KR20000075840A

KR20000075840A - 7-[(피페리딘-1-와이엘)프로폭시]-크로멘-4-원 유도체, 그 제조및 그 약학적 이용

Info

Publication number: KR20000075840A
Application number: KR1019997007915A
Authority: KR
Inventors: 라파엘 포구엣; 조르디 볼로스; 아우렐리오 사크리스탄; 조셉 엠. 카스텔로; 조세 에이. 오티츠
Original assignee: 호르세 에스뚜르가; 페레르 인터내쇼날 에스.에이.
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1998-12-29
Publication date: 2000-12-26
Also published as: NO994161L; AU2514399A; BR9807276A; NZ337260A; PL335463A1; ZA9811217B; ES2144355A1; EP0970076A1; RU2179556C2; ES2144355B1; IL131572A0; JP2001515517A; NO994161D0; AR017968A1; CA2282596A1; WO1999035144A1; TW464650B; PA8464301A1; US6187793B1

Abstract

일반식(Ⅰ):

(여기서, R은 수소, CHO, CH₂OR₂또는 COOH이고; R₁은 수소 또는 CH₂OH이고; R₂는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이며, 치환기 R 및 R₁중 하나는 그것의 약학적으로 허용된 첨가염임은 물론, 수소이어야 하는 것을 조건으로 함)

을 갖는 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-크로멘-4-원 유도체와, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 약학조성물이 기재되어 있다. 본 화합물은 신규의 것이며, 정신병, 정신분열증 및 알러지의 치료에 유용하다.

Description

7-[(피페리딘-1-와이엘)프로폭시]-크로멘-4-원 유도체, 그 제조 및 그 약학적 이용{7-[(PIPERIDIN-1-YL)PROPOXY]-CHROMEN-4-ONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE}

스페인특허출원 제9500737호 및 제9600323호에는 신경이완 및 불안완화 기능을 갖는 크로멘 유도체가 기재되어 있다.

본 발명은 7-[(피페리딘-1-YL)프로폭시]-크로멘-4-원 유도체, 그 제조 및 약학적 이용에 관한 것이다.

없음

본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)을 갖는 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-크로멘-4-원 유도체 및 그것의 약학적으로 허용가능한 첨가염이다.

여기서, R은 수소, CHO, CH₂OR₂또는 COOH이고; R₁은 수소 또는 CH₂OH이고; R₂는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이며, 치환기 R 및 R₁중 하나는 수소이어야 하는 것을 조건으로 함.

본 발명의 화합물은 신규의 것이며, 도식 1에 의거한 일반식(Ⅱ)을 갖는 2(또는3)-치환된 7-(3-할로프로폭시)-4H-1-벤조피란-4-원(여기서, R 및 R₁은 (Ⅰ)에서 정의된 것과 동일하고, X는 바람직하게는 염소 또는 브롬 중에서 선택된 할로겐임)과 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]이속사졸(Ⅲ)을, 알칼리 또는 토류-알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 중에서 선택된 염기 및 요오드화 칼륨의 촉매량(소량)의 존재하에서 반응시켜 얻어진다. 이 반응은 통상적으로 가열하에서, N,N-디메틸-포름아미드 또는 아세토 니트릴 등으로부터 선택된 용매로 이루어진 것과 같은 비극성매질 내에서 일어난다.

도식 1

또한 다르게는, 화합물(Ⅰ, R:CHO, R₁:H) 및 (Ⅰ, R:CH₂OR₂, R₁:H)은 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-(히드록시메틸)-크로멘-4-원(스페인특허출원제9600323호)으로부터 각각 산화 또는 알킬화에 의해 또한 얻어질 수 있다. 산화는 통상적으로 옥살릴 염화물 및 디메틸 술폭시화물에 의해 바람직하게는 디클로로메탄의 할로겐화 용매 내에서 행해진다. 알킬화는 통상적으로 대응 알코올 R₂-OH(Ⅳ)(여기서, R₂는 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같음)에 의해, 산성 매질내에서 혼합물의 비등점에서 행해진다. 일반식(Ⅰ)의 신규의 화합물로부터, 그것의 염이 통상적인 유기화학의 방법에 따라 개개의 산을 첨가하여 얻어질 수 도 있다.

