JP2001114778A - テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途 - Google Patents

テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 セロトニンの再摂取または５−ＨＴ２Ａセロ
トニン受容体の結合を阻害する新規化合物、およびその
製造方法並びに合成中間体の提供。 【解決手段】一般式１で表されるテトラヒドロキナゾリ
ン−２，４−ジオン誘導体または医薬用として許容しう
るその塩、並びにそれらの製造方法およびそれらを含有
する薬物。化合物１として例えば、３−［３−［４−
（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リジニル−１−イル］−プロピル］−６−メチル−１Ｈ
−キナゾリン−２，４−ジオンがある。 化合物１は、化合物ＢＩと化合物ＦＩとから製造でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、4-(4-フェニル-1,
2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル-1,2,3,
4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン化合物、前記化
合物の医薬用として許容しうる塩、および哺乳動物の中
枢神経系(CNS)におけるセロトニンの再摂取と5-HT2A受
容体の結合を選択的に阻害するためにこれらの化合物を
使用することに関する。本発明はさらに、種々の疾患、
障害、および病気を治療する方法においてこれらの化合
物を使用すること、ならびに治療に使用する上で有用な
医薬用組成物に関する。本発明はさらに、4-(4-フェニ
ル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル-
1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン化合物と
前記化合物に対する有用な中間体を製造する方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】セロ
トニン(5-ヒドロキシトリプタミン, "5-HT")は、ヒトを
含めた哺乳動物の中枢神経系("CNS")における活性なモ
ノアミン神経伝達物質である。セロトニン作動性細胞の
細胞体は脳幹中に位置しており、そこから軸索が他の種
々のエリア(例えば、小脳扁桃、海馬、視床下部、nucle
us accumben、および線条体)に突き出ている。セロトニ
ンを生成する細胞は細胞内小胞中に神経伝達物質を蓄え
ており、細胞内小胞において神経伝達物質がモノアミン
オキシダーゼ("MAO", EC 1.4.3.4.)と共に5-ヒドロキシ
インドール酢酸("5-HIAA")に転化されるか、あるいはシ
ナプス中に放出される。シナプスにおいて、セロトニン
は、シナプス前ニューロンに再摂取されて、シナプス前
ニューロンの細胞内小胞中に蓄えられるか、あるいはシ
ナプス後膜においてセロトニン受容体(例えば5-HT2A受
容体)と相互作用できる状態のまま存在する。
【０００３】CNSに関連した種々の障害(精神医学なもの
とそうでないものを含めて)においてはセロトニンをベ
ースとする神経伝達系の機能変化が関与している、とい
う報告がある(例えば「Lancet, 2:717-719 (1989)」を
参照)。これらの障害としては、精神分裂症、精神病、
鬱病、攻撃性障害、睡眠障害、不安障害、片頭痛、強迫
性障害、双極性障害、視力障害、嘔吐、摂食障害、学習
障害、性行動障害、恐怖症、および薬物乱用障害などが
あるが、これらに限定されない。シナプス前ニューロン
へのセロトニンの再摂取を阻害するか、あるいはシナプ
ス後膜受容体との相互作用に拮抗する化合物は、CNSに
関連した障害に罹った哺乳動物(ヒトを含む)の治療に対
して多様で有望な用途を有する。これらの化合物は、神
経伝達物質の通常の機能を見かけ上幾らかは回復させる
ように作用する。さらに、これらの目的を選択的に果た
す化合物は、付随的で望ましくない副作用(例えば、性
的機能不全など)をもたらす危険性がより低い状態で使
用することができる。
【０００４】シマザキらによる米国特許第5,296,487号
は、セロトニン作動薬としての活性だけでなく、α-ア
ドレナリン作動薬およびドーパミン作動薬としての活性
も有するキナゾリン誘導体を説明している。しかしなが
ら、当該文献に開示されている化合物に一般的な副作用
(例えば性的機能不全)がないかどうかは明らかにしてい
ない。さらに、シマザキらは、このような化合物のセロ
トニン作用活性をセロトニン受容体の拮抗作用によるも
のとして説明しているが、シマザキらは、これらの化合
物のセロトニン作用活性をセロトニン再摂取阻害剤の活
性として説明しておらず、またこれらの化合物を精神分
裂症、精神病、鬱病、攻撃性障害、睡眠障害、不安障
害、片頭痛、強迫性障害、双極性障害、視力障害、嘔
吐、摂食障害、学習障害、性行動障害、恐怖症、および
薬物乱用障害の治療に有効なものとして説明していな
い。さらに、シマザキらによって説明されている実施例
では、キナゾリンジオンとテトラヒドロピリジル部分と
の間にブチルリンカー(butyl linker)を有する化合物に
限定されている。これとは対照的に、本発明では、キナ
ゾリンジオンとテトラヒドロピリジル部分との間にプロ
ピルリンク(propyl link)を有する化合物を開示してい
る。プロピルリンクは、本明細書に開示の中枢神経系障
害を治療する上で必要な、受容体選択性を実質的に高め
るために、そして心臓血管や末梢性の副作用を減少させ
るためにこれら化合物における重要な構成成分である。
【０００５】Wadeらによる米国特許第4,007,191号は、
抗鬱活性を有するテトラヒドロピリジル-アルキル-2,3-
ジヒドロ-3-ヒドロキシ-1H-ベンゾ(de)イソキノリン-1-
オンについて記載している。Hongらによる米国特許第3,
726,979号は、セロトニン拮抗薬であるキナゾリン誘導
体について記載している。Vidrioらによる米国特許第3,
919,425号は、特定の3-置換-2,4-ジオキソキナゾリンが
血管拡張作用を有することを示している。Shinらによる
米国特許第3,274,194号は、抗炎症作用と鎮静作用を有
するキナゾリンジオン誘導体について記載している。さ
らに、Villalobos-Molinaらによる「Eur. J. Pharmaco
l., 277(2/3): 181-5 (1995)」および「Drug Dev. Res.
