JPH02247150A - α‐アリールアルカン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、α−アリールアルカン酸の製造に用いらる金
属化と結合添加、離脱及び重合反応及び製造方法に関連
する。特に本発明は、トリアルキルアミン溶媒中の、新
規なアルキル又はアリールリチウム−カルシウム第四ア
ルコキシド複合重合体を使用してアルキルベンゼン又は
アルキルベンゼン誘尋体から出発して芳香族アルカン酸
を製造する新規な製法に関連する。

死末例肢権 本発明の方法で作られる化合物は、一般式：Ｒ６ Ａｒ　−Ｃ−ＣＯＯＨ のα−アリールアルカン酸誘導体で、α−位置にアリー
ル及びアリキル基を有することが特徴である。上式で、
Ａｒは６−１３炭素原子のアリール基を表わし、任意に
置換フェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、ビフェ
ニル基又はアミノ置換フェニル基で、Ｒ６はハロゲン又
はＣ１−４アルキル基である。

約１世紀の間、アスピリンは緩和な消炎剤、鎮痛剤及び
解熱剤とされてきた。最近の２０年間以上にわたり、優
れた治療効果とアスピリンよりも副作用の少ないアスピ
リン類似薬剤に対する要求が増大している。α−アリー
ルアルカン酸、特にα−アリルプロピオン酸は上記の要
求に対して適当な化合物であることが実証されている。

事実、この種のあるもの、例えばフェノプロフェン（Ｆ
ｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）　、ナプロキセン（Ｎ　ａｐｒｏ
ｘｅｎ　）　　（Ｓ　）及びイブプロフェン（Ｉ　ｂｕ
ｐｒｏｆｅｎ）は既に医療に広範囲に使用されている。

これらの医療効果はプロスタグランジン生合成の抑制に
関するものであった。これらの化合物は優れた消炎性、
鎮痛性及び解熱性を有する。臨床効果も類リウマチ関節
炎と骨関節炎に対して実証されている。又一般に、これ
らの化合物は胃の粘膜に対する低毒性と低刺激性を有し
、望ましくない副作用を発生する他の薬学的性質を持っ
ていない。従って工業的規模でこれらの化合物を製造す
る改良された、経済的合成法に対する要求が高まってい
る。

発　が解決しようとする課 上記の薬剤の従来の製造法は複雑で工業的に不利である
。フェノプロフェン［２−（３−フェノキシフェニル）
プロピオン酸の従来の代表的な製法は下記の通りである
： （１）　　米国特許第３，６００，４．３７号明細書記
載の方法は、ｍ−フェノキシアセトフェノンのα−（ｍ
−フェノキシフェニル）エチルアルコールへのナトリウ
ムボロハイドライド還元、α−（ｍ−フェノキシフェニ
ル）エチルブロマイドを生成する三臭化リンによる反応
、臭素のジメチルスルホキシド内のシアン化ナトリウム
による置換、これに続く水酸化ナトリウムの加水分解に
よる所望のα−　（ｍ−フェノキシフェニル）プロピオ
ン酸の生成である。この方法は、多段階合成法で生成さ
れ、この方法は出発物質とじて一ｍエーフエノキシオセ
トフェノンを使用し、この出発物質は又銅触媒によって
触媒作用を受けるブロモベンゼンの結合反応によってｍ
−オキシアセトフェノンを使用する点に難点がある。水
酸基のメタ定位によってｍ−オキシアセトフェノンは簡
単な方法で直接生成することはできず、又コストも高い
。このｍ−フェノキシ−２フ工ネチルブロマイド中間体
は不安定で又大量生産にも問題がある。更にこの方法は
シアン化ナトリウムを使用する必要があり、これは非常
に毒性が高く安全性の点でも望ましくない。

（２）　　日本の特許公開Ｎｎ　４．　５　５　８　６
　／　７　６ＣＡ　　’７５：４．８７０７ｍ　（１９
７１）の方法はＮ−ブロモサクシイミドによるｍ−メチ
ルジフェニルエーテルの臭素置換でｍ−ブロモメチル）
ジフェニルエーテルの生成、ジメチルスルホキシド内の
シアン化ナトリウムで臭素の置換によるｍ−（シアノメ
チル）ジフェニルエーテルの生成、これに続くエステル
化による加水分解でメチルα（ｍ−フェノキシフェニル
）アセテ−Ｉ−の生成、このエステルのジメチルカーボ
ネートとナトリウムによる反応でジメチル２−（ｍ−フ
ェノキシフェニル）マロネートの生成、沃化メチルによ
るメチル化で直接ジエチル２−メトキシ−２−（ｍ−フ
ェノキシフェニル）マロネートの生成、及び最後に脱カ
ルボキシル基による加水分解で生成物α（ｍ−フェノキ
シフェニル）プロピオン酸の生成工程を含んでいる。

上記の方法は手間がかかり、カルボキシル基の導入と除
去、Ｎ−ブロモサクシイミドの使用、高価な試薬及び有
毒なシアン化物試薬の使用工程を含んでいる。

イブプロフェン［２−（４−イソブチルフエニル）プロ
ピオン酸］の従来の製法は下記の通りである。

（１）　　英国特許Ｎａ　９７１　、７００　／　６４
及び日本特許公告第７４９１／６４の方法は、塩基中の
ジアルキルカーボネートの作用による上−イツブチルフ
ェニル錯酸エステルの変換による対応マロン酸エステル
の生成、このマロン酸エステルの沃化メチルによるエス
テル化、加水分解及びこれに続く熱分解によるカルボキ
シル基に除去で所望のプロピオン酸の生成工程を含んで
いる。

