CN1234690C - 白藜芦醇烟酸酯及其合成方法 - Google Patents
白藜芦醇烟酸酯及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1234690C CN1234690C CN 03113831 CN03113831A CN1234690C CN 1234690 C CN1234690 C CN 1234690C CN 03113831 CN03113831 CN 03113831 CN 03113831 A CN03113831 A CN 03113831A CN 1234690 C CN1234690 C CN 1234690C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- resveratrol
- trans
- nicotinate
- nicotinoyl chlorine
- chlorine hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及结构如下的白藜芦醇烟酸酯及其合成方法。其合成方法包括如下步骤:(1)、用烟酸和氯化亚砜制得烟酰氯盐酸盐,再加入乙醚回流纯化;(2)、在烟酰氯盐酸盐中加入有机碱,搅拌下加入白藜芦醇,加热回流反应4~6小时,过滤浓缩后,加入有机溶剂溶解,经洗涤、干燥、过滤、浓缩、结晶、重结晶而成。白藜芦醇烟酸酯通过酯键将烟酸和白藜芦醇连接起来,其能经体内代谢释放出二者,并发挥二者的生理作用,从而成为一种协同前药,其合成方法易处理,得率高,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及白藜芦醇烟酸酯及其合成方法。
技术背景
白藜芦醇(Resveratrol,3,4,5-三羟基二苯乙烯),一种具有芪类结构的多羟基酚类化合物,它具有顺、反两种结构(I,II),在自然界中以反式结构为主,存在于桑葚、花生、葡萄等70多种植物中。白藜芦醇具有许多生物活性,如:抗血小板凝集、降低低密度脂蛋白的氧化,从而显著地降低血清酯的浓度,抑制心血管疾病的发生;降低血清和肝脏的脂质,保护肝脏;对癌变过程中细胞和组织变异的三个主要阶段(诱导、起始和发展)都有抑制作用,成为抑制和治疗组织癌变和肿瘤发生最有前途的药物之一。烟酸做为血管扩张药物,用于医治末梢神经血管痉孪、动脉硬化等症。
综合运用前体药物设计原理和结构拼和原理的基础设计合成协同前药(MutualProdrug)是目前新药合成的一种方法,类似应用协同前药原理进行新药设计成功的例子很多,如烟酸肌醇酯、烟酸生育酚酯、广谱抗生素VD-187等。
发明内容
本发明的目的是提供一种协同前药——白藜芦醇烟酸酯,其能经体内代谢释放出白藜芦醇和烟酸,发挥二者的生理作用。
本发明的另一个目的是提供该白藜芦醇烟酸酯的合成方法。
本发明以白藜芦醇和烟酸为原料,采用酰氯法合成白藜芦醇烟酸酯:
本发明提供的白藜芦醇烟酸酯结构为:
其合成方法包括如下步骤:
(1)、用烟酸和氯化亚砜制得烟酰氯盐酸盐,再加入乙醚回流纯化;
(2)、在烟酰氯盐酸盐中加入吡啶或无水三乙胺,其中吡啶与烟酰氯盐酸盐的当量比大于4∶1,无水三乙胺与烟酰氯盐酸盐的当量比为4~7∶1;搅拌下加入白藜芦醇,其中白藜芦醇和烟酰氯盐酸盐的当量比为1∶3~7,加热回流反应4~6小时,过滤浓缩后,加入有机溶剂溶解,经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、乙醇结晶,氯仿-乙醇、丙酮-石油醚或乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体即白藜芦醇烟酸酯;
其中步骤(2)中白藜芦醇和烟酰氯盐酸盐的当量比优选为1∶5~6。
有机碱可包括吡啶、无水三乙胺等,尤其可以是无水三乙胺,其毒性小,易处理,且价廉易得,有机碱采用无水三乙胺时,可选用丙酮作为溶剂,其价廉易得,易处理。
在烟酰氯盐酸盐中加入有机碱是作为烟酰氯盐酸盐中盐酸根以及反应过程中生成的盐酸的去除剂,有机碱的用量只要能达到去除盐酸的目的即可。在使用吡啶时,吡啶既参与反应,也做溶剂,其与烟酰氯盐酸盐的当量比一般远大于4∶1;在使用无水三乙胺时,一般无水三乙胺与烟酰氯盐酸盐的当量比选用4~7∶1。
有机溶剂可选自氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷等,尤其可以是氯仿。
重结晶可选用氯仿-乙醇、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-石油醚,尤其可以采用氯仿-乙醇重结晶。
白藜芦醇烟酸酯为一新化合物,文献未见报道,其结构通过了质谱(MS)、核磁(1HNMR)、红外(IR)和元素分析的确证,数据如下:
MS,m/z(%):543(M+,5.56),438(M+-C6H4NO,5.05),333(M+-2C6H4NO,2.40),106(C6H4NO+,100.00),78(C5H4N+,48.64)。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):
吡啶环上相应位置的质子化学位移相同,即相应位置的质子表现为一组峰;1.86(结晶水的H,氘代后消失):7.07(1H,d,J=16.4Hz,7-H);7.12(1H,t,J=2.0Hz,4-H);7.16(1H,d,J=16.4Hz,8-H);7.23(2H,d,J=8.4Hz,2′,6′-H);7.34(2H,d,J=2.4Hz,2,6-H);7.48(3H,m,5″-H);7.56(2H,d,J=8.4Hz,3′,5′-H);8.46(3H,m,4″-H);8.86(3H,t,J=5.0Hz,6″-H),9.39(3H,s,2″-H)。
