PT773947E - Derivados de 5h-tiazolo ¬3,2-a| pirimidin-5-ona - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE 5H-TIAZOLO [3,2-a] PIRIMIDIN-5-ONA A presente invenção refere*se a novos derivados de 5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin - 5 . ona com a fórmula (I):
(D em que Ar é fenil substituído com um ou dois átomos de halogéneo ou trifluormetil e R é o grupo (a):
(a) bem como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção são obtidos por reacção de um 3 - aril -6-(2- etil substituído) - 7 - metil - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona de fórmula genérica (II), em que Ar é 0 definido para (I) e X é um halogéneo seleccionado entre cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi seleccionado entre metilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniioxi, com uma piperídina com a fórmula genérica (III) em que R é como definido para (I) de acordo com o Esquema 1: 1
Esauema 1
Ar
0 + II ch2—Ch2-x -O- 00 (III) (0 A reacção pode ser conduzida de um modo conveniente num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, N, N - dimetilformamida, N, N - dimetilacetamida, acetonitrilo e solventes semelhantes, e na presença de uma base como, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos, carbonatos ácidos, alcóxidos e hidretos. A adição de quantidades catalíticas de um iodeto de metal alcalino melhora a reacção.
Por sua vez, os agentes intermediários com a fórmula genérica (II) são preparados através de reacção das correspondentes 4 - aril - 2 - tiazolaminas com a fórmula genérica (IV), em que Ar é o definido para as estruturas anteriores, com 2 - acetilbutirolactona, e posterior halogenação ou sulfonação de 3 - aril - 6 - (2-hidroxietil) - 7 - metil - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - onas (V) de acordo com o Esquema 2:
Esauema 2
(IV)
O
N CH,
Ar
CH2— CH2— OH 2 (V) 0 00 0 procedimento anterior pode ocasionaimente ser levado a cabo sem isolar os agentes intermediários com a fórmula genérica (V). Os agentes de halogenação Standard que podem ser utilizados para a halogenação de (V) incluem oxicloreto fosforoso, oxibrometo fosforoso, tricloreto fosforoso, tribrometo fosforoso, pentacloreto fosforoso, pentabrometo fosforoso, tionil cloreto, t - butil hipocloreto e compostos semelhantes. Os agentes de sulfonação Standard que podem ser utilizados para a sulfonação de (V) incluem metilsulfonil cloreto, p - toluenosulfonil cloreto, e compostos semelhantes.
Os intermediários com a fórmula genérica (II) quando X é cloro serão aqui posteriormente definidos com a fórmula genérica (VI):
em que Ar é como definido para as estruturas anteriores. Estes compostos são muito apropriados para o procedimento do Esquema 2. Devido ao facto de que estes novos intermediários são descritos pela primeira vez, o âmbito da presente invenção será também referido a eles.
Como antecedentes da presente invenção são citadas a Patente Europeia n.s 0196132 onde são descritas a preparação de derivados de 1,2 - benzisoxazol - 3 - il e 1,2-benzisotiazol - 3 - il, e a sua utilização no tratamento de doenças psicóticas e daquelas outras doenças nas quais a libertação de serotonina é de importância predominante; e a Patente US n.s 4443451 onde são descritas a preparação de derivados de pirimidin - 5 -ona bicíclica e a sua utilização como agentes psicotrópicos.
Os ensaios bioquímicos demonstram que os compostos da presente invenção possuem uma forte actividade nos receptores envolvidos na acção neuroléptica (D2 e 5HT2) (B. A. McMillen et al., “Drug Dev. Res.”, 12, 53 - 62, 1988). A ligação específica a receptores D2 e 5HT2 foi testada como se segue: 3
Receptores D?: Uma solução 2-nM de espiperona radioactiva ([3H] espiperona), que actua como um ligante específico, foi incubada com a membrana correspondendo a 20 mg de striatum de rato durante 20 minutos a 35 9C com um tampão a pH 7,4 com Tris.HCI. A ligação não específica foi então determinada por adição de uma concentração micromolar de espiperona não marcada. O valor de IC50 (concentração inibitória 50%) foi calculado a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a testar. Depois da incubação estar completa, a amostra foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro e depois lavada três vezes com tampão Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem de cintilação líquida.
Receptores 5HTg Uma solução 0,5 nM de cetanserina radioactiva ([3H] cetanserina), que actua como um ligante específico, foi incubada com a membrana correspondendo a 1 mg de córtex de rato durante 30 minutos a 35 SC com um tampão a pH 7,4 com Tris.HCI. A ligação não específica foi então determinada por adição de uma concentração 5 micromolar de mianserina não marcada. O valor de IC50 (concentração inibitória 50%) foi calculado a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a testar. Depois da incubação estar completa, a amostra foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro e depois lavada três vezes com tampão Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem de cintilação líquida.