（２）　　日本特許公告第１８１０５／’７２の方法は
シアン化ナトリウムと炭酸アンモニウムによる１−（イ
ソブチルアセトフェノンの反応による対応ヒダントイン
の生成、このヒダントイン・加水分解によるα−アミノ
酸の生成、アルキル化によるジアルキルアミノ生成物の
生成、最後に水素添加による２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸の生成工程を含んでいる。

（３）　　日本特許公開第２４５５０／７２　ＣＡ７２
　：　２１４９２ｐ　（１９７０）の方法は、ダルツエ
ン（Ｄａｒｚｅｎ）反応条件下のｌ−イソブチルアセト
フェノンと一塩化錯酸エステルとの反応による対応エポ
キシカルボン酸エステルの生成、加水分解と脱カルボキ
シル基反応によるα−（上−イソブチルフェニル）プロ
ピオンアルデヒドの生成、及び酸化による所望のプロピ
オン酸の生成工程を含んでいる。

（４）　　ヨーロッパ特許Ｎｎ　３４８７１　／　８１
、ＣＡ　　９６　（５）：　３４７４ｏｄ　　（１９８
１）の方法はルイス酸の存在下の上−（イソブチルアセ
トフェノン）のアルファーへロケタルの転位工程を含ん
でいる。

上記の方法は、多段階工程を含み、又全で、フリーデル
クラフト反応条件下の塩化アルミニュウムを使用するイ
ソブチルベンゼンのアシル化によって作られるイソブチ
ルアセトフェノンを出発物質とする点で工業的に不利で
ある。通常の工程で生成される大量の水酸化アルミニウ
ムは生成物の分離に問題を発生し、又廃棄物の問題も生
ずる。

木見卯夏斐軒 本発明の一目的は有機反応に対して有力な塩基試薬溶液
を提供することにあり、この溶液は、トリアルキルアミ
ン溶媒中の、モル当量のアリールカリウム又はアリール
リチウムと２〜５モル当量のカリウム第三アルコキシド
の反応生成物を含んでいる。この試薬は金属化、結合、
離脱、添加及び重合反応に有効に作用する。この試薬は
アルキルカリウム又はアリールカリウムとカリウムアル
コキシドの溶媒化合錯体で、リチウムアルコキシドを有
する。又は有しないものと考えられる。

詳記すれば、この試薬は １Ｌｉ の反応生成物の溶液で、上式中のＲ１はアルキル基、フ
ェニル基、低級アルコキシフェニル又はジアルコキシフ
ェニル基で、このアルコキシ基は１〜４の炭素原子を有
し、又はアリールオキシフェニル、例えばフェニルオキ
シフェニル、及び約２〜５モル当量の ＯＲ２ ここでＲ２は４〜７の炭素原子を有するｔｅｒｔ−アル
キル基１例えばｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、
２．３−ジメチル−２−ブタニル、２−メチル−２ペン
タニル、３−メチル−３−ペンタニル、３−エチル−３
ペンタニル、２．３ジメチル−３−ペンタニル、２−メ
チル−２−へキサニル基で、弐　　　　ＮＲ３Ｒ４Ｒ５ ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＣ，１，アルキル
基で、又Ｒ３とＲ４は協力して炭素原子１〜８を有する
α、ω−アルキレン基を形成する。

１種又は２種以上のトリアルキルアミンを含むトリアル
キルアミン媒質中に存在する。

本発明の他の目的は、上記の強力な塩基試薬を、式 ％式％ のアルキル芳香族化合物と反応させ、この反応混合物（
上式中のＡｒは置換又は未置換の芳香族基でＲ″はＣ１
，−４のアルキル基又は水素原子である）の炭酸化と酸
性化によって高収量かつ高選択性でアリールアルカン酸
を製造する新規な方法を提供することである。

課　を　決するための手段 本発明による有機金属化試薬溶液は、Ｒ１をＣ１１ｏア
ルキル基、アルコキシ基が１〜４の炭素原子を有する低
級アルコキシフェニル又はジアルコキシフェニル基、又
はアリールオキシフェニル基、及び２〜５モル当量の ＯＲ２ ここでＲ２は炭素数４〜７のｔｅｒｔ−アルキル基、１
種又は２種以上の下式のトリアルキルアミンＮ　Ｒ３Ｒ
”　Ｒ５ ここでＲ３、Ｒ４とＲ５がはそれぞれＣ１−□８アルキ
ル基で、Ｒ３とＲ４は一緒になって炭素数１〜８のα−
ωアルキレン基を形成するとき、ｉ　Ｒ１ の反応生成物である。

カリウムｔｒｅｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−
アミレートの反応生成物、ｎ−ブチルリチウム又はｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウムの反応生成物又はカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−アミレートの反
応生成物を含んでもよい。アミンはトリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、環式アミン、
Ｎ−メチルプロピリジン又はＮ−メチルピペリジンであ
る。また、アミンは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピロリジ
ン及びＮ−エチルピペリジンからなる群の１種又は２種
以上である。

