CN112851500B - S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112851500B
CN112851500B CN202110185218.9A CN202110185218A CN112851500B CN 112851500 B CN112851500 B CN 112851500B CN 202110185218 A CN202110185218 A CN 202110185218A CN 112851500 B CN112851500 B CN 112851500B
Authority
CN
China
Prior art keywords
loxoprofen
salt
derivative
preparation
inflammation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110185218.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112851500A (zh
Inventor
张哲峰
侯雯
李海德
其他发明人请求不公开姓名
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd filed Critical Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd
Priority to CN202110185218.9A priority Critical patent/CN112851500B/zh
Publication of CN112851500A publication Critical patent/CN112851500A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112851500B publication Critical patent/CN112851500B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本发明公开了一种S‑洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。所述的S‑洛索洛芬衍生物由S‑洛索洛芬与胺或氨基酸形成的衍生物、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受盐；所述S‑洛索洛芬衍生物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；该衍生物在提高疗效，进而降低给药剂量、降低不良反应方面取得良好的效果。

Description

S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及但不限于医药技术领域，尤其涉及一种由S-洛索洛芬与胺形成的衍生物、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受盐的制备方法与用途。
背景技术
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)，化学名：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基) 苯基]丙酸钠，是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药(NSAIDs)，系由日本三共株式会社研发，1986年7月洛索洛芬钠片在日本上市，商品名：Loxonin，1999 年在我国上市，原研中文的商标名：乐松。上市药物的剂型分别为片剂、胶囊、细粒、贴剂、凝胶剂，在上市的各种剂型的药物中，选择的API的形式选择的是洛索洛芬钠二水合物。
Figure BDA0002942820660000011
该药是一个前体药物，本身没有活性，口服后需经肝脏代谢，将其转化成反式-OH活性代谢物以后才能发挥其治疗作用，其应用范围广，主要适用于关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征等病状的抗炎镇痛，以及术后的消炎镇痛和急性呼吸道炎症的解热镇痛等。口服给药后，洛索洛芬以游离酸的形式被吸收，酮羰基转换为反式羟基代谢物(活性代谢物)，其抗炎镇痛作用是吲哚美辛、酮洛芬及萘普生的4～6倍。
洛索洛芬有2个手性中心，4个手性异构体，目前洛索洛钠是以外消旋体的形式上市。已有的含手性中心的非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生、酮基布洛芬，其对映异构体之间的药理作用均被证明存在差异。而对于洛索洛芬四种异构体的药效区别，没有文献报道，对于其在体内活性代谢物(又增加了一个手性中心)，所对应的非对应异构体的具体的药效区别，也没有文献报道。
最早有关洛索洛芬的异构体的文献，在1981年日本三共制药公司申请的美国专利US4400534中提到了S-洛索洛芬的制备方法，是通过洛索洛芬制备 S-洛索洛芬，然后以S-洛索洛芬为中间体，制备洛索洛芬的代谢物：(2S)-2-[4- [[(1R，2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl]phenyl]propanoic acid。
丁文静报道了洛索洛芬四种异构体的的拆分方法(洛索洛芬钠的高效液相色谱手性拆分[J].分析化学，2004(07)：908-911.)，分离洛索洛芬四种异构体的方法也有多个其他文献中提到，但没有文献对于洛索洛芬四种异构体的药学活性进行研究和报道，也没有文献对于洛索洛芬成盐后的药学活性进行研究和报道。
王飞对于患者在使用的洛索洛芬的不良反应进行了分析(王飞，江红娟，郑小春，等.21例洛索洛芬严重不良反应分析[J].医药导报，2020(11).)，同一分子不同异构体之间的药理作用均可能存在一定差异，而这通常又和药物的不良反应正相关，研究不同异构体之间的药效差别，降低给药剂量、降低不良反应的发生，具有重要的临床价值。
发明内容
本发明将S-洛索洛芬与胺或氨基酸成盐制备衍生物，提高疗效，进而降低给药剂量、降低不良反应方面取得良好的效果，具有较大的临床价值。
本发明提供了一种S-洛索洛芬与胺或氨基酸形成的衍生物、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受盐的制备方法、药物组合物和用途。
一方面，本发明提供了一种如式(I)所示的S-洛索洛芬衍生物、立体异构体、水合物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002942820660000021
