HRP20120368A2 - Postupci sinteze spiro-oksindolskih spojeva - Google Patents

Postupci sinteze spiro-oksindolskih spojeva Download PDF

Info

Publication number
HRP20120368A2
HRP20120368A2 HRP20120368AA HRP20120368A HRP20120368A2 HR P20120368 A2 HRP20120368 A2 HR P20120368A2 HR P20120368A A HRP20120368A A HR P20120368AA HR P20120368 A HRP20120368 A HR P20120368A HR P20120368 A2 HRP20120368 A2 HR P20120368A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
obtaining
image
Prior art date
Application number
HRP20120368AA
Other languages
English (en)
Inventor
Cadieux Jean-Jacques
Chafeev Mikhail
Chowdhury Sultan
Fu Jianmin
Jia Qi
Abel Stefanie
El-Sayed Emad
Huthmann Elke
Isarno Thomas
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc. filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20120368A2 publication Critical patent/HRP20120368A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj izum odnosi se na postupke dobivanja izvjesnih derivata spiro-oksindola, korisnih u liječenju i/ili sprječavanju bolesti ili stanja povezanih s natrijskim kanalima, poput boli.

Description

Ukrižena referenca na srodnu patentnu prijavu
Ova patentna prijava poziva se na 35 USC § 119(e) iz US privremene patentne prijave br. 61/251,335, podnesene 14 listopada 2009. Ta patentna prijava uključena je u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti.
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na poboljšane postupke dobivanja izvjesnih spiro-oksindolskih spojeva, kao i na različite međuprodukte koji u tom sudjeluju. Ovaj izum osobito se odnosi na postupke dobivanja spiro-oksindolskih spojeva, te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, korisnih u liječenju bolesti ili stanja povezana s natrijskim kanalima, poput boli, kao i drugih bolesti i stanja povezanih s radom natrijskih kanala.
Pozadina izuma
Natrijski kanali imaju različit niz uloga u održavanju normalnih i patoloških stanja, uključujući dugo poznatu ulogu koju naponski natrijski kanali imaju u generiranju abnormalne aktivnosti neurona i neuropatske ili patološke boli. Oštećenje perifernih živaca nakon ozljede ili bolesti može uzrokovati promjene u aktivnosti natrijskih kanala i razvoj abnormalne aferentne aktivnosti, uključujući ektopične izboje iz aksotomiziranih aferentnih vlakana i spontanu aktivnost senzibiliziranih intaktnih nociceptora. Te promjene mogu uzrokovati dugotrajnu abnormalnu preosjetljivost na inače bezazlene stimuluse, odnosno alodiniju. Primjeri neuropatske boli uključuju, no ne ograničuju se na postherpetičnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, dijabetičnu neuropatiju, kroničnu bol u donjem dijelu leđa, bol u fantomskom udu, te bol uzrokovanu rakom i kemoterapijom, kroničnu bol u zdjelici, sindrom kompleksne regionalne boli i srodne neuralgije.
Postignut je izvjesni napredak u liječenju simptoma neuropatske boli upotrebom lijekova, poput gabapentina, a u novije vrijeme pregabalina, kao kratkoročnog liječenja od prvog izbora. Međutim, farmakoterapija neuropatske boli općenito je imala ograničen uspjeh, uz slab odgovor na obično upotrebljavane lijekove za ublažavanje boli, poput NSAID i opijata. Prema tome, i dalje postoji znatna potreba za istraživanjem novih načina liječenja.
Preostao je ograničen broj potentnih, djelotvornih blokatora natrijskih kanala uz minimalne štetne nuspojave u kliničkim uvjetima. Isto tako, i dalje postoji neriješena medicinska potreba za djelotvornim liječenjem neuropatskih boli i drugih patoloških stanja povezanih s natrijskim kanalima, bez štetnih nuspojava.
PCT patentna prijava objavljena pod br. WO 2006/110917, PCT patentna prijava objavljena pod br. WO 2010/45251 i PCT patentna prijava br. PCT/US2010/040187 opisuju izvjesne spiro-oksindolske spojeve. Ti spojevi opisani su tamo kao korisni u liječenju bolesti povezanih s natrijskim kanalima, po mogućnosti bolesti povezane s boli, stanjima središnjeg živčanog sustava, poput epilepsije, anksioznosti, depresije i bipolarne bolesti; stanjima kardiovaskularnog sustava, poput aritmija, fibrilacije pretklijetke i fibrilacije klijetke; neuromuskularnim stanjima, poput sindroma nemirnih nogu; neuroprotekcijom od inzulta, ozljede živaca i multiple skleroze; te kanalopatijama, poput eritromelalgije i sindroma porodične boli u rektumu.
Postupci dobivanja tih spojeva i farmaceutskih pripravaka koji ih sadrže također su opisani u PCT patentnoj prijavi objavljenoj pod br. WO 2006/110917, PCT patentnoj prijavi objavljenoj pod br. WO 2010/45251 i PCT patentnoj prijavi br. PCT/US2010/040187.
Prema tome, i dalje postoji potreba za poboljšanim postupcima dobivanja izvjesnih spiro-oksindolskih spojeva.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na postupke dobivanja izvjesnih spiro-oksindolskih spojeva u obliku jednog od stereoizomera ili jednog od enantiomera, ili njihovih smjesa, ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Ti spojevi korisni su u liječenju bolesti i stanja povezanih s natrijskim kanalima, poput boli.
Prema tome, u jednom svom aspektu ovaj izum se odnosi na postupak dobivanja spoja formule (I):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese;
gdje se taj postupak sastoji u obradi spoja formule (8):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, spojem formule (9):
[image] ;
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese.
U svom daljnjem aspektu ovaj izum se odnosi na postupak dobivanja spoja formule (I-S):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i spoja formule (I-R):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se taj postupak sastoji u razdvajanju spoja formule (I):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese; u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (I-S), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i spoja formule (I-R), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U svom daljnjem aspektu ovaj izum se odnosi na postupak dobivanja spoja formule (II):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese;
gdje se taj postupak sastoji u obradi spoja formule (15):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, spojem formule (16):
[image] ;
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese.
U svom daljnjem aspektu ovaj izum se odnosi na postupak dobivanja spoja formule (II-S):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i spoja formule (II-R):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se taj postupak sastoji u razdvajanju spoja formule (II):
[image] ;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese; u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (II-S), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i spoja formule (II-R), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Detaljni opis izuma
DEFINICIJE
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji i pridruženim patentnim zahtjevima, ukoliko se ne specificira drugačije, sljedeći termini imaju dano značenje:
"Amino" se odnosi na supstituent -NH2.
"Cijano" se odnosi na supstituent -CN.
"Hidroksil" se odnosi na supstituent -OH.
"Imino" se odnosi na supstituent =NH.
"Nitro" se odnosi na supstituent -NO2.
"Okso" se odnosi na supstituent =O.
"Trifluormetil" se odnosi na supstituent -CF3.
"Analgezija" se odnosi na odsutnost boli u odgovor na stimulus koji bi inače bio bolan.
"Alodinija" se odnosi na stanje kod kojeg se inače bezazlen osjet, poput pritiska ili laganog dodira, percipira kao krajnje bolan.
"Stabilan spoj" i "stabilna struktura" treba označavati spoj koji je dovoljno žilav da preživi izdvajanje do korisnog stupnja čistoće iz reakcijske smjese, te formuliranje u djelotvorno terapijsko sredstvo.
"Sisavac" uključuje ljude i kako domaće životinje, poput laboratorijskih životinja, tako i kućne ljubimce (primjerice mačke, psi, svinje, goveda, ovce, koze, konje, te kuniće), te neudomaćene životinje, kao što su pripadnici divljeg svijeta, i slično.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" uključuje adicijske soli i s kiselinama i s bazama.
"Farmaceutski prihvatljiva adicijska sol kiseline" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva slobodnih baza, koja nisu biološki ili bilo kako drugačije nepoželjna, te koje se dobiva s anorganskim kiselinama, poput, no bez ograničavanja na klorovodičnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, dušičnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično, i organskim kiselinama, poput, no bez ograničavanja na octenu kiselinu, 2,2-dikloroctenu kiselinu, adipinsku kiselinu, alginsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, 4-acetamidobenzojevu kiselinu, kamfornu kiselinu, kamfor-10-sulfonsku kiselinu, kaprinsku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, ugljičnu kiselinu, cimetnu kiselinu, limunsku kiselinu, ciklaminsku kiselinu, dodecilsumpornu kiselinu, etan-1,2-disulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksietansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, galaktarnu kiselinu, gentizinsku kiselinu, glukoheptonsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, glutarnu kiselinu, 2-oksoglutarnu kiselinu, glicerofosfornu kiselinu, glikolnu kiselinu, hipurnu kiselinu, izomaslačnu kiselinu, mliječnu kiselinu, laktobionsku kiselinu, laurinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mucinsku kiselinu, naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, 1-hidroksi-2-naftojevu kiselinu, nikotinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, orotinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, pamoinsku kiselinu, propionsku kiselinu, piroglutaminsku kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, salicilnu kiselinu, 4-aminosalicilnu kiselinu, sebacinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, jantarnu kiselinu, vinsku kiselinu, tiocijansku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, trifluoroctenu kiselinu, undecilensku kiselinu i slično.
"Farmaceutski prihvatljiva adicijska sol baze" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva slobodnih kiselina, koja nisu biološki ili bilo kako drugačije nepoželjna. Te soli dobiva se dodavanjem anorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli koje se dobiva iz anorganskih baza uključuju, no bez ograničavanja na natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve, magnezijeve, željezne, cinkove, bakrene, manganove, aluminijeve soli i slično. Poželjne anorganske soli su amonijeve, natrijeve, kalijeve, kalcijeve i magnezijeve soli. Soli koje se dobiva iz organskih baza uključuju, no bez ograničavanja na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituiranih amina, uključujući prirodne supstituirane amine, cikličke amine i bazične ionsko-izmjenjivačke smole, poput amonija, izopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanola, 2-dimetilaminoetanola, 2-dietilaminoetanola, dicikloheksilamina, lizina, arginina, histidin, kofeina, prokaina, hidrabamin, kolina, betaina, benetamina, benzatina, etilendiamina, glukozamina, metilglukamin, teobromina, trietanolamina, trometamina, purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliaminskih smola i slično. Osobito poželjne organske baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, kolin i kofein.
"Liječiti" ili "liječenje", kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnose se na liječenje bolesti ili stanja od interesa kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, koji ima bolest ili stanje od interesa, i uključuju:
(i) sprječavanje pojave bolesti ili stanja kod sisavca, osobito kada takav sisavac ima predispoziciju ka tom stanju, no još nije postavljena dijagnoza;
(ii) inhibiranje bolesti ili stanja, tj. zaustavljanje njezinog razvoja;
(iii) ublažavanje bolesti ili stanja, tj. uzrokovanje povlačenja bolesti ili stanja; ili
(iv) ublažavanje simptoma koji su posljedica bolesti ili stanja, tj. ublažavanje boli, bez rješavanja osnovne bolesti ili stanja.
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termine "bolest" i "stanje" može se upotrebljavati kao sinonime ili se mogu razlikovati po tome što određena bolest ili stanje ne moraju imati poznati uzrok (tako da etiologija još nije određena), te prema tome još nije prepoznato kao bolest, već tek kao nepoželjno stanje ili sindrom, gdje su kliničari identificirali više ili manje specifični skup simptoma.
Spojevi dobiveni u ovoj specifikaciji mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara i zato mogu tvoriti enantiomeri koje se može definirati, u terminima apsolutne stereokemije, kao (R)- ili (S)-, ili kao (d)- ili (l)- za aminokiseline. Ovaj izum ima za cilj uključiti sve takve moguće enantiomere, kao i njihove racemične i optički čiste oblike. Optički aktivne (+) i (–), (R)- i (S)- ili (d)- i (l)-izomere može se dobiti iz kiralnih sintona ili kiralnih reagensa, ili razdvojiti uobičajenim tehnikama, primjerice kromatografijom i frakcijskom kristalizacijom, ili tehnikama opisanim u ovoj specifikaciji. Uobičajene tehnike dobivanja/izdvajanja pojedinačnih enantiomera uključuju kiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog preteče ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata), uz upotrebu, primjerice, kiralne visokotlačne tekućinske kromatografije (HPLC).