스페인특허출원 제9500737호 및 제9600323호는 신경이완 및 불안완화 기능을 갖는 크로멘 유도체를 기재하고 있다.

본 발명의 화합물의 특성은 앞서 언급된 특허에서 기재하고 있는 화합물과는 다르다. 사실상, 본 출원인은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 그 자체가 항정신병 약품으로서의 D₂및 5-HT_2A수용기에 대한 강한 작용에 더하여, 히스타민 H₁수용기에 대해 현저한 작용을 보임을 밝혀냈다. 그와는 대조로, H₁-항히스타민 작용은 종래에 선행 특허의 어떠한 화합물에 대해서도 보고된바 없다.

D2, 5-HT2A 및 H1 수용기에 대한 특정 결합이 다음과 같이 실험되었다:

D2 수용기 : 특정 리간드로서 기능을 하는 방사성 스피페론([³H]spiperone)이 쥐뇌(rat striatum)의 20mg에 해당하는 멤브레인으로, 20분동안 35℃에서 트리스 HCl에 의해 pH 7.4로 버핑하여 배양된다. 다음, 비특정 결합이 1 마이크로몰 농도의 비표지 스피페론을 첨가하여 결정된다. IC₅₀(억제 농도 50%)가 실험될 화합물의 11가지 상이한 농도를 첨가하여 얻어진 특정결합의 억제율로부터 계산되었다. 배양이 완결된후, 샘플은 유리섬유 필터를 통하여 필터링된 다음, 트리스 HCl 완충용액으로 3번 세정되었다. 수용기-고정 방사성의 양은 멤브레인상에 보유되었고, 액체 섬광 계수기에 의해 결정되었다.

5-HT_2A수용기 : 특정 리간드로서 작용하는 방사성 케탄세린([³H]ketanserin)의 0.5 nM 용액이 쥐 대뇌피질(rat cortex)의 1 mg에 해당하는 멤브레인으로, 30분동안 35℃에서 트리스 HCl에 의해 pH 7.4로 버핑하여 배양된다. 다음, 비특정 결합이 비표지 미안세린(mianserin) 5 마이크로몰을 첨가하여 결정된다. IC₅₀(억제 농도 50%)가 실험될 화합물의 11가지 상이한 농도를 첨가하여 얻어진 특정결합의 억제율로부터 계산되었다. 배양이 완결된후, 샘플은 유리섬유 필터를 통하여 필터링된 다음, 트리스 HCl 완충용액으로 3번 세정되었다. 수용기-고정 방사성의 양은 멤브레인상에 보유되었고, 액체 섬광 계수기에 의해 결정되었다.

H1-수용기 : 시험 화합물이 있거나 또는 없는 상태에서, 25℃에서 60분동안 특정 표지기로서의 [³H]-피릴아민 1 nM 용액 내에서 작용성에 대한 시험이 기니아-피그 대뇌 멤브레인의 배양에 의해 수행되었다. 속박된 방사성은 브란델 하베스터(Brandel Harvester)내에서 여과(Whatman GF/B)에 의해 분리되었다. 필터내에 존재하는 수용기-고정 방사성의 양은 패카드(packard) 1800TR 계수기를 사용하여 측정되었다. 특정결합은 1 μM 농도의 트리프롤리딘으로 이루어졌다.

몰 농도에 있어서 IC₅₀으로 표현되는 생화학적 결과가 스페인 특허출원 제9600323호에서 예2'의 화합물과 표준 할로페리드올(haloperidol)에 대해 비교되어 D₂및 5-HT_2A에 대한 표1에 나타내어져 있고, 스페인 특허 제9600323호에서의 예2'의 화합물과 표준 프로메타진(promethazine)에 대해 비교하여 H₁수용기에 대한 표2에 나타내어져 있다.