式(I)中，R代表有机碱；这里，所述的有机碱选自葡甲胺、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、乙二胺、哌嗪、L-精氨酸、D-精氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-组氨酸、D-组氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸和二甲双胍中的一种。
如权利要求1所述的化合物，如式(II)所示：
Figure BDA0002942820660000031
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
如权利要求1所述的化合物，如式(III)所示：
Figure BDA0002942820660000032
式(III)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
在本发明中，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物中的S构型指如下式中2号碳原子为S构型，1’位碳原子可以为R构型，也可以是S构型或两者的混合物。
Figure BDA0002942820660000033
进一步地，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物具有如下结构：
Figure BDA0002942820660000034
Figure BDA0002942820660000041
进一步地，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物具有如下结构：
Figure BDA0002942820660000042
Figure BDA0002942820660000051
另一方面，本发明提供了上述的S-洛索洛芬胺盐衍生物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)消旋的洛索洛芬与手性的有机胺制成酰胺，进行拆分、经水解得S-洛索洛芬纯品；
(2)将步骤(1)得到的S-洛索洛芬纯品与胺或氨基酸反应，得到S-洛索洛芬胺盐衍生物。
进一步地，步骤(1)中，制成酰胺的过程中所使用的手性的有机胺选自(S)- 苯基乙胺、(-)-番木鳖碱、(-)-马钱子碱、(R)-N-苄基-苯乙胺、(-)-麻黄碱和(S)- 1-(4-甲基苯基)乙胺中的任意一种。
进一步地，步骤(1)中，制成酰胺的过程中所使用的手性的有机胺选自(S)- 苯基乙胺、(-)-麻黄碱和(S)-1-(4-甲基苯基)乙胺中的任意一种。
进一步地，步骤(1)中，制成酰胺的过程中所使用的手性的有机胺选自(S)- 1-(4-甲基苯基)乙胺中。
进一步地，步骤(2)中，S-洛索洛芬与胺、氨基酸反应得S-洛索洛芬胺盐衍生物，过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、水中的一种或者几种的组合。
进一步地，步骤(2)中，成盐过程中所使用的S-洛索洛芬与胺或氨基酸反应的摩尔比为1∶0.4～1∶1.5。
进一步地，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物具有明显的抑制环氧合酶(CyclooXygenase，COX)的活性。
进一步地，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物用于预防和/或治疗痛风、风湿性关节炎、类风湿关节炎、关节变形症、腰痛症、颈肩腕综合症及牙周炎、感冒、急性呼吸道炎的镇痛解热，外伤手术后的消炎、眼部由于非感染引起炎症、眼部炎症术前抗炎药物预处理或术后炎症的控制或者疼痛等药物中的用途。
进一步地，所述S-洛索洛芬胺盐衍生物用于对类风湿关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎和颈肩腕综合征的抗炎治疗方面的用途。
进一步地，所述S-洛索洛芬胺盐衍生物，其制剂为S-洛索洛芬衍生物加入药学上所需的辅料做成的制剂。
进一步地，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物制剂剂型包括：片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、滴丸、软膏、硬膏、巴布膏、贴片、贴剂、膜剂、注射液、滴眼液、或喷雾剂。
进一步地，所述的S-洛索洛芬胺盐衍生物制剂中，S-洛索洛芬衍生物的含量范围为：0.01％～40％(W/W％)
具体实施方式：
下面具体实施例中如无特殊说明，采用的制备与精制方法均为本领域的常规方法：
实施例一：S-洛索洛芬异构体的拆分
Figure BDA0002942820660000071
在1.23g的(RS)-洛索洛芬(即，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸)，0.66g的六氯丙酮中，加入20mL二氯甲烷，并冷却至-78℃。搅拌下，逐滴加入1.31g三苯基膦的二氯甲烷(10mL)溶液，并将混合物搅拌20分钟。将 0.68g的(S)-1-(4-甲基苯基)乙胺的二氯甲烷(10mL)溶液滴加入溶液中，搅拌反应30分钟。滴加0.52g三乙胺的二氯甲烷(5mL)溶液，然后使反应混合物缓慢升至室温。真空减压下脱去二氯甲烷溶剂，过制备色谱分离提纯，再脱去溶剂，真空干燥，得中间体2.15g。
将28克乙酸钠悬浮在160毫升四氯化碳中。将得到的悬浮液冷却至-78℃。并加入25毫升含1.5摩尔过氧化氮的四氯化碳溶液。然后将混合物在0℃下搅拌10分钟。在室温下，将2.15g如上制备的中间体加入到混合物中，并将所得体系在0℃下搅拌2小时。然后加入160ml水，分离出四氯化碳层，用水洗涤并回流40分钟。然后蒸出四氯化碳，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到 600mg晶体。用乙醚-己烷重结晶该晶体，得到S-洛索洛芬为480mg，化学名： (2S)-2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)-苯基]丙酸。
也可以参照，手性色谱柱直接拆分的方法(丁文静，等.洛索洛芬钠的高效液相色谱手性拆分[J].分析化学，2004(07)：908-911.0)，选择：色谱柱为 Chiralcel OJ(250mm×4.6mm i.d.，日本Daicel公司)，流动相为正己烷-异丙醇- 三氟醋酸(95∶5∶0.1)，把洛索洛芬通过手性色谱柱直接拆分制得S-洛索洛芬。
参照Bhuniya and Nanda与2011年发表的文献(Asymmetric synthesis of theactive form of loxoprofen and its analogue，Tetrahedron：Asymmetry 22(2011)1125-1132)合成2S，1′R-洛索洛芬，化合名：(2S)-2-[4-((1R)-2-氧代环戊烷 -1-基甲基)-苯基]丙酸。