Os resultados da ligação específica aos receptores D2 e 5HT2 estão apresentados como ICso (M) na Tabela 1.
Tabela 1 - IC50 (M) Código Composto (I) d2 5HT2 d2/ht2 FI-8510 Exemplo 9 1,97x10·® 3,18x10'9 6,2 FI-8545 Exemplo 11 4,36x10·® 1,11x10·® 3,9 FI-8546 Exemplo 12 1,94x10·® 3,52x10·® 0,6 FI-8568 Exemplo 13 1,66x10·® 2,45x10·® 0,7 FI-8567 Exemplo 14 2,92x10·® 2,95x10*® 1,0 FI-8571 Exemplo 15 2,09x10·® 8,33x10·® 0,3 4 FI-8572 Exemplo 16 8,20x10·® 3,51x10'9 23,4 Haloperidol 1,39x10·® 1,04x10'7 0,1
Dos resultados da tabela acima, pode concluir-se que os compostos desta invenção são caracterizados por um perfil neuroléptico genuíno como uma consequência da sua especificidade em receptores 5HT2 contra receptores D2 de acordo com as relações D2/5HT2 as quais são vantajosamente mais elevadas que a do Haloperidol. Este facto fornece aos compostos uma pequena possibilidade de causar efeitos extrapiramidais nas doses terapêuticas.
Em Animal Pharmacology Studies, a actividade antipsicótica dos compostos foi testada pela inibição do comportamento de escalada induzido por apomorfina (P. Protais et al., “Psychopharmacology”, 50, 1 — 6, 1976), e a sua actividade em receptores 5HT2 pelo teste de inibição de contorções da cabeça e coçadelas induzidas por 1 - (2, 5-dimetoxi - 4 - iodofenil) -2 - aminopropano (DOI) (M. Oka et al., “J. Pharm. Exp. Ther.”, 264 (1), 158 -165, 1993). O teste de inibição do comportamento de escalada induzido por apomorfina e o teste de inibição de contorções da cabeça e coçadelas induzidas por DOI são descritos em seguida.
Inibição do Comportamento de Escalada Induzido por Apomorfina
Foram utilizados ratos Suíços machos pesando 22 - 24 g. Uma semana antes da experiência, os animais foram conservados nas nossas instalações a uma temperatura de 20 - 22 °C e ciclos luz - escuridão de 12/12 h, e tiveram livre acesso a comida e água. Duas horas antes da experiência, os animais foram colocados em jaulas individuais sem acesso a comida.
Foi administrado por via oral aos animais o medicamento teste ou agar-agar a 0,25% no instante 0. Após 60 minutos, foi injectada subcutaneamente apomorfina numa dose de 1 mg/kg, e depois de mais 70 minutos o comportamento do animal foi observado. Foram efectuadas duas observações adicionais com intervalos de 10 minutos. Para a observação, cada animal foi colocado no fundo de uma pequena caixa vertical (11x7,5x4,5 cm). As paredes da caixa eram feitas de metacrilato translúcido excepto uma das superfícies laterais (7,5 cm largura) que era uma rede de arame de 3 mm. A posição 5 do animal foi classificada durante 2 minutos de acordo com os seguintes critérios: 0 = quatro patas no pavimento; 1 = três patas no pavimento; 2 = duas patas no pavimento; 3 = uma pata no pavimento; 4 = quatro patas no arame da rede. Se o animal se detém em várias posições durante a observação de dois minutos, serão registados os segundos decorridos em cada posição. Finalmente, foi calculada a classificação média. Sob estas condições experimentais, os valores da dose 50% efectiva (ED50) são apresentados na Tabela 2.
Inibição de Contorções da Cabeça e Cocadelas Induzidas por DPI
Foram utilizados ratos N.M.R.I. machos pesando 22 - 26 g. Após os animais terem sido pesados, foram colocados individualmente em jaulas transparentes duas horas antes da experiência. O composto teste foi dado por via oral no instante 0. O intervalo de administração entre ratos foi de 5 minutos. No tempo 60 minutos foi administrado DOI numa dose de 3 mg/kg i.p. dissolvido em solução salina. O número de contorções de cabeça e de coçadelas foi observado bem como a presença ou ausência de tentativas de fuga. Os valores da dose 50% efectiva (ED50) obtidos sob as condições experimentais acima são apresentados na Tabela 2.
Similarmente, foi provado que por via oral em ratos Sprague-Dawley, 50% dos animais tratados apresentaram catalepsia (ED50, mg/kg) de acordo com os valores da Tabela 2.