"Stereoizomer" se odnosi na spoj kojeg čine isti atomi, vezani istim vezama, no imaju drugačije trodimenzijske strukture, koje nisu međusobno izmjenjive. Ovaj izum uzima u obzir različite stereoizomere i njihove smjese i uključuje "enantiomere", koji se odnose na dva stereoizomera čije molekule nisu međusobno preklopljive zrcalne slike.
Protokol za davanje kemijskih imena i strukturni dijagrami upotrijebljeni u ovoj specifikaciji su modificirani iz IUPAC-ovog sustava nomenklature, uz upotrebu softvera ACD/Name Version 9.07, gdje su spojevi prema ovom izumu imenovani u ovoj specifikaciji kao derivati središnje osnovne strukture, tj. 2-oksindolske strukture. U složenim kemijskim imenima upotrijebljenim u ovoj specifikaciji supstituentska skupina je imenovana prije skupine na koju je vezana. Kao primjer, ciklopropiletil sadrži etilnu okosnicu s ciklopropilnim supstituentom. U kemijskim strukturnim dijagramima sve veze su identificirane, osim nekih atoma ugljika, za koje se pretpostavlja da su povezani s dovoljno atoma vodika da se dopuni valencije.
Tako je, primjerice, spoj formule (I):
[image]
imenovan u ovoj specifikaciji kao 1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on.
IZVEDBE OVOG IZUMA
Od različitih aspekata ovog izuma, iznijetih gore, u Biti izuma, poželjne su neke izvedbe postupaka opisanih u ovoj specifikaciji.
U postupku dobivanja spoja formule (I), kao što je iznijeto gore, u Biti izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese, jedna izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (7):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje bazom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (7), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (6):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje u standardnim uvjetima Mitsunobuove reakcije, kako bi se dobilo spoj formule (5), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (6), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (5):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje aldehidom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (6), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (5), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (4):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (5), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (4), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (2):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje Grignardovim reagensom formule (3):
[image] ;
u uvjetima pogodnim za dobivanje međuprodukta; gdje međuprodukt zatim reagira sa spojem formule (1):
[image] ;
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (4), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U postupku dobivanja spoja formule (II), kao što je iznijeto gore, u Biti izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese, jedna izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (14):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje alkilacijskim sredstvom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (14), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (13):
[image] ;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obrađuje u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (14), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (13), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje spoj formule (12):
[image] ;
reagira s Grignardovim reagensom formule (3):
[image] ;
u uvjetima pogodnim za dobivanje međuprodukta; gdje zatim međuprodukt reagira sa spojem formule (1):
[image] ;
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (13), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (12), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se spoj formule (11):
[image] ;
obrađuje oksidacijskim sredstvom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (12), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U ovoj izvedbi, daljnja izvedba je postupak koji se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (11), gdje se spoj formule (10):
[image] ;
obrađuje pogodnim alkilacijskim reagensom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (11).
Specifične izvedbe postupaka prema ovom izumu, uključujući pogodne uvjete za svaki od gore opisanih koraka, opisane su detaljnije niže, u Postupcima prema ovom izumu.
POSTUPCI PREMA OVOM IZUMU
Postupci prema ovom izumu odnose se na postupke dobivanja spojeva formula (I) i (II) i spojeva formula (I-S), (I-R), (II-S) i/ili (II-R), kao što je opisano u ovoj specifikaciji, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Polazne komponente općenito se može dobiti iz izvora kao što su Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, te Fluorochem USA itd., sintetizirati prema izvorima poznatim stručnjacima (vidjeti, primjerice, M.B. Smith i J. March: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. izdanje (Wiley, prosinac 2000.)), ili pripraviti kao što je opisano u ovoj specifikaciji, ili postupcima opisanim u PCT patentnoj prijavi objavljenoj pod br. WO 2006/110917, PCT patentnoj prijavi objavljenoj pod br. WO 2010/45251 i PCT patentnoj prijavi br. PCT/US2010/040187.
Dobivanje spojeva formula (I), (I-S) i (I-R)
Spojeve formula (I), (I-S) i (I-R) dobiva se kao što je opisano niže, u Reakcijskoj shemi 1:
REAKCIJSKA SHEMA 1
[image]
Spojevi formule (1), formule (2), formule (3) i formule (9) dostupni su na tržištu, ili ih se može dobiti postupcima poznatim stručnjaku.
Spojeve formule (I), (I-S) i (I-R) općenito se dobiva postupkom opisanim gore, u Reakcijskoj shemi 1, gdje spoj formule (2) najprije reagira s pogodnim Grignardovim reagensom (poput onog formule (3)), u pogodnim uvjetima, primjerice na temperaturi između otprilike –25 °C i otprilike 25 °C, po mogućnosti na otprilike 0 °C, kako bi se omogućilo dobivanje magnezijevog halogenida kao međuprodukta.
Ovaj međuprodukt podvrgava se nukleofilnoj adiciji na keto-karbonilnoj skupini u izatinskom spoju formule (1), u pogodnim uvjetima, primjerice u otapalu, po mogućnosti, no bez ograničavanja na tetrahidrofuran ili diklormetan, kako bi se dobilo oksindolski spoj formule (4).
Uklanjanje hidroksilne skupine na položaju C-3 u oksindolskom prstenu spoja formule (4) postiže se obradom spoja formule (4), u pogodnim uvjetima, primjerice obradom silanskim reagensom, poput trietilsilana, u prisutnosti kiseline, poput, no bez ograničavanja na trifluoroctenu kiselinu, kako bi se dobilo spoj formule (5). Uklanjanje hidroksilne skupine također se može postići obradom spoja formule (4), u pogodnim uvjetima, primjerice obradom s SOCl2/NEt3, zatim redukcijom dobivenog međuprodukta cinkom u prahu, kako bi se dobilo spoj formule (5). Alternativno se uklanjanje može postići obradom spoja formule (4) jodovodičnom kiselinom kako bi se dobilo spoj formule (5).
Spoj formule (5) se zatim obradi u pogodnim uvjetima, primjerice bazom, po mogućnosti, no bez ograničavanja na diizopropilamin, diizopropiletilamin, litijev diizopropilamid, litijev hidroksid ili natrijev hidroksid, zatim reakcijom s formaldehidom ili paraformaldehidom, kako bi se dobilo hidroksimetilni međuprodukt formule (6).
Intramolekularnu ciklizaciju spoja formule (6) kako bi se dobilo spoj formule (7) postiže se obradom spoja formule (6) u standardnim uvjetima Mitsunobuove reakcije, primjerice upotrebom fosfinskog reagensa, po mogućnosti, no bez ograničavanja na trifenilfosfin ili tributilfosfin, i azo reagensa, po mogućnosti, no bez ograničavanja na dietil-azodikarboksilat, diizopropil-azodikarboksilat, di-tert-butil-azodikarboksilat ili tetrametil-diazendikarboksamid, u otapalu, po mogućnosti, no bez ograničavanja na tetrahidrofuran, diklormetan ili etil-acetat. Dobiveni spoj formule (7) može se izdvojiti iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izdvajanja ili izravno upotrijebiti u sljedećem koraku, bez izdvajanja iz reakcijske smjese.
Alternativno se intramolekularnu ciklizaciju postiže obradom spoja formule (6) pogodnim dvojnim elektrofilom, poput, no bez ograničavanja na klorjodmetan, u prisutnosti baze, poput, no bez ograničavanja na cezijev karbonat, u pogodnom otapalu, poput, no bez ograničavanja na N,N-dimetilformamid ili metil-etil-keton, kako bi se dobilo spoj formule (8).
Uklanjanje hidroksimetilne skupine na dušiku u spoju formule (7) postiže se obradom spoja formule (7) bazom, po mogućnosti, no bez ograničavanja na natrijev hidroksid, litijev hidroksid ili amonijev hidroksid, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (8), kojeg se može izdvojiti iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izdvajanja.
Spoj formule (8) zatim reagira s elektrofilom formule (9), u pogodnim uvjetima, primjerice u prisutnosti baze, po mogućnosti, no bez ograničavanja na natrijev hidrid, cezijev karbonat ili natrijev hidroksid, u otapalu, po mogućnosti, no bez ograničavanja na N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran ili aceton, kako bi se dobilo spoj formule (I), kojeg se može izdvojiti iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izdvajanja.
Spoj formule (I) može se razdvojiti na (S)-enantiomer (tj. spoj formule (I-S)) i odgovarajući (R)-enantiomer (tj. spoj formule (I-R)), u pogodnim uvjetima, primjerice, razdvajanjem kiralnom kromatografijom, poput, no bez ograničavanja na kromatografiju sa simuliranim pokretnim slojem ili kiralni HPLC.
Dobivanje spojeva formula (II), (II-3) i (II-R)
Spojeve formule (II), (II-S) i (II-R) dobiva se kao što je opisano niže, u Reakcijskoj shemi 2:
REAKCIJSKA SHEMA 2
[image]
Spojevi formule (10), formule (11), formule (12), formule (1), formule (3) i formule (16) dostupni su na tržištu, ili ih se može dobiti postupcima poznatim stručnjaku.
Spojeve formula (II), (II-S) i (II-R) općenito se dobiva postupkom opisanim gore, u Reakcijskoj shemi 2, gdje se dihidroksialdehid formule (10) najprije grije s pogodnim dvojnim alkilacijskim reagensom, poput, no bez ograničavanja na 1,2-dibrometan, u prisutnosti baze, poput, no bez ograničavanja na kalijev karbonat, u otapalu, poput, no bez ograničavanja na aceton, kako bi se dobilo spoj formule (11).
Spojeve formule (12) dobiva se obradom spoja formule (11) oksidacijskim sredstvom, poput, no bez ograničavanja na 3-klorperoksibenzojevu kiselinu, u prisutnosti baze, poput, no bez ograničavanja na natrijev bikarbonat, u pogodnom otapalu, poput, no bez ograničavanja na diklormetan, zatim obradom vodom i bazom, poput, no bez ograničavanja na natrijev hidroksid, kako bi se dobilo spoj formule (12).
Spoj formule (12) se zatim obradi pogodnim Grignardovim reagensom, poput, no bez ograničavanja na Grignardov reagens formule (3), u pogodnim uvjetima, primjerice na temperaturi između otprilike –25 °C i otprilike 25 °C, po mogućnosti na otprilike 0 °C, kako bi se dobilo feniloksimagnezijev halogenid kao međuprodukt, koji zatim reagira sa spojem formule (1) u pogodnim uvjetima, primjerice u polarnom neprotonskom otapalu, po mogućnosti, no bez ograničavanja na diklormetan ili tetrahidrofuran, kako bi se dobilo oksindolski spoj formule (13).
Uklanjanje hidroksilne skupine na položaju C-3 u oksindolskom spoju formule (13) postiže se obradom spoja formule (13), u pogodnim uvjetima, primjerice obradom silanskim reagensom, po mogućnosti, no bez ograničavanja na trietilsilan, u prisutnosti kiseline, po mogućnosti, no bez ograničavanja na trifluoroctenu kiselinu, kako bi se dobilo spoj formule (14). Uklanjanje hidroksilne skupine na položaju C-3 u oksindolskom spoju formule (13) također se može postići najprije obradom spoja formule (13) s SOCl2/NEt3, te reduciranjem dobivenog međuprodukta cinkom u prahu kako bi se dobilo spoj formule (14). Alternativno se uklanjanje može postići obradom spoja formule (13) jodovodičnom kiselinom kako bi se dobilo spoj formule (14).
Intramolekularnu ciklizaciju postiže se obradom spoja formule (14) dvojnim alkilacijskim sredstvom, po mogućnosti, no bez ograničavanja na klorjodmetan, u pogodnim uvjetima, primjerice u prisutnosti baze, po mogućnosti, no bez ograničavanja na cezijev karbonat, kako bi se dobilo spoj formule (15), kojeg se izdvaja iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izdvajanja.
Spoj formule (15) zatim reagira s elektrofilom formule (16) u pogodnim uvjetima, primjerice u prisutnosti baze, po mogućnosti, no bez ograničavanja na natrijev hidrid, cezijev karbonat ili natrijev hidroksid, u otapalu, po mogućnosti, no bez ograničavanja na N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili aceton, kako bi se dobilo spoj formule (II), kojeg se može izdvojiti iz reakcijske smjese standardnim tehnikama izdvajanja.
Spoj formule (II) može se kromatografski razdvojiti na (S)-enantiomer (tj. spoj formule (II-S)) i odgovarajući (R)-enantiomer (tj. spoj formule (II-R)) kromatografijom sa simuliranim pokretnim slojem, uz upotrebu pogodne kiralne nepokretne faze, poput, no bez ograničavanja na ChiralPAK®-IC, i pogodne pokretne faze, poput, no bez ograničavanja na diklormetan/aceton.