また、本発明によるアルカン酸の製法は、Ｒ６はＣ１−
、のアルキル基又は水素原子で、Ａｒ　　は式：の置換
又は未置換芳香族基で、このＲ７とＲＩ′は同一でも異
なるものでもよく、それぞれ水素原子、アルキル基、ア
リール基、ＯＲ９基、このＲ９は水素原子、アルキル基
、アリール基、又は保護０＝Ｃ−Ｒ”、ここでＲ”はア
ルキル基又はアリール基、又は式： で表わされる基である： 式Ａ　Ｒ−ＣＨ，−Ｒ’ のアルキル芳香族化合物を、 ｉ　　Ｒ１ ここでＲ１はＣ，、。のアルキル基、アルコキシ基が１
〜４の炭素数を有する低級アルコキシフェニル又はジア
ルコキシフェニル基又はアリールオキシフェニル基であ
るの反応生成物を含む金属化試薬溶液、及び約２〜５モ
ル当量の ＯＲ２ ここでＲ２は炭素数４〜７のｔｅｒｔ−アルキル基、式
： ％式％ ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＣ□−１１１アル
キル基、又はＲ３とＲ４は一緒になって１〜８の炭素数
のα−ω−アルキレン基を形成する、と接触させて金属
化する工程、を含む下式：％式％ で表される。上記反応が約−２５℃〜＋２５℃の間の温
度で行われる。

式：Ａｒ−０−Ｒ” のアリールエーテルが、 ここでＲ”はＣ１−４アルキル基、又はＡｒ基及びＡｒ
　　は式： の置換又は未置換芳香族基、上式のＲ７とＲ９と同一で
も異なるものでもよく、又それぞれ水素原子、アルキル
基、アリール基、ＯＲ９このＲ９はアルキル基又はアリ
ール基、又は式 の基を表わす。

アルキル芳香族化合物に対してほぼ等モル量で反応混合
物中に存在する。アリルエーテルはアニソールである。

Ａｒは３−フェノキシフェニル、４−イソブチルフェル
、６−メドキシナフトー２−イン、４−ビフェニル、３
−ベンゾイルフェニル又はフェニルでＲ６がメチルであ
る。試薬は、トリアルキルアミン溶媒中のカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−アミレート及
びｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムの
反応混合物を含む。

務−内反 α−アリールアルカン酸は所望のα−アリールアルカン
酸に相当するアルキル芳香族化合物を新規な金属化試薬
溶液と反応することにより製造される。この金属化試薬
溶液はアルキルリチウム又はアリルリチウムの反応生成
物及びトリアルキルアミン溶媒中の約２〜５モル当量の
カリウムｔｅｒｔ−アルコキサイドを含む。

大−意一析 本発明の方法で作られるアリールアルカンアルカン酸は
下式で表わされる： Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯＨ ここでＲ６はＣ１−４アルキル基又は水素原子で、Ａｒ
は下式の置換又は未置換芳香族基ニア ここでＲ７とＲ１１は同一でも異種でもよく、それぞれ
水素原子、アルキル基、アリール基、０Ｒ９（このＲ″
は水素原子アルキル基、アリール基又は防護０　＝　Ｃ
Ｒ”、このＲ”はアルキル基又はアリール基、又は式： で表わされる基である）を表わす。

Ａｒは好適には３−フェノキシフェニル、４−イソブチ
ルフエエル、６−メドキシナフトー２−イル、２−メチ
ルナフト−１−イル、４−ビフェニル、又は３−ベンゾ
イルフェニルである。

上記のメタル化試薬は下記のアルキル芳香族化合物 Ａｒ−ＣＨ２−Ｒに こでＡｒとＲ６はアルキルアルカン酸中の所望のＡｒ及
びＲ６基に対応する、 と接触かつ反応させて下記のアリールアルキルカリウム
誘導体を生成し、 Ａｒ−Ｃ−Ｋ これを常法通り炭酸化しかつ酸性化してアリールアルカ
ン酸を生成する。

ｋ粂勿炙造 上記のメタル化試薬はアリルリチウム又はアルキルリチ
ウムとカリウム第四アルコキシドとの反応生成物で（以
下錯体集合体と称する）、この錯体集合体に適当な安定
性と極性を与える中性溶媒の選択は重要である。大部分
の普通の溶媒、例えばテトロヒドロフラン、ジメチルエ
ーテル、グリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、アセトニ１−リル、は
上記の錯体集合体によって分解される。上記の反応性ｎ
−ブチルリチウム−ナトリウム第三ブトチシド錯体集合
体は大部分の飽和炭化水素中で安定性があるが、この錯
体集合体は上記の溶媒に溶解性があるからこの試薬の反
応性は大幅に減少する。上記の溶媒はトリアルキルアミ
ン、例えばｌ−リエチルアミンその他で、大部分の好適
環式トリアルキルアミン、例えばＮ−メチルプロピロリ
ジン、Ｎ−メチルピペリジンなど、又は上記のアミンの
混合物であることが重要である。上記の環式アミンは別
の利点、即ちテトラヒドロフランと同様に有機金属試薬
に対する整合性を有するため反応媒質中の有機金属類の
安定性、可溶性及び反応性を増加する利点を有する。

上記の試薬で、カリウム第三アルコキシドが２倍以上、
好適にはアルキルリチウムに対して４〜５倍のモル当量
で使用することが重要である。これは試薬の実際の反応
種がアルキル又はアリールカリウムではなく、アルキル
又はアリールカリウム−カリウムアルコキシド錯体、即
ち式：％式％ の３種アルコキシド配位子を形成する錯体であることを
示唆している。

