DK171764B1 - Fremgangsmåde til dealkylering af tertiære aminer - Google Patents

Description

DK 171764 B1

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til dealkylering af tertiære aminer som angivet i krav 1's indledning.

Dealkylering af tertiære aminer er en meget vigtig disciplin i den syntetiske kemi og navnlig i 5 den farmceutiske syntese. Der eksisterer talrige tilfælde, hvor man har en tertiær amin, hvori man ønsker at ændre en af de grupper, som er bundet til nitrogenatomet, uden at ændre resten af molekylet. Det generelle princip for denne ændring består i at fjerne den uønskede substituent fra den tertiære amin ved en dealkyleringsreaktion til opnåelse af en sekundær amin efter reaktionsskemaet: 10

A1N-A3 -> Ai-N-H

I I

a2 a2 (1) 15 og at bringe den således opnåede sekundære amin til at reagere med et alkylhalogenid eller mere generelt med et alkyleringsreagens til opnåelse af den tertiære amin, som bærer den ønskede substituent, efter reaktionsskemaet:

A-j-NH + DY -► A-j-N-D + HY

20 I I

A2 A2 (2) idet Ai, A2, A3 og D i skemaerne (1) og (2) betegner en alkylgruppe, medens Y betegner en hydrogenacceptor. Dette gælder navnlig i den farmaceutiske syntese, hvor man benyter talri-25 ge tertiære aminer og navnlig dem af morphinrækken. De basisaminer, som man kan ekstrahere af naturprodukter, nødvendiggør som regel i det mindte én substitution til opnåelse af den optimale aktivitet ved deres anvendelse. Denne substitution kan kun ske ved en forudgående dealkylering. Som man kan konstatere, er dealkylering af tertiære aminer en disciplin af særlig betydning i den kemiske syntese.

30 I øjeblikket eksisterer der to hovedmetoder til udførelse af dealkyleringen af tertiære aminer.

Den første af disse metoder består i, at man som dealkyleringsmiddel benytter cyanogenbro-mid eller ethyl- og benzylchlorformiater.

35

Ifølge denne første metode, som fx er beskrevet i US-A-3.254.088, 3.493.657, 3.299.072 og 3.390.179, omsætter man cyanogenbromidet eller chlorformiatet med den amin, som skal dealkyleres, og man behandler den således opnåede forbindelse med saltsyre til opnåelse af den dealkylerede sekundære amin. Denne første metode frembyder imidlertid et vist antal DK 171764 B1 2 betydelige ulemper: Den mangler selektivitet over for den gruppe, som skal elimineres, og den giver ikke gode udbytter, men navnlig kræver den intense og farlige reaktionsbetingelser, navnlig når der anvendes cyanogenbromid.

5 Den anden af disse metoder, som er beskrevet i US-A-3.095.981 og 4.141.897, består i at benytte vinylchlorformiat efter følgende reaktionsskema: -N - R +CH2 = CH - O - C - Cl (3)

I II

10 o - N - C - O - CH = CH2 + RCI (4) I II o

15 i + HCI

- N - C - O - CH - CH3 (5)

I II I

o Cl 20

1 + 2 CH3 OH

- N - H, HCI + C02 + CH3 - CH - OCH3 (6) 25 OCH3

Denne fremgangsmåde gør det ganske vist muligt at udføre dealkyleringen af tertiære aminer, men frembyder den ulempe at nødvendiggøre en behandling med saltsyre. Den indførte saltsyre kan angribe nitrogenatomets andre substituenter og nedbryde eller modificere molekylet 30 og derved medføre en nedgang i udbyttet ved dealkyleringen samt et behov for rensning af den dealkylerede amin, hvilken operation ofte er meget vanskelig.

Anvendelse af brom er endnu mere generende end anvendelsen af saltsyre, idet bromet let adderes til umættede grupper eller nedbryder skrøbelige grupper.

35

Behandling med kviksølvsalte bør undgås på grund af disses giftighed.