23(3): 281-7 (1991)」は、2,4-(1H,3H)-キナゾリンジ
オン-3-[3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)プロピル](ペ
ランセリン)を、5-HT2Aセロトニン受容体結合作用を有
する(これにより血圧が降下する)ものとして説明してい
る。しかしながら、これら文献のいずれも、本明細書に
おいて提供されている本発明の化合物である4-(4-フェ
ニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)-プロピル
-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオンについ
て、あるいは本発明の治療用途については明らかにして
いない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(I)
【０００７】
【化９】
【０００８】〔式中、Aは(CH2)nであって、nは0、1、ま
たは2であり;UはCH2、NH、またはNR3であって、このと
きR3は、H、(C1-C6)mアルキル(式中、mは1または2であ
る)およびC(=O)-(C1-C6)アルキルからなる群から選ば
れ;R1とR2は、H、(C1-C6)アルキル、Cl、F、CN、ニト
ロ、CF3、-NHC(O)R6、および-OR7から独立的に選ばれる
か、あるいはR1とR2が、それらが結合している原子と一
緒になって炭素環式もしくは複素環式の５員環または６
員環を形成し、このときR6とR7は、H、(C1-C6)アルキ
ル、または5〜7員のアリール環もしくはヘテロアリール
環から独立的に選ばれ;R4とR5は、H、(C1-C6)アルキ
ル、Cl、F、-CF3、-CN、-NHC(=O)R6、-OR7、および5〜7
員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選ばれ、
このときR6とR7は上記にて定義した通りであり;VはCH、
CR3、またはNであって、このときR3は上記にて定義した
通りであり;WはCH2、C(O)、またはS(O)2であり;XはCま
たはNであり; そしてYはCH、CR1、CR2、またはNであっ
て、このときR1とR2は上記にて定義した通りである〕で
示される4-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
-1-イル)-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-
2,4-ジオン化合物、および前記化合物の医薬用として許
容しうる塩を提供する。
【０００９】本発明はさらに、式(I)の化合物の製造法
に関する。本発明はさらに、セロトニン受容体の結合を
阻害するのに有効な量の、あるいはセロトニンの再摂取
を阻害するのに有効な量の式(I)の化合物または前記化
合物の医薬用として許容しうる塩を哺乳動物に投与する
ことを含む、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン
の再摂取またはセロトニン受容体の結合を阻害する方法
を提供する。本発明はさらに、治療学的に有効な量の式
(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む、種々の
疾患、障害、および病気に罹った哺乳動物を治療する方
法を提供する。
【００１０】式(I)の好ましい化合物は、Aが(CH2)nであ
って、nが1または2であり、そしてU、V、W、X、Y、R1、
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて定義した通り
であるような化合物である。
【００１１】式(I)の他の好ましい化合物は、nがゼロで
あり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)であ
り、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、そ
してU、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて
定義した通りであるような化合物である。
【００１２】式(I)のさらに好ましい化合物は、nがゼロ
であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)で
あり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、
UがNHであり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水素、
ハロ、-CF3、ニトロ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、
およびメトキシからなる群から独立的に選ばれるような
化合物である。
【００１３】本発明の最も好ましい実施態様において
は、nはゼロであり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、
WがC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHであ
り、UがNHであり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水
素、ハロ、CF3、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、および
メトキシからなる群から選ばれる。
【００１４】具体的に挙げれば、本発明のより好ましい
実施態様は、5-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-
3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナ
ゾリン-2,4-ジオン;6-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェ
ニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1
H-キナゾリン-2,4-ジオン;7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ
-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;5,8-ジクロロ-3-[3-[4-
(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;6,8-ジクロ
ロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
リジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-
ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-メチル-1H-キナゾリン-
2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒド
ロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナ
ゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5,8-ジメチ
ル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェ
ニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-
6,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピル]-8-トリフルオロメチル-1H-キナゾリン-2,4-
ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H
-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-ヒドロキシ-1H-キナゾ
リン-2,4-ジオン;7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニ
ル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-
メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;8-ブロモ-3-[3-[4-
(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-
[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
-1-イル]-プロピル]-6-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオ
ン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