１モル当量のカリウム第三アルコキシドと１モル当量の
アルキルリチウムとの交換反応でアルキルカリウム化合
物又はアリキルリチウム−カリウム第三アルコキシド１
：１付加物を生成する反応は公知で、これらの化合物は
メタル化、結合、離脱、付加及び重合反応に有用である
。これらのアルキルカリウム化合物又は１：１付加物は
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は炭化水素媒
質中で使用されて不均一反応系を生成する。又テトラヒ
ドロフラン及びジメチルエーテルのような極性溶媒中で
は、反応は一４０°〜−５０℃の温度で行いこれらのア
ルキルカリウム化合物の分解を避けることが必要である
。例えばＬ　、　Ｌｏｃｈｍａｎ。

Ｊ　、　Ｐｏ５ｐｉｓｉｌ及びり、Ｌｉｍの文献Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　　１９６６、２５７　
：　Ｌ。

Ｌ　ｏｃｈｍａｎｎとＤ　、　Ｌｉｍ、　Ｊ　、　Ｏｒ
ｇａｎｏｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ。

１９７１．２８，１５３：及びＭ　、　Ｓ　ｃｈｌｏｓ
ｓｅｅｒとＳ　、　５ｔｒｕｎｋ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　　１９８４．７４１　　を参照さ
れたい。

本発明の新規で強力な塩基試薬は錯体集合体の不均一溶
液を含み、上記のアルキルカリウム化合物よりもはるか
に強力なメタル化剤で、２０℃の温度で反応が行われる
非常に安定した反応系である。

上記の新規な試薬の製造の際、最初のモル当量＝２４− のカリウム−第三アルコキシドは対応するアルキルリチ
ウムからアルキルカリウムを生成する際に消費され、余
分のカリウム−アルコキシドが錯体集合体を生成するも
のと考えられる。アルコキシド配位子による炭素−カリ
ウム結合の分極のため、これらの有機カリウム錯体は上
記のアミン溶媒反応系で製造すると優れた可溶性とメタ
ル化性を示す。

上記の試薬は使用の際に製造することが好適で、多くの
場合、メタル化すべき基質の存在下で現位置で製造する
ことが好都合である。

上記の錯体集合体は、従来の方法では容易にメタル化で
きなかった化合物を有効にメタル化できる。例えばアリ
ールエタンはメタル化でき、上記のように沃化メチル又
は硫酸ジメチルでアリール酢酸エステルを余分の工程で
メチル化することなく、−工程で薬理的に有用なアリー
ルプロピオン酸にメタル化し変換する（炭酸化と酸性化
で）ことができる。（上記のα−メチル置換基を有しな
いアリール酢酸類似物質は皮膚や肝臓に対する毒性が発
見されたため放棄されている。）上記の新規な錯体集合
体の別の利点は、ある種のメタ−及びパラー置換アリー
ルアルカンに非常に選択的反応を与えることである。例
えば、フェノプロフェン製造の際に、１５％４−フェノ
キシフェニルエタンを含む、８５％純度の３−フェノキ
シフェニルエタンから出発する［２−　（３−フェノキ
シフェニル）プロピオン酸］の製造の際に、２−　（３
−フェノキシフェニル）プロピオン酸が独専的に生成さ
れる。この特殊の選択性のため出発物質として非常に安
価な工業的グレードの３エチルフエノール（約１０％の
４−エチルフェノール異性体を含む）が使用できる。化
学的分離によって得られる純粋な３−メチルフェノール
は高価である。工業的ブレードの３−エチルフエノルか
ら作られるフェノキシフェニルエタンの収率は、複合銅
触媒で触媒作用を受けるブロモベンゼンの結合作用で９
０％以上である。

α−アリールアルカン　の　造 反応機構の観゛点から、多くの場合、アリールアルカン
からアリールアルカン酸を得る主な反応経路は、アリー
ルエーテルが使用されるか否かによって下記の２種の反
応関係の何れかに従うものと思われる。アリールエーテ
ルを使用しない反応関係は上記の錯体集合体によるベン
ゼン核プロトンのメタル化でアリールアニオンを生成し
、アリールアルカンのα−メチレンプロトンに対するア
リールアニオンのトランスメタル化でペンチルカリウム
誘導体を生じ、又生成されたベンジルカリウム誘導体の
炭酸化で酸性化後アリールアルカン酸を生成する。フェ
ノプロフェン、２−　（３−フェノキシフェニル）プロ
ピオン酸の製造は例示として使用される。

上記の反応は、式 ％式％ のアリールエーテルの等モル量の導入の場合とは異なる
経路を進行するように思われ、 上式中Ｒ”はＣ１−４アルキル基又はＡｒ基で、Ａｒは
式 の置換又は未置換芳香族基で、 この式中のＲ７とＲ６は同一でも異なるものでもよく、
又それぞれ水素原子、アルキル基、ＯＲ′３基、このＲ
ｇはアルキル基又はアリール基又は式：％式％ ナフタレン、又は１．２−ジフェノキシエタンを使用す
ると、反応は錯体集合体によるアリールエーテルのベン
ゼン核プロトンのメタル化によって進行してアリールア
ニオンを生成し、このように生成されたアリールアニオ
ンによってアリールアルカンのα−メチレンプロトンの
トランスメタル化及びドライアイスによる炭酸化と酸性
化でベンジルカリウム誘導体が得られる。

の基を表わす。

上記のようなエーテル、例えばアニソール、フ上記の反
応の利点は、カリウムカチオンが離脱されたベンジルア
ニオンを安定化する特殊の性質を示し、これが炭素化と
酸性化によって所望のアリールアルカン酸を与えること
である。これに反してナトリウム第三アルコキシドを使
用する類似の反応では同一の時間と温度で所望の生成物
を得ることができず、対応する安息香酸が優先的に得ら
れた。