Den foreliggende opfindelse anviser en fremgangsmåde til dealkylering, som ikke har de ovennævnte ulemper og navnlig ikke frembyder nogen risiko for nedbrydning af aminen ved et salt-40 syreangreb.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

DK 171764 B1 3

Omsætningen sker efterfølgende reaktionsskema:

R-ι - N - C - O - CH - R4 + 2 RcOH

I II I

5 r2 o Cl -► Ri - NH, HCI + C02 + R4 - CH - ORs

I I

R2 0R5 (7) 10

Man fdr således hydrochloridet af den dealkylerede amin, ud fra hvilken man let kan isolere den dealkylerede amin R-j - NH - R2> som ikke er undergået nogen kemisk nedbrydning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør altså ved anvendelsen af α-chlorerede chlor-15 formiater den direkte opnåelse - ved en simpel kondensationsreaktion - af α-chlorerede car-bamater, ud fra hvilke det er let at isolere hydrochloridet af den dealkylerede amin uden nogen risiko for nedbrydning af andre substituenter i aminen, da der ikke er behov for nogen behandling med saltsyre i modsætning til den fremgangsmåde, som er beskrevet i US-A-3.905.981. Desuden tillader fremgangsmåden ifølge opfindelsen den direkte opnåelse med gode udbytter 20 af hydrochloridet af den dealkylerede amin i ren tilstand, hvilket muliggør den senere anvendelse af hydrochloridet eller aminen uden noget generelt behov for en vidtgående rensning.

I det følgende er der givet en beskrivelse i enkeltheder af iværksættelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

25

Som anført ovenfor består fremgangsmåden ifølge opfindelsen først i at omsætte et a-chloreret chlorformiat med formlen

R4 - CH O C O Cl 30 I

Cl med den tertiære amin 35 R·) - N - R3 R2 som skal dealkyleres.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen finder anvendelse på de fleste kendte tertiære aminer med i det mindste én aliphatisk gruppe. Resten af molekylet ud over den aliphatiske gruppe kan udgøres af to forskellige grupper eller også af en aliphatisk mættet eller umættet, substitu- 40 DK 171764 B1 4 eret eller usubstitueret ring omfattende eventuelt i det mindste et heteroatom i ringen. Når resten af molekylet udgøres af to adskilte grupper, kan disse ens eller forskellige grupper være aliphatiske eller cycloaliphatiske, mættede eller umættede, substituerede eller usubstituerede grupper eller også substituerede eller usubstituerede aromatiske grupper. Man kan således 5 som eksempler på tertiære aminer, som har i det mindste én aliphatisk gruppe, og som er i stand til at dealkyleres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nævne: - aliphatiske aminer såsom trimethylamin og triethylamin, - cycloaliphatiske aminer såsom N-methylpiperidin, N-ethylpiperidin, tropin og N-methylmor-10 pholin, - aromatiske aminer såsom Ν,Ν-dimethylanilin og Ν,Ν-diethylanilin og - alkaloider såsom morphin, codein, a-cocain, β-cocain, thebain og N-alkylacyloxy-14-mor-phinaner med eller uden alkoxy· eller acyloxygrupper i 3-stillingen og med eller uden substi-tuenter i 6-stillingen.

15 Således omfatter R-j og R2 fortrinsvis 1-30 carbonatomer, hvis de er indbyrdes adskilte, og 4-40 carbonatomer, hvis de er bundet til hinanden.

Med denne tertiære amin omsætter man altså et α-chloreret chlorformiat med formlen 20

Ra - CH - O CO Cl

Cl hvor R4 betegner en mættet, aliphatisk gruppe, som eventuelt er substitueret med halogena-25 tomer. Sådanne α-chlorerede chlorformiater samt måden til deres fremstilling er navnlig beskrevet i fransk patentansøgning nr. 80 10606. For enkelthedens skyld ved iværksættelsen og til sikring af de bedste udbytter foretrækker man α-chlorerede chlorformiater, hvor R4 betegner en lavmolekylær alkylgruppe og navnlig methyl, ethyl, propyl eller isopropyl. Det foretrukne chlorformiat er 1-chlorethylchlorformiat, altså det, hvor R4 betegner methyl. Dette chlorformiat 30 fås let, idet man i nærværelse af en katalysator kondenserer phosgen og acetaldehyd efter reaktionsskemaet: CH3 CHO + CO Cl2 -► CH3 - CH Cl O CO Cl (8) 35 Reaktionen til kondensation af det α-chlorerede chlorformiat med den tertiære amin udføres i varmen og normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel og under vandfri atmosfære. Som opløsningsmiddel benytter man en forbindelse, som er indifferent over for de indførte reaktionsdeltagere. Halogenerede carbonhydrider som 1,2-dichlorethan eller dichlormethan er normalt egnede. Man kan ligeledes benytte sådanne opløsningsmidler som carbontetrachlorid, DK 171764 Bl 5 tetrahydrofuran eller toluen, men det skal bemærkes, at disse opløsningsmidler i øjeblikket for kondensationen af det α-chlorerede chlorformiat og den tertiære amin fører til dannelsen af generende faste forbindelser, og derfor anbefales anvendelsen af disse opløsningsmidler ikke.