Tabela 2 - ED50 (mg/kg) Código Composto (I) Escalada DOI Catalepsia R* FI-8510 Exemplo 9 2,9 0,28 9,3 3,2 Fl - 8545 Exemplo 11 3,5 0,82 9,5 2,7 Fl - 8567 Exemplo 14 >50 1,50 >50 — Fl - 8572 Exemplo 16 >50 0,42 >50 — Haloperidol 1,2 1,5 1,95 1,6 * R = Catalepsia / Escalada 6
De acordo com a tabela acima e com base na relação (R) Catalepsia / Escalada, alguns compostos da presente invenção exibem surpreendentemente uma margem terapêutica mais elevada que a do Haloperidoi, o que os torna potencialmente mais seguros. Este facto confirma a mais elevada selectividade dos compostos em receptores 5HT2 contra receptores D2 encontrada nos ensaios bioquímicos. Além disso, num outro estudo farmacológico independente, teste anti - DOI, a acção farmacológica nos receptores 5HT2foi mais elevada em vários compostos da presente invenção do que no Haloperidoi.
Exemplo 1: 3 - (4 - metilfenil) -6-(2- cloroetil) - 7 - metil - tiazolo [3,2 - a] pirimidin - 5 - ona
Foram dissolvidos 5,7 g (30 mmoles) de 2-amino-4-(4-metilfenil) - tiazol em 11 ml (120 mmoles) de oxicloreto fosforoso. À solução formada, adicionou-se lentamente 3,25 ml (30 mmoles) de 2 - acetil - butirolactona. A mistura foi mantida sob refluxo durante 2 horas, foi deixada arrefecer e deitada sobre 100 g de gelo, sendo então basificada até pH 9 através da adição de hidróxido de sódio e extraída por duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno de cada vez. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 50 ml de água de cada vez e foi seca, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo formado foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se 3,4 g de 3 - (4 - metilfenil) -6-(2- cloroetil) - 7 - metil - tiazolo [3,2 - a] pirimidin - 5 - ona como um sólido amarelado, com ponto de fusão 152- 165 eC.
Exemplos 2-8: Seguindo 0 mesmo procedimento que o seguido para 0 composto do Exemplo 1 e partindo das 4 - aril 2 - tiazol - aminas apropriadas, obtiveram-se as 3 - aril -6 - (2 - cloroetil) - 7 - metil - tiazolo [3,2 - a] pirimidin - 5 - onas da Tabela 3.
Tabela 3
Composto (VI) Ar ponto fusão eC Exemplo 2 4 - fluorfenil 155,8-158 Exemplo 3 4 - clorofenil 161 -163,5 Exemplo 4 3, 4 - diclorofenil 124-128 Exemplo 5 3 - clorofenil 105-110 Exemplo 6 3 - trifluormetilfenil 128-129,5 7
Exemplo 7 2 - fluorfenil 160-164 Exemplo 8 2 - clorofenil 210-213
Exemplo 9: 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) - 1- piperidinil] etil] -3-(4-fluorofenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona (Fl - 8510)
Em 190 ml de N, N dimetilformamida, procedeu-se à suspensão de 13,3 g (41,2 mmoles) de 3 - (4 - fluorofenil) -6-(2- cloroetil) - 7 - metil - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 -ona, 9,1 g (41,2 mmoles) de 6 - fluor -3-(4- piperidinil) - benzisoxazol, 18,2 g (131,7 mmoles) de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. A mistura reaccional foi aquecida durante 18 horas a uma temperatura compreendida entre 85 e 90 SC, foi arrefecida a 20 SC e vertida sobre 400 ml de água. O sólido formado foi purificado em coluna de sílica gel, utilizando acetonitrilo / metanol como eluente. Obteve-se 8,5 g de 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) - 1- piperidinil] etil] -3-(4-fluorofenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona, com ponto de fusão 119 -122 BC.
Exemplo 10 Referência: 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) -1- piperidinil] etil] -3-(4- metoxifenil) - 7 - metil - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona (Fl - 8542)
Em 20 ml de acetonitrilo, procedeu-se à suspensão de 1,34 g (4 mmoles) de 3 - (4 -metoxifenil) - 6 - (2 -cloroetil) - 7 - metil - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona, 1,03 g (4 mmoles) de hidrocloreto de 6 - fluor -3-(4- piperidinil) - benzisoxazol, 2,21 g (16 mmoles) de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. A mistura reaccional foi mantida sob fluxo durante 18 horas, arrefecida a 20 SC e filtrada, e o filtrado foi evaporado por destilação a pressão reduzida. A purificação do produto bruto foi efectuada em coluna de sílica gel utilizando acetonitrilo / metanol como eluente. Obteve-se 1,5 g de 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) -1 - piperidinil] etil] - 3 -(4 - metoxifenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona, com ponto de fusão 113,5-118,9 SC. 8
Exemplos 11 -16: Seguindo o mesmo procedimento que o seguido para o composto do Exemplo 10 e partindo de agentes intermediários apropriados, foram obtidos os compostos da Tabela 4.