本発明における温度制御は非常に厳密なものではない。

低温度（−３０℃以下）ではアリールアニオンはトラン
スメタル化でベンジルアニオンを生成せず、炭酸化と酸
性化で最終的に安息香酸を生成する。通常、アリールア
ニオンは一２５℃以上で良好に１ヘランスメタル化し、
又少なくとも約＋２５℃以上の温度が使用できる。

下記は錯体集合体メタル化試薬の利点を示す好適例と比
較例を示すものである。

例　　　　１ 乾燥した１−メチルピロリジン（６，０ｍＱ、）とトリ
エチルアミン（１０，Ｏｎ＋Ｑ、）の混合溶媒に、カリ
ウム第三ブトキシド（１７，５ｇ、　、　１６７ｍモル
）、８５％純度の３−メチルビフェニルエーテルを含む
３−及び４−エチルビフェニルエーテルの異性混合物（
５，５３ｇ、、２７．９ｍモル）を添加し、次に窒素気
流下で攪拌しなから０℃で冷却して１５分間にわたって
アニソールを添加した。

ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ）（１２，０ｍｆｌ。

、３０．０ｍモル）を１０分以上でこの反応混合物に滴
加した。添加終了後、混合物をＯ’Ｃで５時間以上攪拌
した。この間に反応混合物は透明赤色からオレンジ色に
変色した。反応終了直後に、反応混合物は窒素雰囲気下
の乾燥箱中でドライアイスで炭酸化し、−昼夜放置した
。得られた白色固体を水（３ｍΩ、）で加水分解した。

真空下で全揮発成分を除去後、固体ペーストを水に溶解
しペンタンで洗浄した。液相を希塩酸で酸性化しヘプタ
ンで抽出した。このへブタン抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して濃縮すると油状液５゜２２ｇ、が得ら
れた。生成物のＮＭＲ１ＩＲ１質量分析、及びジアゾメ
タンによる酸生成物の処理で得られた対応メチルエステ
ルのガスクロマトグラフィー分析（３％○Ｖ−１０１，
１／８インチＯ，Ｄ、、６フイートカラム、１５０℃か
ら８℃／分の温度上昇）の結果、得られた物質は３−エ
チルビフェニルエーテルをベースにして７７゜４％の収
率の２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸（９
８％純度）であることが判明した。

生成物２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸の
スペクトル分析データは下記の通りである： ＭＲ （ＣＤＩ３；ＴＭＳ）：δ　　１．４４　　（ｄ、＝７
Ｈ２，３Ｈ）３．６８ （ｑ、　　　Ｊ＝７　　Ｈ２、ＬＨ）　、６．７３　−
　７．５４ （ｍ、９Ｈ） ＩＲ（正味）：２９４０．２５９５．１６９７、１６５
６、１４８０、１ ４５０、１４１５、１２４３． １１６５、１０７４．９３３、 ７５７、６９４ｃｍ−１ 上記の数値は２−（３−フェノキシフェニル）プロピオ
ン酸の公知試料のスペク１〜ルに一致する。

例　　　２ この実験は例１に使用されたものと同じ出発物質と反応
径路を使用して行われたがアニソールは使用しなかった
。エーテルによる抽出で、８％の２−（３−エチルフェ
ノキシ）安息香酸と２％の２−メチル−２−（３−フェ
ノキシフェル）−マロン酸を含む粗製の２−（３−フェ
ノキシフェニル）プロピオン酸（９０％純度）４．．８
３ｇ、の生成物が得られた。収率６５％ 孤−−ｙ 乾燥した１−メチルピロリジン（６，０ｍＱ、）とトリ
エチルアミン（１０，０ｍＱ、）の混合溶媒に、カリウ
ム第三−ブトキシド（１１，７ｇ、。

１０４ｍモル）、４．１５ｍＱ、１．４−ジエチルベン
ゼン（３，６０ｇ、２６．８ｍモル）を添加した。フラ
スコを窒素でフラッシュし、反応混合物を１５分間氷水
浴中で攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（２，５０Ｍ、＞
　　（８，○ｍＱ、、２０．０ｍモル）を１０分間にわ
たってフラスコ内に滴加した。ｍ−ブチルリチウムの添
加で赤色懸濁液を生じた。反応完了後１反応混合物は窒
素雰囲気下の乾燥箱中で２００ｍ℃のドライアイスで炭
酸化した。得られた白色固体は翌朝水（３ｍΩ）で加水
分解した。真空下で揮発性物質を除去後、固体ペースト
を水に溶解してからペンタンで洗浄した。

水層を希塩酸で酸性化後エーテルで抽出した。この組合
わせ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮
し４−エチルフェニルプロピオン酸（２，７６ｇ、、１
５．５モル）を得たがこれはｎ−ブチルリチウムをベー
スにして７７．５％の収率に相当する。

生成物中の４−エチルフェニルプロピオン酸のＭＭＲス
ペクトル分析結果は： ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３．　ＴＭＳ）　：δ　１．１
６（ｔ、７１（ｚ□３Ｈ）１．４０（ｄ、７ｔｌｚ、３
Ｈ）、２．６０（ｑ、７Ｈｚ、２Ｈ）。