IR:3440cm-1处的宽吸收峰为白藜芦醇烟酸酯晶体结晶水的水峰,3070cm-1处为不饱和碳的C-H伸缩振动吸收峰。1660,1580,1500,1470cm-1的一组峰为苯环和吡啶环的骨架振动吸收峰。由于碳碳双键与两个苯环共轭,其吸收峰向低波数方向位移,也出现在1600cm-1左右,与芳环的骨架振动吸收峰重叠。1740cm-1处的强吸收为酯羰基吸收峰。1050-1300cm-1间有酯的va,vs(C-O-C)的两个吸收带。
元素分析:2C32H21N3O6·3H2O
C:67.40%;H:4.25%;N:7.32%(理论值:C:67.36%;H:4.24%;N:7.36%)
白藜芦醇烟酸酯是通过酯键将烟酸和白藜芦醇连接起来,其能经体内代谢释放出二者,并发挥二者的生理作用,从而成为一种协同前药。类似的例子如烟酸肌醇酯等都是利用此原理设计合成的。本发明采用酰氯法以高产率合成了白藜芦醇烟酸酯。
本发明提供的白藜芦醇烟酸酯合成方法中步骤(1)中用烟酸和氯化亚砜制得烟酰氯盐酸盐是现有的常规技术,但对得到的对烟酰氯盐酸盐用乙醚进行回流处理,再过滤,有利于减少第二步反应的副反应,提高第二步反应的产率。步骤(2)中优选采用的有机碱为三乙胺,与传统的酰氯方法使用的吡啶相比,毒性小,易处理,且价廉易得。本发明制得的白藜芦醇烟酸酯后处理简单易行,产品得率较高。尤其是粗品使用氯仿-乙醇重结晶即可得到纯品白藜芦醇烟酸酯。本发明提供的协同前药白藜芦醇烟酸酯及其合成方法具有良好的应用前景。
最佳实施方式
实施例1
无水条件下,装好干燥装置及气体吸收装置,将10ml氯化亚砜加入反应瓶,冰浴冷却下,搅拌,加入烟酸3.00g(24.4mmol),油浴缓慢升温至77℃,回流2小时,减压蒸馏出过量的氯化亚砜得浅黄色固体,冷却后加入适量乙醚,回流1小时,过滤得接近白色的固体即烟酰氯盐酸盐4.17g,产率95.99%。冰浴冷却下,将烟酰氯盐酸盐4.17g(23.4mmol)和适量无水丙酮加入反应瓶,成混悬液,搅拌下,先后滴加14ml无水三乙胺的丙酮液和0.92g(4.04mmol)白藜芦醇的丙酮液,油浴升温至60℃,回流约4小时,过滤浓缩后,加入适量氯仿,相继用饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩后加少量乙醇,得浅黄色固体,氯仿-乙醇重结晶得白色晶体即白藜芦醇烟酸酯(每分子含1.5个结晶水)1.90g,产率82.5%。
实施例2
无水条件下,装好干燥装置及气体吸收装置,将15ml氯化亚砜加入反应瓶,冰浴冷却下,搅拌,加入烟酸4.00g(32.5mmol),油浴缓慢升温至77℃,回流2小时,减压蒸馏出过量的氯化亚砜得浅黄色固体,冷却后加入适量乙醚,回流1小时,过滤得接近白色的固体即烟酰氯盐酸盐5.58g,产率96.4%。冰浴冷却下,将烟酰氯盐酸盐5.58g(31.33mmol)和40ml吡啶加入反应瓶,搅拌下,加入2.38g(10.44mmol)白藜芦醇,油浴加热升温至115℃回流约4小时,过滤浓缩后,加入适量乙酸乙酯,相继用饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩后加少量乙醇,得浅黄色固体,氯仿-乙醇重结晶得白色晶体即白藜芦醇烟酸酯(每分子含1.5个结晶水)4.20g,产率70.6%。
Claims (6)
1、结构如下的白藜芦醇烟酸酯:
2、权利要求1的白藜芦醇烟酸酯的合成方法,包括如下步骤:
(1)、用烟酸和氯化亚砜制得烟酰氯盐酸盐,再加入乙醚回流纯化;
(2)、在烟酰氯盐酸盐中加入吡啶或无水三乙胺,其中吡啶与烟酰氯盐酸盐的当量比大于4∶1,无水三乙胺与烟酰氯盐酸盐的当量比为4~7∶1;搅拌下加入白藜芦醇,其中白藜芦醇和烟酰氯盐酸盐的当量比为1∶3~7,加热回流反应4~6小时,过滤浓缩后,加入有机溶剂溶解,经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、乙醇结晶,氯仿-乙醇、丙酮-石油醚或乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体即白藜芦醇烟酸酯;
有机溶剂选自氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷。
3、权利要求2的方法,其中步骤(2)中的白藜芦醇和烟酰氯盐酸盐的当量比为1∶5~6。
4、权利要求2或3的方法,其中步骤(2)中有机碱选自无水三乙胺。
5、权利要求2或3的方法,其中步骤(2)中有机溶剂选自氯仿。
6、权利要求2或3的方法,其中步骤(2)中重结晶采用氯仿-乙醇重结晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 03113831 CN1234690C (zh) | 2003-03-03 | 2003-03-03 | 白藜芦醇烟酸酯及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 03113831 CN1234690C (zh) | 2003-03-03 | 2003-03-03 | 白藜芦醇烟酸酯及其合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1445216A CN1445216A (zh) | 2003-10-01 |
CN1234690C true CN1234690C (zh) | 2006-01-04 |
Family
ID=27814754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 03113831 Expired - Fee Related CN1234690C (zh) | 2003-03-03 | 2003-03-03 | 白藜芦醇烟酸酯及其合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1234690C (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102964298B (zh) * | 2012-11-30 | 2014-04-16 | 华中药业股份有限公司 | 甘露六烟酯的改进制备方法 |
CN104844527A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-19 | 上海应用技术学院 | (e)-5-(羟基苯乙烯基)-1,3-二吡嗪-2-甲酸酚酯及制备方法和应用 |
CN104844504A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-19 | 上海应用技术学院 | (e)-5-(羟基苯乙烯基)-1,3-二吡啶-2-甲酸酚酯及制备方法和应用 |
CN105693477A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-06-22 | 白银海瑞达生化科技有限公司 | 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法 |
CN107879973A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-04-06 | 华中药业股份有限公司 | 一种甘露六烟酯的精制方法 |
CN113004148B (zh) * | 2021-03-04 | 2023-02-24 | 临沂大学 | 一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用 |
-
2003
- 2003-03-03 CN CN 03113831 patent/CN1234690C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1445216A (zh) | 2003-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1817862A (zh) | 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法 | |
CN1234690C (zh) | 白藜芦醇烟酸酯及其合成方法 | |
CN1216868C (zh) | 吡啶-1-氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法 | |
CN101928321A (zh) | 具抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物 | |
CN106365986A (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
CN109574961B (zh) | 制备索非布韦中间体的方法 | |
CN102367236A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺 | |
CN101973932B (zh) | 一种比沙可啶的制备方法 | |
CN116730861A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
CN104817482B (zh) | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 | |
CN114315696A (zh) | 一种5-酰基芳环并咔唑类化合物的合成方法 | |
RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
CN1931857A (zh) | 5-羧酸洛沙坦的制备方法 | |
CN1215040C (zh) | 4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法 | |
CN1289504C (zh) | 含有二脱水己糖醇单元的二胺单体及其制备方法 | |
CN1450062A (zh) | 香豆素类化合物、合成方法及应用 | |
CN101845025B (zh) | 3-α,β-不饱和酰基-1,3-噁唑烷-2-酮的制备方法 | |
CN102786527A (zh) | N1取代3,4-二氢嘧啶-2-酮修饰尾式卟啉化合物及制备方法 | |
CN102675064B (zh) | 一种z-3,4,4′,5 -四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法及其应用 | |
CN1821230A (zh) | 一种合成3-硝基或3-氨基邻苯二甲酰肼的方法 | |
JP2971129B2 (ja) | エステル誘導体 | |
CN105037242A (zh) | 双氯芬酸衍生物的合成工艺 | |
CN117624039A (zh) | 一种烯基吡啶亚胺荧光物质及其制备方法 | |
CN1442408A (zh) | 制备4-二甲氨基吡啶的方法 | |
CN102977170B (zh) | 一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060104 Termination date: 20140303 |