Sve spojeve opisane gore kao pripravljene, koji mogu postojati u obliku slobodne baze ili kiseline, može se obradom prikladnom anorganskom ili organskom bazom ili kiselinom prevesti u odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli. Soli gore dobivenih spojeva može se standardnim tehnikama prevesti u odgovarajući oblik slobodne baze ili kiseline. Podrazumijeva se da je cilj da svi polimorfi, amorfni oblici, anhidrati, hidrati, solvati i soli spojeva formule (I) i (II) budu uključeni u opseg zaštite ovog izuma. Nadalje, sve spojeve formule (I) i (II) koji sadrže kiselinsku ili estersku skupinu može se, postupcima poznatim stručnjaku ili postupcima opisanim u ovoj specifikaciji, prevesti u odgovarajući ester, odnosno kiselinu.
Sljedeća specifična Sintetska dobivanja (za dobivanje polaznih materijala i međuprodukata) i Sintetski primjeri (za dobivanje spojeva formule (I) i formule (II) postupcima prema ovom izumu) dani su kao vodič, kako bi se olakšalo realiziranje ovog izuma, te nije namjera da ograničavaju opseg zaštite ovog izuma. Kada je uz određeni spoj dan jedan ili više NMR-a, svaki NMR može predstavljati jedan stereoizomer, neracemičnu smjesu stereoizomera ili racemičnu smjesu stereoizomera danog spoja.
Sintezno dobivanje 1
Sinteza 3-hidroksi-3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Spoj formule (4)
[image]
U reaktor od 630 l doda se sezamol (42,6 kg, 299 mol). Doda se tetrahidrofuran (400 kg), a dobivenu otopinu ohladi na 1 °C, u trajanju od 42 minute. 2 sata se dodaje izopropilmagnezijev klorid (2 M otopina u tetrahidrofuranu, 173 kg, 337 mol), tako da se unutarnju temperaturu održava između 0 i 4 °C. Kad je s dodavanjem gotovo, unutarnju temperaturu se snizi na –5 °C, te se doda izatin (37,9 kg, 250 mol) u četiri obroka. Reakcijsku smjesu miješa se 2,75 sati na 1 do 3 °C. U reaktor od 1000 l doda se amonijev klorid (72 kg), te deioniziranu vodu (356 kg). Smjesu se miješa na 15 °C dok se krutina posve ne otopi, a dobivenu otopinu u trajanju od 1 sata ohladi na 1 °C. Sadržaj reaktora od 630 l prebacuje se 1 sat u reaktor od 1000 l, tako da unutarnja temperatura ostane između 3 i 4 °C. Reaktor od 630 l ispere se toluenom (133 kg), a otopinu od ispiranja doda u reaktor od 1000 l. Sadržaj reaktora od 1000 l ostavi se 29 minuta da se zagrije na 20-25 °C, te miješa još 15 minuta. Miješanje se prekine, a sadržaj reaktora drži 15 minuta na 25 °C, kako bi se omogućilo da se faze razdvoje. Vodenu fazu se ukloni, te se 25 minuta dodaje otopinu natrijevog klorida (42 kg) u deioniziranoj vodi (218 kg), na unutarnjoj temperaturi od 22-24 °C. Miješanje se prekine, a smjesu drži 1 sat na 25 °C, kako bi se omogućilo da se faze razdvoje. Organsku fazu degazira se dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda toluen (89 kg). Reaktor se podvrgne vakuumu od 300 mbar (300 hPa), a vanjsku temperaturu reaktora podesi na 50-60 °C. Hlapljive komponente smjese ukloni se destilacijom u trajanju od 12 sati, tako da se prikupi 670 l destilata. Vanjsku temperaturu reaktora podesi se na 20-25 °C. Tijekom hlađenja pojavi se narančasti talog. Doda se toluen (114 kg), a suspenziju miješa 10 minuta. Krutinu se prikupi filtriranjem, ispere tert-butil-metil-eterom (171 kg) i heptanom (85 kg), te 10,5 sati suši na 55-60 °C, pod sniženim tlakom od 170 do 4 mbar (170 do 4 hPa), kako bi se dobilo 3-hidroksi-3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (73,5 kg, kvantitativni prinos), u obliku blijedoružičaste krutine: čistoća (HPLC-UV na 300 nm) 99,3% a/a.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,21-7,07 (m, 2H), 6,88-6,74 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,92 (s, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 178,4, 148,4, 146,6, 143,0, 139,4, 133,2, 128,6, 123,8, 121,1, 120,1, 109,0, 106,8, 100,8, 97,4, 75,1.
Sintezno dobivanje 2
Sinteza 3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Spoj formule (5)
[image]
U reaktor od 1600 l doda se 3-hidroksi-3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (113,1 kg, 396 mol), evakuira, te napuni dušikom. 20 minuta se dodaje trifluoroctenu kiselinu (679 kg) u dva obroka, a unutarnju temperaturu u trajanju od 1 sata snizi na 10 °C. 2 sata i 5 minuta dodaje se trietilsilan (69,2 kg, 595 mol) na 10-11 °C, a smjesu miješa još 30 minuta na 10-11 °C. U reaktor od 1000 l doda se heptan (524 kg) i tert-butil-metil-eter (63 kg). Sadržaj reaktora od 1000 l prebacuje se 13 minuta u reaktor od 1600 l na unutarnjoj temperaturi od 10-11 °C. Dobivenu žutonarančastu suspenziju ostavi se 1 sat da se zagrije na 23 °C. Krutinu se prikupi filtriranjem, ispere heptanom (464 kg), a zatim tert-butil-metil-eterom (57 kg), te 25 sati suši na 50 °C, pod sniženim tlakom od 58 do 7 mbar (58 do 7 hPa), kako bi se dobilo 3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (82,8 kg, 75%), u obliku prljavobijele krutine: čistoća (HPLC-UV na 300 nm) 98,0% a/a.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,92-5,85 (m, 2H), 4,66 (s, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,9, 150,1, 146,6, 142,7, 139,6, 130,9, 127,4, 123,8, 121,2, 115,9, 109,5, 109,0, 100,7, 97,8, 55,0.
Sintezno dobivanje 3
Sinteza 3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-bis(hidroksimetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Spoj formule (6)
[image]
U reaktor od 1000 l doda se 3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onom (56,3 kg, 209 mol), a zatim paraformaldehid (25,4 kg, 847 mol) i deioniziranu vodu (285 kg). Reakcijsku smjesu ohladi se u trajanju od 25 minuta na unutarnju temperaturu od 5 °C, te se 40 minuta dodaje 30%-tnu, težinski, vodenu otopinu natrijevog hidroksida (113 kg, 847 mol) na 5 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na 5 °C. U drugi reaktor od 1000 l doda se deioniziranu vodu (260 kg) i 32%-tnu klorovodičnu kiselinu (124 kg). Sadržaj prvog reaktora dodaje se 80 minuta u sadržaj drugog reaktora na 1 °C. Prvi reaktor ispere se deioniziranom vodom (35 kg), a otopinu od ispiranja prebaci u drugi reaktor. Dobivenu suspenziju miješa se 1 sat na 1 °C, a krutinu prikupi filtriranjem, ispere smjesom koncentrirane klorovodične kiseline (11 kg) i vode (20 kg), te 24 sata suši na 55-60 °C, pod sniženim tlakom od 50 do 6 mbar (50 do 6 hPa), kako bi se dobilo 3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-bis(hidroksimetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (69,8 kg, 99%), u obliku blijedosmeđe krutine: čistoća (HPLC-UV na 230 nm) 95,4% a/a.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,06 (s, 1H), 7,17-6,84 (m, 5H), 6,19-6,10 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 5,12-4,92 (m, 3H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 179,0, 150,5, 146,7, 143,9, 139,9, 132,6, 127,4, 124,0, 121,9, 118,2, 108,7, 108,6, 101,1, 98,0, 65,4, 63,2, 56,2.
Sintezno dobivanje 4
Sinteza spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Spoj formule (8)
[image]
U reaktor od 1000 l doda se 3-(6-hidroksi-1,3-benzodioksol-5-il)-1,3-bis(hidroksimetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (65,0 kg, 197 mol), a zatim tetrahidrofuran (586 kg). Dobivenu otopinu ohladi se u trajanju od 20 minuta na –4 °C, te se 6 minuta dodaje tri-n-butilfosfin (40,0 kg, 197 mol), a zatim 125 minuta otopinu diizopropil-azodikarboksilata (44,8 kg, 197 mol) u tetrahidrofuranu (75 kg), tako da unutarnja temperatura ostane ispod 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se još 25 minuta na –3 °C, a sadržaj reaktora prebaci u reaktor od 2500 l. Reaktor od 1000 l ispere se tetrahidrofuranom (16 kg), a otopinu od ispiranja doda u reaktor od 2500 l. 25%-tnu, težinski, otopinu amonijaka u vodi (118 kg) dodaje se 30 minuta na –3 do –2 °C. Reakcijsku smjesu ostavi se 1,25 sati da se zagrije na 25 °C, te miješa još 2 sata. Doda se deioniziranu vodu (650 kg) i etil-acetat (585 kg), a smjesu u trajanju od 40 minuta zagrije na 40 °C. Nakon još 15 minuta miješanja prekine miješanje, a faze ostavi 1 sat da se razdvoje. Vodenu fazu se ukloni, te se doda deioniziranu vodu (650 kg). Smjesu se miješa 15 minuta na 40 °C. Miješanje se prekine, a faze ostavi 1 sat da se razdvoje. Vodenu fazu se ukloni, te se doda deioniziranu vodu (325 kg). Smjesu se djelomično koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom, na unutarnjoj temperaturi od 21-39 °C, te pod tlakom od 382 do 98 mbar (382 do 98 hPa), dok se u trajanju od 4,5 sati ne prikupi 950 l destilata. Doda se metanol (1600 kg), a smjesu u trajanju od 35 minuta zagrije na 60 °C. Smjesu se djelomično koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom, na unutarnjoj temperaturi od 32-58 °C, te pod tlakom od 530 do 170 mbar (530 do 170 hPa), dok se u trajanju od 9,33 sata ne prikupi 1260 l destilata. Dobivenu suspenziju ostavi se 2 sata da se ohladi na 22 °C, te miješa još 6 sati. Krutinu se prikupi filtriranjem, ispere smjesom metanola (34 kg) i deionizirane vode (17 kg), te 31 sat suši na 55-60 °C, pod sniženim tlakom od 50 do 3 mbar (50 do 3 hPa), kako bi se dobilo 35,8 kg smeđe krutine, koju se prebaci u reaktor od 400 l. Doda se metanol (163 kg), a dobivenu suspenziju miješa 30 minuta. Smjesu se u trajanju od 35 minuta zagrije do refluksa, te još 15 minuta grije na refluksu. Doda se deioniziranu vodu (33 kg), a smjesu 155 minuta grije na refluksu. Suspenziju se filtrira dok je vruća, a filtarski kolač ispere smjesom metanola (22 kg) i deionizirane vode (11 kg), te 8 sati suši na 55-60 °C, pod sniženim tlakom od 50 do 4 mbar (50 do 4 hPa), kako bi se dobilo spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on (30,44 kg, 49%), u obliku blijedosmeđe krutine: čistoća (HPLC-UV na 230 nm) 89,4%.
MS (ES+) m/z 282,3 [M + 1].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,56 (s, 1H), 7,27-6,92 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,79-4,64 (m, 2H).
Sintezno dobivanje 5
Sinteza 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehida
Spoj formule (11)
[image]
U reaktor od 2000 l doda se aceton (404,5 kg), a zatim kalijev karbonat (256 kg, 1852 mol) i 1,2-dibrometan (241,5 kg, 1298 mol). Smjesu se grije na refluksu. U reaktor od 500 l doda se aceton (606 kg) i 3,4-dihidroksibenzalhdehid (128 kg, 926 mol). Sadržaj reaktora od 500 l doda se brzinom od 150-180 kg/h u reaktor od 2000 l, uz održavanje reakcijske temperature na 50-60 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 12 sati na 54-60 °C, ohladi na 20 °C, te filtrira kroz Nütsche filtar od 500 l. Filtarski kolač ispere se acetonom (2 × 202 kg). Filtrat i acetonske ispirke pomiješa se u reaktoru od 2000 l, a dobivenu otopinu koncentrira do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 40 °C. Ostatku se doda etil-acetat (683 kg), a dobivenu otopinu ispere 5%-tnom, težinski, vodenom otopinom kalijevog karbonata (256 kg). Smjesu se miješa 30 minuta, ostavi 30 minuta da se stabilizira, a vodenu fazu ukloni. Ovaj postupak ispiranja ponovi se ukupno tri puta. Organsku fazu privremeno se ostavi po strani, u bačve. U reaktor od 2000 l doda se pomiješane vodene ispirke, a zatim etil-acetat (113,9 kg). Smjesu se miješa 30 minuta, ostavi 30 minuta da se stabilizira, a vodenu fazu ukloni. U reaktor se doda organsku fazu iz bačve, a zatim 28%-tnu, težinski, vodenu otopinu natrijevog klorida (192 kg). Smjesu se miješa 30 minuta, ostavi 30 minuta da se stabilizira, a vodenu fazu ukloni. Organsku fazu koncentrira se pod sniženim tlakom, na temperaturi < 45 °C, dok sadržaj etil-acetata u smjesi ne bude ispod 10% (određeno plinskom kromatografijom). Ostatku se brzinom od 80-90 kg/h doda petroleter (268,8 kg), uz održavanje smjese na temperaturi od 35-45 °C. Smjesu se u trajanju od 3 sata ohladi na 5 °C, te drži još 1 sat na toj temperaturi, uz istodobnu pojavu taloga. Dobiveni mulj filtrira se kroz centrifugalni filtar, te osuši kako bi se dobilo 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehid (111,4 kg, 73%), u obliku prljavobijele krutine: čistoća (HPLC-UV na 230 nm) 99,3%.
Sintezno dobivanje 6
Sinteza 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ola
Spoj formule (12)
[image]