Det er vigtigt, at opløsningsmidlet er absolut vandfrit til undgåelse af enhver sønderdeling af 5 chlorformiatet. Reaktionen udføres i varmen under tilbagesvaling af opløsningsmidlet, og det anbefales derfor at benytte et opløsningsmiddel med et forholdsvis højt kogepunkt, så at man kan arbejde ved en tilstrækkelig høj temperatur. Man bør naturligvis sørge for, at den ved de pågældende operationsbetingelser gyldige tilbagesvalingstemperatur for opløsningsmidlet ligger under sønderdelingstemperaturen for reagenserne eller det α-chlorerede carbamat, som er 10 under dannelse. Under disse betingelser er en reaktionsvarighed på nogle timer normalt tilstrækkelig til opnåelse af den fuldstændige omdannelse af aminen til carbamat. Når den amin, som skal dealkyleres, kun har en eneste alkylgruppe, er det på dennes plads, at det a-chlore-rede chlorformiat bindes. Når den amin, som skal dealkyleres, har mere end én alkylgruppe, bindes chlorformiatet i stedet for den alkylglruppe, som lettest bryder sin binding til nitrogena-15 tornet.

Gruppen R3 i aminen, som altså er den afgående gruppe, er en aliphatisk gruppe med indtil 12 carbonatomer og fortrinsvis 1-8 carbonatomer. Som eksempler på sådanne grupper kan nævnes methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, cyclohexyl og deres eventuelle forgrenede homologe.

20 I betragtning af lettilgængeligheden af de α-chlorerede chlorformiater, som benyttes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er det undertiden fordelagtigt, navnlig i vanskelige tilfælde, at benytte et meget stort overskud af det pågældende α-chlorerede chlorformiat i forhold til reaktionens normale støkiometri, dvs. i forhold til de grupper, som skal dealkyleres. Dette overskud 25 kan være så stort, at det fås ved, at man erstatter det indifferente opløsningsmiddel med det a-chlorerede chlorformiat selv. Der fås da en let adskillelse af reaktionsprodukteme, og i de tilfælde, hvor udbyttet af reaktionen i nærværelse af indifferente opløsningsmidler er forholdsvis lavt, en meget betydelig forbedring af udbyttet. En temperatur til gennemførelse af reaktionen på 50-150°C gør det muligt at dække de forskellige mulige situationer, idet det vil forstås, at 30 hvis den amin, som skal dealkyleres, er et meget bekosteligt stof, så foretrækker man at forbruge α-chloreret chlorformiat (ved termisk sønderdeling) snarere end at give afkald på anvendelsen af en høj temperatur og på forbedringen af udbyttet. Det vil forstås, at de a-chlorerede chlorformiater ved nedbrydning fører til gem.-dichlorerede derivater såsom 1,1-dichlorethan og CO2, som er harmløse, medens vinyliske chlorformiater kan føre til tjæreagtige rester (dårligt 35 definerede polymere), som er vanskelige at eliminere.

Når først det α-chlorerede chlorformiat har reageret helt med aminen, lader man blandingen genantage stuetemperatur, og man tilføjer den fornødne mængde af det hydroxylerede 6 DK 171764 B1 opløsningsmiddel. Alkanolerne, som gør det muligt at opnå en effektiv overskæring af det a-chlorerede carbamat, er lavmolekylære alkanoler med 1-4 carbonatomer. De ifølge opfindelsen foretrukne lette hydroxylerede opløsningsmidler er methanol, ethanol og vand, som tillader de bedte resultater. Reaktionsmiljøet omrøres da og bringes på en temperatur lidt over stue-5 temperatur, fortrinsvis 35-40°C. Efter en varighed af omrøringen under disse betingelser på 30-60 minutter er overskæringen af det α-chlorerede carbamat ved hjælp af det hydroxylerede opløsningsmiddel fuldstændig. Man eliminerer opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk, hvorved man får hydrochloridet af den dealkylerede amin, som man vasker med et carbonhydrid som hexan og tørrer under vakuum.