３．６９（ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、６．９６−７．４０（
ｍ、４Ｈ） 倒−□□矢 １−メチルピロリジン（８０ｍＱ）の乾燥溶媒にカリウ
ム第三ブトキシド（１７，５ｇ、、１５６ｍモル）　、
６．４０ｍＱ、、　β−エチルナフタリン（６，３０ｇ
、、４０．４ｍモル）を窒素雰囲気下で添加した。氷水
による冷却下で１５分間攪拌後、ｎ−ブチルリチウム（
２，５０Ｍ）（１２゜Ｏｍ、、３０．０ｍモル）を約１
０分間にわたって滴加した。緑青色が発色し内容物はゲ
ル化し始めた。余分の１−メチルピロリジン（５０ｍＡ
）を添加しゲルを溶液に戻した。反応は０℃で５時間継
続した。最終色は青緑色であった。反応混合物を乾燥箱
に移し、窒素雰囲気下でドライアイス（２００ｍ℃、）
で炭酸化した。翌朝、白色固体を水（３＋ｎＱ）で加水
分解した。真空下で揮発成分を除去後、ペースト状物質
を水に溶解し、ヘキサンで洗浄しエーテルで（３回）抽
出した。この組合わせエーテル抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し濃縮して粗製２−（β−ナフチル）プ
ロピオン酸結晶（３，４３ｇ、）を得た。生成物のＮＭ
Ｒスペクトル分析及びジアゾメタンによる酸生成物の処
理で得られた対応メチルエステルのガスクロマトグラフ
ィー（３％　○Ｖ−１０１゜１／８インチ○、Ｄ、　６
フイートカラム、１５０℃から８℃／分の温度上昇率）
で得られた分離粗製物質は、２−（β−ナフチル）プロ
ピオン酸と２−メチル−２−（β−ナフチル）マロン酸
の９４：６の混合物であった。換言すれば、２（β−ナ
フチル）−プロピオン酸の収率はｎ−ブチルリチウムを
ベースにして５３％であった。

ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ、　、　ＴＭＳ）　：δ　１．
５８（ｄ、７Ｈｚ、３Ｂ）、３．９８（ｑ、７１（ｚ、
１Ｍ） ７．３０−８．１６（ｍ、７Ｈ） 貫−一足 例３と同様に反応を行ったがこの例では１，４−ジメチ
ルベンゼンの代りに３．３０ｍΩ、の３−メチルアニソ
ール（３，２０ｇ、、２６．２ｍモル）を使用した。同
じ操作で９７．３％純度の３−メトキシフェニル酢酸（
４，５ｇ、、２６．２ｍモル）が得られたがこれは３−
メチルアニソールをベースにして１００％の収率に相当
する。

生成物中の３−メトキシフェル酢酸のＮＭＲスペクトル
分析値は： ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３．　ＴＭＳ）　：δ　３．５
６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。

６．６４−７．４３（ｍ、４）１） 例　　　６ 例１と同じ物質と方法を使用して反応を行ったがこの例
では、出発物質として３−及び４−エチルビフェニルエ
ーテル混合物の代りに４．５０ｍΩ、のエチルベンゼン
（３゜９　Ｑｇ、３６．８ｍモル）を使用した。抽出に
エーテルを使用する同様な操作で純粋な２−フェニルプ
ロピオン酸３．２２　ｇ　（２１，５ｍモル）が得られ
た。収率７２％（ｎ−ブチルリチウムベース）。

ＮＭＲ（ＣＤ、　５ＯＣＤ３．　ＴＭＳ）　：δ　１．
４２（ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）、３．７２（ｑ、７Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、７．０７−７．５３（ｍ、５Ｈ） 例　　　７ 例１と同様に反応を行ったがこの例では、錯体集合体を
製造するためのエチルビフェニルエーテルとｎ−ブチル
リチウムの添加順序を逆にし、乾燥した１−メチルピロ
リジンと、カリウム第三ブトキシドとアニソールを含む
トリエチルアミンの混合溶媒に０℃でｎ　−ブチルリチ
ウムを添加（１５分間）した後、エチルビフェニルエー
テルを添加した。次に炭酸化前に４時間０℃で反応混合
物を攪拌した。同様な操作で、３−エチルビフェニルエ
ーテルベースで７７．７％の収率で５．２４ｇ、の２−
　（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸（９８％純
度）かられた。

孤−一旦 アニソールを使用せずに例２の反応を行ったがこの例で
は、錯体集合体の製造のためエチルビフェニルエーテル
と且−ブチルリチウムの添加順序を逆にし、又ｎ−ブチ
ルリチウムの添加を一２０℃（１５分間）で行い、エチ
ルビフェニルエーテルの添加を同じ温度で行った。次に
反応混合物を一２０°Ｃで１時間、炭酸化前Ｏ′Ｃで３
時間攪拌した。同様な操作で、３−エチルビフェニルエ
ーテルベースで８０．０％の収率で５．４４　ｇ　、の
（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸（９７％純度
）の生成物が得られた。

坦絞鮭よ この例では錯化剤としてカリウム第二酸ブトキシドの代
りにナトリウム第三ブトキシドを使用し、ベンジルアニ
オンは生成せず、換言すればトランスメタル化反応は起
こらなかった。

８０＋ｎＱ、の１−メチルピロリジン溶媒にナトリウム
第三ブトキシド（１５，０ｇ、、１６０ｍモル）、８５
％純度の３−エチルビフェニルエーテル（６，８０ｇ、
、３４．３ｍモル）を含む３及び４−エチルビフェニル
エーテル（８，ＯＯｇ。