U reaktor od 2000 l doda se diklormetan (1303,4 kg), a zatim 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehid (98,0 kg, 597 mol), te miješa dok se ne dobije homogenu otopinu. Doda se 3-klorperoksibenzojevu kiselinu (144,3 kg, 836 mol). Smjesu se brzinom od 8-10 °C/h zagrije do refluksa, još 6 sati grije na refluksu, te ostavi da se ohladi na 20 °C. Dobivenu suspenziju filtrira se kroz Nütsche filtar od 500 l, a filtarski kolač ispere diklormetanom (391 kg). Filtrat i otopinu od ispiranja prebaci se u reaktor od 2000 l. Doda se 7%-tnu, težinski, vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (212,7 kg), a smjesu miješa 30 minuta. Miješanje se prekine, a faze ostavi 30 minuta da se razdvoje. Vodeni sloj se ukloni. Postupak ispiranja vodenom otopinom natrijevog bikarbonata ponovi se ukupno tri puta. Organsku fazu koncentrira se do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 30 °C. Doda se metanol (116,1 kg), a dobivenu smjesu ohladi na 0 °C. Brzinom od 30-40 kg/h dodaje se 15,5%-tnu, težinski, vodenu otopinu natrijevog hidroksida (234,3 kg), tako da se temperaturu smjese održava između 0 i 10 °C. Smjesu se još 2,25 sati miješa na toj temperaturi, a pH smjese dodavanjem 4 N klorovodične kiseline (266,5 kg) podesi na 6-7, tako da se temperaturu smjese održava između 0 i 10 °C. Smjesu ostavi se da se zagrije na temperaturu okoliša, te ukupno tri puta ekstrahira metil-tert-butil-eterom (145 kg za svaku ekstrakciju), uz miješanje u trajanju od 30 minuta, te prekidanje miješanja u trajanju od 30 minuta kako bi se omogućilo da se faze razdvoje. Pomiješane organske ekstrakte ispere se ukupno tri puta 7%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (212,7 kg za svako ispiranje), uz miješanje u trajanju od 30 minuta, prekidanje miješanja u trajanju od 30 minuta kako bi se omogućilo da se faze razdvoje, te uklanjanje vodene faze. Organsku fazu se zatim ispere 30%-tnom, težinski, vodenom otopinom natrijevog klorida (212,7 kg), uz miješanje u trajanju od 30 minuta, prekidanje miješanja u trajanju od 30 minuta kako bi se omogućilo da se faze razdvoje, te uklanjanje vodene faze. Organsku fazu koncentrira se do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 45 °C. Doda se tetrahidrofuran (170 kg), a dobivenu otopinu koncentrira do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 45 °C. Doda se još tetrahidrofurana (17,1 kg), a dobivenu otopinu koncentrira do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 45 °C. Doda se tetrahidrofuran (122,5 kg) kako bi se dobilo smeđecrvenu otopinu 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ola (86,3 kg, 95%) u tetrahidrofuranu, koju se prenese dalje, bez daljnjeg pročišćavanja: čistoća (HPLC-UV na 220 nm) 95,7%.
Sintezno dobivanje 7
Sinteza 3-hidroksi-3-(7-hidroksi-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Spoj formule (13)
[image]
U reaktor od 1000 l doda se tetrahidrofuran (296,8 kg). Tetrahidrofuran se 1 sat grije na refluksu, te ostavi da se ohladi na temperaturu okoliša. Doda se magnezij (15,0 kg, 625 mol), jod (19,5 g, katalitička količina) i brometan (147,0 g, katalitička količina), na temperaturi od 15-30 °C. Dobivenu smjesu grije se 30 minuta na 50-55 °C, te se doda 2-klorpropan (4,5 kg, 57 mol), a zatim 2 M otopinu izopropilmagnezijevog klorida u tetrahidrofuranu (7,6 kg, katalitička količina). Brzinom od 8-10 kg/h doda se 2-klorpropan (39,2 kg, 500 mol), tako da se temperaturu reakcijske smjese održava između 55 i 70 °C. Reakcijsku smjesu grije se 3 sata na 58-68 °C, ostavi da se ohladi na temperaturu okoliša, te miješa još 4 sata. U reaktor od 2000 l doda se otopinu 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ola (86,3 kg, 567 mol) u tetrahidrofuranu (122,5 kg), a zatim s još tetrahidrofurana (804,1 kg). Dobivenu otopinu ohladi se na 0 °C, a sadržaj reaktora od 500 l 1000 l brzinom od 30-50 kg/h doda u reaktor od 2000 l, tako da se temperaturu reakcijske smjese održava između 0 i 5 °C. Reaktor od 1000 l ispere se tri puta tetrahidrofuranom (5 kg za svako ispiranje), a otopine od ispiranja doda u reaktor od 2000 l. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na 7-13 °C, te ohladi na –5 °C. 30 minuta se dodaje izatin (69,5 kg, 472,5 mol) u tri jednaka obroka, a smjesu miješa 30 minuta na –5-0 °C. Reakcijsku smjesu grije se 7,5 sati na 50-55 °C, te ostavi da se ohladi na temperaturu okoliša. U reaktor od 5000 l doda se vodu (576,9 kg) i amonijev klorid (118,2 kg). Dobivenu otopinu ohladi se na 0-5 °C. Sadržaj reaktora od 2000 l doda se brzinom od 300-500 kg/h u reaktor od 5000 l, tako da se temperaturu smjese održava između 0 i 5 °C. Smjesu se miješa 30 minuta na 15-25 °C, te miješanje prekine. Faze se ostavi 1 sat da se razdvoje, a vodenu fazu ukloni. Doda se 27%-tnu, težinski, vodenu otopinu natrijevog klorida (69,6 kg), a smjesu miješa 30 minuta. Miješanje se prekine, faze ostavi se 1 sat da se razdvoje, a vodeni sloj ukloni. Postupak ispiranja vodenom otopinom natrijevog klorida ponovi se ukupno dva puta. Organsku fazu prebaci se u reaktor od 2000 l, te koncentrira pod sniženim tlakom na temperaturi od 45-55 °C. Ostatku se brzinom od 90-130 kg/h doda toluen (302,3 kg), na temperaturi od 45-50 °C. Dobivenu smjesu ohladi se brzinom od 8-10 °C/h na 15 °C, te miješa još 1 sat na 10-15 °C. Dobiveni mulj filtrira se kroz centrifugalni filtar, a filtarski kolač ispere vodom (69,5 kg), te osuši na 45-50 °C kako bi se dobilo 3-hidroksi-3-(7-hidroksi-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (130,8 kg, 93%), u obliku prljavobijele krutine: čistoća (HPLC-UV na 210 nm) 99,7%.
Sintezno dobivanje 8
Sinteza 3-(7-hidroksi-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Spoj formule (14)
[image]
U reaktor od 2000 l doda se diklormetan (489,4 kg), a zatim 1 sat 3-hidroksi-3-(7-hidroksi-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (92,0 kg, 307 mol) u četiri 23 kg obroka. Dobivenu otopinu miješa se 1 sat na temperaturi okoliša, te se doda trietilsilan (107,2 kg, 921 mol). Smjesu se ohladi na –5 °C, te se brzinom od 25-30 kg/h doda trifluoroctenu kiselinu (105,1 kg, 921 mol), tako da temperatura reakcijske smjese ostane ispod 0 °C. Smjesu se miješa 2,5 sati na –5-0 °C, zagrije na 18-20 °C, miješa još 6,5 sati, te koncentrira do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 30 °C. Ostatku se doda metil-tert-butil-eter (139,8 kg) na 15-20 °C, a smjesu koncentrira gotovo do suhog, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 35 °C. Smjesu se filtrira u centrifugalnom filtru, a u reaktor od 2000 l doda filtarski kolač, a zatim metanol (72,7 kg). Smjesu se miješa 30 minuta na 10-15 °C, te filtrira u centrifugalnom filtru. Filtarski kolač osuši se pod sniženim tlakom na 40-50 °C kako bi se dobilo 3-(7-hidroksi-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (68,0 kg, 78%), u obliku bezbojne krutine: čistoća (HPLC-UV na 254 nm) 99,3%.
Sintezno dobivanje 9
Sinteza 2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Spoj formule (15)
[image]
U kristalizator od nehrđajućeg čelika od 2000 l doda se N,N-dimetilformamid (113,7 kg) i tetrahidrofuran (1070,9 kg). Sadržaj se ohladi na 0-5 °C, te se doda 3-(7-hidroksi-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (12,0 kg, 42,4 mol), a zatim cezijev karbonat (30,4 kg, 93,3 mol). Otopinu klorjodmetana (9,4 kg, 53,7 mol) u N,N-dimetilformamidu (16,9 kg) doda se brzinom od 39,5 kg/h, tako da se temperaturu reakcijske smjese održava između 0 i 5 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na 0-5 °C, te grije 18,5 sati na 20-25 °C. Smjesu se filtrira, a filtarski kolač suspendira u tetrahidrofuranu (26,4 kg), te ponovno filtrira. Pomiješane filtrate se miješa, te koncentrira do volumena od 110 l, pod sniženim tlakom, na temperaturi < 60 °C. Smjesu se ohladi na 20-25 °C, te brzinom od 343,1 kg/h doda pročišćenu vodu (1200,8 kg). Smjesu se ohladi na 0-5 °C, te filtrira. Filtarski kolač suspendira se u vodi (310,5 kg), filtrira, te osuši na temperaturi < 60 °C, dok sadržaj vode ne bude 10,6%, težinski, prema Karl-Fisherovoj titriraciji. U reaktor od 200 l doda se tetrahidrofuran (98,0 kg). U reaktor od 200 l doda se djelomično osušeni filtarski kolač (~11,0 kg) kroz lijevak za dodavanje krutina. Smjesu se 4,5 sati grije na refluksu, ohladi na 10-15 °C, te miješa 3,5 sati na 10-15 °C. Smjesu se filtrira, a filtarski kolač ispere hladnim (0-5 °C) tetrahidrofuranom (2 × 10,7 kg), te osuši u sušnici s pladnjevima na temperaturi < 55 °C kako bi se dobilo 2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-on (6,88 kg, 63%), u obliku blijedožute krutine: čistoća (HPLC-UV na 210 nm) 98,3%.
Talište: > 250 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (br s, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,74, 4,60 (ABq, JAB = 9,2 Hz, 2H), 4,20-4,07 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 178,4, 154,7, 144,0, 141,8, 137,8, 132,6, 128,7, 123,8, 122,3, 121,5, 111,1, 109,8, 98,7, 79,5, 64,2, 63,6, 57,7.
MS (ES+) m/z 295,9 [M + 1].
Sintezni primjer 1
Sinteza 1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Spoj formule (I)
[image]
U reaktor od 100 l doda se spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on (6,03 kg, 19,5 mol), a zatim cezijev karbonat (16,02 kg, 48,7 mol). Doda se aceton (48,8 kg), a dobivenu suspenziju u trajanju od 1 sata zagrije do refluksa. Kroz lijevak za dodavanje 2 sata se dodaje 2-brommetil-5-(trifluormetil)furan (4,92 kg, 21,2 mol), uz održavanje reakcijske smjese na refluksu. Reakcijsku smjesu miješa se još 2 sata na refluksu, a aceton ukloni destilacijom pod atmosferskim tlakom, dok se ne prikupi 37 l destilata. Doda se toluen (48,8 kg), te nastavi s destilacijom, najprije pod atmosferskim tlakom, a zatim pod sniženim tlakom, dok se ne prikupi 37 l destilata. Doda se toluen (36,9 kg), te nastavi s destilacijom na 54-55 °C, te pod tlakom od 150-180 mbar (15-180 hPa), dok se ne prikupi 37 l destilata. Sadržaj reaktora od 100 l ostavi se da se ohladi na 25 °C, te se doda toluen (40,9 kg). Sadržaj reaktora od 100 l prebaci se u reaktor od 200 l, te se doda deioniziranu vodu (48,8 kg). Miješanu smjesu zagrije se na 39 °C, prekine miješanje, a faze ostavi da se razdvoje u trajanju od 11 sati. Donju fazu se ukloni, a preostalu toluensku fazu podvrgne destilaciji na 55-64 °C, pod sniženim tlakom od 100 mbar (100 hPa), dok se ne prikupi 18 l destilata. Dobivenu otopinu razrijedi se toluenom do ukupnog volumena od 98 l. Sadržaj reaktora od 200 l propusti se kroz kromatografski stupac napunjen silikagelom (20 kg) i toluenom (40 kg). Stupac se eluira toluenom, tako da se prikupi deset frakcija od po 30 kg. Stupac se ispere acetonom (100 kg). 2. do 10. frakciju se uzastopno prebaci u reaktor od 200 l za vrijeme provođenja destilacije pod sniženim tlakom. Sadržaj reaktora podesi se toluenom do volumena od 50 l, otopinu u trajanju od 15 minuta zagrije na 79 °C. Doda se heptan (85 kg), a smjesu u trajanju od 3 sata ohladi na 10 °C. Kristalizacija počinje na unutarnjoj temperaturi od 56 °C. Krutinu se prikupi filtriranjem, ispere smjesom heptana (10,2 kg) i toluena (5,1 kg), te 15 sati suši na 45-50 °C, pod sniženim tlakom od 50 mbar (50 hPa), kako bi se dobilo 1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on (6,08 kg, 73%), u obliku bezbojne krutine: čistoća (HPLC-UV na 230 nm) 99,6%.
Talište: 139-141 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-6,97 (m, 5H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,90-5,88 (m, 2H), 5,05, 4,86 (ABq, JAB = 16,1 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 9,0Hz, 1H), 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176,9, 155,7, 153,5, 148,8, 142,2, 141,9, 140,8, 140,2, 139,7, 139,1, 132,1, 129,2, 124,7, 124,1, 123,7, 121,1, 120,1, 117,6, 114,5, 114,4, 110,3, 109,7, 103,0, 101,9, 93,8, 80,0, 57,8, 36,9.
MS (ES+) m/z 430,2 [M + 1], 452,2 [M + 23].
Izračunato za C22H14F3NO5: C, 61,54%; H, 3,29%; N, 3,26%.
OPaženo: C, 61,51%; H, 3,29%; N, 3,26%.
Sintezni primjer 2
Razdvajanje spoja formule (I) kiralnim HPLC-om
Spoj formule (I) razdvoji se na spoj formule (I-S) i spoj formule (I-R) kiralnim HPLC-om u sljedećim uvjetima:
[image]
U gore iznijetim uvjetima kiralnog HPLC-a spoj formule (I-R), tj. (R)-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on, se izdvoji kao prvu frakciju, u obliku bijele krutine.
ee (enantiomera u suvišku) >99% (analitički OJ-RH, 55% acetonitrila u vodi).
Talište: 103-105 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-6,99 (m, 5H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,89 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,13, 5,02 (ABq, JAB = 16,4 Hz, 2H), 4,82, 4,72 (ABq, JAB = 9,4 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177,2, 155,9, 152,0, 149,0, 142,4, 142,0, 141,3, 132,0, 129,1, 123,9, 120,6, 119,2, 117,0, 112,6, 109,3, 108,9, 103,0, 101,6, 93,5, 80,3, 58,2, 36,9.
MS (ES+) m/z 430,2 [M + 1].
[α]D –17,46° (c 0,99, DMSO).
Spoj formule (I-S), tj. (S)-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on, se izdvoji kao drugu frakciju, u obliku bijele krutine.
ee > 99% (analitički OJ-RH, 55% acetonitrila u vodi).
Talište: 100-102 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-6,99 (m, 5H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,89 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,12, 5,02 (ABq, JAB = 16,4 Hz, 2H), 4,82, 4,72 (ABq, JAB = 9,4 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177,2, 155,9, 152,0, 149,0, 142,4, 142,0, 141,3, 132,0, 129,1, 123,9, 120,6, 119,2, 117,0, 112,6, 109,3, 108,9, 103,0, 101,6, 93,5, 80,3, 58,2, 36,9.
MS (ES+) m/z 430,2 [M + 1].
[α]D +14,04° (c 0,99, DMSO).
Sintezni primjer 3
Razdvajanje spoja formule (I) SMB kromatografijom
Spoj formule (I) razdvoji se na spoj formule (I-S) i spoj formule (I-R) SMB kromatografijom u sljedećim uvjetima:
Ekstrakt: 147,05 ml/min
Rafinat: 86,13 ml/min
Eluens: 183,18 ml/min
Brzina punjenja: 50 ml/min
Recikliranje: 407,88 ml/min
Trajanje postupka: 0,57 minuta
Temperatura: 25 °C
Tlak: 55 bar (5,5 MPa)
Otopinu za punjenje (25 g spoja formule (I) u 1,0 l pokretne faze (25:75 (vol./vol.) smjesa acetonitril/metanol)) injicira se kontinuirano u SMB sustav (Novasep Licosep Lab Unit), opremljen s osam istovjetnih stupaca, u konfiguraciji 2-2-2-2, koji sadrže 110 g (po stupcu, 9,6 cm, unutarnji promjer 4,8 cm) ChiralPAK-AD kao nepokretnu fazu. Prvi eluirani enantiomer (spoj formule (I-R)) prisutan je u struji rafinata, a drugi eluirani enantiomer (spoj formule (I-S)) prisutan je u struji ekstrakta. Karakteristični podaci za spoj formule (I-R) i spoj formule (I-S) dobiven SMB razdvajanjem bili su istovjetni onima dobivenim za gore upotrijebljeni kiralni HPLC.