10

Det er således en af fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen at muliggøre den lette opnåelse af den dealkylerede amin i form af hydrochloridet. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det altså muligt at behandle talrige tertiære aminer og endog aminer, hvori nitrogenatomet er bundet til en aromatisk ring såsom Ν,Ν-dialkylanilin, hvor dealkyleringen går for at 15 være meget vanskelig ifølge den videnskabelige litteratur. Man har imidlertid gjort den iagttagelse, at for disse sidstnævnte aminer ligger udbytterne langt under dem, som fås generelt, og at der kræves meget lange reaktionstider til opnåelse af dannelsen af det som mellemprodukt optrædende α-chlorerede carbamat, medmindre man som anført arbejder med et overskud af α-chloreret chlorformiat som opløsningsmiddel. Iværksættelsen af fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen skal forklares nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1

Deethylering af N-ethylpiperidin

25 ^ \ - Et -> ^ ^N-H, HCI

Arbejdsmåde: I en reaktor på 250 ml med mekanisk omrører, termometer, nedadvendt kølerør og forlagskolbe indfører man efter at have skyllet apparatet med nitrogen 10,12 g (0,0708 mol) 1-chlorethylchlorformiat og 50 ml vandfrit 1,2-dichlorethan. Man tilsætter derpå, idet man hol-30 der temperaturen mellem -5° og 0°C, 8 g (0,0708 mol) N-ethylpiperidin opløst i 10 ml vandfrit 1,2-dichlorethan. Varigheden af tilsætningen er ca. 15 minutter. Efter afsluttet tilsætning bringer man reaktionsblandingen på tilbagesvalingstemperatur (83°C), idet omrøringen fortsættes ved denne temperatur i 1 time. Man lader derpå blandingen genantage stuetemperatur og tilsætter hurtigt på én gang 40 ml methanol.

Reaktionsmiljøet omrøres derpå i 45 minutter ved 30-35°C, og derpå elimineres opløsningsmidlet ved fordampning under formindsket tryk.

35 DK 171764 B1 7

Det opnåede hydrochlorid af piperidin vaskes med hexan og tørres i tørrebeholder ved 1 mm Hg.

Udbytte 8,5 g = 98,8%.

5 Smp. 246eC, ifølge litteraturen 244-245°C.

N.M.R. spektrum: ingen urenhed påviselig.

Dette udbytte er langt større end det ifølge eksempel 1 i US-A-3.905.981 (med ethylchlorformi-at, benzylchlorformiat, phenylchlorformiat og vinylchlorformiat).

10

Eksempel 2

Demethylering af N-methylpiperidin

. O CH3 -> O- H, HCI

I en reaktor på 250 ml med mekanisk omrører, termometer, nedadvendt kølerør og forlagskolbe indfører man efter at have renset apparatet med nitrogen 10,01 g (0,07 mol) a-chlorethyl-chlorformiat og 50 ml vandfrit 1,2-dichlorethan.

20 Man tilsætter derpå i løbet af ca. 15 minutter og under opretholdelse af temperaturen mellem -5 og 0eC 6,93 g (0,08 mol) frisk destilleret N-methylpiperidin opløst i 10 ml vandfrit 1,2-di-chlorethan. Efter tilsætning af aminen opvarmer man reaktionsblandingen til tilbagesvaling under omrøring i 1 time.

25 Man lader genantage stuetemperatur og tilsætter hurtigt på én gang 40 ml methanol.

Reaktionsblandingen omrøres derpå i 45 minutter ved 35-40°C, og derpå elimineres opløsningsmidlet ved fordampning under formindsket tryk.

30 Det opnåede hydrochlorid af piperidin vaskes med n-hexan og tørres i tørreapparat ved 1 mm Hg.

Udbytte: 8,3 g = 97,6%.

Smp. 244°C, ifølge litteraturen 244-245°C.

35 N.M.R. spektrum: ingen urenhed påviselig.

Dette udbytte er ligeledes større end det udbytte, som angives i eksempel 2 i US-A-3.905.981 for et produkt, som yderligere kræver en behandling til eliminering af VOC-gruppen.

DK 171764 B1 8

Eksempel 3

Dethylering af triethylamin

Et3N Et2NH, HCI 5

Forsøget udføres med samme apparat og arbejdsmåde som i eksempel 1.