４０．４ｍモル）の異性体混合物を、氷水で冷却しなが
ら窒素雰囲気下で、全ナトリウム第三ブトキシドが溶解
するまで（１５分間）添加した。立−ブチルリチウム（
２，５０Ｍ）（１２，０ｍＱ、。

３０．０ｍモル）を反応混合物に消却（１０分間）した
。ｎ−ブチルリチウムの添加後反応混合物に赤色は発生
しなかった。氷水冷却下で５時間、反応混合物は黄色を
維持した。反応混合物は常法通り炭酸化しかつ酸性化し
た。通常の操作で３．０８ｇ、の褐色の粘性生成物が得
られた。ジアゾメタンによる酸生成分の処理で得られる
対応メチルエステルのＮＭＲスペクトル分析とガスクロ
マトグラフィーで、３−及び４−エチルフェノキシ安息
香酸の混合物であることが判明し、所望の２−（３−フ
ェノキシフェニル）プロピオン酸は検出されなかった。

換言すれば、この３−及び４−エチルフェノキシ安息香
酸の組合わせ収率は、３−及び４−エチルビフェニルエ
ーテルをベースにして３１，５％であった。

上記の３−及び４−エチルフェノキシ安息香酸の混合物
のＮＭＲスペクトル分析値は：ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ
、、ＴＭＳ）：δ　１．１７（ｔ、７１（ｚ、３Ｈ）、
２．６２（ｑ。

７Ｈｚ、２Ｈ） ６．６０−７．７２（ｍ、７Ｂ）、７．９６（ｄｄ。

２Ｈｚ、８Ｈｚ、　１８） 庄較孤１ 例１と例２と同じ出発物質と反応を使用し、アニソール
を使用し又は使用せずに一連の実験を行ったが、これら
の実験ではそれぞれ３．５０ｇ、。

７．ＯＯｇ、＋　１０．５０ｇ、＋　１４．０Ｏｇ、＋
１７．５０ｇ、、２１．ＯＯｇ、をカリウム第三ブトキ
シドに対応するカリウム第三ブトキシド粉末：ｎ−ブチ
ルリチウム比１：１．２：１．３：１．４：１．５：１
及び６：１で使用した。２−（３−フェノキシフェニル
）プロピオン酸体カリウム第三ブトキシド／ｎ−ブチル
リチウム比率を下表に示す。

ｎ−ブチルリチウムの交換反応に対してやっと十分量の
カリウム第三ブトキシドが存在する上記の１＝１比率の
場合は、本発明の錯体集合体を使用して得られるよりも
はるかに収率が低い。５：１以上の比率のカリウムｔ−
ブトキシドを使用しでも有効ではない。

井Ｉｄ帽劣 この例では反応媒質としてシクロヘキサンを使用し、カ
リウム第三ブ１−キシドは可溶性ではないから微量の酸
生成物が得られたに過ぎない。

１２５モルのシクロヘキサン溶媒に、氷水冷却下で攪拌
しながら窒素雰囲気下でカリウム第三ブトキシド（１４
，０ｇ、、１２５ｍモル）を添加した。次にｎ−ブチル
リチウム（２，５０Ｍ）（１０、ＯｍＱ、、２５．０ｍ
モル）を、次いで９゜７５ｍ１２．の３−及び４−エチ
ルフェニルエーテルの異性体混合物（９，７５ｇ、、４
９．２ｒｒ＋Ｑモル）を添加した。反応混合物は赤−オ
レンジに変色し、内容物は発泡して溶解した。炭酸化と
酸性化に続く常法で微量の酸誘導体が得られた。

坦敗何ｔ この例では、シクロヘキサン中の１５．０重量％のカリ
ウム第三アミレート溶液（水溶性の高いカリウム第三ア
ルコキシド）をカリウム第三−ブトキシドの代りに使用
し、反応は緩慢に進行し。

伺 非常に低収率で所望生成物が得られた。

氷水冷却下、窒素雰囲気下で、シクロヘキサン中カリウ
ム第三アミレート（７，３６ｇ、、１１１ｍモル）の１
５．０重量％溶液１１７ｍＱ、に、８５％純度の３−エ
チルビフェニルエーテル（８゜２９ｇ、、４１．９ｍモ
ル）を含む３−及び４エチルビフエニルエーテル（９，
７５ｇ、、４９゜２ｍモル）の異性体混合物９．７５ｍ
Ｑ、を攪拌しながら添加した。次に１０．０ｍｎ、のｎ
−ブチルリチウム（２，５０Ｍ）（２５，０ｍモル）を
反応混合物に消却（１０分間）した。反応混合物を０℃
の５時間の反応後戻酸化した。標準の操作で３．５５ｇ
、の褐色の粘性生成物が得られたが、これはＮＭＲスペ
クトル分析で、２−　（３−フェノキシフェニル）プロ
ピオン酸、２−　（３−エチルフェノキシ）安息香酸と
２−メチル−２−（３−フェノキシフェニル）マロン酸
の、２８　：　６８　：４の比率の混合物であることが
判明した。換言すればｎ−ブチルリチウムをベースとし
て１６．４％の、２−　（３−フェノキシフェニル）プ
ロピオン酸（フェノプロフェン）の収率である。