화합물	D₂	5-HT_2A
예 1	1.31 ×10^-8	2.11 ×10^-9
예 2	1.28 ×10^-8	5.94 ×10^-10
예 2'(ES 9600323)	1.72 ×10^-8	3.80 ×10^-9
할로페리드올	1.37 ×10^-8	1.04 ×10^-7

표1의 데이터로부터 본 발명의 예 1 및 2의 화합물이 D₂및 5-HT_2A수용기의 리간드로서 스페인 특허 제9600323호의 예 2'의 화합물보다 더욱 포텐트(potent)하다는 결론이 나올 수 있다. 비율 D₂/5-HT_2A은 모든 화합물이 표준 할로페리드올보다 우수하다는 것을 보여주며, 이것은 더 낮은 엑스트라피래머들(extrapyramidal) 효과 위험을 가져온다.

화합물	H₁
예 3	3.39 ×10-10
예 6	1.01 ×10-9
예 2'(ES 9600323)	1.20 ×10-9
프로메타진	8.93 ×110-10

그와유사하게, 표 2의 데이터로부터, 본발명의 예 3 및 6의 화합물이 H₁수용기의 리간드로서 스페인 특허 제9600323호에서의 예 2'의 화합물보다 더 포텐트 하고 프로메타진과 동일한 차수이다라는 결론이 도출될 수 있다. 또한, 예 3 의 화합물의 포텐트 정도는 표준 프로메타진보다 더 크다.

본 발명의 화합물은 아포모르핀-유발 클라이밍 경향(apomorphine-induced climbing behaviour)(P.Protais et al: "Psychopharmacology", 50, 1-6, 1976)의 억제 시험에 의해 동물 약학에서의 스페인 특허 출원 제9600323호의 예 2'의 화합물과 비교되었다. 이 실험의 실용적인 수행을 위해, 무게가 22-24 g 나가는 수컷의 스위스 쥐가 사용되었다. 실험 일주일 전에, 동물들은 20-22 ℃의 온도에서 12/12시간 음양 사이클로 수용소에 보관되었고, 음식과 물을 자유로이 접근할 수 있도록 하였다. 실험 2시간 전에, 동물들을 음식에 접근할 수 없도록 하여 단독 우리에 가두었다. 동물들에게 시험 약 또는 0.25% 에이거(agar)가 초기에 구강으로 투여되었다. 60분후에, 아포모르핀이 1 mg/kg의 량으로 피하주사 되었으며, 70분 후에, 동물들의 행동경향이 평가되었다. 두번의 추가적인 평가가 10-분 간격으로 수행되었다.

평가를 위하여, 각 동물은 작은 수직 박스(11×7.5×4.5 cm)의 바닥에 놓여졌다. 박스의 벽은 3-mm 와이어 메시인 측면(폭 7.5 cm)중 하나를 제외하고는 반투명의 메타크릴레이트로 만들어졌다. 동물들의 자세는 2분동안 다음의 기준에 따라 점수가 매겨졌다: 0 = 마루에 4발을 놓음; 1 = 마루에 3발을 놓음; 2 = 마루에 2발을 놓음; 3 = 마루에 1발을 놓음; 및 4 = 4발이 와이어 메시를 잡고 있음. 만약 어느 동물이 2-분의 평가동안에 몇몇의 자세를 취한다면, 각 자세에서 경과된 초가 기록될 것이다. 최종적으로, 평균 점수가 계산되었다. 구강 루트에 의한 화합물의 강직증 행동양상이 쥐들에 있어서 동시에 평가되었고, 효과적인 량 50%(ED₅₀)로서 표현되었다. 얻어진 결과는 클라이밍 경향 시험에 있어서의 억제 량 50%(ID₅₀, mg/kr) 및 강직성 시험에 있어서의 ED₅₀(mg/kr)로 표 3에서 표로 만들어졌다. 시험 화합물의 안전 사용량인 치료 인텍스(TI)가 또한 표 3에 나타내어져 있다.