Benyttede stofmængder: - a-chlorethylchlorformiat 10,01 g (0,07 mol) og 50 ml 1,2-dichlorethan og 10 - friskdestilleret triethylamin 7,07 g (0,08 mol) og 10 ml 1,2-dichlorethan.

Der fås 6,5 g hydrochlorid af diethylamin svarende til et udbytte på 85%.

Smp. 229-230eC, ifølge literaturen 227-230eC.

N.M.R. spektrum: ingen urenhed påviselig.

15

Eksempel 4

Debenzylering af N,N-dimethylbenzylamin /-\ ch3 ch3>s^^

-i- NH, HCL

2o \vy/ \c„3 CH^

Forsøget udføres som beskrevet i eksempel 1 med: - 10,01 g (0,07 mol) a-chlorethylchlorformiat og 50 ml 1,2-dichlorethan og - 9,45 g (0,07 mol) N.N-dimethylbenzylamin, frisk destilleret, og 10 ml 1,2-dichlorethan.

25

Der fås 5,7 g hydrochlorid af dimethylamin svarende til et udbytte på 91,5% rent produkt.

Smp. 165°C, ifølge litteraturen 170-171°C.

Eksempel 5 30 Demethylering af tropin, fremstilling af hydrochloridet af nortropin γη ^ H’ HC1 DK 171764 B1 9

Forsøget udføres som beskrevet i eksempel 1 med: - 20,0 g (0,14 mol) α-chlorethylchlorformiat i 50 ml 1,2-dichlorethan og - 6,5 g (0,046 mol) tropin sublimeret ved 100eC/0,3 mm Hg og 10 ml 1,2-dichlorethan.

5 Der fås 7,5 g hydrochlorid af nortropin, hvilket svarer til et udbytte på 78% rent produkt.

Smp. 283°C, ifølge litteraturen 285eC.

Eksempel 6

Demethylering af N,N-dimethylanilin 10 15 Man benytter det i eksempel 1 beskrevne apparat.

Man indfører i reaktoren 10,1 g (0,07 mol) α-chlorethylchlorformiat og 50 ml vandfrit 1,2-di-chlorethan. Man tilsætter derpå i løbet af 15 minutter under opretholdelse af temperaturen mellem -5 og 0°C 8,47 g (0,07 mol) frisk destileret dimethylanilin i 10 ml vandfrit 1,2-di-20 chlorethan.

Man tilbagesvaler i 30 timer, afkøler til stuetemperatur og vasker to gange med 100 ml fortyndet saltsyre og en gang med 100 ml vand.

25 Man tørrer den organiske fase på magnesiumsuifat og tilsætter hurtigt på én gang 40 ml methanol.

Reaktionsblandingen omrøres derpå 1 time ved 35-40°C, og derpå elimineres opløsningsmidlet ved fordampning under formindsket tryk.

30

Hydrochloridet af N-methylanilin vaskes derpå med n-hexan og tørres i tørreapparat ved 1 mm Hg.

Udbytte 3,6 g = 36%, rent produkt.

35 Smp. 126°C, ifølge litteraturen 122-123°C.

Man får altså i et eneste reaktionstrin et yderst rent produkt.

DK 171764 B1 10

Eksempel 7

Deethylering af N-ethylpiperidin ved hjælp af 1 -chlorpentylchlorformiat Arbejdsmåden er som i eksempel 1, og de benyttede udgangsmaterialer er som følger: - 1-chlorpentylchlorformiat 7,4 g (0,04 mol) i 30 ml 1,2-dichlorethan og 5 - N-ethylpiperidin 452 g (0,04 mol) i 10 ml 1,2-dichlorethan.

Efter behandling med methanol (25 ml) får man 4,6 g (94,5%) hydrochlorid af piperidin med smp. 244°C.

10 Eksempel 8

Dette forsøg er identisk med eksempel 1, idet dog methanolet erstattes med samme mængde ethanol. Der fås 8,45 g (99,3%) hydrochlorid af piperidin med smp. 244°C.

Eksempel 9 15 Dette forsøg er identisk med eksempel 1, men man erstatter 1,2-dichlorethan med methylen-chlorid. Der behøves 2 timers opvarmning til tilbagesvaling af dette opløsningsmiddel til gennemførelse af præparationen af det α-chlorerede carbamat.