Spoj formule (I) razdvoji se na spoj formule (I-R) i spoj formule (I-S) na preparativnom LCMS sustavu za samoopročišćavanje Waters. Prvi eluirani enantiomer s kiralnog stupca se bromira (na mjestu koje se lako uklanja sa stereogenog centra) kako bi se dobilo odgovarajući 5'-bromni derivat, koji je zatim kristaliziran kako bi se dobilo monokristal pogodan za rendgensku kristalografiju. Dobivena je kristalna struktura ovog bromiranog derivata prvog eluiranog enantiomera, te je nađeno da je njegova apsolutna konfiguracija ista kao za spoj formule (I-R). Prema tome, drugi eluirani enantiomer s kiralnog stupca je spoj formule (I-S). Osim toga, materijal dobiven iz struje ekstrakta kod SMB razdvajanja je imao specifično optičko zakretanje istog predznaka (pozitivan, tj. desnokretan) kao kod materijala dobivenog iz gore navedenog LC razdvajanja.
Sintezni primjer 4
Sinteza 1'-{[3-(trifluormetil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Spoj formule (II)
[image]
U reaktor od 160 l doda se 1,4-dioksan (43 l) na temperaturi okoliša, a zatim 2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-on (6,80 kg, 23 mol). U dobivenu suspenziju doda se cezijev karbonat (18,7 kg, 58 mol), a smjesu u trajanju od 72 minute zagrije na 82 °C. Spremnik se ispere 1,4-diozanom (7 l), te upotrijebi za dodavanje 2-(klormetil)-3-(trifluormetil)piridin-hidroklorida (5,88 kg, 25 mol) u obrocima, u trajanju od 35 minuta. Temperaturu reakcijske smjese povisi se u trajanju od 43 minuta na 100 °C, a smjesu miješa 3 sata na 100 °C, u trajanju od 90 minuta ohladi na 20 °C, te miješa još 16 sati. Doda se deioniziranu vodu (40 l) i diklormetan (40 l), a dobivenu smjesu miješa 12 minuta na 22 °C. Miješanje se prekine, a faze ostavi 21 minutu da se razdvoje. Vodenu i organsku fazu razdvoji se u bačve. U reaktor od 160 l doda se vodenu fazu, te se doda diklormetan (41 l). Smjesu se miješa 10 minuta na 19 °C, prekine miješanje, a faze ostavi 10 minuta da se razdvoje. Vodenu fazu se ukloni, a organsku fazu iz prethodnog koraka prebaci iz bačve u reaktor. Doda se deioniziranu vodu (40 l), a smjesu miješa 10 minuta na 22 °C. Miješanje se prekine, a faze ostavi 43 minuta da se razdvoje. Vodenu fazu se ukloni, a organsku fazu koncentrira do suhog, pod sniženim tlakom od 712-97 mbar (719-97 hPa), na 19-38 °C. Ostatku se 19 minuta dodaje metanol (56 l). Dobivenu suspenziju ohladi se u trajanju od 64 minute na 3 °C, te miješa 98 minuta. Smjesu se filtrira, a filtarski kolač ispere hladnim (0 °C) metanolom (14 l), te 10,5 sati suši, pod sniženim tlakom od 90-9 mbar (90-9 hPa), na 21-46 °C, kako bi se dobilo 1'-{[3-(trifluormetil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-on (8,00 kg, 81%), u obliku prljavobijele krutine: čistoća (HPLC-UV) 99,8%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,67-8,63 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62-6,58 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,42, 5,14 (ABq, JAB = 17,3 Hz, 2H), 5,00, 4,74 (ABq, JAB = 8,9 Hz, 2H), 4,22-4,10 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178,3, 155,3, 152,5, 144,6, 142,4, 138,4, 134,3 (q, 3JC-F = 5,2 Hz), 132,8, 128,7, 124,4, (q, 2JC-F = 32,6 Hz), 123,9 (q, 1JC-F = 273,3 Hz), 123,8, 123,4, 122,2, 121,7, 112,6, 108,6, 99,2, 80,2, 64,6, 64,0, 58,3, 42,3 (q, 4JC-F = 3,3 Hz).
MS (ES+) m/z 454,8 [M + 1].
Sintezni primjer 5
Razdvajanje spoja formule (II) SMB kromatografijom
Spoj formule (II) razdvoji se na spoj formule (II-S) i spoj formule (II-R) SMB kromatografijom u sljedećim uvjetima:
Ekstrakt: 182,67 ml/min
Rafinat: 67,44 ml/min
Eluens: 224,11 ml/min
Brzina punjenja: 26,0 ml/min
Recikliranje: 420 ml/min
Trajanje postupka: 1,05 minuta
Temperatura: 25 °C
Tlak: 50-55 bar (5-5,5 MPa)
Otopinu za punjenje (68,4 g spoja formule (II) u 1,0 l pokretne faze (97:3 (vol./vol.) smjesa diklormetan/aceton)) injicira se kontinuirano u SMB sustav (Novasep Licosep Lab Unit), opremljen s osam istovjetnih stupaca, u konfiguraciji 2-2-2-2, koji sadrže 110 g (po stupcu, 10,0 cm, unutarnji promjer 4,8 cm) ChiralPAK®-IC kao nepokretnu fazu. Spoj formule (II-R) prisutan je u struji rafinata, a spoj formule (I-S) prisutan je u struji ekstrakta.
Ukupno 10,62 kg spoja formule (II) obradi se SMB kromatografijom u gore iznijetim uvjetima. Sve frakcije ekstrakta kiralne čistoće (HPLC) > 99,0 a/a se prikupi, koncentrira do volumena od 26 l pod sniženim tlakom, te prebaci u reaktor od 100 l. Otopinu se daljnje koncentrira, pod sniženim tlakom od 700-590 mbar (700-590 hPa), na 26-37 °C, dok se ne prikupi 13 l destilata. Doda se metanol (25 l), a smjesu koncentrira, pod sniženim tlakom od 650-360 mbar (650-360 hPa), na 30-38 °C, dok se ne prikupi 15 l destilata. Smjesu se ohladi na 20 °C, te se doda metanol (15 l). Smjesu se koncentrira, pod sniženim tlakom od 650-320 mbar (650-320 hPa), na 20-39 °C, dok se ne prikupi 15 l destilata, u trajanju od 53 minuta ohladi na 1 °C, te miješa još 70 minuta. Suspenziju se filtrira, a filtarski kolač ispere hladnim (0 °C) metanolom (9 l), te osuši na temperaturu okoliša u struji plinovitog dušika, u trajanju od 15,5 sati. Krutinu se dodatno osuši pod sniženim tlakom od 40-1 mbar (40-1 hPa), na 50 °C, u trajanju od 195 minuta, kako bi se dobilo spoj formule (II-S), tj. (S)-1'-{[3-(trifluormetil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-on (3,62 kg, u obliku bezbojne krutine: čistoća (HPLC-UV) 100%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,67-8,63 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62-6,58 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,42, 5,14 (ABq, JAB = 17,3 Hz, 2H), 5,00, 4,74 (ABq, JAB = 8,9 Hz, 2H), 4,22-4,10 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178,3, 155,3, 152,5, 144,6, 142,4, 138,4, 134,3 (q, 3JC-F = 5,2 Hz), 132,8, 128,7, 124,4, (q, 2JC-F = 32,6 Hz), 123,9 (q, 1JC-F = 273,3 Hz), 123,8, 123,4, 122,2, 121,7, 112,6, 108,6, 99,2, 80,2, 64,6, 64,0, 58,3, 42,3 (q, 4JC-F = 3,3 Hz).
MS (ES+) m/z 454,8 [M + 1].
[α]D +45,1° (c 2,02, DMSO).
ee (CHIRALPAK IC, diklormetan/aceton 97:3 (vol./vol.)) 100%.
Spoj formule (II-R), tj. (R)-1'-{[3-(trifluormetil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidrospiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioksin-8,3'-indol]-2'(1'H)-on, izdvoji se iz rafinata standardnim postupcima.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
Kako bi se ovaj izum, opisan u ovoj specifikaciji, moglo potpunije razumjeti, iznijeto je sljedeće biološko ispitivanje, kako bi se pokazalo korisnost spojeva dobivenih u ovoj specifikaciji. Treba imati na umu da je ovaj primjer tek ilustracija, te ga ne treba uzimati kao ograničenje ovog izuma ni na koji način.
Biološki primjer 1
Ispitivanje influksa gvanidina (ispitivanje in vitro)
Ovak primjer opisuje ispitivanje in vitro u svrhu ispitivanja i profiliranja ispitivanih sredstava protiv ljudskih ili štakorskih naponskih natrijskih kanala koje stabilno ekspriomiraju stanice of either an endogenous ili heterologno expressed origin. Ovo ispitivanje također je pogpdno za određivanje IC50 spoj koji modulira (po mogućnosti blokira) naponske natrijske kanale. Ovo ispitivanje temelji se na ispitivanju influksa gvanidina opisanom u N.L.Reddy i sur.: J. Med. Chem., 41(17):3298-302 (1998).
Ispitivanje influksa gvanidina je ispitivanje protoka radiobiljega, upotrijebljeno za određivanje aktivnosti protoka iona kod naponskih natrijskih kanala na visokopropusnom formatu baziranom na mikropločama. U ovom ispitivanju upotrebljava se 14C-gvanidin-hidroklorid u kombinaciji s različitim poznatim modulatorima naponskih natrijskih kanala koji daju stalan influks, kako bi se ispitalo potentnost ispitivanih sredstava. Potentnost se određuje izračunavanjem IC50. Selektivnost se određuje uspoređivanjem potentnosti spoja na naponskom natrijskom kanalu od interesa s njegovom potentnošću protiv drugih naponskih natrijskih kanala (što se naziva i " profiliranje selektivnosti").
Svako od ispitivanih sredstava ispitano je protiv stanica koje eksprimiraju naponske natrijske kanale od interesa. Naponske natrijske kanale karakterizira se kao osjetjive ili neosjetjive na TTX. To svojstvo je korisno kod procjenjivanja aktivnosti naponskog natrijskog kanala od interesa kada se nalazi u miješanoj populaciji s drugim naponskim natrijskim kanalima. Sljedeća Tablica 1 sažeto prikazuje stanične linije korisne za pretraživanje aktivnosti izvjesnih naponskih natrijskih kanala u prisutnosti ili odsutnosti TTX.
TABLICA 1
[image]
Može se upotrijebiti i imortalizirane stanične linije, koje heterologno eksprimiraju naponske natrijske kanale. Kloniranje, stabilno transficiranje i propagiranje takvih staničnih linija poznato je stručnjacima (vidjeti, primjerice, N. Klugbauer i sur.: EMBO J., 14(6):1084-90 (1995); i C. Lossin i sur.: Neuron, 34, str. 877-884 (2002)).
Stanice koje eksprimiraju naponski natrijski kanal od interesa uzgaja se prema uputama dobavljača, ili, u slučaju rekombinantne stanice, u prisutnosti selektivnog medija za rast, poput G418 (Gibco/Invitrogen). Stanice se odvaja od posuda za kulturu enzimskom otopinom (1×) tripsin/EDTA (Gibco/Invitrogen), te analizira na gustoću i vijabilnost uz pomoć hemocitometra (Neubauer). Odvojene stanice se ispere, te resuspendira u njihovom mediju za kulturu, te nasadi na scintiploče obložene poli-d-lizinom (Perkin Elmer) (otprilike 100.000 stanica po jažici), te inkubira 20-24 sata na 37 °C/5% CO2.
Nakon pomnog ispiranja HEPES-om puferiranom fiziološkom otopinom s niskom količinom natrija (LNHBSS) (150 mM kolin-klorid, 20 nM HEPES (Sigma), 1 mM kalcijev klorid, 5 mM kalijev klorid, 1 mM magnezijev klorid, 10 mM glukoza) ispitivana sredstva se razrijedi s LNHBSS, te doda u svaku jažicu u željenoj koncentraciji. (Može se upotrijebiti različite koncentracije ispitivanog sredstva). Smjesa za aktiviranje i radioaktivno obilježavanje sadrži alkaloid, poput veratridina ili akonitina (Sigma), ili piretroid, poput deltametrina, otrov iz škorpiona Leiurus quinquestriatus hebraeus (Sigma) i 14C-gvanidin-hidroklorid (ARC) kako bi se izmijerilo protok kroz naponske natrijske kanale.
Nakon punjenja stanica ispitivanim sredstvom i smjesom za aktiviranje i radioaktivno obilježavanje, scintiploče obložene poli-d-lizinom inkubira se na temperaturi okoliša. Nakon inkubacije, scintiploče obložene poli-d-lizinom se pomno ispere s LNHBSS, uz dodatak gvanidina (Sigma). Scintiploče obložene poli-d-lizinom se osuši, te stavi u brojač Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). Sposobnost ispitivanog sredstva da blokira aktivnost naponskih natrijskih kanala određuje se uspoređivanjem količine 14C-gvanidina prisutne u stanicama koje eksprimiraju različite naponske natrijske kanale. Na osnovu tih podataka može se upotrijebiti različite proračune, kao što je to iznijeto drugdje u ovoj specifikaciji, kako bi se odredilo je li ispitivano sredstvo selektivno za određeni naponski natrijski kanal.
Vrijednost IC50 ispitivanog sredstva za specifični naponski natrijski kanal može se odrediti gore iznijetim općim postupkom. IC50 može se odrediti uz pomoć krivulje u 3, 8, 10, 12 ili 16 točaka u duplikatu ili triplikatu, uz polaznu koncentraciju od 1, 5 ili 10 µM, razrijeđenu serijski, tako da konačna koncentracija bude u subnanomolarnim, nanomolarnim i niskim mikromolarnim rasponima. U pravilu, mid-point koncentracija ispitivanog sredstva podešava se na 1 µM, uz upotrebu daljnjih koncentracija većih ili manjih polurazrjeđenja (primjerice 0,5 µM; 5 µM i 0,25 µM; 10 µM i 0.125 µM; 20 µM itd.). IC50 krivulju izračunava se uz pomoć 4-parametarskog logističkog modela ili formule za Sigmoidni model doza-odgovor (uvrštavanje = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))).
Kratnost selektivnosti se izračunava dijeljenjem vrijednosti IC50 za ispitivani naponski natrijski kanal s onom za referentni naponski natrijski kanal, primjerice NaV1.5.
Prema tome, spojevi dobiveni postupcima opisanim u ovoj specifikaciji pokazuju aktivnost blokiranja naponskih natrijskih kanala protiv hNaV1.7, kao što je iznijeto niže, u Tablici 2:
TABLICA 2
[image]
* * * * *
Svi US patenti, US objavljene patentne prijave, US patentne prijave, strani patenti, strane patentne prijave i nepatentne publikacije koje se navodi u ovoj specifikaciji i/ili su nabrojeni u Listi podataka o patentnim prijavama uključeni su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Iako je gore iznijeti izum ponešto detaljno opisan kako bi se olakšalo njegovo razumijevanje, jasno je da su moguće izvjesne izmjene i modifikacije u opsegu zaštite pridruženih patentnih zahtjeva. Prema tome, opisane izvedbe treba uzeti kao ilustraciju, a ne kao ograničenje, te nije namjera da se ovaj izum ograniči na detalje dane u ovoj specifikaciji, već ga se može modificirati unutar opsega zaštite i ekvivalenata pridruženih patentnih zahtjeva.