화합물	클라이밍 ID₅₀	강직성 ED₅₀	TI=ED₅₀/ID₅₀
예 3	0.21	6.79	32.3
예 6	5.87	〉100 (*)	〉17 (*)
예 2' ES9600323	0.25	3.8	15.2
할로페리드올	0.32	2.00	6.25

(*)미결정

표 3의 데이터에 따르면, 본 발명의 예 3 및 6의 화합물은 스페인 특허 제9600323호의 예 2'의 화합물보다 그리고 할로페리드올보다 더 높은 치료 인덱스를 가지며, 이것은 치료량에서 더낮은 엑스트라피래머들 효과 위험의 장점을 확인해주는 것이다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 5 내지 50 mg 사이를 포함하여 1 내지 500 mg 범위의 일일 량으로, 구강, 주사 또는 직장 경로에 의해 정신병 및 정신분열증 치료를 위한 항정신병 약품으로 사용될 수도 있다. 항정신병 약품으로서 일상적인 구강 투여 형태는 용액, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 미립, 시럽 등이 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 2 내지 150 mg을 포함하여 1 내지 500 mg 범위의 일일 량으로, 구강, 주사 또는 직장 경로에 의해 알러지의 치료를 위한 항히스타민제로서 사용될 수도 있다. 알러지의 치료에 있어서의 이들 화합물의 구강 투여를 위해, 용액, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 미립, 시럽등이 투여될 수도 있다. 항알러지 약품으로서, 그것들은 또한 바람직하게는 1 내지 2%를 포함하여 0.5 내지 5% 범위의 농도로 크림, 연고, 로션, 파우더등과 같은 국소 배합물로서 투여될 수도 있다.

예 1 : 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-포르밀-크로멘-4-원

드라이(dry) 디클로메탄 35 ml내에 옥살릴 클로라이드 2 ml(23 m몰)가 들어있는 -70 ℃로 냉각된 용액에 디클로로메탄 10 ml내에 디메틸 술폭사이드 3 ml(42 m몰)가 용해된 용액이 한방울씩 첨가되었고, 그 혼합물은 5분동안 교반되었다. 다음 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-(히드록시메틸)-크로멘-4-원(특허 ES 9600323) 5 g(11 m몰)이 15분동안 수회 나누어 첨가되었고, -70℃에서 30분동안 추가로 교반되었다. 트리에틸아민 15 ml가 한방울씩 첨가되었고, 상온으로 점차 데워지도록 하여 밤새 교반되었다. -20℃로 냉각시켜서, 물 50 ml가 첨가되었고, 그 혼합물은 상온으로 데워지도록 하였고, 유기상은 황산나트륨 상부에 따라지고, 증발되었다. 얻어진 고체는 실리카 젤 관의 크로마토그래피에 의해 정제되었다. CHCl₃:CH₃OH(98:2, v/v)로의 관의 용리전개는 43% 수율로 mp 163-5℃인 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-포르밀-크로멘-4-원 2.12 g이 얻어졌다.

IR(KBr) : 1691, 1652, 1691, 1441 cm^-1

NMR(CDCl₃) : 2.10 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.10 (m, 3H), 4.19 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.24 (dd,1H), 7,69 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).

예 2 : 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-4-옥소크로멘-3-카르복실산 히드로클로라이드

7-(3-클로로프로폭시)-4-옥소크로멘-3-카르복실산 0.87 g( 3 m몰), 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]이속사졸 히드로클로라이드 0.7 g(3 m몰), 무수 탄산칼륨 0.85 g(6 m몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 25 ml중의 소량(촉매량)의 요오드화 칼륨으로 이루어진 혼합물이 89-90℃로 24 시간동안 가열된다. 냉각된 후에, 용액은 125 ml의 물에 부어졌고, 다음 HCl에 의해 pH 7로 중화되었다. 얻어진 침전물은 여과되었고, 물로 세정되어 진공에서 건조되었다. 고체는 60 ml의 0.1M NaOH 내에서 용해되고, 30 ml가 될때까지 물로 희석되었고, 용액은 에틸 아세테이트로 세정되었다. 수용액은 pH 1-2가 될때까지 HCl에 의해 산성화되었고, 얻어진 침전물은 걸러지고 진공에서 건조되어 40% 수율로 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-4-옥소크로멘-3-카르복실산 히드로클로라이드 0.62 g이 얻어졌다.

IR(KBr) : 3100-3700, 1698, 1616, 1447, 1384, 1165, 1121 cm^-1.

NMR (DMSO) : 2.13 (m, 6H), 2.30 (m, 2H, piperidine -2H_aand -6H_a), 2.67(t, J=7.5 Hz, 2H, 0-CH₂-CH₂-CH₂-N), 3.16 (d+m, 3H, piperidine -2H_e, -4H and -6H_e), 4.10 (t, J=6Hz, 2H, 0-CH₂), 6.67 (s, 1H, 8-H), 6,79 (d, J=8.7 Hz, 1H, 6-H), 7.10 (td, J=8.4 and 2.1 Hz, 1H, benzisoxazole-5H), 7.27 (dd, J=8.4 and 2.1 Hz, 1H, benzisoxazole-7H), 7.79 (dd, J=8.4 and 5.4 Hz, 1H, benzisoxazole-4H), 7.79 (d, J=8.7Hz, 1H, -5H), 9.86 (s, 1H, 2-H).

예 3 : 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-메톡시메틸-크로멘-4-원 히드로클로라이드

메탄올중에 2M HCl 20 ml 내의 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-(히드록시메틸)-크로멘-4-원 2 g(4.4 m몰)의 용액이 2 시간동안 환류하에서 가열되었다. 용매는 증발되고 잔류물은 디클로로메틴에 용해되었고, 포화 CO₃HNa 용액으로 세정되었다. 유기상은 증발되었고, 아세토니트릴내에 용해되었고, 에테랄(etheral) HCl 용액의 첨가에 의해 침전되었다. 얻어진 고체는 메탄올로부터 재결정화되어 34% 수율로 mp 219-221℃의 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-3-메톡시메틸-크로멘-4-원 히드로클로라이드 0.75g이 얻어졌다.

IR(KBr) : 1695, 1615, 1443, 1273, 1244 cm^-1.

NMR (CDCl₃-CD₃OD) : 2.25 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H).

예 4 : 7-히드록시-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원

무수알코올 100 ml내의 무수 염화칼슘 5 g(45 m몰)과 에틸 7-히드록시-4-옥소크로멘-2-카르복실레이트의 5 g(21 m몰)의 0 ℃에서 냉각된 현탁액에, 3g의 소듐 보로히드라이드가 몇회에 나누어 첨가되고, 그 혼합물은 상온에서 16시간동안 교반되었다. 추가로 1 g의 소듐 보로히드라이드가 첨가되었고, 2시간 더 교반되었다. 반응 혼합물은 200 ml의 물 내에서 부유되었고, 천천히 HCl에 의해 산성화되었다. 침전물은 걸러졌고, 물에 의해 세정되었고, 진공에서 건조되어 66% 수율로 mp 250-252℃의 고체의 7-히드록시-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원 2.7g이 얻어졌다.

IR(KBr) : 2700-3500, 1650, 1634, 1570, 1458, 1326, 1250, 1101 cm^-1.

NMR (d₆-DMSO) : 3.50 (s, wide, 2H, OH), 4.40 (s, 2H, CH₂OH), 6.20 (s, 1H, 3-H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H, 8-H), 6.92 (dd, J=8.7 and 2.4 Hz, 1H, 6-H), 7.86 (d, J=8.7, 1H, 5-H).

예 5 : 7-(3-클로로프로폭시)-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원

아세톤 100 ml 내의 무수 탄산칼륨 4.3 g(31 m몰), 예 4에서 얻은 화합물 6 g(31 m몰), 1-브로모-3-클로로프로판 6 ml(61 m몰), N,N-디메틸포름아미드의 25 ml 혼합물이 환류하에서 16시간동안 가열되었다. 반응혼합물은 100 ml의 물에 부어졌고, 에틸 아세테이트 100 ml로 추출되었다. 유기 추출물은 100 ml의 물로 2회에 나누어 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 진공에서 증발되었다. 얻어진 잔류물은 25 ml 내의 에틸 에테르 내에서 부유되었고, 걸러졌고, 진공에서 건조되어 50% 수율로 110-112℃의 7-(3-클로로프로폭시)-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원 4.2 g이 얻어졌다.

IR(KBr) : 2600-3500, 1651, 1628, 1592, 1448, 1246, 1099 cm^-1.

NMR (CDCL₃) : 2.28 (m, 2H, O-CH₂-CH₂), 3.76 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂Cl), 4.16 (t, J=6 Hz, 2H, O-CH₂), 4.57 (s, 3H, CH₂OH + OH)f, 6.44 (s, 1H, 3-H), 6.78 (d, J=2,1 Hz, 1H, 8-H), 6.90 (dd, J=8,7 and 2.1 Hz, 1H, 6-H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-H).

예 6 : 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원 히드록시클로라이드

예 5에서 얻은 화합물 3 g(11 m몰), 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-벤조[d]이속사졸 히드로클로라이드 2.88 g(11 m몰), 중탄산나트륨 2.16 g(26 m몰) 및 80 ml 아세토니트릴 중의 요오드화 칼륨 소량(촉매량)의 혼합물이 환류하에서 48 시간동안 가열되었다. 혼합물은 냉각되었고, 물 100 ml에 부어졌고, 클로로포름 100 ml로 추출되었다. 클로로포름 추출물은 물로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 증발되었다. 얻어진 잔류물은 에틸 에테르 내에서 부유되었고, 걸러졌고, 진공에서 건조되어, 40% 수율로 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원 2 g이 얻어졌다.

NMR (CDCl₃) : 2.0-2.2 (m, 8H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H, N-CH₂-CH₂-O), 3.10 (d+m, 3H, piperidine -H_e, -4H and -6H_e), 4.13 (t, J=6.6 Hz, 2H, O-CH₂-CH₂-CH₂), 4.58 (s, 3H, CH₂OH), 6.41 (s, 1H, 3-H), 6.89 (d, J=2,1 Hz, 1H, 8-H), 6.94 (dd, J=8.7 and 2.1 Hz, 1H, 6-H), 7.07 (td, J=8.7 and 2.4 Hz, 1H, benzisoxazole-5H), 7.25 (dd, J=8.7 and 2.4 Hz, 1H, benzisoxazole-7H), 7.71 (dd, J=8.7 and 5.1 Hz, 1H, benzisoxazole-4H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H, 5-H).

히드로클로라이드 : 얻어진 생성물은 클로로포름:메탄올(3:1)의 혼합물 내에 용해되고, HCl 메탄올 용액의 첨가에 의해 침전되어, 고체로서 mp 248-251℃의 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-2-(히드록시메틸)-크로멘-4-원 히드로클로라이드 1.4 g이 얻어졌다.

IR(KBr) : 3300, 2500, 1648, 1603, 1439, 1329, 1122, 1094 cm^-1.

예 7 : 0.025% 주사 배합

1 앰풀(ampoul)에 대한 조성

예 3의 화합물 .................................... 0.5 mg

메틸 p-히드록시벤조에이트 ........................ 1.0 mg

프로필 p-히드록시벤조에이트 ...................... 0.1 mg

이증류수 q.s. .................................... 2.0 ml

예 8 : 0.1% 구강 용액 배합

100 ml 에 대한 조성 :

예 3의 화합물 .................................... 100 mg

메틸 p-히드록시벤조에이트 ........................ 135 mg

프로필 p-히드록시벤조에이트 ...................... 15 mg

소비톨(sorbitol) 70% ............................. 20 mg

소듐 사카린 ....................................... 50 mg

오랜지 에센스(essence) .......................... 0.25 mg

이증류수 q.s. .................................... 100 ml

예 9 : 1 mg 정제 배합

정제 하나에 대한 조성 :

예 3의 화합물 .................................... 1.0 mg

옥수수 전분 ..................................... 32.4 mg

탤크(talk) ....................................... 4.5 mg

수소화 캐스터 오일 ............................... 1.5 mg

락토오스 q.s. .................................. 150.0 mg

예 10 : 5 mg 정제 배합

정제 하나에 대한 조성:

예 3의 화합물 .................................... 5.0 mg

옥수수 전분 ..................................... 43.2 mg

탤크(talk) ....................................... 6.0 mg

수소화 캐스터 오일 ............................... 2.0 mg

락토오스 q.s. .................................. 200.0 mg

예 11 : 10 mg 정제 배합

정제 하나에 대한 조성:

예 3의 화합물 ................................... 10.0 mg

옥수수 전분 ..................................... 40.0 mg

소듐 라우릴 설페이트 ............................ 0.50 mg

예비겔화된 옥수수 전분 .......................... 8.00 mg

스테아르산 마그네슘 ............................. 1.20 mg

락토오스 q.s. ................................. 240.00 mg

예 12 : 1% 국소 크림 배합

100 g에 대한 조성:

예 3의 화합물 .................................... 1.00 g

이소프로필 미리스테이트(myristate)................ 9.00 g

세토스테아릴(cetostearyl) 알코올.................. 6.00 g

프로필렌 글리콜 .................................. 3.00 g

지방산 폴리글리콜 에스테르........................ 5.00 g

올레산 데실 에스테르 ............................. 6.00 g

향료(perfume) .................................... 0.30 g

메틸 p-히드록시벤조에이트 ........................ 0.15 g

프로필 p-히드록시벤조에이트 ...................... 0.02 g

에틸 p-히드록시벤조에이트 ........................ 0.03 g

탈염수 ......................................... 100.00 g

본 발명은 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-YL)피페리딘-1-YL]프로폭시]-크로멘-4-원 유도체로서 정신병, 정신분열증 및 알러지 치료에의 이용에 활용될 수 있다.

Claims

일반식(Ⅰ) :

을 가지며,

여기서, R은 수소, CHO, CH₂OR₂또는 COOH이고; R₁은 수소 또는 CH₂OH이고; R₂는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이며, 치환기 R 및 R₁중 하나는 수소이어야 함을 조건으로 하며.

약학적으로 허용가능한 첨가염 인 것을 특징으로 하는 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-크로멘-4-원 유도체.
제 1 항에 있어서,

R은 CHO, CH₂OR₂또는 COOH이고 R₁은 수소이거나, 또는

R은 수소이고 R₁은 CH₂OH 인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)을 갖는 7-[3-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-yl)피페리딘-1-yl]프로폭시]-크로멘-4-원 유도체.
정신병, 정신분열증 및 알러지의 치료에 사용을 위해, 약학적으로 허용가능한 첨가염임은 물론 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 의거한 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
정신병, 정신분열증 및 알러지 치료용 약학조성물을 제조하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 사용.
제 1 항 또는 제 2 항에 의거한 일반식(Ⅰ), 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 첨가염의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는 것을 특징으로 하는 정신병, 정신분열증 및 알러지의 치료방법.
일반식(Ⅱ):

을 가지며,

R 및 R₁이 일반식(Ⅰ)에 대해 정의된 것과 같으며, X가 바람직하게는 염소 및 브롬중에서 선택된 할로겐인 중간물질과,

일반식(Ⅲ):

을 갖는 중간물질을 반응시키고,

만약 그것의 약학적으로 허용된 염이 얻어질 것이라면, 대응 산과의 선택적인 반응이 뒤따르는 것을 특징으로 하는 제 1 항 또는 제 2 항에 의거한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법.