Ud fra 7,91 g (0,07 mol) N-ethylpiperidin får man 8,5 g (100%) hydrochlorid af piperidin. Smp.

20 244-245°C.

Eksempel 10

Dette eksempel er identisk med eksempel 9, idet dog methylenchloridet erstattes med carbon-tetrachlorid.

25

Tilbagesvalingstiden til fremstilling af det α-chlorerede carbamat er 1 time. Der fås 8,3 g (97,5%) hydrochlorid af piperidin med smp. 244-246eC.

Eksempel 11 30 Dette forsøg er identisk med eksempel 10, men det benyttede opløsningsmiddel er tetrahydro-furan. Der fås 8,4 g (98,8%) hydrochlorid af piperidin. Smp. 244-245°C.

Eksempel 12

Dette forsøg er identisk med eksempel 10, men det benyttede opløsningsmiddel er toluen. Der 35 fås 8,3 g (97,6%) hydrochlorid af piperidin. Smp. 244-245°C.

DK 171764 B1 11

Eksempel 13

Demethyiering af N-methylmorpholin

Operationsbetingelserne er som i eksempel 1. Man benytter 7,07 g (0,07 mol) N-methylmor-pholin og 10,01 g (0,07 mol) a-chlorethylchlorformiat og får 8,3 g (96%) hydrochloric! af mor-5 pholin. Smp. 174-177°C, ifølge litteraturen 175®C.

Eksempel 14-17

Som eksempel 6 ovenfor viser, bliver det gennem opfindelsen muligt at dealkylere aromatiske aminer trods vanskeligheden ved dette forehavende. I den følgende række forsøg har man 10 vist interessen i at arbejde med α-chloreret chlorformiat som eneste opløsningsmiddel. Det første forsøg har bestået i at forsøge monodeethylering af 8-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydrodi-benzofuran (DTB) ved hjælp af vinylchlorformiat.

Man er gået ud fra betingelserne i eksempel 1 i US-A-3.905.981, dvs. i 1,2-dichlorethan, idet 15 man har erstattet N-ethylpiperidin med samme molmængde DTB.

Der sker ingen reaktion, selv om man udstrækker tilbagesvalingstiden til 48 timer.

Man har benyttet (eksempel 15) de foregående betingelser, men har erstattet vinylchlorformia-20 tet med a-chlorethylchlorformiat, og man har foretaget indføringen af amin ved -5°C i stedet for -35°C.

Forløbet af reaktionen følges under tilbagesvalingen ved dampfasechromatografi (SE 30, søjle på 3,2 mm diameter og længde 2,5 m ved 250eC med et indgangstryk på 2,2 kg/cm2). Idet 25 fraktionerne behandles med natriumhydroxid, konstaterer man, at reaktionen er langsom.

Efter 48 timers forløb får man et udbytte på 40% monodeethyleret amin, idet man underkaster reaktionsblandingen følgende behandling: Sønderdeling med blandingen i overskud i 1 time ved 40°C og derefter indhældning i en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning, ekstraktion 30 med ether, syrning af den organiske fase med 10%'s HCI, vaskning af den vandige fase med ether, tilbageføring til basisk miljø og genekstraktion med ether.

I et nyt forsøg (eksempel 16) arbejder man uden opløsningsmiddel. I en reaktor på 50 ml anbringer man 2 mM DTB (480 mg) og 3 ml (3,7 g eller 26 mM) α-chlorethylchlorformiat. Man 35 opvarmer til 130°C og lader reaktionen foregå i 30 timer. Reaktionsblandingen underkastes derpå samme behandling som i eksempel 15, og man får et klart forbedret udbytte på 83%.

DK 171764 B1 12

Man gentager (eksempel 17) foranstående reaktion ud fra 5,6 mM DTB og 11,2 mM a-chloreret chlorformiat. Der fås, stadig efter 30 timers forløb ved 130eC, 89% af den på samme måde isolerede forbindelse 5 Eksempel 18

Man gentager eksempel 16, idet man blot erstatter DTB med diaminen med formlen som kun adskiller sig fra DTB ved at have et carbonatom mindre i den cycloaliphatiske sidering.

Der fås et udbytte på 80% isoleret monodeethyleret forbindelse.

15

Eksempel 19

Man gentager eksempel 16, idet man erstatter DTB med 8-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzofuran, og idet man modificerer reaktionstiden.

20 Efter kun 1 times forløb ved 130°C får man i et udbytte på 86% det isolerede monodeme-thylerede stof.

Eksempel 20 I en reaktor på 250 ml med mekanisk omrører, termometer, forrådskolbe og nedadvendende 25 kølerør indfører man 10,12 g (0,078 mol) 1-chlorethylchlorformiat og 50 ml vandfrit 1,2-dichlor-ethan. Man tilsætter derpå 8 g N-ethylpiperidin (0,0708 mol) opløst i 10 ml 1,2-dichlorethan i vandfri tilstand, idet man holder temperaturen mellem -5 og 0#C.

Efter afsluttet tilsætning opvarmes reaktionsblandingen 1 time til tilbagesvaling af opløsnings-30 midlet (83eC) og bringes derefter på stuetemperatur, idet opløsningsmidlet afdampes på roterende fordamper. Til den således opnåede rest sætter man 40 ml THF og 2 ml vand, og denne blanding omrøres 1 time 30 minutter ved 40°C (I.R.-analyse ->vCsO ved 1720 cm'”' angiver, at der resterer carbamat). Til denne blanding sætter man 2,5 ml vand, og man omrører atter 1 time 30 minutter under tilbagesvaling af THF (66°C) (I.R.-analyse angiver, at der stadig reste-35 rer carbamat).

DK 171764 B1 13

Efter 3 timers behandling på denne måde, hvor omdannelsen af carbamat til hydrochlorid kun er ca. 50%, tilsætter man 40 ml methanol og omrører 45 minutter ved 40-45°C. Man får da hydrochloridet af piperidin i godt udbytte. Man ser, at vandet gør det muligt at gå fra carbama-tet til hydrochloridet af sekundær amin, men at methanol er det overlegent til dette formål.

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til dealkylering af en tertiær amin med i det mindste én aliphatisk gruppe og med formlen

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen R4 i det a-chlorerede 35 chlorformiat er en lavmolekylær alkylrest.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at ved α-chlorerede chlorformiat er 1-chlor-ethylchlorformiat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det hydroxylerede opløs ningsmiddel er methanol. DK 171764 B1

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at aminen vælges blandt tri-ethylamin, trimethylamin, N-methylpiperidin, N-ethylpiperidin, tropin, N-methylmorpholin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, morphin, codein, a-cocain, β-cocain, thebain, N-alkyl-acyl-oxy-14-morphinaneme, Ν,Ν-dimethyl-benzylamin, diethylamino-8-tetrahydro-1,2,3,4-dibenzofu- 5 ran, dimethylamino-8-tetrahydro-1,2,3,4-benzofuran og forbindelsen med formlen (EtbN

5 Ri- N - R3 r2 hvor Ri og R2 betegner aliphatiske eller cycloaliphatiske, mættede eller umættede, substituerede eller usubstituerede grupper eller substituerede eller usubstituerede aromatiske grupper, 10 eller grupperne R-| og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en substitueret eller usubstitueret ring, og R3 betegner en aliphatisk gruppe, kendetegnet ved, at man omsætter en amin R1" P - r3 15 I R2 hvor R-j, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, med et α-chloreret chlorformiat med formlen R4- CH - O - C - Cl

20. II Cl o hvor R4 betegner en mættet aliphatisk gruppe, som eventuelt er substitueret med halogen atomer, i varmen under tilbagesvaling til opnåelse af et α-chloreret carbamat med formlen Rr N - C - O - CH - R4

25 III I R2 o Cl hvor R-j, R2 og R4 har samme betydning som ovenfor, hvorefter man afkøler den opnåede blanding til stuetemperatur og derefter behandler det således opnåede α-chlorerede carbamat med et hydroxyleret opløsningsmiddel med formlen R5OH, hvor R5 betegner en ligekædet 30 eller forgrenet aliphatisk gruppe med 1-4 carbonatomer eller et hydrogenatom, under omrøring til opnåelse af en forbindelse med formlen Ri-NH-R2, hvor Ri og R2 har ovennævnte betydninger.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at man foretager omsætningen af aminen med det α-chlorerede chlorformiat i nærværelse af et halogeneret carbonhydridop- 15 løsningsmiddel.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen mellem aminen og det α-chlorerede chlorformiat i fraværelse af opløsningsmiddel og i nærværelse af et overskud af α-chloreret chlorformiat. 20