Claims (14)

1. Postupak dobivanja spoja formule (I): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese; naznačen time što se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (8): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, spojem formule (9): [image] ; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese.
2. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (8), gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (7): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bazom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (8), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 2, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (7), gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (6): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u standardnim uvjetima Mitsunobuove reakcije, kako bi se dobilo spoj formule (7), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
4. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 3, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (6), gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (5): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, aldehidom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (6), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (5), gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (4): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (5), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 5, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (4), gdje se navedeni postupak sastoji u: a) reakciji spoja formule (2): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, s Grignardovim reagensom formule (3): [image] ; u uvjetima pogodnim za dobivanje međuprodukta; i b) reakciji međuprodukta iz a) sa spojem formule (1): [image] ; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (4), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što se dodatno sastoji u razdvajanju spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (I-S): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i spoja formule (I-R): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Postupak dobivanja spoja formule (II): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese; naznačen time što se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (15): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, spojem formule (16): [image] ; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku jednog od stereoizomera ili enantiomera ili njihove smjese.
9. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (14): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, alkilacijskim sredstvom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (15), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 9, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (14), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (13): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (14), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (13), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se navedeni postupak sastoji u: a) reakciji spoja formule (12): [image] ; s Grignardovim reagensom formule (3): [image] ; u uvjetima pogodnim za dobivanje međuprodukta; i b) reakciji međuprodukta iz a) sa spojem formule (1): [image] ; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (13), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 11, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (12), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (11): [image] ; oksidacijskim sredstvom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (12), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 12, naznačen time što se dodatno sastoji u dobivanju spoja formule (11), gdje se navedeni postupak sastoji u obradi spoja formule (10): [image] ; pogodnim alkilacijskim reagensom, u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (11).
14. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što se dodatno sastoji u razdvajanju spoja formule (II), u uvjetima pogodnim za dobivanje spoja formule (II-S): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i spoja formule (II-R): [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
HRP20120368AA 2009-10-14 2012-04-27 Postupci sinteze spiro-oksindolskih spojeva HRP20120368A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25133509P 2009-10-14 2009-10-14
PCT/US2010/052704 WO2011047174A1 (en) 2009-10-14 2010-10-14 Synthetic methods for spiro-oxindole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20120368A2 true HRP20120368A2 (hr) 2012-06-30