Tabela 4 Código Compostos (I) Ar R ponto fusão SC Fl - 8545 Exemplo 11 4 - clorofenil a 79-98 Fl - 8546 Exemplo 12 3, 4 - diclorofenil a 86-114 Fl - 8568 Exemplo 13 3 - clorofenil a 70-102 Fl - 8567 Exemplo 14 2 - corofenil a 84-93 Fl - 8571 Exemplo 15 3 - trifluormetilfenil a 75-94 Fl - 8572 Exemplo 16 2 - fluorfenil a 71 -91
Exemplo 17: Solução injectável Formulação para 1 ampola: 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) - 1 - piperidinil] etil] - 3 - (4 - fluorofenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona..... 5,0 mg metil p - hidroxibenzoato.......................................................... 1,0 mg propil p- hidroxibenzoato......................................................... 0,1 mg Água bidestilada q.b............................................................... 2,0 ml
Exemplo 18: Solução oral a 1 % 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) - 1- piperidinil] etil] - 3 - (4 - fluorofenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona..... 1000 mg metil p - hidroxibenzoato.......................................................... 135 mg 9 propil p - hidroxibenzoato......................................................... 15 mg
Sorbitol 70%.......................................................................... 20 g
Sacarina de sódio................................................................... 50 mg
Essência de laranja................................................................. 0,25 ml Água destilada q.b............................................................... 100 ml
Exemplo 19 (Referência): Comprimidos Formulação para comprimido de 10 mg: 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) - 1- piperidinil] etil] - 3 - (4 - metilfenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona...... 10,0 mg
Amido de milho...................................................................... 43,2 mg
Talco.................................................................................... 6,0 mg Óleo de castor hidrogenado...................................................... 2,0 mg
Lactose q.b............................................................................ 200,0 mg
Exemplo 20 (Referência): Comprimidos Formulação para comprimido de 50 mg: 6 - [2 - [4 - (6 - fluor -1,2- benzisoxazol - 3 -il) - 1 - piperidinil] etil] - 3 - (4 - metilfenil) - 7 - metil - 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona...... 50,0 mg
Amido de milho..................................................................... 86,4 mg
Talco................................................................................... 12,0 mg Óleo de castor hidrogenado.................................................... 4,0 mg
Lactose q.b....................................................................... 400,0 mg 10
Lisboa, »- 7 -MOV. 7000 Por FERRER INTERNACIONAL, S.A.
Agente Oficiai do Propriedade Industrial
Arco da Cone βϊξ %3t Jl·-JUQ Q LISBOA
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de 5H - tiazolo [3,2 - a] pirimidin - 5 - ona com a fórmula (I):(!) em que Ar é fenil substituído com um ou dois átomos de halogéneo ou trifluormetil e R é o grupo (a):(a) bem como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Derivados de 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 * ona com a fórmula genérica (VI): ArCH 3 ch2— ch2-ci em que Ar é o definido na reivindicação 1. 1 (VI)
- 3. Utilização dos derivados de 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 - ona bem como dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicose, esquizofrenia e ansiedade.
- 4. Composição farmacêutica contendo um composto da reivindicação 1, opcionalmente em combinação com agentes de transporte e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
- 5. Processo para a preparação dos derivados de 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 -ona bem como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, que consiste na reacção de 3 - aril - 6 - (etil 2 - substituído) · 7 - metil -tiazolo [3,2 - a] pirimidin - 5 - ona com a fórmula genérica (II):(II) em que Ar é o definido na reivindicação 1 e X é um halogéneo seieccionado entre cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, seieccionado entre metilsulfoniloxi, p - tolueno -sulfoniloxi, com uma piperidina de fórmula genérica (III):(III) em que R é o definido na reivindicação 1.
- 6. Processo para a preparação dos derivados de 5H - tiazolo [3, 2 - a] pirimidin - 5 -ona da reivindicação 2, que consiste na cloração de um composto com a fórmula (V): 2em que Ar é o definido na reivindicação 1. Lisboa,
- '- 7 NOV. ?nnn FERRER INTERNACIONAL, S.A.iftrso da Conceito, 3e 1; - HQQ usboa 3 RESUMO DERIVADOS DE 5H-TIAZOLO[3,2-a]PIRIMIDIN-5-ONA A presente invenção refere-se a novos derivados de 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona com a fórmula (I): em que Ar é fenil opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados entre halogéneo, alquil tendo de 1 a 4 átomos de carbono, metilenodioxi, alcoxi com de 1 a 4 átomos de carbono, e trifluormetil; e R é um grupo seleccionado entre (a) ou (b) bem como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis no tratamento de psicose, esquizofrenia e ansiedade. Esta invenção também descreve métodos e agentes intermediários para a sua preparação e das composições farmacêuticas que os contêm.
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