比較例５ この例では、反応溶媒としてテトロヒドロフランを使用
し、ｎ−ブチルリチウム−カリウム第三アルコキシド錯
体がこの溶媒系で分解することが判明した。

１２５ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン（無水リチウムア
ルミニウム上で乾燥した）に、−２０’Ｃの窒素雰囲気
下、トライアイス／アセトン浴中にカリウム第三ブトキ
シド（１４，０ｇ、、１２５ｍモル）、］、３．０ｍＱ
、の３−及び４−エチルビフェニルエーテル（１３，０
ｇ、、６５．７ｍモル）を添加した。ｎ−ブチルリチウ
ムを（２，５０Ｍ）（１２，５ｒｒ＋９，３１３ｍモル
）を反応混合物に消却した。ｎ−ブチルリチウム１滴で
過渡的に赤色を発生したが、この温度（−２０℃）でｎ
−ブチルリチウムの全添加後赤色は発生しなかった・

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｒ＾１をＣ＿１＿−＿１＿０アルキル基、アルコ
   キシ基が１〜４の炭素原子を有する低級アルコキシフェ
   ニル又はジアルコキシフェニル基、又はアリールオキシ
   フェニル基、及び２〜５モル当量の ＫＯＲ＾２ ここでＲ＾２は炭素数４〜７のｔｅｒｔ−アルキル基、
   １種又は２種以上の下式のトリアルキルアミンＮＲ＾３
   Ｒ＾４Ｒ＾５ ここでＲ＾３、Ｒ＾４とＲ＾５がはそれぞれＣ＿１＿−
   ＿１＿８アルキル基で、Ｒ＾３とＲ＾４は一緒になって
   炭素数１〜８のα−ωアルキレン基を形成するとき、 ＬｉＲ＾１ の反応生成物である有機金属化試薬溶液。
2. （２）カリウムｔｒｅｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅ
   ｒｔ−アミレートの反応生成物を含む請求項（１）に記
   載の試薬溶液。
3. （３）アミンはトリエチルアミン、トリプロピルアミン
   又はトリブチルアミンである請求項（１）に記載の試薬
   溶液。
4. （４）アミンは環式アミンである請求項（１）に記載の
   試薬溶液。
5. （５）アミンは￥Ｎ￥−メチルプロピリジン又はＮ−メ
   チルピペリジンである請求項（４）に記載の試薬溶液。
6. （６）￥ｎ￥−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリ
   チウムの反応生成物を含む請求項（１）に記載の試薬溶
   液。
7. （７）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅ
   ｒｔ−アミレートの反応生成物を含む請求項（６）に記
   載の試薬溶液。
8. （８）アミンは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリ
   ジン、￥Ｎ￥−メチルピペリジン、￥Ｎ￥−エチルピロ
   リジン及び￥Ｎ￥−エチルピペリジンからなる群の１種
   又は２種以上である請求項（７）に記載の試薬溶液。
9. （９）Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿４のアルキル基又は水素原
   子で、Ａｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換又は未置換芳香族基で、このＲ＾７とＲ＾８は同
   一でも異なるものでもよく、それぞれ水素原子、アルキ
   ル基、アリール基、ＯＲ＾９基、このＲ＾９は水素原子
   、アルキル基、アリール基、又は保護Ｏ＝Ｃ−Ｒ＾１＾
   ０、ここでＲ＾１＾０はアルキル基又はアリール基、又
   は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基である： 式ＡＲ−ＣＨ＿２−Ｒ＾６ のアルキル芳香族化合物を、 ＬｉＲ＾１ ここでＲ＾１はＣ＿１＿−＿１＿０のアルキル基、アル
   コキシ基が１〜４の炭素数を有する低級アルコキシフェ
   ニル又はジアルコキシフェニル基又はアリールオキシフ
   ェニル基であるの反応生成物を含む金属化試薬溶液、及
   び約２〜５モル当量の ＫＯＲ＾２ ここでＲ＾２は炭素数４〜７のｔｅｒｔ−アルキル基、
   式： ＮＲ＾３Ｒ＾４Ｒ＾５ ここでＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれＣ＿１＿−
   ＿１＿８アルキル基、又はＲ＾３とＲ＾４は一緒になっ
   て１〜８の炭素数のα−ω−アルキレン基を形成する、 と接触させて金属化する工程、を含む下式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ で表されるアルカン酸の製法。
10. （１０）反応が約−２５℃〜＋２５℃の間の温度で行わ
    れる請求項（９）に記載の方法。
11. （１１）式：Ａｒ−Ｏ−Ｒ＾１＾１ のアリールエーテルが、 ここでＲ＾１＾１はＣ＿１＿−＿４アルキル基、又はＡ
    ｒ基及びＡｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換又は未置換芳香族基、上式のＲ＾７とＲ＾８と同
    一でも異なるものでもよく、又それぞれ水素原子、アル
    キル基、アリール基、ＯＲ＾９このＲ＾９はアルキル基
    又はアリール基、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 アルキル芳香族化合物に対してほぼ等モル量で反応混合
    物中に存在する請求項（９）に記載のアルカン酸の製法
    。
12. （１２）アリルエーテルはアニソールである請求項（１
    １）に記載のアルカン酸の製法。
13. （１３）Ａｒは３−フェノキシフェノル、４−イソブチ
    ルフェル、６−メトキシナフト−２−イン、４−ビフェ
    ニル、３−ベンゾイルフェニル又はフェニルでＲ＾６が
    メチルである請求項（９）に記載のアルカン酸の製法。
14. （１４）試薬は、トリアルキルアミン溶媒中のカリウム
    ｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−アミレー
    ト及びｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウ
    ムの反応混合物を含む請求項（１３）に記載のアルカン
    酸の製法。