リジン-1-イル]-プロピル]-7-ニトロ-1H-キナゾリン-2,
4-ジオン;5-メチル-3-[3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H
-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオ
ン;8-クロロ-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニ
ル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピル]-1H-
キナゾリン-2,4-ジオン;8-クロロ-3-[3-[4-(3-クロロ-
フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;5-メチル-3-[3-[4-(3-
トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-
[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオ
ン;8-クロロ-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;5-
メチル-3-[3-(6-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビ
ピリジニル-1'-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-
ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオ
ン;3-[3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾ
リン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェ
ニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]
-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(3-トリフルオロ
アセチル-1H-インドール-4-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
リジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオ
ン;3-[3-[4-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-3,6-ジ
ヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1H-キナゾリ
ン-2,4-ジオン;7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-1-プロピル]-1-メ
チル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン; および上記化合物の
医薬用として許容しうる塩である。
【００１５】具体的に挙げれば、本発明の最も好ましい
実施態様は、3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒド
ロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,
6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-メト
キシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フ
ェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピ
ル]-8-クロロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;5-メチル-3-
[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プ
ロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ
-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-5-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4
-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]
-プロピル]-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-
[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-
ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフルオロ-1H-キナ
ゾリン-2,4-ジオン; および上記化合物の医薬用として
許容しうる塩である。
【００１６】前述のように、本発明は、哺乳動物の中枢
神経系におけるセロトニンの再摂取を阻害するように、
また5-HT2Aセロトニン受容体の結合を阻害するように機
能し、本発明の方法は、セロトニンの再摂取を阻害する
のに有効な量の、あるいはセロトニン受容体の結合を阻
害するのに有効な量の本発明によって提供される(I)の
化合物を哺乳動物に投与することを含む。本発明におい
てはさらに、種々の疾患、障害、および病気に罹った哺
乳動物を治療する方法が提供され、このとき前記方法
は、治療学的に有効な量の本発明の式(I)の化合物を哺
乳動物に投与することを含む。
【００１７】本発明によって提供される、疾患、障害、
および病気を治療する好ましい方法では、Aが(CH2)nで
あってnが1または2であり、U、V、W、X、Y、R1、R2、
R3、R4、R5、R6、およびR7が前記にて定義した通りであ
る、という場合の式(I)の化合物が使用される。
【００１８】本発明によって提供される、疾患、障害、
および病気を治療するさらに好ましい方法は、nがゼロ
であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)で
あり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、
そしてU、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が前記に
て定義した通りである、という場合の式(I)の化合物を
投与することを含む。
【００１９】本発明によって提供される、疾患、障害、
および病気を治療するさらに好ましい方法は、nがゼロ
であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)で
あり、XがCであり、YがCであり、VがCHまたはNであり、
UがNHであり、そしてR1、R2、R 4、およびR5が、水素、
ハロ、-CF3、ニトロ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、
およびメトキシからなる群から独立的に選ばれる、とい
う場合の式(I)の化合物を投与することを含む。
【００２０】本発明によって提供される、疾患、障害、
および病気を治療するさらに好ましい方法は、nがゼロ
であり(すなわち、架橋基Aが存在しない)、WがC(=O)で
あり、XがCであり、YがCであり、VがCHであり、UがNHで
あり、そしてR1、R2、R4、およびR5が、水素、ハロ、-C
F3、ニトロ、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群か
ら独立的に選ばれる、という場合の式(I)の化合物を投
与することを含む。本発明によって提供される、疾患、
障害、および病気を治療するさらに好ましい方法は、上
記にて具体的に開示した式(I)の化合物のより好ましい
実施態様の1つを投与することを含む。
【００２１】本発明によって提供される、疾患、障害、
および病気を治療する最も好ましい方法は、上記にて具
体的に開示した式(I)の化合物の最も好ましい実施態様
の1つを投与することを含む。
【００２２】本発明によればさらに、本発明の化合物と
医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む医薬用組成
物が提供される。本発明によればさらに、哺乳動物の中
枢神経系(CNS)におけるセロトニンの再摂取またはセロ
トニン受容体の結合を選択的に阻害するための医薬用組
成物が提供され、このとき前記組成物は、セロトニンの
再摂取を阻害するのに有効な量の、あるいはセロトニン
受容体の結合を阻害するのに有効な量の本発明の化合物
と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む。
【００２３】本発明はさらに、下記の反応経路Iに示す
ように、式(AII)の化合物と式(BI)の化合物(式中、A、
n、m、U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およ
びR7は前記にて定義した通りである)とを反応させる工
程を含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【００２４】反応経路I
【００２５】
【化１０】
【００２６】本発明の好ましい方法は反応経路Iによる
方法であり、このときUはNHであり、VはCHまたはNであ
り、Wはカルボニルであり、XはCであり、nは0であり(す
なわち、架橋基Aが存在しない)、YはCであり、そして
m、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定
義した通りである。
【００２７】本発明はさらに、下記の反応経路IIに記載
のような式(I)の化合物の製造法に関し、このとき前記
製造法は、(a) 式(AIII)の化合物と式(BII)の化合物と
を反応させて式(CI)の化合物を形成させる工程; および
(b) 式(CI)の化合物に対し閉環反応を起こさせて式(I)
の化合物を形成させる工程; を含み、このとき(AIII)、
(BII)、および(CI)において、A、V、X、Y、R1、R2、
R4、およびR5は前記にて定義した通りであり、"低級ア
ルキル"は(C1-C6)アルキルを意味し、UはCH2またはNHで
あり、そしてU'はNまたはCHである。
【００２８】反応経路II
【００２９】
【化１１】
【００３０】本発明の他の好ましい方法は反応経路IIに
よって示される方法であり、このときUはNHであり、U'
はNであり、VはCHまたはNであり、Wはカルボニルであ
り、XはCであり、nは0であり(すなわち、架橋基Aが存在
しない)、YはCであり、そしてm、Y、R1、R2、R3、R4、R
5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである。
【００３１】本発明はさらに、下記の反応経路VIに記載
のような式(I)の化合物の製造法に関し、このとき前記
製造法は、(a) 式(DIII)の化合物とハロプロピルイソシ
アネート化合物とを反応させて式(GI)の化合物を形成さ
せる工程; (b) 式(GI)の化合物に対し二重閉環反応を起
こさせて式(FI)の三環化合物を形成させる工程; 次いで
(c) 式(BI)の化合物またはその塩と反応させて式(I)の
化合物を形成させる工程; を含み、このときA、V、U、
U'、X、Y、R1、R2、R4、およびR5は前記にて定義した通
りである。
【００３２】本発明の好ましい方法は反応経路VIに示さ
れている方法に関し、このときUはNHであり、U'はNであ
り、VはCHであり、WはCOであり、XはCであり、nは0であ
り(すなわち、架橋基Aが存在しない)、そしてYはCであ
る。
【００３３】反応経路VI
【００３４】
【化１２】
【００３５】本発明のこれまでの説明において、また本
明細書の全体にわたって、以下の用語は、特に明記しな
い限り下記のような意味を有する: "アルキル"とは、直
鎖部分、枝分かれ鎖部分、または環状部分を有する一価
の飽和炭化水素基を意味し;"ハロ"とは、クロロ、フル
オロ、ブロモ、またはヨードを意味し; "治療する(trea
ting)"とは、疾患、障害、病気、もしくはこれらの1つ
以上の兆候の進行を逆転させること、軽減すること、あ
るいは抑制することを意味しており、また疾患、障害、
病気、もしくはこれらの1つ以上の兆候の進行を逆転さ
せること、軽減すること、あるいは抑制することを含
み; そして"治療(treatment)"および"治療学的に(thera
peutically)"とは、治療する上での処置を意味してい
る。
【００３６】"セロトニン受容体の結合を阻害するのに
有効な"量、"セロトニンの再摂取を阻害するのに有効
な"量、および"治療学的に有効な"量とは、ヒトを含め
た哺乳動物の中枢神経系において、シナプス前ニューロ
ン中へのセロトニンの再摂取を阻害するのに充分な、あ
るいはシナプス後膜における受容体へのセロトニン結合
を阻害するのに充分な、本発明によって提供される化合
物のそれぞれの特定量を表わしている。
【００３７】本発明の組成物と方法が関係する種々の"
疾患、障害、および病気"としては、攻撃性障害; パニ
ック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障
害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害
の過程を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖
症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および急性スト
レス障害からなる群から選ばれる不安障害; 健忘障害
(例えば、一般的な医療条件による健忘障害、薬物によ
る持続性健忘障害、および他に規定のない健忘障害)、
精神錯乱(例えば、一般的な医療条件による精神錯乱、
薬物による精神錯乱、および他に規定のない精神錯
乱)、痴呆(例えば、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴
呆、一般的な医療条件による痴呆(例えば、エイズによ
る痴呆、パーキンソン病による痴呆、頭部外傷による痴
呆、およびハンチントン舞踏病による痴呆)、薬物によ
る持続性痴呆、多発性病因による痴呆、および他に規定
のない痴呆)、および他に他に規定のない認識障害から
なる群から選ばれる認識障害; 欝障害; 嘔吐; 癲癇;
拒食症と過食症を含む食物挙動障害; 片頭痛、群発性頭
痛、および血管性頭痛からなる群から選ばれる頭痛障
害; 注意欠陥障害と注意欠陥過活動障害を含む学習障
害; 肥満症; 眼の障害; 血小板凝集障害; 精神分裂症
(例えば、妄想型、解体型、緊張型、未分化型、および
残遺型)、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障
害、一時的な精神異常障害、共有精神異常障害、一般的
な医療条件による精神異常障害、および他に規定のない
精神異常障害からなる群から選ばれる精神病; 一次睡眠
障害(例えば、睡眠様昏睡や睡眠異常)、他の精神障害に
関連した睡眠障害(気分障害や不安障害を含む、但しこ
れらに限定されない)、一般的な医療条件による睡眠障
害、および他の規定のない睡眠障害からなる群から選ば
れる睡眠障害; 性行動障害; アルコール関連障害〔アル
コール使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)および
アルコール誘起障害(例えば、中毒、禁断症状、中毒に
よる精神錯乱、禁断症状による精神錯乱、持続性痴呆、
持続性健忘症、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡
眠障害、および他に規定のない障害)を含む〕、アンフ
ェタミン関連障害〔アンフェタミン使用障害(例えば、
依存性障害や乱用障害)およびアンフェタミン誘起障害
(例えば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、精神
障害、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、
および他に規定のない障害)を含む〕、およびカフェイ
ン関連障害(例えば、中毒、誘起不安障害、誘起睡眠障
害、および他に規定のない障害)、大麻関連障害〔大麻
使用障害(例えば、乱用障害や依存性障害)および大麻誘
起障害(例えば、中毒、中毒による精神錯乱、精神障
害、不安障害、および他に規定のない障害)を含む〕、
コカイン関連障害〔コカイン使用障害(例えば、依存性
障害や乱用障害)およびコカイン誘起障害(例えば、中
毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障
害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規
定のない障害)を含む〕、幻覚剤関連障害〔幻覚剤使用
障害(例えば、依存性障害や乱用障害)および幻覚剤誘起
障害(例えば、中毒、持続性の認識障害、中毒による精
神錯乱、精神障害、気分障害、不安障害、および他に規
定のない障害)を含む〕、吸入薬関連障害〔吸入薬使用
障害(例えば、依存性障害や乱用障害)および吸入薬誘起
障害(例えば、中毒、中毒による精神錯乱、持続性痴
呆、精神障害、気分障害、不安障害、および他に規定の
ない障害)を含む〕、ニコチン関連障害(例えば、依存性
障害、禁断症状、および他に規定のない障害)、オピオ
イド関連障害〔オピオイド使用障害(例えば、依存性障
害や乱用障害)およびオピオイド誘起障害(例えば、中
毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、精神障害、気分障
害、性的機能不全、睡眠障害、および他に規定のない障
害)を含む〕、フェンシクリジン関連障害〔フェンシク
リジン使用障害(例えば、依存性障害や乱用障害)および
フェンシクリジン誘起障害(例えば、中毒、中毒による
精神錯乱、精神障害、気分障害、不安障害、および他に
規定のない障害)を含む〕、鎮静剤関連、睡眠薬関連、
もしくは抗不安薬関連の障害〔鎮静剤使用障害(例え
ば、依存性障害や乱用障害)および鎮静剤誘起障害(例え
ば、中毒、禁断症状、中毒による精神錯乱、禁断症状に
よる精神錯乱、持続性痴呆、持続性健忘症、精神障害、
気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、および
他に規定のない障害)を含む〕、多物質関連障害(polysu
bstance-related disorder)、他の薬物依存性障害と乱
用障害、および他の薬物誘起障害(例えば、中毒、禁断
症状、精神錯乱、持続性痴呆、持続性健忘症、精神障
害、気分障害、不安障害、性的機能不全、睡眠障害、お
よび他に規定のない障害)からなる群から選ばれる薬物
乱用障害; 視力障害(緑内障を含む);ならびにさらなる
種々の疾患、障害、および病気などがあるが、これらに
限定されない。
【００３８】
【発明の実施の形態】本発明の化合物の"医薬用として
許容しうる塩"または"医薬用として許容しうる酸付加塩
は、無毒性の酸付加塩〔すなわち、薬理学的に許容しう
るアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸
性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタルスルホン酸塩、エタルスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、および
パモエート(すなわち1,1-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ
-3-ナフトエート)等の塩〕を形成する酸から製造するこ
とができる。
【００３９】性質が酸性であるような本発明の化合物
は、種々の薬理学的に許容しうるカチオンと塩基塩を形
成することができる。このような塩の例としては、本発
明の化合物のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩があ
り、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム
塩、およびカリウム塩などがある。
【００４０】このような塩は、動物への投与に対し医薬
用として許容しうるものでなければならないが、実際に
は、最初に反応混合物から式Iの化合物を医薬用として
許容できない塩として単離し、この医薬用として許容で
きない塩をアルカリ試剤で処理することによって遊離の
塩基化合物に転化させ、引き続きこの遊離塩基化合物を
医薬用として許容しうる酸付加塩に転化させるのが望ま
しい場合が多い。このような塩は、水性溶媒中あるいは
適切な有機溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中に
て、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸また
は有機酸で処理することによって容易に製造される。溶
媒を慎重に蒸発除去すると、所望の固体塩が容易に得ら
れる。
【００４１】本発明の化合物および医薬用として許容し
うる塩は、選択的なセロトニン再摂取阻害剤および5-HT
2A受容体結合阻害剤として有用である。したがって前記
化合物は、セロトニン神経伝達系の異常な挙動を特徴と
する、種々の疾患、障害、および病気(例えば、前記し
たもの)に罹った哺乳動物(ヒトを含む)に対する治療薬
として機能することができる。
【００４２】式(I)の化合物はキラル中心を含んでよ
く、したがって異なったエナンチオマー形およびジアス
テレオマー形にて存在することがある。本発明は、式
(I)の化合物のこうした全ての光学異性体と立体異性
体、これらの混合物、およびこれらの物質を含有または
使用する全ての医薬用組成物と治療法に関する。
【００４３】本発明はさらに、式(I)で示される化合物
と同一の同位体標識化合物、またはそれらの医薬用とし
て許容しうる塩に関するものであり、但しこの場合、1
つ以上の原子が、通常天然に見られる原子量または質量
数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換
わっている。本発明の化合物中に組み込むことのできる
同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、
フッ素、および塩素の同位体(例えばそれぞれ、2H、
3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F、および
36Cl)がある。
【００４４】上記同位体および/または他の原子の他の
同位体を含有する本発明の化合物、前記化合物のプロド
ラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医
薬用として許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本
発明の特定の同位体標識化合物(例えば、3Hや14C等の放
射性同位体を組み込んだもの)は、薬物アッセイおよび/
または基質組織分配アッセイにおいて有用である。三重
水素(すなわち3H)同位体および炭素-14(すなわち14C)同
位体は、調製が容易で検出しやすいことから特に好まし
い。さらに、重水素(すなわち2H)等の同位体で置き換え
ると、より高い代謝安定性が得られることから特定の治
療上の利点(例えば、インビボでの半減期の増大、ある
いは投与必要量の減少)がもたらされ、したがって幾つ
かの場合においては好ましいことがある。
【００４５】本発明の式(I)の同位体標識化合物および
前記化合物のプロドラッグは、一般には、下記の手順を
実施することによって、そして同位体標識されていない
試剤の代わりに容易に得られる同位体標識試剤を使用す
ることによって製造することができる。
【００４６】式(I)の化合物は下記のように製造するこ
とができ、特に明記しない限り、U、V、W、X、Y、R1、R
2、R3、R4、R5、R6、R7、および後述の説明における構
造式(I)は前記にて定義した通りである。式(I)の化合物
は、下記の反応経路IaとIIaに記載のプロセスによって
製造することができる。
【００４７】反応経路Ia
【００４８】
【化１３】
【００４９】
【化１４】
【００５０】反応経路Iaにおいては、式(I)と(Ia)の化
合物は、一般式(AII')の化合物と一般式(BI)の化合物と
を反応させることによって製造される(式中、V、Y、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した
通りである)。反応経路Iaの反応は、所望の生成物の収
率に悪影響を及ぼすような仕方で出発物質、試剤、中間
体、または生成物と相互作用を起こさないいかなる不活
性溶媒〔例えば、アルコール、環式および非環式のモノ
アルキルアミドとジアルキルアミド、アセトニトリル、
環式および非環式のアルキルエーテル、あるいは芳香族
溶媒(例えば、ベンゼンやトルエンなど)〕中においても
0℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。反応経路
Iの一般的な反応は同じ反応条件下で同様に行うことが
でき、このときA、n、U、V、W、X、Y、R1、R2、R3、
R4、R5、R6、およびR7は前記にて定義した通りである。
【００５１】反応経路Iの反応において使用される一般
式(AII)の化合物は、一般式(AI)
【００５２】
【化１５】
【００５３】(式中、U、W、X、Y、R1、およびR2は前記
にて定義した通りである)の化合物と適切なα,β-不飽
和アルデヒド誘導体またはα,β-不飽和ケトン誘導体と
を、適切な溶媒(例えば、環式もしくは非環式のモノア
ルキルアミドまたはジアルキルアミドとC1-C4アルコー
ルとの組合わせ物)中にて、0〜150℃の反応温度(さらに
好ましくは、約0℃または使用する溶媒混合物の沸点付
近の温度)で反応させることによって容易に製造され
る。このような反応においては、酸受容体〔例えば、ア
ルカリ炭酸塩や第三アミンなど(これらは、工業品とし
て得ることもできるし、あるいは公知の容易に入手でき
る物質から製造することもできる〕が存在すると有効で
あることが多い。
【００５４】反応経路IIIに示すように、一般式(BI)の
化合物は、例えば、容易に製造できるか又は市販されて
いる一般式(EIB)のピペリジン-4-オン化合物(式中、R8
は窒素保護基である)と、一般式(EIA)のアリール基もし
くはヘテロアリール基移動試剤(式中、MはLi+やMg2+等
の金属イオンであり、V、R3、およびR4は前記にて定義
した通りである)とを反応させて一般式(DI)の中間体を
得ることによって製造される。
【００５５】反応経路III
【００５６】
【化１６】
【００５７】一般式(DI)の化合物は、例えば、環式およ
び非環式のアルキルエーテル、環式および非環式のアル
キルエステル、環式および非環式のアルキルケトン、ピ
リジン誘導体、ハロゲン化溶媒、または環式および非環
式のN,N-ジアルキルアルキルアミドを含む溶媒混合物中
にて、先ず約−40℃〜約0℃の温度で、次いで約0℃〜約
150℃の温度で従来の脱水反応(例えば、アルキルスルホ
ン酸、アラルキルスルホン酸、または無機酸との反応)
を行うことによって、次いで窒素保護基を除去すること
によって式(BI)の化合物に転化させることができる。化
合物(EIB)と(DI)の窒素原子上の保護基は、一般的に知
られていてこのような反応に通常使用される保護基のい
かなるものであってもよい(例えば、ベンジル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、お
よびトリチル基などを含む)。こうした保護基は、当業
界においてよく知られている実施の容易な水素化または
酸処理によって除去するのが適切である場合が多い〔T.
W.GreeneとG.M.Wutsによる"Protective Groups in Orga
nic Synthesis (J.Wiley & Sons, New York 1991)"を参
照〕。
【００５８】本発明の特定の実施態様も、反応経路IIa
に従って製造することができる。反応経路IIaにおいて
は、式(Ia)の化合物は、一般式(AIII')〔式中、Y、R1、
およびR2は前記にて定義した通りであり、"低級アルキ
ル"は(C1-C6)を意味している〕の化合物と一般式(BII)
(式中、V、R4、およびR5は前記にて定義した通りであ
る)の化合物とを反応させて一般式(CI')の中間体化合物
を得ることによって製造される。式(Ia)の化合物は、中
間体(CI')の閉環により形成される。この反応の工程
は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で
出発物質、試剤、中間体、または生成物と相互作用を起
こさないいかなる不活性溶媒〔例えば、アルコール、環
式および非環式のモノアルキルアミドとジアルキルアミ
ド、アセトニトリル、環式および非環式のアルキルエー
テル、あるいは芳香族溶媒(例えば、ベンゼンやトルエ
ンなど)〕中においても0℃〜150℃の範囲の温度で行う
ことができる。中間体化合物(CI')は、単離してもよい
し、同じ反応容器/反応混合物中でさらに閉環反応を行
ってもよい。
【００５９】下記の反応経路IVに示すように、一般式(A
III)の化合物は、例えば、一般式(DIII)の化合物とトリ
ホスゲンまたはその同等物質(例えば、カルボニルジイ
ミダゾールやホスゲン等)とを、不活性溶媒(例えば、環
式および非環式のアルキルエーテル、環式および非環式
のアルキルエステル、環式および非環式のアルキルケト
ン、ピリジン誘導体、およびハロゲン化溶媒等)の種々
の組合わせ物中にて塩基(例えば第三アミン)の存在下で
反応させることによって製造される。反応温度は、最初
は約0℃であるのが好ましく、次いで使用する溶媒組合
わせ物のほぼ沸点であるのが好ましい。
【００６０】反応経路IV
【００６１】
【化１７】
【００６２】下記の反応経路Vに示すように、一般式(BI
I)の化合物は、例えば、一般式(BI)の化合物と一般式(E
II)のアミノプロピル移動剤とを反応させて一般式(DII)
の化合物を生成させ、これから保護基を除去して化合物
(BII)とすることによって製造される。このような反応
は、例えば、アルコール、環式および非環式のアルキル
エステル、環式および非環式のアルキルケトン、環式お
よび非環式のモノアルキルアミドとジアルキルアミド、
アセトニトリル、あるいは環式および二環式のアルキル
エーテル等の溶媒もしくは溶媒組合わせ物中にて行わ
れ、酸受容体(例えば、アルカリ炭酸塩や第三アミン)が
存在するのが効果的であることが多い。ベンジル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、
またはトリチル基等の保護基が使用される場合は、容易
に実施できる水素化または酸処理を使用してこのような
基を除去するのが適切であることが多い。その他の一般
的に使用される保護基も導入することができ、そしてよ
く知られている実施の容易な方法を使用して除去するこ
とができる。
【００６３】反応経路V
【００６４】
【化１８】
【００６５】適切な離脱基は、当業者によく知られてい
る離脱基(例えば、メシラートやトシラート等)である。
式(I)の化合物を製造するための他のより好ましい方法
は、下記の反応経路VIaを経て進行する。
【００６６】反応経路VIa
【００６７】
【化１９】
【００６８】式(Ia)の化合物は、式(DIII')の化合物と
ハロプロピルイソシアネート(例えばクロロプロピルイ
ソシアネート)とを反応させて対応するウレイド化合物
(GI')とし、これをさらに、単離した後に又はそのまま
の反応混合物にて、塩基受容体もしくは酸受容体と反応
させて三環式化合物(FI')を形成させることによって製
造することができる。次いでこの三環式化合物(FI')
を、テトラヒドロピリジン化合物(BI)の塩(例えば塩酸
塩など)と共に加熱することにより式(I)の化合物に転化
させる。反応経路VIaの工程は全て、反応経路IVに関し
て前記したような溶媒系において酸受容体(例えば、ア
ルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、および第三アミンな
ど)の存在下で行うことができる。
【００６９】これまでのセクションにおいて具体的に記
載されていない式(I)の他の化合物の製造は、当業者に
とって明らかな前述の反応の組合わせを使用して達成す
ることができる。さらに、上記にて説明又は図示した反
応のそれぞれにおいて、特に明記しない限り圧力は重要
なポイントではない。一般には約0.5気圧〜約5気圧の圧
力が許容され、便宜上は周囲圧力(すなわち1気圧)が好
ましい。
【００７０】式(I)の化合物のセロトニン受容体結合親
和力は、文献中に記載されている標準的な放射性リガン
ド結合アッセイを使用して測定することができる。例え
ば、5-HT1A受容体結合親和力はHoyerらの方法(Brain Re
s., 376:85 (1986))を使用して測定することができ、ま
た5-HT1D受容体結合親和力はHeuringとPeroutkaの方法
(J. Neurosci., 7:894 (1987))を使用して測定すること
ができる(これらの文献を参照により本明細書に含め
る)。
【００７１】5-HT1D受容体結合部位におけるインビトロ
結合活性は、例えば、下記のような手順に従って測定さ
れる。ウシの尾状組織を均質化し、50mMのTRIS-HCl(ト
リス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩酸塩)を含有す
る20容の緩衝液中にpH7.7にて懸濁し、次いでこのホモ
ジネートを45,000Gにて10分遠心分離機にかける。上澄
み液を廃棄し、得られるペレットを約20容の50mM TRIS-
HCl緩衝液中にpH7.7にて再懸濁する。この懸濁液を37℃
で15分予備インキュベートしてから、再び45,000Gにて1
0分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、0.01%のア
スコルビン酸(最終pH7.7)、10μMのパーギリン、および
4mMの塩化カルシウム(CaCl2)を含有する15mM TRIS-HCl
の緩衝液150ml中にペレット(約1g)を再懸濁し、この懸
濁液を、使用する前に氷上に少なくとも30分保持する。
【００７２】阻害剤、対照標準物質、またはビヒクルを
下記の手順に従ってインキュベートする： 20%ジメチル
スルホキシド(DMSO)/80%蒸留水溶液50μlに、0.01%のア
スコルビン酸(pH7.7)、10μMのパーギリン、4mMの塩化
カルシウム、100nMの8-ヒドロキシ-DPAT(ジプロピルア
ミノテトラリン)、および100nMのメスレルジン(mesuler
gine)を含有する50mM TRIS-HClの緩衝液中に200μlのト
リチウム化5-ヒドロキシトリプタミン(2nM)を溶解して
得た溶液を加える。この混合物に750μlのウシ尾状組織
を加え、得られる懸濁液を渦流混合して均質な懸濁液と
する。次いでこの懸濁液を、振とう水浴中にて25℃で30
分インキュベートする。インキュベーションが完了した
後、ガラス繊維フィルター(例えば、ワットマンGF/B-フ
ィルター)を使用して懸濁液を濾過する。 ペレットを5
0mM TRIS-HClの緩衝液(pH7.7)4mlで3回洗浄し、5mlのシ
ンチレーション流体(アクアゾル2)と共にシンチレーシ
ョンバイアル中に入れ、一晩静置する。本発明の化合物
の各用量に対して阻害率を算出し、阻害率の値からIC50
値を算出する。
【００７３】5-HT1Aに対する結合親和力は、例えば下記
のような手順に従って決定される。ラットの大脳皮質組
織を均質化し、1gロットのサンプルに分割し、10容の0.
32Mスクロース溶液で希釈する。この懸濁液を900gにて1
0分遠心分離機にかけ、上澄み液を分離し、再び70,000g
にて15分遠心分離機にかけ、ペレットを集め、10容の15
mM TRIS-HCl(pH7.5)中に再懸濁する。残留上澄み液を廃
棄する。こうして得られる懸濁液を37℃で15分インキュ
ベートしてから、70,000gにて15分遠心分離機にかけ、
上澄み液を廃棄する。得られる組織ペレットを、4mMの
塩化カルシウムと0.01%のアスコルビン酸を含有する50m
M TRIS-HCl(pH7.7)の緩衝液中に再懸濁し、この組織懸
濁液を、実験に使用するまで−70℃で貯蔵する。
【００７４】組織を使用直前に解凍し、10μMのパーギ
リンで希釈し、氷上に保持する。組織のインキベーショ
ンは下記のような手順に従って行う。50μlの対照標準
物質、阻害剤、またはビヒクル(DMSO中1%の最終濃度)を
種々の用量にて調製する。この溶液に、200μlのトリチ
ウム化8-ヒドロキシDPATを、4mMの塩化カルシウム、0.0
1%のアスコルビン酸、およびパーギリンを含有する50mM
TRIS-HCl(pH7.7)の緩衝液中1.5nMの濃度にて加える。7
50μlの組織を加え、得られる懸濁液を渦流混合して均
質にし、振とう水浴中37℃で30分インキュベートする。
本溶液を濾過し、154mMの塩化ナトリウムを含有する4ml
の10mM TRIS-HCl(pH7.5)で希釈する。
【００７５】5-HT1A受容体と5-HT1D受容体に対する式
(I)の化合物の作用薬活性と拮抗薬活性は、例えば、下
記のような手順に従って単一飽和濃度(a single satura
ting concentration)を使用して決定される。雄のハー
トリーモルモットの首を切りおとし、海馬から5-HT1A受
容体を切り裂く。5-HT1D受容体は、McIlwain組織チョッ
パーにより350mmにて薄切りし、そして適切なスライス
から黒質を切り裂くことによって得られる。手で操作で
きるガラス製のテフロン(Teflon)(登録商標)ホモジナイ
ザーを使用して、1mM EGTAを含有する5mM HEPES緩衝液
(pH7.5)中にて個々の組織を均質化し、35,000gにて4℃
で10分遠心分離機にかける。得られるペレットを、1mM
EGTAを含有する100mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に再懸濁し
て、管1つ当たりの蛋白質の最終濃度を20mg(海馬)に、
あるいは5mg(黒質)にする。各管中の反応混合物が、2.0
mMのMgCl2、0.5mMのATP、1.0mMのcAMP、0.5mMのIBMX、1
0mMのホスホクレアチン、0.31mg/mlのクレアチンホスホ
キナーゼ、100μMのGTP、および0.5〜1マイクロキュリ
ーの[32P]-ATP(30Ci/ミリモル: NEG-003 - New England
Nuclear)を含有するように各薬剤を加える。シリコーン
処理したミクロ遠心分離管に組織を加え(3通り)、30℃
で15分インキュベーションを行う。それぞれの管は、20
μlの組織、10μlの薬物もしくは緩衝液(10Xの最終濃度
にて)、10μlの32nM 作用薬もしくは緩衝液(10Xの最終
濃度にて)、20μlのフォルスコリン(3μMの最終濃度)、
および40μlの前記反応混合物を収容する。100μlの2%S
DS、1.3mMのcAMP、および45mMのATP溶液〔40,000dpmの[
3H]-cAMP(30Ci/ミリモル: NET-275- New England Nucle
ar)を含有〕を加えることによってインキュベーション
を終了して、カラムからのcAMPの回収率を調べる([32P]
-ATPと[32P]-cAMPの分離は、Salomomらによる"Analytic
al Biochemistry, 58:541-548 (1974)"(該文献を参照に
より本明細書に含める)に記載の方法を使用して行う)。
液体シンチレーション計数法によって放射能を定量す
る。最大阻害率は、5-HT1A受容体に対しては10μMの(R)
-8-OH-DPATによって決定され、また5-HT1D受容体に対し
ては320nMの5-HTによって決定される。次いで、5-HT1A
受容体に対しては(R)-8-OH-DPATの阻害効果と関連させ
て、また5-HT1D受容体に対しては5-HTの阻害効果と関連
させて試験化合物による阻害率を算出する。フォルスコ
リンにより刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性の、作
用薬誘起による阻害の逆転は、32nMの作用薬効果に関連
させて算出される。
【００７６】本発明の化合物を、例えば、5-HT1D作用薬
誘起によるモルモットの低体温症の拮抗作用に対するイ
ンビボ活性に関して、下記の手順に従って試験する。Ch
arles Riverからの雄のハートリーモルモット(入手時に
は250〜275g、試験時には300〜600g)を実験材料として
使用する。モルモットを実験に供する前に、午前7時〜
午後7時までのライティング・スケジュール(lighting s
chedule)にて少なくとも7日間、標準的な実験室条件下
でかごに収容する。食物と水は、試験のときまでは適宜
与える。式(I)の化合物は、例えば1ml/kgの量にて溶液
として投与し、このとき使用するビヒクルは化合物の溶
解性に応じて変える。一般には、試験化合物を60分経口
(sixty minutes orally)(p.o.)または0分皮下(0 minute
s subcutaneously)(s.c.)で投与してから、5-HT1D作用
薬〔例えば、[3-(1-メチルピロリジン-2-イルメチル)-1
H-インドール-5-イル]-(3-ニトロピリジン-3-イル)-ア
ミン〕を投与する。この作用薬化合物は、1993年6月10
日付け公開のPCT公開WO93/11106(該特許文献を参照によ
り本明細書に含める)に記載のように製造することがで
き、5.6mg/kg, s.c.の用量にて投与される。
【００７７】最初の温度読み取りの前に、木材チップと
金属格子フロアを収容する透明なプラスチック製シュー
ボックス中に各モルモットを入れ、30分間にわたって周
囲の環境に順応させる。各温度読み取りの後、動物を同
じシューボックスに戻す。各温度測定の前に、各動物を
一方の手で30秒間しっかり保持する。小さなアニマルプ
ローブ(animal probe)を備えたデジタル温度計を使用し
て温度を測定する。プローブは、エポキシ先端部を有す
る半軟質ナイロンで造られている。温度プローブを直腸
中に6cm挿入し、その状態で30秒(あるいは安定な記録が
得られるまで)保持する。次いで温度を記録する。
【００７８】p.o.スクリーニング実験においては、"プ
レドラッグ(pre-drug)"ベースラインの読み取りを-90分
にて行い、試験化合物は-60分にて、そしてさらに-30分
にて読み取りを行う。次いで5-HT1D作用薬を0分にて投
与し、その後30分、60分、120分、および240分にて温度
を読み取る。皮下スクリーニング実験においては、プレ
ドラッグのベースライン温度の読み取りは-30分にて行
う。試験化合物と5-HT1 D作用薬は同時に与え、温度の読
み取りはその後30分、60分、120分、および240分にて行
う。ニューマン-クールズ・ポストホック解析(Newman-K
euls post hocanalysis)における繰り返し測定に基づく
変異体の双方向解析によりデータを解析する。
【００７９】前述のように、セロトニン5-HT1作用薬活
性は、5-HT1A受容体に関しては、ラットの皮質を受容体
源として、そして[3H]-8-OH-DPATを放射性リガンドとし
て使用して〔D.Hoyerらによる"Eur. J. Pharm., 118, 1
3 (1985)"〕、また5-HT1D受容体に関しては、ウシの尾
状組織を受容体源として、そして[3H]セロトニンを放射
性リガンドとして使用して〔R.E.HeuringとS.J.Peroutk
aによる"J. Neuroscience, 7, 894 (1987)"〕、インビ
トロの受容体結合アッセイによって決定することができ
る(これらの文献を参照により本明細書に含める)。
【００８０】5-HT2A受容体に対する結合活性は、例えば
下記のような手順に従って決定される。雄のスピローグ
-ドーリー・ラット(Sprague-Dawley rats)の首を切りお
とし、それらの脳を取り出す。前頭皮質を切り裂き、ポ
リトロン・ホモジナイザー(設定、15,000rpm)を使用し
て、2mMのMgCl2を含有する50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃に
てpH7.4)中に均質化する。ホモジネートを40,000xg(Sor
vall SS34ローターにて20,000rpm)にて10分遠心分離機
にかける。上澄み液を廃棄し、ポリトロン・ホモジナイ
ザーを使用して、2mMのMgCl2を含有する新たな氷冷の50
mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中にペレットを再懸
濁し、再び遠心分離機にかける。最終的に得られるペレ
ットを、緩衝液ml当たり9mgsの湿潤重量組織という最終
組織濃度にて50mM TRIS-HCl緩衝液(22℃にてpH7.7)中に
再懸濁する。V形ボトムのポリプロピレン製96ウェルプ
レートに組織を加えることによってインキュベーション
を開始する(3通り)。インキュベーションは、水浴中に
て37℃で15分行う。それぞれの管は、200μlの組織懸濁