Family

ID=43733239

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20120368AA HRP20120368A2 (hr) 2009-10-14 2012-04-27 Postupci sinteze spiro-oksindolskih spojeva
HRP20140486AT HRP20140486T1 (hr) 2009-10-14 2014-05-29 Postupci sinteze spojeva spirooksindola

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20140486AT HRP20140486T1 (hr) 2009-10-14 2014-05-29 Postupci sinteze spojeva spirooksindola

Country Status (23)

Country Link
US (4) US8445696B2 (hr)
EP (2) EP2488531B1 (hr)
JP (3) JP5752136B2 (hr)
KR (1) KR20120099429A (hr)
CN (1) CN102753556B (hr)
AU (2) AU2010306768B2 (hr)
BR (1) BR112012008993A2 (hr)
CA (1) CA2777543A1 (hr)
CL (3) CL2012000953A1 (hr)
CO (1) CO6531444A2 (hr)
EC (1) ECSP12011815A (hr)
ES (1) ES2467166T3 (hr)
HK (2) HK1174908A1 (hr)
HR (2) HRP20120368A2 (hr)
MA (1) MA33730B1 (hr)
MX (1) MX2012004373A (hr)
MY (2) MY165579A (hr)
NZ (3) NZ622072A (hr)
PE (2) PE20170202A1 (hr)
RU (2) RU2015103694A (hr)
TN (1) TN2012000171A1 (hr)
WO (1) WO2011047174A1 (hr)
ZA (1) ZA201202703B (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
CN103271906A (zh) 2006-10-12 2013-09-04 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
WO2010045197A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
NZ592275A (en) 2008-10-17 2013-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
GB201122113D0 (en) * 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CA2869547A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents
CN103724340A (zh) * 2012-10-15 2014-04-16 南京大学 一类具有苯并含氧杂环结构的噻唑类衍生物及其制法
CN104326922B (zh) * 2014-11-03 2016-08-17 成都百裕制药股份有限公司 替格瑞洛中间体(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
CN105801556A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 上海药谷药业有限公司 一种2,3-二氢-1,4-苯并二烷-6-羧酸化合物的制备方法
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
JP6572392B2 (ja) 2015-12-18 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物
CA3026885A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Solid state forms of spiro-oxindole compounds
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
WO2018163216A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
MX2023005983A (es) 2020-11-23 2023-08-15 Enanta Pharm Inc Nuevos agentes antivirales derivados de la espiropirrolidina.
US11970502B2 (en) 2021-05-04 2024-04-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic antiviral agents
WO2023086352A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
WO2023086350A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Alkyne-containing antiviral agents
US11919910B2 (en) 2021-11-12 2024-03-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spiropyrrolidine derived antiviral agents
US11993600B2 (en) 2021-12-08 2024-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Saturated spirocyclics as antiviral agents
US20230295175A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of substituted spirooxindole derivatives
CN115353499B (zh) * 2022-10-21 2023-02-28 南京远淑医药科技有限公司 一种2-卤甲基-5-三氟甲基呋喃的合成方法
US11840545B1 (en) 2023-07-14 2023-12-12 King Faisal University Spirooxindole-copper complex as novel efficient anticorrosion agent for C-steel