参照1983年发表的文献(Chemical and pharmaceutical bulletin，1983，vol.31，#12，4286-4294)合成2S，1′S-洛索洛芬，化合名：(2S)-2-[4-((1S)-2-氧代环戊烷-1-基甲基)-苯基]丙酸。
实施例二：S-洛索洛芬葡甲胺盐的制备
Figure BDA0002942820660000081
取S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)加入至25.0mL乙醇与水混合溶剂中(6∶1， V/V)，向其中加入葡甲胺(2.15g，11.0mmol)，加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用水淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得3.06g产物I-1。收率：68％。纯度：98.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.24(d，2H)，7.05(d，2H)，3.95- 4.01(m，1H)，3.71-3.75(m，3H)，3.65(m，1H)，3.54(m，2H)，3.13(m，1H)，3.02(m，2H)， 2.68(s，3H)，2.53(m，1H)，2.33(m，2H)，2.12(m，2H)，1.97(m，1H)，1.62- 1.76(m，2H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例三：S-洛索洛芬精氨酸盐的制备
Figure BDA0002942820660000082
取S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)加入至25.0mL乙醇与水混合溶剂中(20∶1，V/V)，向其中加入精氨酸(1.91g，11.0mmol)，加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用乙醇淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下真空干燥12.0h得1.90g产物I-2。收率：44％。纯度：98.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)， 3.61-3.75(m，J＝6.8Hz，2H)，3.37(m，2H)，3.15(m，1H)，2.53(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10 (m，2H)，1.98(m，1H)，1.81(m，2H)，1.56-1.76(m，4H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例四：S-洛索洛芬赖氨酸盐的制备
Figure BDA0002942820660000091
取S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)加入至25.0mL乙醇与水混合溶剂中(4∶1， V/V)，向其中加入赖氨酸(1.62g，11.0mmol)，加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用水淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得3.20g产物I-4。收率：80％。纯度：98.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz， 2H)，3.75(m，J＝6.8Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.34(m，2H)，3.13(m，1H)，2.53(m，1H)，2.34 (m，2H)，2.12(m，2H)，1.94-2.01(m，3H)，1.6-1.76(m，4H)，1.55(m，2H)，1.48(d， J＝6.8Hz，3H)。
实施例五：S-洛索洛芬组氨酸盐的制备
Figure BDA0002942820660000092
取S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)加入至100mL无水乙醇中，向其中加入组氨酸(1.70g，11.0mm0l)，加热至回流全溶，继续回流5.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用无水乙醇淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得3.24g产物I-7。收率：79％。纯度：98.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.17-7.25(d，J＝7.5Hz，2H)， 7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，3.68-3.85(m，J＝6.8Hz，2H)，3.26-3.38(m，2H)，3.13(m，1H)，2.53(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，2H)，1.94(m，1H)，1.6- 1.76(m，2H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例六：S-洛索洛芬鸟氨酸盐的制备
Figure BDA0002942820660000101
取S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmoB加入至20.0mL乙醇与水混合溶剂中(4∶1， V/V)，向其中加入鸟氨酸(1.45g，11.0mm0l)，加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用无水乙醇淋洗 (5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得2.86g产物I-9。收率：74％。纯度：98.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.05(d， J＝7.5Hz，2H)，3.60-3.75(m，J＝6.8Hz，2H)，3.32(m，2H)，3.13(m，1H)，2.53(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，2H)，1.94(m，1H)， 1.82(m，2H)，1.60-1.76(m，4H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例七：S-洛索洛芬乙二胺盐的制备
Figure BDA0002942820660000102
取0.66g(11.0mmol)加入至20.0mL乙醇与水混合溶剂中(4：1，V/V)，加热至回流，分十批向其中缓慢加入S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)，加入完毕后待溶，继续回流2.0h冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用无水乙醇淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得2.11g产物 I-10。收率：67％。纯度：98.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.25(d， J＝7.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，3.75(m，J＝6.8Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.76(m，4H)，2.53(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，2H)，1.94(m，1H)，1.6- 1.76(m，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例八：S-洛索洛芬二甲双胍盐的制备
Figure BDA0002942820660000111
取1.42g(11.0mmol)加入至20.0mL乙醇与水混合溶剂中(4∶1，V/V)，加热至回流，分十批向其中缓慢加入S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)，加入完毕后待溶，继续回流2.0h冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用无水乙醇淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得2.11g产物 I-11。收率：67％。纯度：98.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17-7.25(d， J＝7.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，3.75(m，J＝6.8Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.53(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，2H)，1.94(m，1H)，1.6- 1.76(m，2H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)。
按照与上述实施例同样的方法，以2S-洛索洛芬为起始物料，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
Figure BDA0002942820660000112
按照与上述实施例同样的方法，以2S，1′R-洛索洛芬为起始物料，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物II-1至II-7和化合物III-1至III-7，所用方法与I-1至I-14的合成方法完成相同，只是起始物料一个手性中心不同。
Figure BDA0002942820660000121
对比例一：S-洛索洛芬钠盐的制备
取S-洛索洛芬(2.46g，10.0mmol)加入至25.0mL乙醇与水混合溶剂中(4：1， V/V)，向其中滴加入甲醇钠(0.68g，10.0mm0l)的乙醇(5ml)溶液，加热至回流全溶，继续回流2.0h，冷却析晶，有白色固体析出，降为室温后过滤，所得滤饼用水淋洗(5.0mL×2)，所得固体于45℃下鼓风干燥12.0h得3.20g产物S-洛索洛芬钠盐。收率：80％。纯度：98.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.17(d， J＝7.5Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，3.75(m，J＝6.8Hz，1H)，3.08-2.84(m，2H)， 2.44(m，1H)，2.39-2.29(m，2H)，2.08-1.84(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.46(d， J＝6.8Hz，3H)。
实验例一：S-洛索洛芬胺盐衍生物对COX的抑制活性
使用体外酶测定法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA)测试化合物的抑制活性。将人重组COX添加到180μL的100mM Tris缓冲液(pH 8.0) 中，含有5μM猪血凝素，18mM肾上腺素和50μM Na2EDTA。(RS)-洛索洛芬用作参考抑制剂。在室温下孵育5分钟后，由5μL花生四烯酸(10μM)启动反应，并在37℃下孵育20分钟。然后用20μL甲酸(10％V/V)终止反应。将反应混合物在测定缓冲液(试剂盒中提供)中以1∶15稀释，并根据说明书进行温育。根据通过M200酶标仪在405nm处测得的吸光度估算活性。抑制活性计算为与空白做对比计算。每组重复实验至少三次，每组化合物的测试浓度设置为0.5μM、1.0μM、3.0μM、8.0μM和15.0μM，每个化合物做三只复孔。测试结果如下表一中：
Figure BDA0002942820660000131
Figure BDA0002942820660000141
注：(1)IC50值使用程序Prism软件(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)通过非线性回归分析确定。
结果显示，本发明所示的S-洛索洛芬胺盐衍生物相对于S-洛索洛芬钠盐对COX有更强的抑制活性(P＜0.05)。
实验例二：S-洛索洛芬-二甲双胍盐/S-洛索洛芬-L赖氨酸盐抗炎作用
采用角叉菜胶致炎法测试S-洛索洛芬-L赖氨酸盐大鼠体内抗炎作用：
取体重90～110g大鼠，雌雄各半，随机分为8组，每组8只：阳性对照组(对比例一制成的S-洛索洛芬钠盐组：100mg/kg)、阴性对照组(生理盐水 10mL/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的低剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 50mg/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的中剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 100mg/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的高剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 200mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的低剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 50mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的中剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 100mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的高剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 200mg/kg)。按照实验设计相应的剂量进行腹腔注射给药，1.0h后对每只大鼠左足跖腱膜下注射1.0％角叉菜胶100μL致炎造模。3.0h后测量左右踝关节圆周长之差作为肿胀度评价标准，结果见表二：
Figure BDA0002942820660000142
Figure BDA0002942820660000151
注：P值代表与阴性对照的统计学检验数值；Q值代表与阳性对照的统计学检验数值，均采用T检验计算。
从以上数据可以看出，S-洛索洛芬-L赖氨酸盐和S-洛索洛芬-二甲双胍盐相对于阴性对照组有较好的抗炎活性，并且呈剂量依赖性。S-洛索洛芬-L赖氨酸盐和S-洛索洛芬-二甲双胍盐与S-洛索洛芬钠相比，中剂量与高剂量都表现出比S-洛索洛芬钠更优越的抗炎活性。S-洛索洛芬-二甲双胍盐的抗炎活性强于S-洛索洛芬-L赖氨酸盐(P＜0.05)。
实验例三：S-洛索洛芬-二甲双胍盐/S-洛索洛芬-L赖氨酸盐镇痛作用
取体重20～40g小鼠，雌雄各半，随机分为8组，每组10只：阳性对照组(对比例一制成的S-洛索洛芬钠盐组：100mg/kg)、阴性对照组(生理盐水 10mL/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的低剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 50mg/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的中剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 100mg/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的高剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 200mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的低剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 50mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的中剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 100mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的高剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 200mg/kg)。按照实验设计相应的剂量进行腹腔注射给药，1.0h后对每只小鼠腹腔给予1.0％的乙酸100μL，以小鼠肢体扭动(如：腹部扭曲、臀部抬高、肢体伸张)次数作为疼痛的评价指标，结果见表三：
Figure BDA0002942820660000152
Figure BDA0002942820660000161
注：P值代表与阴性对照的统计学检验数值；Q值代表与阳性对照的统计学检验数值，均采用T检验计算。
从以上数据可以看出，S-洛索洛芬-L二甲双胍盐和S-洛索洛芬-L赖氨酸盐相对于阴性对照组有较好的镇痛活性，并且呈剂量依赖性；与S-洛索洛芬钠相比，中剂量与高剂量都表现出比S-洛索洛芬钠更优越的镇痛活性；S-洛索洛芬二甲双胍盐比S-洛索洛芬-L赖氨酸盐有较好的镇痛活性(P＜0.05)。
实验例四：S-洛索洛芬-二甲双胍盐/S-洛索洛芬-L赖氨酸盐解热作用
取体重300～400g大鼠，雌雄各半，随机分为8组，每组12只：阳性对照组(对比例一制成的S-洛索洛芬钠盐组：1O0mg/kg)、阴性对照组(生理盐水 10mL/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的低剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 50mg/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的中剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 100mg/kg)、S-洛索洛芬-L二甲双胍盐的高剂量组(S-洛索洛芬-L二甲双胍盐： 200mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的低剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 50mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的中剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐：100mg/kg)、S-洛索洛芬-L赖氨酸盐的高剂量组(S-洛索洛芬-L赖氨酸盐： 200mg/kg)。测体温后给予大肠杆菌液(104个/kg)致热，3.0h后测量大鼠提问明显升高超过1.0℃，视为造模成功，按照实验设计剂量腹腔注射给药，按照时间点测量大鼠体温，以体温降低度数作为解热指标。结果见表四：
Figure BDA0002942820660000162
Figure BDA0002942820660000171
从以上数据可以看出，S-洛索洛分-L二甲双胍盐和S-洛索洛分-L赖氨酸盐相对于阴性对照组有较好的解热活性，并且呈剂量依赖性；与S-洛索洛芬钠相比，中剂量与高剂量都表现出比S-洛索洛芬钠有更快的起效时间，并且有更长的作用时间；S-洛索洛芬二甲双胍盐比S-洛索洛芬-L赖氨酸盐有较好的镇痛活性(P＜0.05)。
综上，本发明的S-洛索洛芬衍生物与S-洛索洛芬钠相比具有更优良的 COX抑制活性、更好的解热镇痛效果，在体内有更快的起效时间，更长的作用时间，具有良好的治疗效果。

Claims (5)

1.一种S-洛索洛芬衍生物，选自下列化合物中的一种：
Figure FDA0003899384180000011
2.权利要求1所述的S-洛索洛芬衍生物在制备作为抑制环氧合酶的药物中的用途。
3.权利要求1所述的S-洛索洛芬衍生物在制备预防或治疗痛风、风湿性关节炎、类风湿关节炎、关节变形症、腰痛症、颈肩腕综合症、牙周炎、感冒、急性呼吸道炎的镇痛解热，外伤手术后的消炎、眼部由于非感染引起炎症、眼部炎症术前抗炎药物预处理或术后炎症的控制或者术后疼痛的控制的药物中的用途。
4.权利要求1所述S-洛索洛芬衍生物在制备治疗抗炎药物中的用途，所述抗炎选自类风湿关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎和颈肩腕综合征中一种或多种。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1所述S-洛索洛芬衍生物以及药学上所需的辅料。
CN202110185218.9A 2021-02-10 2021-02-10 S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 Active CN112851500B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110185218.9A CN112851500B (zh) 2021-02-10 2021-02-10 S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110185218.9A CN112851500B (zh) 2021-02-10 2021-02-10 S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112851500A CN112851500A (zh) 2021-05-28
CN112851500B true CN112851500B (zh) 2022-11-29

Family

ID=75989613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110185218.9A Active CN112851500B (zh) 2021-02-10 2021-02-10 S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112851500B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116970062B (zh) * 2022-04-29 2024-04-09 南京知和医药科技有限公司 一种超长效glp-1多肽衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
CN102940618A (zh) * 2012-11-29 2013-02-27 沈阳药科大学 洛索洛芬有机胺盐透皮贴剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112851500A (zh) 2021-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004274184B2 (en) Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CN104803891B (zh) 胰高血糖素拮抗剂
JPS584752A (ja) カルボキシアミド誘導体及びその製造法
CZ286621B6 (cs) Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
WO2017012556A1 (zh) 一种芳基丙酸类化合物及其制药用途
KR20010042739A (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
FR2896799A1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
CN112851500B (zh) S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
KR102200892B1 (ko) 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN110183433B (zh) 吡唑类化合物及其制备方法与用途
US20110269838A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
AU2011274665B2 (en) Pharmaceutical compositions including carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound
ES2214129B1 (es) 3-fenilfuran-2-onas.
JP4538072B2 (ja) 新規フェニル酢酸誘導体
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
CN108440278B (zh) 一种二羧基查尔酮类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
KR20000053254A (ko) 벤젠술폰아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약
CN113387909A (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
CN116478050B (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
CA2888728A1 (fr) Composes associant un inhibiteur de l'aminopeptidase n et un inhibiteur de la neprilysine par l'intermediaire d'un pont disulfure clivable in vivo
CN110922354B (zh) 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
WO2011158262A1 (en) Polymorphic form of fexofenadine hydrochloride, intermediates and process for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant