JPH0446177A

JPH0446177A - ベンゾアゾール誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬

Info

Publication number: JPH0446177A
Application number: JP15335090A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Makino; 哲也牧野; Tetsuya Kato; 徹哉加藤; Takayuki Imaoka; 孝之今岡; Masayuki Kaneko; 正之金子
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1990-06-12
Filing date: 1990-06-12
Publication date: 1992-02-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、ロイコトリエンに対する拮抗作用、さらに抗
アレルギー作用を有するベンゾアゾール誘導体、それの
生理学的に許容される塩、およびそれらを有効成分とし
て含有する医薬品に関する。

［従来の技術］Ｓ　ＲＳ−Ａ　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂ
ｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）は、気
管支および気管支平滑筋の強力な収縮剤であることが知
られており、Ｋｅｌｌａｖａｙらによって、感作モルモ
ットに抗原を添加すると５Ｒ８−Ａが遊離してくること
が示され、アレルギー疾患との関連が示唆されている（
Ｑｕａｒｔｅ＋ｌｙ　ＪＥｘｐ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ、
、　　３０．　１２１　　（１９４０）　）　。また、
５Ｒ８−Ａを投与することにより、気道抵抗の上昇が見
られるなど気管支喘息の重要なメデイエータであること
が示されている［Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｃｈｅ
ｍｏｌｈｅｒ、、　　２３．　２０１　　（１９６４）
、　　Ｊ、　　Ｃｌ１ｎ、　　Ｉｎｖｅｓｔ、　　５３
゜１６７９　（１９７４）、　Ｊ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　
Ｃ１１ｎ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　８２゜３７１　（
１９７ｇ）、　Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　
Ｄｉｓ、、　１１９．４１９（１９７９））　。

この５Ｒ３−Ａの本質は、ロイコトリエンｃ４およびロ
イコトリエンＤ４であることが解明されＣＮａｔｕｒｅ
、　２８５．１０４　（１９８０）　）　、これらロイ
コトリエンの作用を抑制することは、アレルギー疾患の
治療、特に気管支喘息の治療に有効であると考えられる
。

一方、ベンゾアゾール誘導体としては、西独公開特許第
２，３１４，２３８号に次式で示される化合物が抗炎症
薬としての記載がある。

また、合衆国公開特許第４，２９８，７４２号に次式で
示される化合物が抗アレルギー薬として記載がある。

化合物（Ｂ）は、肥満細胞からのヒスタミンの遊離抑制
作用を有するという報告があるものの、化合物（Ａ）、
（Ｂ）いずれにおいても、ロイコトリエンに対する拮抗
作用の記述は全くない。

［発明が解決しようとする課題］本発明者らは、優れたロイコトリエン拮抗作用を有し、
また抗アレルギー作用をも併せ持つ化合物を見い出すべ
く鋭意検討した結果、本発明を完成した。

［課題を解決するための手段）本発明によればミ下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ，は水素原子、低級アルキル基もしくはハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基も
しくはハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子もしくは硫
黄原子を表わし、Ｙは＜ＩＩ　　　−ＣＯ２Ｈ，まｆ、
−は−ＣＯ２Ｒ３であＮす、ここでＲ３は低級アルキル基を表わす）で示される
ベンゾアゾール誘導体およびその生理学的に許容される
塩が提供される。

また、本発明によれば、−船蔵（Ｉ）で示されるベンゾ
アゾール誘導体およびその生理学的に許容される塩を有
効成分とするアレルギー疾患治療薬が提供される。

本発明の低級アルキルとは、一般に炭素数１〜６個を有
する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基、あるいは環状炭
化水素基を表わす。

具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　−ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。望まし
くはメチル、エチル、プロピルである。

ハロゲンとは、一般にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ
素を表わし、望ましくはフッ素、塩素である。

また、置換キノリルメトキシ基がベンゾアゾール骨格に
結合する位置としては、出発原料の入手の容易さを考慮
すると６位が好ましいが、化合物の薬理作用の観点から
は５位も望ましい。

本発明のベンゾアゾール誘導体は、以下の方法により合
成できる。

方法１−１［化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子、Ｙが−ＣＯ２
Ｒ３である化合物（Ｉａ）の合成〕（式中、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３は前記と同義である）化合物（Ｉａ）は、以下の
反応工程によって得ることができる。

化合物（ＩＩ）とトリアルコキシ酢酸エステルとを必要
ならば適当な塩基存在下、例えば炭酸水素ナトリウムの
存在下、６０〜１３０℃で１〜２４時間反応させること
により、化合物（ＩＩＩ）が得られる。

化合物（ＩＩＩ）をジメチルホルムアミドなどの不活性
溶媒中、適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、キ
ノリン誘導体（ＩＶ）と室温〜溶媒の沸点で１〜２４時
間反応させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。

方法１−２［化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子、Ｙ（式中、Ｒ
，ＯＲ２は前記と同義である）化合物（Ｉｂ）は、以下
の反応工程によって得ることができる。

（■）（Ｖｌ）（Ｖｌｌ）（Ｉｂ）化合物（Ｉａ）をエーテル、テトラヒドロフランなどの
不活性溶媒中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素カル
シウムと０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させるこ
とにより、化合物（Ｖ）が得られる。

化合物（Ｖ）をジクロロメタン、クロロホルムなどの不
活性溶媒中、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと０
°Ｃ〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることより、
化合物（ＶＩ）が得られる。

化合物（■）をエタノールなどの不活性溶媒中、適当な
塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルア
ミンと０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させること
により、化合物（■）か得られる。

化合物（■）をジクロロメタン、クロロホルムなどの不
活性溶媒中、適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフ
ィンおよび四塩化炭素で０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時
間反応させることにより、化合物（■）が得られる。

化合物（■）をジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中、適当な酸、例えば塩化アンモニウム中、アジ化水素
酸塩と室温〜溶媒の沸点で、１〜２４時間反応させるこ
とにより、化合物（Ｉｂ）が得られる。

方法２−１［化合物（Ｉ）において、Ｘが硫黄原子、Ｙが−ＣＯ２
Ｒ３である化合物（Ｉｃ）の合成］（式中、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３は前記と同義である）化合物（Ｉｃ）は、以下の
反応工程によって製造てきる。

化合物（ＩＸ）を原料に用い、公知の方法［：Ａｇｒ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　３６．２２１３　（１９７
２））に従って、化合物（ＸＩ）を合成できる。すなわ
ち、化合物（ＩＸ）をカルバモイルチオカルボニルチオ
酢酸のエタノール溶液と室温〜７０℃で１〜７２時間反
応させることにより、化合物（Ｘ）を合成することがで
きる。

化合物（Ｘ）を塩基性水溶液中、例えば水酸化ナトリウ
ム水溶液中、フェリシアン化カリウムと室温〜８０°Ｃ
で１〜７２時間反応させることによリ、化合物（Ｘｌ）
が得られる。

化合物（ｘｌ）を脱水試薬、例えばオキシ塩化１ンと室
温〜１００℃で１〜１２０分反応させることにより、化
合物（Ｘｎ）を得ることができる。

化合物（Ｘｌｌ）を適当な酸、例えばピリジン塩６塩と
５０〜２００°Ｃで１〜５時間反応させるこ２により、
化合物（ＸＩ）が得られる。

化合物（ＸＩ）をジメチルホルムアミドなどの１活性溶
媒中、適当な塩基、例えば炭酸カリウムσ存在下、キノ
リン誘導体（ＴＶ）と室温〜溶媒のξ点で１〜２４時間
反応させることにより、化合セ（ＸＩＶ）が得られる。

化合物（ＸＩＶ）を無水アルコール中、適当な酸え媒、
例えば硫酸と室温〜溶媒の沸点で１〜２４岬間反応する
ことにより、化合物（Ｉｃ）が得られる。

方法２−２［化合物（Ｉ）において、Ｘが硫黄原子、Ｙが−ＣＯ２
Ｈである化合物（Ｉｄ）の合成］（式中、Ｒ，、Ｒ２は
前記と同義である）化合物（Ｉｄ）は、以下の反応工程
にょフて得ることができる。

加水分解（Ｉｃ）　　−〉　（Ｉｄ）化合物（Ｉｃ）をメタノール、エタノールなどの不活性
溶媒中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムと室温〜
溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることにより、化合
物（Ｉｄ）が得られる。

方法２−３［化合物（Ｉ）において、Ｘが硫黄原子、Ｈ−８が＜−Ａである化合物（Ｉｅ）の合成〕（式中、Ｒ，、
Ｒ２は前記と同義である）化合物（Ｉｅ）は、以下の反
応工程によって得ることができる。

Ｎ５（Ｉｃ）　　　−〉　　（Ｉｅ）化合物（Ｉ　ｃ）をジメチルホルムアミドなどの不活性
溶媒中、適当な酸、例えば塩化アンモニウム中、アジ化
水素酸塩と室温〜沸点で１〜２４時間反応させることに
より、化合物（ｒ　ｅ）が得られる。

また、置換キノリン体（ＩＶ）は方法３に示される反応
工程によって得ることができる。

方法３化合物（ＸＶ）を原料に用い、公知の方法（Ｄｏｂｎｅ
ｒ　ｖａｎ　Ｍｉｌｌｅｒ反応）に従い、化合物（Ｘ■
）を得ることができる。すなわち、化合物（ＸＶ）をク
ロトンアルデヒドと、塩酸中、塩化亜鉛を用いて反応さ
せることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる
。

化合物（ＸＶＩ）をジクロロメタンなどの不活性溶媒中
、酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸と一２０〜０℃
で１〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｘ■）
か得られる。

化合物（Ｘ■）をジメチルホルムアミドなどの不活性溶
媒中、酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテル錯体の存
在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させる
ことにより、化合物（ＩＶ）を得ることかできる。

上記各合成法において、中間体および目的化合物は、通
常用いられる精製法、再結晶、各種クロマトグラフィー
などにより単離精製することができる。

さらに、本発明には生理学的に使用可能な下記の塩も包
含される。

本発明化合物（Ｉ）か、カルボキシル基あるいはテトラ
ゾイル基を有する場合は、無機塩基との塩、すなわちア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。ある
いは有機塩基との塩としては、アルキルアミン塩、ヒド
ロキシルアミン塩、例えばトリエチルアミン塩などが挙
げられる。

一方、キノリン環の塩基性に注目した場合、無機酸との
塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、あるいはフマル酸塩、シュ
ウ酸塩といった有機酸との塩などが挙げられる。

本発明化合物の有効量を含む治療剤を臨床において投与
する場合、各種の列形で使用可能である。

その列形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤、
トローチ剤、液剤、半開、注射剤などを包含し、これら
は医薬上許容される賦形剤を配合して製造される。

賦形剤としては、次のようなものを例示することかでき
る。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニト
ール、ばれいしょでんぷん、アミロペクチン、その他各
種でんぷん、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチ
ルセルロース、ｌ＼イドロキシエチルセルロースなど）
、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルンウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブ油、ビーナツツ油、ゴマ油などの植物油、パ
ラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレング
リコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、
調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、および
その他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤の投与量は主として症状により左右され
るが、１〜２０００ｍｇ／人／日であり、投与回数は１
日１回、または数回に分けて投与するのが好ましい。

上記各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の好ましい
具体例を表１に示す。

表表（つづき）［実　施　例コ以下、参考例および実施例により本発明をさらに詳しく
述べるか、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

参考例１６−クロロ−２−メチルキノリンｐ−クロロアニリン１５．１８ｇ　（０，１１９ｍｏｌ
　）をエタノール９０ｍ１に溶解し、濃塩酸９゜８ｍｌ
を加えた。塩化第２鉄・６水和物４５．１ｇ（０，１６
７ｍｏΩ）、塩化亜鉛１．　６８ｇ　（１２゜３　ｍｍ
ｏΩ）を加え、６０℃に加温した。クロトンアルデヒド
８．７ｇ　（０，１２４ｍｏ、Ｑ）を滴下後、２時間還
流した。−晩装置し、２０％水酸化ナトリウム水溶液で
中和後、エーテル抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、表題化合物８．５１ｇを
得た（収率３９％）。

ｍｐ　：　９４〜９６℃ Ｉ　Ｒ：　１６０１．１４９３．１３７３．１３０３．
１０６９．８７８８３３、　８０８．　６４２　ｃｍ−
’参考例２〜７以下、参考例２〜７は、対応する２−メチルキノリン誘
導体を用いて、参考例１と同様の操作を行なうことによ
り目的物を得た。

６−ｎ−ヘキシル−２−メチルキノリン（参考例２）　
　　　（ｏｉｌ）Ｉ　Ｒ：　２９２８．１６０３．１５６４．１４９７．
１４６２．１３９８゜１３７９、１３１１１２２２．１
１２０．８９０．８３２ｃｍ−’２−メチルー６−ｉ−
プロピルキノリン（参考例３）　　　　（ｏｉｌ）Ｉ　Ｒ：　２９６０．２９００．１５９５．１５１０．
１４７０．１２９５゜１２１５、１１０５．８８５．８
２０ｃｍ’６−シクロへキシル−２−メチルキノリン（
参考例４）　　　　（ｏｉｌ）Ｉ　Ｒ：　２９２０．１６０３．１５Ｂ８．１４９７．
１４８１．１４５０゜１２２４、１１２０．８７８．８
３５．８１０　ｃｍ−’７−クロロー２−メチルキノリ
ン（参考例５）ｍｐ　：　７４〜７６℃ Ｉ　Ｒ：　１６１１．　１５９９，１４９７．　１０６
９．　９１５．　９０．３゜８３９、　７７７ｃｍ”’ ７−フルオロ−２−メチルキノリン（参考例６）Ｃｏｉ
ｌ）Ｉ　Ｒ：　１．６３２．１６０３．１，５１２．１３３
ｇ、　１２５１．１２１０゜１１Ｂ６．８７０．８４１
ｃｍ” ２．７−シメチルキノリン（参考例７）ｍｐ：５７〜６
０°Ｃ（ｌｉｔ、　５８〜６０°Ｃ）ＩＲ・１，６０５
．１４９７．１４７５．１２１０．１１０９．８８０゜
８２５　ｃｍ−’ 参考例８６−クロロ−２−メチルキノリンＮ−オキシド参考例１
て得られた６−クロロ−２−メチルキノリン２．　６４
ｇ　＜１４．　９１０［ＤｏΩ）とｍ−クロロ過安息香
酸４．７５ｇ　（２７，５ｍｍｏ、Ｑ）とをジクロロメ
タン４０ｍ１に溶解し、０℃で９時間撹拌した。有機層
をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧上溶媒を留去し、表題化合物２．
２１ｇを得た（収率７７％）。

ｍｐ　：１３８〜１４０°ＣＩＲ：　３０４２゜１５５７゜１５１０゜１．３３０゜１２４７゜１２０１゜９０１゜７７７　　ｃｍ−１参考例９〜１４以下、参考例９〜１４は、参考例２〜７で得られた対応する化合物を用いて、参考例８と同様の操作を行なうことにより目的物を得た。

ｍｐ　：２９〜３２°Ｃ：　２９２２゜１５７４゜１３３Ｂ。

１２０１゜８１０　ｃｍ−’ ＩＲ２９６６゜１５７６゜１３４０゜１２５１゜１２０５゜１０９８゜９２６゜８３２゜６６９　ｃｍ−’ ＩＲ・２９２Ｂ。

２８５４゜１５７６゜１５１０゜１４５０゜１３３４゜１２９９゜１２５３゜１２０９゜８２２゜７９３゜７４５　　ｃｍ−’ （参考例１２）ｍｐ・１１７〜１２０℃ ＩＲ・３３５０．１５６２．１５１２．１４４４．１３
３４゜１２３８、１２１０．１１１２．８３９　ｃｍ’
１２４７゜ｍｐ　：１０２〜１０４℃ Ｉ　Ｒ：　３３７８．１５２４，１３４４．１２Ｂ１，
１２４５，１２１４１１６４、　８６８．８５３．７３
５　ｃｍ−’２．７−ジメチルキノリンＮ−オキシド（
参考例Ｉ　Ｒ：　３３８８．１６０５，１５６８．１５
２０．１４４６．１３４２゜１２４７、　１２０５．　
８４７　ｃｍ−１参考例１５６−クロロ−２−クロロメチルキノリン参考例８で得ら
れる６−クロロ−２−メチルキノリンＮ−オキシド１．
４７ｇ　（７，５９ｍｍｏ、Ｑ　）とｐ−１ルエンスル
ホニルクロリド２．０６ｇ（１０，８ｍｍｏΩ）とをジ
メチルホルムアミド３５ｍ１に溶解し、三フッ化ホウ素
エーテル錯体２゜１ｍｌを滴下した。８０℃で３時間撹
拌後、減圧下溶媒を留去、酢酸エチルで抽出、有機層を
希アンモニア水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、表題化合物８４７ａ＋ｇを得た（
収率５３％）。

ｍｐ　：１０４〜１０７°ＣＩ　Ｒ：　１５９７．１４９１．１１９１．１０７７、
８８６．８３５゜８０６、７４３．７２７　ｃｍ−’ 参考例１６〜２１以下、参考例１６〜２１は、参考例９〜１４て得られる
対応する化合物を用いて、参考例１５と同様の操作を行
なうことにより目的物を得た。

Ｉ　Ｒ：　２９３０，１５９９，１５６８．１４９９．
１４Ｂ０，１３７９゜１２５５、　８３２．　７２９ｃ
ｍ’ Ｒ＋　２９６６゜１５９９゜１４９９゜１４６２゜１２５７゜８３７゜７３１　ｃｍ’ ｍｐ　：５３〜５６℃ ＩＲ２９２４゜２８５６゜１５６２゜１４５４゜８８２゜８４１゜７３１　ｃｍ−’ ｍｐ　：９６〜９８°Ｃｒ　Ｒ：　１６１１゜１５９７゜１４９５゜１４１７゜１１３１゜１０７１゜９０１゜８５１゜７５４゜７２５゜８５２　ｃｍ”” 例２０）ｍｐ　：１３７〜１４０℃ ＩＲ：　３０５２゜１６３２゜１５１４゜１２４７゜１１６４゜８９９゜７２３゜６９８ｃｍ” ｍｐ　：１５９〜１６１℃ ：　　２９７２゜１６２ｇ。

１５９９゜１５１０゜８５１゜７１９゜６４６　ｃｍ−’ 参考例２２４−アミルゾルンノール塩酸塩９９８ｍｇ（９７％、５
．　９９　ｍｍｏｌ）　）　、炭酸水素ナトリウム５９
５ｍｇ　（６，０１ｍｍａｌｌ　）　、）リエトキシ酢
酸エチル４ｇ　（１９，４ｍｍａｌｌ　）を１００°Ｃ
で１３時間撹拌した。冷却後、ｎ−ヘキサンを加え結晶
をＰ別、ｎ−へキサン、次いて水で洗浄した。アセトン
−ｎ−ヘキサンより再結晶して、エチル６ヒドロキンヘ
ンゾオキサゾールー２−カルボキシレート１．０７ｇを
得た（収率８７％）。

ｍｐ　：　１９９〜２００°ＣＩ　Ｒ：　３２８０．１７３０．１２４０ｃｍ−１実施
例１参考例２２で得られたエチル６−ヒトロキシベンゾオキ
サゾールー２−カルボキンレート４３９１ｇ　（２，１
２ｍｍｏＲ）と炭酸カリウム９００　ｍｇ（６，５２ｍ
ｍｏｌ）と２−クロロメチルキノリン塩酸塩４２２ｍｇ
　（１，９７ｓａ＋ｏｆｆ　）とをジメチルホルムアミ
ド５ｍｌ中、室温で２４時間、８０℃で４時間撹拌した
。水を加え結晶を戸別し、表題化合物４２６＋ａｇを得
た（収率６２％）。

ｍｐ　：１０７〜１０８℃ Ｉ　Ｒ：　１７３０．１６２０．１５４０．１２Ｂ０．
１１４０゜１１００ｃｍ”’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：６１．３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ＪＨｚ）、　４．４２（
２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，３Ｈｚ）。

５．４９（２Ｈ，Ｓ）、　７．２８（Ｌ）Ｉ、ｄｄ、Ｊ
−８，５，２，４Ｈｚ）。

７．６４（ｌ）Ｉ、Ｏｌ）、　７．６６（ＬＨ，ｄ、Ｊ
−２，４Ｈｚ）、　７．７４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈ
２）、　７．７８〜７．８２（ＬＨ，ｍ）、　７．８６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ）、　８．０１（ＬＨ，ｄ
、Ｊ−７，９Ｈｚ）。

８．０４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、　８．４５（
ｉｔ（、ｄｌ＝８．６Ｈｚ）実施例２参考例２２で得られたエチル６−ヒトロキシベンゾオキ
サゾールー２−カルボキシレート２．０３ｇ　Ｃ９，８
１ａ＋［Ｉｌｏ、Ｑ　）と炭酸カリウム２．９０ｇ　（
２１，ＯｍｍｏＲ）と参考例１９で得られた７−クロロ
−２−クロロメチルキノリン１．　９３ｇ（９，１０＋
ｎｏ！ｌ　）とをジメチルホルムアミド５ｍｌ中、実施
例１と同様の操作を行ない、表題化合物２．８７ｇを得
た（収率８７％）。

ｍｐ　：　１３６〜１３９°ＣＩ　Ｒ：　１７３６．１６３０．１６１５．１５４７．
１４９１．１２６５゜１１４７、１１１２．８４３　ｃ
ｍ−’ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）： δ１．３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３！（ｚ）、　４．４
２（２Ｈ，ｑ、、Ｉ’７．３Ｈｚ）。

５．４９（２Ｈ，Ｓ）、　７．２８（ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ
−９，２，２，４Ｈｚ）。

７．６６（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，４！（ｚ）、　７．６７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．７７（ｌ）ｌ、ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　７．８８
（ＬＨ，ｄ、Ｊ〜９．２Ｈｚ）。

８．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　８．０９
（ＬＨ，Ｓ）　、　８．５０（ｉｔ（、ｄ、Ｊ−８，５
Ｈｚ）参考例２３２−ヒドロキンメチル−６−（２−キノリルメトキシ）
ベンゾオキサゾール塩化カルシウム４３５ｍｇ　（３，９２ｍｍｏｌ）　）
、水素化ホウ素すトリウム３００ｍｇ（７，９４ｍｍ。

Ｉ）をテトラヒドロフラン１０ｍＩ中、１時間還流した
。冷却後、実施例１て得られたエチル６（２−キノリル
メトキシ）ベンゾオキサゾール２−カルボキシレート４
７０Ｉｌ１ｇ　（１，３５ｍｍｏＲ）を加え１晩撹拌し
た。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１５９ｍ
ｇを得た（収率３９％）。

ｍｐ　：　１５３〜１５５°ＣＩ　Ｒ：　３１００．１８２０．１６００．１４８５．
１４３０．１３１０゜１１４５、１０３５．８３０．８
００．７８５．７４５ｃｍ−’参考例２４参考例２３で得られた２−ヒドロキシメチル６−（２−
キノリルメトキン）ベンゾオキサゾール１４６ｍｇ（０
，４７７ｍｍｏ（１）と二酸化マンガン１２３ｍｇ　（
１，４２ｍｍｏＤ　）とをクロロホルム８ｍｌ中６０’
Ｃて１晩撹拌した。二酸化マンガンをＰ別後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物
８４　ｍｇを得た（収率５８％）。

ｍｐ：１１５〜１１７°ＣＩ　Ｒ：　１７００．１６２０．１６００．１５３０．
１４９０．１２．ｉｏ。

１２２０、４１５０．１１２０．１０５０．８２０　ｃ
ｍ−’参考例２５参考例２４で得られた６−（２−キノリルメトキシ）ベ
ンゾオキサゾール−２−カルボアルデヒド８２ｍｇ　（
０，２７ｍｍｏｌ）　）と塩酸ヒドロキシルアミン２５
ｍｇ　（０，３６ｍｍｏ、Ｑ　）　、炭酸ナトリウム２
０ｍｇ　（０，１９ｍｍｏＲ）とをエタノール４ｃｎｌ
中、３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加え沈
殿物を戸別して、表題化合物６５ｍｇを得た（収率７６
％）。

Ｉ　Ｒ：　３４００，１６２０，１６００．１４９０．
１２ｇ５，１１５０゜１１２０．　１０２０．　８２０
　ｃｍ”参考例２６参考例２５で得られた６−（２−キ、７リルメトキシ）
ベンゾオキサゾール−２−アルドキシム１２２ｍｇ　（
０，３８２ｍｍｏＮ　）と四塩化炭素０．０８ｍ１、ト
リエチルアミン０．１１ｍ１、トリフェニルホスフィン
２９６ｍｇ　（１，１３ｍｍｏρ）とをジクロロメタン
５ｍｌ中、７時間還流した。減圧上溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
６５ａ＋ｇを得た（収率５６％）。

Ｉ　Ｒ：　２２５０．１８２０．１６００．１５３０．
１４９０．１４３０゜１３００、１２０５．１１４０．
１０１５．８３０　ｃｍ−’実施例３合物３）参考例２６で得られた２−シアノ−６−（２キノリルメ
トキシ）ベンゾオキサゾール６０ｍｇ（０，２０ｍａ＋
ｏＩ）とアジ化ナトリウム２５１１Ｉｇ（０，３８■ｏ
（１）　、アニリン塩酸塩７望ｇとをジメチルホルムア
ミド１ｍｌ中、８０°Ｃで３０分撹拌した。冷却後、水
で希釈し酢酸酸性にし、沈殿を戸別した。ジメチルホル
ムアミドより再結晶し、表題化合物７８ＩＩ１ｇを得た
（収率７０％）。

ｍｐ＋２２４〜２２７℃（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　１Ｂ３０．１６００．１５８０．１４９０．
１４３０．１３８５゜１２９０、１１４５．８２０　ｃ
ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：６５．５９（２）（、Ｓ）、　７．３０＜ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ〜８．８，２．４Ｈｚ）。

７．７１（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、　７．７４（
ＬＨ，ｄ、Ｊ”２．４Ｈｚ）。

７．８４（ＬＨ，ｄ、Ｊ〜７．３Ｈｚ）、　７．８７（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，３゜１．５Ｈｚ）、　　７．８９
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、　　８．０９（１１１
，ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、　８．１３（１）１．ｄ、Ｊ
−８，８Ｈｚ）、　８．６０（１１（、ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）参考例２７シー２−イルメトキン）ベンゾオキサゾール実施例２で
得られたエチル６−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）ベンゾオキサゾール２−カルボキンレートを原
料に用い、参考例２３と同様の操作を行ない、表題化合
物を得た。

Ｉ　Ｒ：　３３３０．３１９６．１６１５．１４８９．
１４３９．１１１４゜１０７７、１０４２．８４５．８
２２ｃｍ−１参考例２８参考例２７て得られた２−ヒドロキシメチル−６−（７
−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンゾオキサゾ
ールを原料に用い、参考例２４と同様の操作を行ない、
表題化合物を得た。

Ｉ　Ｒ：　１６９８．１６１８．１５３５．１４９１．
１２３ｇ、　１２１４゜１１４７、１０７５．８４３　
ｃｍ’ 参考参考つ参考例２８で得られた６−（７−クロロキノリン−２−
イルメトキン）ヘンジオキサゾール−２カルボアルデヒ
ドを原料に用い、参考例２５と同様の操作を行なうこと
により、表題化合物を得た。

Ｉ　Ｒ：　３１５２．１６１５．１５０２．１４９１．
１２８４．　Ｌｌ、５４゜１１２５、１０１５．８４３
　ｃｍ” 参考例３０参考例２９で得られた６−（７〜クロロキノリン−２−
イルメトキシ）ベンゾオキサゾール−２＝アルドキシム
を原料に用い、参考例２６と同様の操作を行なうことに
より、表題化合物を１Ｍだ。

Ｉ　Ｒ：　２２５２．１Ｂ２８．１４９７．１３４２．
１２９２．１２０３゜１１３９、１１２５．１０６９．
１０４８．８５５．８０４ｃｍ−’実施例４参考例３０で得られた６クロロキノリシー２−イルメトキシ）−２−シアノベンゾオキサゾー
ルを原料に用い、実施例３と同様の操作を行なうことに
より、表題化合物を得た。

ｍＩ）：　２５６〜２５９℃（ｄｅｃ、）Ｊ　Ｒ：　１
６２０．１４８９．１４３７．１２８Ｌ　１２２ｇ、　
１１４３゜１１１４、８５５．８２４ｃｍ’ ’Ｈ，−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６５．５２（２Ｈ，Ｓ）、　７．２７（Ｌｌ（、ｄｄ、
Ｊ＝８．６．２．５ｆ（ｚ）。

７．６８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，６，１，８Ｈｚ）、　
７．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）、　７．７９（
１Ｂ、ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　７．８５（ＬＨ，ｄ、
Ｊ−８，４，Ｈｚ）、　８．０８（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝８
．５ｔ（ｚ）、　８．１０（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−２，４Ｈｚ）、　８．５１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，５
Ｊ（ｚ）参考例３１２−シアノ−６−ヒトロキシベンゾチアゾールビリジン
塩酸塩１３．２ｇを２００℃に加熱し、この中に２−シ
アノ−６−メドキシベンゾチアゾール１．　０７ｇ　（
５，６３ｍｍｏρ）を加え、１時間撹拌した。冷却後、
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、沈殿を戸別して表題化
合物７３２ｍｇを得た（収率７４％）。

ｍｐ　　＋　　２１０〜２１２　℃　（ｌｉｔ、　　２
１２〜２１５　　°Ｃ）Ｉ　Ｒ：　３２３０．２２３０
．１６００．１４６０．１２４０゜８３５　ｃｍ−１参考例３２２−シアノ−６−（２−キノリルメトキシ）ベンゾチア
ゾール参考例３１て得られた２−シアノ−６−ヒドロキシベン
ゾチアゾールを原料に用い、実施例１と同様の操作を行
なうことにより、表題化合物を得た。

ｍｐ：１３８〜１４０℃ Ｉ　Ｒ：　２２３０．１６００．１４８０．１２Ｂ０．
１２２０．１０６０゜８３５　ｃｍ’ 実施例５参考例３２て得られた２−シアノ−６−（２−キノリル
メトキシ）ベンゾチアゾール５００　ｍｇ（１，５８１
Ａｍｏρ）と硫酸１０ｍ１、無水エタノール３０ｍ１を
１時間還流した。炭酸ナトリウム水溶液で中和後、酢酸
エチル抽出した。ｈ′機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上溶媒を留去、残渣をシリカケルカラムクロマト
クラフィーで精製し、表題化合物２６５ｍｇを得た（収
率４６％）。

ｍｐ　：１４５〜１４７°ＣＩＲ・１７００．１６００．１，５００．１２５０．１
２２０゜１０６０ｃｍ’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）：６１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７ＪＨｚ）、　４．４３（
２１１，ｑ、Ｊ−７，３Ｈｚ＞−５，５４（２Ｈ，Ｓ）
、　７．４３（１１（、ｄｄ、Ｊ−９，１，２，４Ｈ２
）。

７．６４（ｉｔ（、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　７．７３
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，９ｆ（ｚ）。

７．８０＜ＬＨ，ｔ、Ｊ−７ＪＨｚ）、　７゜９６（ｉ
ｆ（、ｄ、Ｊ−３，１Ｈｚ）　。

８、（ＩＬ（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，３ｆｌｚ）、　　８．
０４（ＬＨ，ｄ、ノー９．２Ｈｚ）。

８．１６（Ｅ、ｄ、Ｊ−９，１１（ｚ）、　８．４５（
１）Ｉ、ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）実施例６実施例５で得られたエチル６−（２−キノリルメトキン
）ベンゾチアゾール−２−カルポキシレト４．１ｍｇ　
（０，１１１１Ｉｒｎｏｌ　）をエタノール３ｍＩ、２
規定水酸化ナトリウム水溶液Ｂｃｎｌ中、室温で１晩撹
拌した。冷却しながら酢酸酸性にし、沈殿を戸別して表
題化合物３１ｍｇを得た（収率８２％）。

ｍｐ　：　２４２〜２４４９Ｃ（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　
３４５２．１６３０．１５０６．１３７７、１２６５．
１２１６゜１１０４、１０６９．８４７．８２０ｃｍ−
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６５．４４（２１！、Ｓ）、　７．２３（１１１，ｄｄ
、Ｊ−８，８，２，４，ｌ１ｚ）。

７．６３（１１１，ｔｄ、Ｊ＝８．３．Ｌ、０１１ｚ）
、７．７１（１０，ｄ、Ｊ＝２．４１１ｚ）、　７．７
２（ｌＩｌ、ｄｌ−８，３１１ｚ）、　７．８０（ｌ１
１．ｔｄＪ−８，Ｌｌ、４ｔ（ｚ）、　７．旧（１１１
，ｄ、Ｊ−８，８）（２）、　８．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ
−７，３Ｈｚ）、　８．０４（１１１，ｄ、Ｊ＝８．３
１１ｚ）。

８．４３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）実施例７物７）参考例３２で得られた２−シアノ−６−（２−キノリル
メトキシ）ベンゾチアゾールを原料に用い、実施例３と
同様の操作を行なうことにより、表題化合物を得た。

ｍｐ　：　２３４〜２３６℃（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　１
６７１．１６０３．１５７２．１５１０．１４６６、１
４３３゜１４０２、１２６１．１２２６．１０７５．９
７５．９１７゜８３２　ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６　）δ５．６０（２
Ｈ，Ｓ）、　７．４４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，８，２，
４Ｈｚ）。

７．７１（ＬＨ，ｔ、Ｊ−８，３Ｈ２）、　７．８４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，８Ｈ２）。

７．８９（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）、　８．０４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ）。

８．１０（ＬＨ，ｄ、Ｊ’７．３ｔ４ｚ）、　８．１４
（ＬＨ，Ｓ）、　８．１６（ＩＨ，Ｓ）、　８．６１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，３Ｈ２）参考例３３〜３９以下の参考例３３〜３９は、２−シアノ−６ヒドロキシ
ベンゾチアゾールと参考例１５〜２１で得られる対応す
る２−タロロメチルキノリン誘導体とを、実施例１と同
様の操作を行なうことにより目的物を得た。

ｍｐ　　：１７３〜１７７°ＣＩＲ：　２２３２゜１６０１゜１４８３゜１２７２゜１２６１゜１２２４゜１０６５゜８３０　ｃｍ−’ ｍｌ）：　１０１〜１０４°ＣＩ　Ｒ：　２９２６゜２８５８゜２２３２゜１６０３゜１５５１゜１４７７゜１３７９゜１２６７゜１２２４゜１１３３゜１０５２゜８７０゜８３０゜８１２ｃｍ−’ ｍｐ：１２６〜１３０°ＣＩＲ：　２９６２゜２２２ｇ。

１５９９゜１４７９゜１２５９゜１２２４　ｃｍ　” ｍｐ　：１６７〜１６９°ＣＩＲ：　２９２８゜２８５６゜２２３２゜１６０３゜１５４９゜１２６７゜１２２ｇ。

１１３１゜１０５４゜８３０　ｃｍ” ｍｐ　：１６３〜１６５°ＣＩ　Ｒ：　２２３２，１６０３，１４９９，１４８１．
１３２８．１２Ｂ５゜１２１４、　１０７１．　８５５
．　８４１ｃｍ”ＩＲ・２２３２．１６３０，１６０１
，１５５３．１５１６，１４８１゜１２６７．１２１４
，１１６２，１１２７，１０６９，８５３゜８３５　ｃ
ｍ−’ ｍｐ　：１５１〜１５４９ＣＩ　Ｒ：　２２３２，１６０５，１５５５．１５１０．
１４ｇ３，１２７０゜１２１Ｂ、　　１１３１．　１０
７３．　８５１．　８１０ｃｍ”実施例８〜１４以下の実施例８〜１４は、参考例３３〜３９で得られた
２−シアノベンゾチアゾール誘導体を原料に用い、実施
例３と同様の操作を行なうことにより目的物を得た。

ｍｐ　：　２２６〜２２８°Ｃ（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　
１６９８．　１６０１．　１５６２．　１４９５．　１
４６４．　１２５９゜１２２２、１０７１．９７３．９
１７．８３２　ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　　：６５．５１（２ｔ（、Ｓ）、　７．４１（ｌ）
１．ｄｄ、Ｊ−８，３，２，９Ｈｚ）。

７．８０（ｌｔ（、ｄ、Ｊ”８．３Ｈｚ）、　７．８１
（ｌｔＬｄｄ、Ｊ〜９，３．２．４１ｉｚ）　、　　８
．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，９Ｈｚ）　、　　８．０６
（１！ｌ、ｄ、Ｊ−９，３ｔｌｚ）、　８．１２（ＬＨ
，ｄ、Ｊ−８，８ｔｌｚ）、　８．１７（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　　８．４４（ｌ１１．ｄ、Ｊ＝８
．８１１ｚ）ｍｐ：２００〜２０２°Ｃ（ｄｅｃ、）Ｉ
　Ｒ：　２９２６．　２８５８．　１６５７．　１６０
３．　１５Ｂ２．　１４９９゜１４６０、１２６３．　
１２２６．　８３３　ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　　：δ ０．８５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、　　１．３０
（６Ｈ，ｍ）、　　１．６７（２１１，ｍ）、　　２．
７８（２ｔ（、ｔ、、Ｉ’７．８Ｈｚ）、　　５．４７
（２Ｈ，Ｓ）。

７．３６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，８，２，４ｔｌｚ）、
　　７．６６（ｌ）１．ｄｄ、Ｊ−８，３，１，４Ｈｚ
）、　　７．６９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ）、　　
７．７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ〜１．４Ｈｚ）、　７．９５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，４Ｈ２）。

７．９７（ｉｔ（、ｄｉ−８，３Ｈｚ）、　　８．０６
（ｌ）（、ｄ、Ｊ〜８．８Ｈｚ）。

８．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ）ｍｐ　：　２２
４〜２２７°Ｃ（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　１６０５，１５
７２．１５０２，１４６０，１４４４．１２６１゜１２
２４、　１０Ｂ９．　９６９．　８４１ｃｍ”’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　　：δ　１．３０６）（、ｄ
、Ｊ−６，８１（ｚ）、　　３．１ＨＩＩｌ、５ｅｐｔ
ｅｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　　７．４０（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ−９，３，２゜４Ｈｚ）、　　７．７０（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　　７．７４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８
，８，１，９Ｈｚ）、　　７．８Ｈ１ｌ（、ｄｊ＝１．
５ｆ（ｚ）、　　７．９８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
）、　　８．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．４ｔｌｚ）、　
　８．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−９，３ｔｌｚ）、　　８．
３８（ｌＨ，ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ）６−（６−シクロへ
キシルキノリン−２−イルメｍｐ：２２７〜２３０℃（
ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　２９２６．　２８５４．　１６０３．　１５
６８．　１４５０．　１２６１゜１２２４、８３３　ｃ
ｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）： δ１．２〜１．９（ＩＯＨ，ｍ）、　２．７１（ＩＨ，
ｔ、Ｊ−ＬＬ、７Ｈｚ）。

５．４８（２Ｈ，Ｓ）、　７．３９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−
９，３，２，４Ｈｚ）。

７．６９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７．７０（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

７．７８（ＬＨ，Ｓ）、　７．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８
，８Ｈｚ）、　７．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，４Ｈ２）
、　８．１０（１１（、ｄ、Ｊ−９，３Ｈ２＞。

８．３０（ＬＨ，ｄ、Ｊ〜８．３Ｈｚ）ｍｐ：２５４〜
２５６°Ｃ（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　１６０９．　１５７
２．　１４９９．　１４６Ｂ、　　１４２７．　１２６
３゜１２２４、１０８３．９７３．９１３．８５５　ｃ
ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　　：δ ５．５１（２Ｈ，Ｓ）、　７．４０（ｌＩｌ、ｄｄ、Ｊ
−９，２，２，４ｆｌｚ）。

７．６７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，３，２，０Ｈ２）、　
７．７７（１［（、ｄ、Ｊ−８，８ｔｌｚ）、　７．９
９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，４１１ｚ）、　８．０８（１）
（、ｄ、Ｊ−８，８１１ｚ）、　　８．１０（ｌｔｌ、
Ｓ）、　８．１１（１０，ｄ、Ｊ−９，２１１ｚ）、　
８．５０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ）ｍｐ：　２６０
〜２６４℃（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　１６０３．１５７２
．　１５１６．１４６６、　１４３９．１２５９゜１２
２４、９７５．　’ＪＬ７．８５９．８３０ｃｍ−’’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：６５．５１（２Ｈ，Ｓ）、　７．４２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
−８，８，２，４Ｈｚ）。

７．５８（１１（、ｔｄ、Ｊ−８，８，２，９Ｈ２）、
　７．７３（ｌｌ（、ｄｊ−８，８Ｈｚ）、　７．７９
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１０，２，２，９Ｈｚ）、　８．０
１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ）、　８．１２（ＬＨ，
ｔ、Ｊ−３，４ｔ（ｚ）。

８．１４（ＬＨ，ｔ、Ｊ−３，４１１ｚ）、　８．５０
（１１１，ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ）チアゾール（実施例１４、化合物１４）ｍｐ　＋　２３６〜２３８℃　（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　
Ｊ、６０Ｌ、１４６６．１２６３，１２６６．１０７７
．９７５゜８５３、　８３２．　８０６　ｃｍ−’ＩＨ
−ＮＭＲ（Ｄ〜ｆｆ５Ｏ−ｄｅ）　　：δ　２．５４（
３１１，Ｓ）、　５．４８（２Ｈ，Ｓ）、　７．４０（
Ｌ）１．ｄｄ、Ｊ−９，３，１，９Ｈｚ）、　　７．４
７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，３１１ｚ）、　　７．６６（ｉ
ｔ（、ｄ、Ｉ−８，３Ｈｚ）、　７．８３（ＬＨ，Ｓ）
、　７．９０（１１！、ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ）、　７．
９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，９Ｈ２）、　８．１１（ＬＩ
Ｌｄ。

Ｊ−９，３Ｈｚ）、　　８．３８（ＬＨ，ｄｌ−８，８
Ｈ２）参考例４０４−メトキシ−２−メチルアニリン１．９８ｇ（１４，
４ｍ１ｌｌｏＲ）　、Ｅ　ｔＯＨ−水（ｌ　：　１）２
０ｍ１、カルバモイルチオカルボニルチオ酢酸溶液７５
ｍｌ　［Ａｇｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　３６．
２２１３　（１９７２）に従い調製〕を室温で１晩撹拌
した。希硫酸でｐＨ６〜７に調製後、エタノールを留去
し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧上留去し、結晶１．４０ｇを得た。この結
晶を１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、フェリシ
アン化カリウム２０ｇの水溶液（４０ｍｌ）に滴下した
。室温で１時間撹拌後、沈殿を戸別し表題化合物５２２
ｍｇを得た（収率１６％）。

ｍｐ：１３０〜１３２°ＣＩ　Ｒ：　３４６２．３１４８．１６９２．１５９３．
１４５９．１３９ｇ。

１２７８、１２２８．１１４１．８２２　ｃｍ−’参考
例４１２−シアノ−６−メドキシー４−メチルベンゾチアゾー
ル参考例４０で得られた６−メドキシー４−メチルベンゾ
チアゾール−２−カルボキサミド４７４ｔａｇ　（２，
１４ｍｔｐｏｌ）　）とオキシ塩化リン１１ｍ１とを２
０分間還流した。オキシ塩化リンを減圧下留去後、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿を戸別し、目的物３
４３ｍｇを得た（収率７９％）。

ｍｐ　：１４８〜１４９℃ Ｉ　Ｒ：　２２３０．１６０３．１４７５．１４５２．
１２８２．１２Ｂ１゜１２３０、１１４１．１０５４．
９４８．８８４．８２０　ｃｍ−’参考例４２２−シアノ−６−ヒドロキシ−４−メチルベンゾチアゾ
ール参考例４１で得られた２−シアノ−６−メドキシー４−
メチルベンゾチアゾールを原料に用い、参考例３１と同
様の操作を行なうことにより表題化合物を得た。

Ｉ　Ｒ：　２２２８．１６０３．１４６０．１２９２．
１２７０．１２０１゜１１２９ｃｍ−１参考例４３参考例４２で得られた２−シアノ−６−ヒドロキシ−４
−メチルベンゾチアゾールを原料に用い、実施例１と同
様の操作を行なうことにより表題化合物を得た。

ｍｐ：１７１〜１７４℃ Ｉ　Ｒ：　２２３０．１５９９．１４７５．１２８４．
１２２Ｂ、　１１４３゜１０６０、８２０　ｃｍ−１実施例１５４−メチル−６−（２−キノリルメトキシ）−２−＜Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾチア参考例４３で
得られた２−シアノ−４−メチル−６−（２−キノリル
メトキシ）ベンゾチアゾールを原料に用い、実施例３と
同様の操作を行なうことにより表題化合物を得た。

ｍｐ　：　２６１〜２６２°Ｃ（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　
１５９９．１５７８．１５１４．１４３５．１２７２．
１２２４゜１１４３、１０７５．８２８．７７９ｃｍ”
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．７４（３Ｈ，Ｓ）、　５．４８（２Ｈ，Ｓ）、　
７．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ）、　７．６４（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　７．７３（ＬＨ，ｄ、
Ｊ−８，８）１ｚ）、　７．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，
０Ｈ２）、　７．８１（ＬＨ，ｔ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、
　８．０１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８゜３Ｈｚ）、　８．０４
（ＬＨ，ｄ。

ノー８．８）１ｚ）、　　８．４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８
，３Ｈｚ＞参考例４４２−クロロ−４−メトキンアニリンを原料に用い、参考
例４０と同様の操作を行なうことにより表題化合物を得
た。

ｒｒＤ）：　　＞３００℃ Ｉ　Ｒ：　３４４６．３１６２，１６９６．１５９５．
１．５０８．１４０２゜１２８０、１０７９．８２４　
ｃｍ−’参考例４５４−クロロ−２−シアノ−６−メトキシベンゾチアゾー
ル参考例４４で得られた４−クロロ−６−メドキシベンゾ
チアゾールー２−カルボキサミドを原料に用い、参考例
４１と同様の操作を行なうことにより表題化合物を得た
。

Ｉ　Ｒ：　２２３４．１５９９．１４７３．１２ｇ４．
１２４７．１０８５゜１０３８、８３２　ｃｍ” 参考例４６４−クロロ−２−シアノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール参考例４５で得られた４−クロロ−２−シアノ−６−メ
トキシベンゾチアゾールを原料に用い、参考例３１と同
様の操作を行なうことにより表題化合物を得た。

Ｉ　Ｒ：　３０７４．２２３４．１５９９．１４５２．
１２７０．１１９７゜１０６９．８８２，８３５ｃｍ” 参考例４７参考例４６で得られた４−クロロ−２−シアノ−６−ヒ
ドロキシベンゾチアゾールを原料に用い実施例１と同様
の操作を行なうことにより、表姻化合物を得た。

ｍｐ　＋　２００〜２０５℃ Ｉ　Ｒ：　２２３４．１５９７．１４７５．１２４７．
１０８１８２’２　ｃｍ” 実施例１６参考例４７で得られた４−クロロ−２−シアノ−６−（
２−キノリルメトキシ）ベンゾチアゾールを原料に用い
、実施例３と同様の操作を行なうことにより、表題化合
物を得た。

ｍｐ　：　２５０〜２５５℃　（ｄｅｃ、）Ｉ　Ｒ：　
１５９９．　１５６２．　１５１０．　１，４４４．　
１３９８．　１２７Ｂ。

１２３２、　１０８７．　９７６、　８３９ｃｍ−１’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　：６５．５３（２Ｈ
，Ｓ）、　　７．６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ”２．４Ｈｚ＞、
　　７．８４（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ−７，９，１，２Ｈｚ）
、　　７．７５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、　　７
．８１（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ）、　　
８．００（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−２，４Ｈｚ＞、　　８．０２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−
７，９Ｈｚ）、　　８．０４（ｉｆ（、ｄ、Ｊ−９，２
Ｈｚ）、　　８．４８（ｌ）１．ｄ、ノ〜ｇ、５Ｊ（ｚ
）実施例１７本発明化合物（１）のロイコトリエン拮抗作用および抗
アレルギー作用を以下説明する。

ロイコトリエン拮抗作用体重３００〜４００ｇの雄性モルモットから回腸を摘出
し、長さ２．５ｃｍの標本を作製した。この標本を１０
ｍ１のＴｙｒｏｄｅ液を含有する浴槽に懸垂した。浴槽
は３７℃に保ち、９５％０２−５％ＣＯ２を通じた。収
縮は、回腸に０．５ｇの張力を負荷した状態でトランス
デユーサにより記録した。１０ｍｇ１０１１のＬＴＤ４
を加え、収縮反応を惹起させた。被験薬は惹起２分前に
浴中に添加し、被験薬無添加時の収縮を５０％減弱する
濃度をｒｃ、、、として求めた。その結果を表２に示す
。

以下余白表体重１５０〜２００ｇのＷｉｓｔｅｒ系雄性ラットの背
部皮内に抗ジントロフェニル基マウスＩｇＥモノクロー
ナル抗体（生化学工業）を含む生理食塩水を注射した。

その２４または４８時間後、卵白アルブミン２　ｍｇ　
／　ｍｌに１％Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅを加えた生理食塩
水溶液０．５ｍｌを股静脈より投与した。３０分後、放
血死させ、皮膚を剥離して４ｍｌのホルムアミド中で細
切した後、６０℃にて色素を抽出し、上清の６２０ａｍ
における吸光度を測定した。

被験化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解し、１％Ｅ
ｖａｎｓ　ｂｌｕｅ含有生理食塩水を静脈内投与する直
前に股静脈より投与した。一方、対照群にはジメチルス
ルホキシドのみを投与した。ＰＣＡ試験の抑制率は下式
により求めた。

ＰＣＡ抑制率（％）　−Ｘ１００ａ　：　対照群の吸光度ｂ　：　薬物投与群の吸光度その結果を表３に示す。

表［発明の効果コ本発明により、優れたロイコトリエン拮抗作用および抗
アレルギー作用を併せ持つ、新規ヘンシアゾール誘導体
、その生理学的に許容される塩および該ヘンシアゾール
誘導体を有効成分とするアレルギー疾患治療薬を得るこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……………（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基もしくはハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ＿２は水素原子、低級アルキル
基もしくはハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子もしく
は硫黄原子を表わし、Ｙは▲数式、化学式、表等があり
ます▼、−ＣＯ＿２Ｈ、または−ＣＯ＿２Ｒ＿３であり
、ここでＲ＿３は低級アルキル基を表わす）で示される
ベンゾアゾール誘導体およびその生理学的に許容される
塩。
（２）請求項１記載のベンゾアゾール誘導体またはその
生理学的に許容される塩を有効成分として含むアレルギ
ー疾患治療薬。