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189617A (en) * 1961-02-03 1965-06-15 Sterling Drug Inc 1-aryloxindoles and their preparation
DE1956237A1 (de) 1969-11-08 1971-05-13 Basf Ag Spiro-pyrrolizidon-oxindole
DE2113343A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Thiemann Chem Pharm Fab Indolo[2,3-b] chinolone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3723459A (en) * 1971-04-23 1973-03-27 Mc Neil Labor Inc 2-oxospiro (indoline -3,4{40 -thiochroman) derivatives
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4670566A (en) * 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4440785A (en) * 1980-10-30 1984-04-03 A. H. Robins Company, Inc. Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
JPS60142984A (ja) 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
JPS6130554A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721721A (en) 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
ES2054860T5 (es) * 1987-07-17 2003-11-01 Schering Ag Derivados de 9-halogeno-(z)-prostaglandinas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
US5182289A (en) * 1988-06-14 1993-01-26 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
US5206261A (en) 1989-07-25 1993-04-27 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Oxindole derivative
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5304121A (en) * 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5484778C1 (en) 1990-07-17 2001-05-08 Univ Cleveland Hospitals Phthalocynine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use
CA2095718A1 (en) 1990-11-22 1992-05-23 Hans-Rudolf Waespe Isonicotinic acid derivatives and related spiro compounds with herbicidal action
US5116854A (en) * 1991-06-28 1992-05-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
CZ283965B6 (cs) 1992-08-06 1998-07-15 Warner-Lambert Company 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5278162A (en) * 1992-09-18 1994-01-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man
US5296478A (en) * 1992-10-07 1994-03-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. 1-substituted oxindoles as cognition enhancers
US5776936A (en) * 1992-11-13 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents
DE4242451A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
AT400950B (de) * 1994-02-04 1996-04-25 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren zur technischen herstellung definierter isomerengemische aus verbindungen mit spirozyklischen - aminocarboxyl- und/oder spirozyklischen - aminocarbonyl-systemen
US5763471A (en) * 1994-04-07 1998-06-09 Cemaf Melatoninergic agonist spiro indolepyrrolidine! derivatives, process for their preparation and their use as medicinal products
US5618819A (en) 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
FR2722195B1 (fr) 1994-07-07 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2208244A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Laramie Mary Gaster Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5ht1d receptor antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2235686C (en) 1995-10-24 2007-06-26 Sanofi Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
HUP9600855A3 (en) 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998031378A1 (de) * 1997-01-20 1998-07-23 Immodal Pharmaka Gesellschaft Mbh Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
ATE237587T1 (de) * 1997-02-10 2003-05-15 Ono Pharmaceutical Co 11,15-o-dialkylprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese als aktiven inhaltsstoff enthalten
CN1184957C (zh) 1997-05-07 2005-01-19 盖伦(化学制品)有限公司 用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置
ATE260254T1 (de) * 1997-12-25 2004-03-15 Ono Pharmaceutical Co Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate
JP4087938B2 (ja) * 1998-02-04 2008-05-21 高砂香料工業株式会社 ヒノキチオ−ル類の分岐サイクロデキストリン包接化合物からなる抗菌剤およびそれを含有する組成物
CA2326777C (en) 1998-04-01 2011-12-20 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US20040038970A1 (en) * 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
US6235780B1 (en) * 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
RU2331640C2 (ru) 1999-05-21 2008-08-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Пирролтриазиновые ингибиторы киназ
ATE396722T1 (de) * 1999-07-21 2008-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen
BR0012590A (pt) 1999-07-21 2002-04-09 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para tratamento ou profilaxia de dor ou desconforto, e para tratamento ou profilaxia de dor neuropática ou central
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001038564A2 (en) 1999-11-26 2001-05-31 Mcgill University Loci for idiopathic generalized epilepsy, mutations thereof and method using same to assess, diagnose, prognose or treat epilepsy
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US20020045566A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Gribkoff Valentin K. Selective maxi-K potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
JP2004513164A (ja) 2000-11-10 2004-04-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
EP1444224B1 (en) * 2001-08-14 2006-05-03 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta-3 agonists
EP1451173A4 (en) 2001-11-01 2005-10-26 Icagen Inc PIPERIDINE
DE60235114D1 (de) 2001-11-01 2010-03-04 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
US7205407B2 (en) * 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
CA2466915A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Pfizer Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
CA2478172A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
WO2004000227A2 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Wyeth Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders
AU2003245637A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Wyeth Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions
US7256218B2 (en) 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
WO2004074285A1 (en) 2003-02-24 2004-09-02 Mitsubishi Pharma Corporation The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
CA2525868A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
CA2525323A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
EP1633360A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Incorporated Treatment of psychotic and depressive disorders
CN1780626A (zh) * 2003-05-16 2006-05-31 辉瑞产品公司 双相性精神障碍和相关症状的治疗
RU2006105717A (ru) 2003-07-30 2007-09-20 Зинон Фармасьютиклз Инк. (Ca) Производные пиперазина и их применение в качестве терапевтических агентов
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005016913A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Japan, Inc. Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders
JPWO2005035498A1 (ja) 2003-10-08 2006-12-21 住友製薬株式会社 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
US7507760B2 (en) 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
GB0406867D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 F2G Ltd Antifungal agents
CA2563164A1 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists
WO2005097136A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
WO2005099689A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Case Western Reserve University Topical delivery of phthalocyanines
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
WO2005097107A2 (en) 2004-04-08 2005-10-20 Topotarget A/S Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
AU2005237520B2 (en) 2004-04-27 2012-01-19 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
ZA200607620B (en) * 2004-05-05 2008-05-28 Unibioscreen Sa Naphthalimide derivatives, methods for their production and pharmaceutical composition therefrom
AU2005238096A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Unibioscreen S.A. Naphthalimide derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions therefrom
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0511132A (pt) * 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2006012173A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
JP4677323B2 (ja) 2004-11-01 2011-04-27 キヤノン株式会社 画像処理装置及び画像処理方法
US20060122210A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 Wenqing Yao Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same
DE102005007694A1 (de) 2005-02-18 2006-09-21 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
CA2752738C (en) 2005-02-22 2014-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
CN101166722A (zh) * 2005-04-29 2008-04-23 惠氏公司 制备3,3-二取代的羟吲哚和硫代羟吲哚的方法
WO2006125048A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
CN101300012B (zh) 2005-09-01 2011-09-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的应用
US7888345B2 (en) 2006-06-09 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzaepinones as sodium channel blockers
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
CN103271906A (zh) * 2006-10-12 2013-09-04 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
WO2008046082A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of heterocyclic compounds as therapeutic agents
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008046084A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR063277A1 (es) 2006-10-12 2009-01-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y usos como agentes terapeuticos
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
GB0704846D0 (en) 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CA2689137C (en) 2007-05-29 2017-05-02 Intrexon Corporation Chiral diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US7982036B2 (en) * 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110086889A1 (en) * 2008-06-11 2011-04-14 Hamed Aissaoui Tetrazole compounds as orexin receptor antagonists
US20100040187A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Heat pipe nuclear fission deflagration wave reactor cooling
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
NZ592275A (en) 2008-10-17 2013-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
US20110269788A1 (en) * 2008-12-29 2011-11-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole-derivatives as sodium channel blockers
WO2010132352A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
CA2869547A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20140336390A1 (en) 2014-11-13
RU2015103694A (ru) 2015-06-27
NZ599334A (en) 2014-03-28
HK1174908A1 (en) 2013-06-21
AU2016208347A1 (en) 2016-08-18
AU2010306768B2 (en) 2016-08-04
RU2544852C2 (ru) 2015-03-20
NZ712378A (en) 2017-05-26
ECSP12011815A (es) 2012-05-30
EP2488531A1 (en) 2012-08-22
CA2777543A1 (en) 2011-04-21
JP2016130260A (ja) 2016-07-21
US20160326184A1 (en) 2016-11-10
EP2488531B1 (en) 2014-03-26
US9695185B2 (en) 2017-07-04
US20130072686A1 (en) 2013-03-21
BR112012008993A2 (pt) 2015-09-22
JP5951825B2 (ja) 2016-07-13
JP5752136B2 (ja) 2015-07-22
RU2012119550A (ru) 2013-11-20
MA33730B1 (fr) 2012-11-01
PE20170202A1 (es) 2017-03-24
US8742109B2 (en) 2014-06-03
US8445696B2 (en) 2013-05-21
MX2012004373A (es) 2012-06-28
CN102753556B (zh) 2015-05-13
TN2012000171A1 (en) 2013-12-12
CL2016001732A1 (es) 2017-01-13
KR20120099429A (ko) 2012-09-10
WO2011047174A1 (en) 2011-04-21
CL2013003633A1 (es) 2014-05-23
HK1197233A1 (en) 2015-01-09
MY165579A (en) 2018-04-05
CO6531444A2 (es) 2012-09-28
CN102753556A (zh) 2012-10-24
HRP20140486T1 (hr) 2014-07-04
JP2013508290A (ja) 2013-03-07
JP2015108016A (ja) 2015-06-11
US20110087027A1 (en) 2011-04-14
MY179342A (en) 2020-11-04
PE20121350A1 (es) 2012-10-20
ZA201202703B (en) 2013-06-26
ES2467166T3 (es) 2014-06-12
CL2012000953A1 (es) 2012-07-20
NZ622072A (en) 2015-10-30
EP2733145A1 (en) 2014-05-21
US9260446B2 (en) 2016-02-16
AU2010306768A1 (en) 2012-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20120368A2 (hr) Postupci sinteze spiro-oksindolskih spojeva
JP6290217B2 (ja) 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体
JP2009541392A (ja) アルファ７受容体サブタイプ選択的なニコチン性アゴニスト、その製造方法およびそれの医薬組成物
EP3044226A1 (en) Aryl ether-base kinase inhibitors
ES2230490T3 (es) Derivados antidepresivos indoltetrahidropiridinicos de 2,3-dihidro-7h-(1,4)dioxino(2,3-e)indol.
ES2269678T3 (es) Derivados azaheterociclilmetilicos antidepresivos de 2,3-dihidro-1,4-dioxino (2,3f) quinolaxina.
ES2247327T3 (es) Derivados azaheterociclimetilicos antidepresivos (isrs) de 7,8-dihidro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazaciclopenta(a) naftaleno.
WO2024088109A1 (zh) 一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途
WO2018083171A1 (en) Spiro-compounds as s1p modulators
MXPA03009829A (es) Azaheterociclilmetil derivados de 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-azaciclopenta[a]naftaleno como agentes antidepresivos.
US20170158693A1 (en) Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a cyclic radical
AU2015255181A1 (en) Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators
JP2018095656A (ja) 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体
EP2516446B1 (en) Substituted hexahydrochromeno[3,4-b]pyrroles with affinity for the serotonin receptor (5-ht) family

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20130927

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn