホルムアルデヒ
ド(95%) をさらに0.245 g ずつ２回にわたって追加した
こと、以外は全く同様に実施した。また、残りの酢酸エ
チル溶液を減圧にて濃縮し、2.21 g(69%) の固体を得
た。
【００４２】該固体ををシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離して、1.57 gの目的物（２- （３- ホル
ミル- ４- ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チ
アゾールカルボン酸エチルエステル）と、0.16 g(7.8%)
の回収原料（２- （４- ヒドロキシフェニル）- ４−メ
チル- ５- チアゾールカルボン酸エチルエステル）を得
た。これらの構造は核磁気共鳴スペクトルにて確認し
た。実施例１と同様に、原料転化率、目的物収率などを
表１に示した。
フィーにて分離して、1.57 gの目的物（２- （３- ホル
ミル- ４- ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チ
アゾールカルボン酸エチルエステル）と、0.16 g(7.8%)
の回収原料（２- （４- ヒドロキシフェニル）- ４−メ
チル- ５- チアゾールカルボン酸エチルエステル）を得
た。これらの構造は核磁気共鳴スペクトルにて確認し
た。実施例１と同様に、原料転化率、目的物収率などを
表１に示した。
【００４３】［実施例１２］２- （３- ホルミル- ４-
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１１において、粒状パラホルムアルデヒドとの反
応時間を３０分とした。実施例１と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１１において、粒状パラホルムアルデヒドとの反
応時間を３０分とした。実施例１と同様に、原料転化
率、目的物収率などを表１に示した。
【００４４】［実施例１３］２- （３- ホルミル- ４-
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１の（１）において、エチルマグネシウムブロ
ミド1.25 gを用いたこと、内温125 ℃にて加熱撹拌し
たこと、以外は全く同様に実施した。実施例１と同様
に、原料転化率、目的物収率などを表１に示した。
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１の（１）において、エチルマグネシウムブロ
ミド1.25 gを用いたこと、内温125 ℃にて加熱撹拌し
たこと、以外は全く同様に実施した。実施例１と同様
に、原料転化率、目的物収率などを表１に示した。
【００４５】［実施例１４］２- （３- ホルミル- ４-
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１３において、エチルマグネシウムブロミドの使
用量を0.83 gとする以外は全く同様に実施した。実施例
１３と同様に、原料転化率、目的物収率などを表１に示
した。
ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５- チアゾールカ
ルボン酸エチルエステルの製造 実施例１３において、エチルマグネシウムブロミドの使
用量を0.83 gとする以外は全く同様に実施した。実施例
１３と同様に、原料転化率、目的物収率などを表１に示
した。
【００４６】［実施例１５〜実施例２０］２- （３- ホ
ルミル- ４- ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５-
チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造 実施例１と同様に、表１に記載したような各種反応条件
（マグネシウム化合物の種類、第三級アミン化合物の種
類、反応温度など）で反応させた。実施例１と同様に、
原料転化率、目的物収率などを表１に示した。
ルミル- ４- ヒドロキシフェニル）- ４−メチル- ５-
チアゾールカルボン酸エチルエステルの製造 実施例１と同様に、表１に記載したような各種反応条件
（マグネシウム化合物の種類、第三級アミン化合物の種
類、反応温度など）で反応させた。実施例１と同様に、
原料転化率、目的物収率などを表１に示した。
【００４７】
【表１】
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって、水素
原子または炭素数１〜６の低級アルキル基を表す。］で
表されるフェノール誘導体と、下記式（II） Ｒ３ＭｇＸ ・・・・・・（II） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜６の低級アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子を表す。］で表されるマグネシウム化
合物と、ホルムアルデヒドとを、第三級アミン化合物の
存在下に反応させることを特徴とする下記式（III) 【化２】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）の定義に同じであ
る。］で表わされるアルデヒド誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 がメチル基またはエチル基であり、
Ｒ2 がメチル基である請求項１記載のアルデヒド誘導体
の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ1 がエチル基であり、Ｒ2 がメチル基
である請求項１記載のアルデヒド誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 Ｒ3 がエチル基である請求項１〜３のい
ずれか１項記載のアルデヒド誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00129396A JP3836177B2 (ja) | 1996-01-09 | 1996-01-09 | アルデヒド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00129396A JP3836177B2 (ja) | 1996-01-09 | 1996-01-09 | アルデヒド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09188670A true JPH09188670A (ja) | 1997-07-22 |
| JP3836177B2 JP3836177B2 (ja) | 2006-10-18 |
Family
ID=11497425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00129396A Expired - Fee Related JP3836177B2 (ja) | 1996-01-09 | 1996-01-09 | アルデヒド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3836177B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031409A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing febuxostat |
-
1996
- 1996-01-09 JP JP00129396A patent/JP3836177B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JP3836177B2 (ja) | 2006-10-18 |
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