液、25μlの3H-ケタンセリン(0.4nMの最終濃度)、およ
び25μlの薬物もしくは緩衝液を収容する。10μMのシナ
ンセリン(cinanserin)を使用して非特異的な結合を調べ
る。火炎処理したワットマンGF/Bガラス繊維フィルター
〔0.5%ポリエテニレンイミン(PEI)中に予備浸漬し、乾
燥したもの〕を通して減圧にて速やかに濾過することに
よってインキュベーションを終了し、氷冷の50mM TRIS-
HCl緩衝液(4℃にてpH7.7)ですすぎ洗いする(Skatron 96
ウェルハーベスターに対し設定555)。フィルターを、10
mlのベータプレート(Betaplate)シンチレーション流体
と共にサンブルバッグ中に配置し、10分静置してからベ
ータプレート・シンチレーション・カウンター(Wallac)
により計数を行う。
【００８１】α1受容体に対する結合活性は、例えば下
記のような手順に従って決定される。雄のスピローグ-
ドーリー・ラットの首を切りおとし、それらの脳を取り
出す。皮質を切り裂き、ポリトロン・ホモジナイザー
(設定、15,000rpm)を使用して、2mMのMgCl2を含有する5
0mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中に均質化する。ホ
モジネートを40,000xg(Sorvall SS34ローターにて20,00
0rpm)にて10分遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄
し、ポリトロン・ホモジナイザーを使用して、2mMのMgC
l2を含有する新たな氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃に
てpH7.4)中にペレットを再懸濁し、再び遠心分離機にか
ける。最終的に得られるペレットを、緩衝液ml当たり1
2.5mgsの湿潤重量組織という最終組織濃度にて50mM TRI
S-HCl緩衝液(22℃にてpH8.0)中に再懸濁する。V形ボト
ムのポリプロピレン製96ウェルプレートに組織を加える
ことによってインキュベーションを開始する(3通りに
て)。インキュベーションは、シェーカーにより25℃で3
0分行う。それぞれの管は、200μlの組織懸濁液、25μl
の3H-プラゾシン(0.2nMの最終濃度)、および25μlの薬
物もしくは緩衝液を収容する。10μMのフェントラミン
(phentolamine)を使用して非特異的な結合を調べる。火
炎処理したワットマンGF/Bガラス繊維フィルター〔0.5%
PEI中に予備浸漬し、乾燥したもの〕を通して減圧にて
速やかに濾過することによってインキュベーションを終
了し、氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.7)です
すぎ洗いする(Skatron 96ウェルハーベスターに対し設
定555)。フィルターを、10mlのベータプレート・シンチ
レーション流体と共にサンブルバッグ中に配置し、10分
静置してからベータプレート・シンチレーション・カウ
ンター(Wallac)により計数を行う。
【００８２】ドーパミンD2受容体に対する結合活性は、
例えば下記のような手順に従って決定される。雄のスピ
ローグ-ドーリー・ラットの首を切りおとし、それらの
脳を取り出す。線条体を切り裂き、ポリトロン・ホモジ
ナイザー(設定、15,000rpm)を使用して、2mMのMgCl2を
含有する50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.4)中に均質
化する。ホモジネートを40,000xg(Sorvall SS34ロータ
ーにて20,000rpm)にて10分遠心分離機にかける。上澄み
液を廃棄し、ポリトロン・ホモジナイザーを使用して、
2mMのMgCl2を含有する新たな氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝
液(4℃にてpH7.4)中にペレットを再懸濁し、再び遠心分
離機にかける。最終的に得られるペレットを、緩衝液ml
当たり3mgの湿潤重量組織という最終組織濃度にて、100
mMのNaClと1mMのMgCl2を含有する50mM TRIS-HCl緩衝液
(37℃にてpH7.4)中に再懸濁する。V形ボトムのポリプロ
ピレン製96ウェルプレートに組織を加えることによって
インキュベーションを開始する(2通り又は3通りにて)。
インキュベーションは、加熱水浴中にて37℃で１５分行
う。それぞれの管は、200μlの組織懸濁液、25μlの3H-
スピペロン(0.2nMの最終濃度)、および25μlの薬物もし
くは緩衝液を収容する。10μM(+)-ブタクラモール(buta
clamol)を使用して非特異的な結合を調べる。火炎処理
したワットマンGF/Bガラス繊維フィルター〔0.5%PEI中
に予備浸漬し、乾燥したもの〕を通して減圧にて速やか
に濾過することによってインキュベーションを終了し、
氷冷の50mM TRIS-HCl緩衝液(4℃にてpH7.7)ですすぎ洗
いする(Skatron 96ウェルハーベスターに対し設定555、
15秒洗浄)。フィルターを乾燥し、10mlのベータプレー
ト・シンチレーション流体と共にサンブルバッグ中に配
置し、ベータプレート・シンチレーション・カウンター
(EG&G/Wallac)により計数を行う。
【００８３】ヒトのセロトニン輸送物質、ドーパミン輸
送物質、またはノルエピネフリン輸送物質を移入したラ
ットのシナプトソーム細胞またはHEK-293細胞における
神経伝達物質摂取活性は、例えば下記のような手順に従
って決定される。ラットのシナプトソームを調製するに
は、雄のスピローグ-ドーリー・ラットの首を切りおと
し、それらの脳を取り出す。皮質、海馬、および線条体
を切り裂き、20ml中1gの氷冷スクロース緩衝液(1mg/ml
のグルコースと0.1mMのEDTAを含有する320mMのスクロー
ス緩衝液、Tris塩基でpH7.4にする)中に入れる。ポッタ
ーズ・ホモジナイザー(Potters homogenizer)を使用
し、ガラス製均質化用チューブ中にてテフロン乳棒によ
り組織を350RPMで均質化する。ホモジネートを1000xgに
て4℃で10分遠心分離機にかけた。得られる上澄み液を
再び、17,000xgにて4℃で20分遠心分離機にかける。最
終的に得られるペレットを、10%未満の摂取率を与える
適切な量のスクロース緩衝液中に再懸濁する。
【００８４】細胞を調製するには、ヒトのセロトニン(5
-HT)輸送物質、ノルエピネフリン(NE)輸送物質、または
ドーパミン(DA)輸送物質を移入したHEK-293細胞を、5-H
T輸送物質とNE輸送物質に対しては10%の透析FBS(Gibc
o)、2mMのL-グルタミン、および250μg/mlのG418を補充
したDMEM(Gibco)中に成長させ、またDA輸送物質に対し
ては2μg/mlのプロマイシンを補充したDMEM(Gibco)中に
成長させる。細胞をGibcoトリプルフラスコ中で成長さ
せ、PBSと共に取り入れ、10%未満の摂取率が得られるよ
う適切な量に希釈する。
【００８５】神経伝達物質摂取アッセイの場合は、5-H
T、NE、またはDAアッセイ非特異的摂取に対して、それ
ぞれ50μlの溶媒、阻害剤もしくは10μMのセトラリン、
デシプロミンもしくはノミフェンシン、を含有するガラ
ス管中にて摂取アッセイを行う。各管は、100μMのパー
ギリンとグルコース(1mg/ml)を含有する変性Krebs中で
作られた400μlの[3H]5-HT(最終5nM)、[3H]NE(最終20n
M)、または[3H]DA(最終5nM)を収容する。管を氷上に置
き、各管に50μlのシナプトソームまたは細胞を加え
る。次いで管を、37℃にて7分(5-HT, DA)または10分(N
E)インキュベートする。96ウェルのブランデル・セル・
ハーベスター(Brandel Cell Harvester)を使用して濾過
(GF/Bフィルター)することによってインキュベーション
を終了し、フィルターを変性Krebs緩衝液で洗浄し、そ
して液体シンチレーション・カウンターまたはLKBベー
タ・プレート・カウンターにて計数を行う。
【００８６】本発明の実施例として製造され、前記の方
法に従って試験された化合物は、セロトニン再摂取アッ
セイおよび5-HT2Aセロトニン受容体に対する結合アッセ
イにおいて、50nm未満の濃度にて50%以上の阻害率の範
囲で優れた結合活性を示し、このときドーパミンD2受容
体、5-HT1Aセロトニン、5-HT1D、またはα1アドレナリ
ン作用受容体に対して100nm以上の親和力を有する。
【００８７】本発明の化合物および前記化合物の医薬用
として許容しうる塩は、経口、非経口、または局所のい
ずれの経路でも投与することができる。一般には、これ
らの化合物は、単一回投与または分割複数回投与(例え
ば１日当たり1〜4回の投与)にて１日当たり約0.01〜約2
50mgの範囲の用量で投与するのが最も望ましいが、化合
物の種類、治療しようとする患者の体重と状態、および
選択する投与経路の種類に応じて必然的に用量が変わ
る。しかしながら、１日当たり体重1kg当たり約0.07mg
〜約21mgの範囲の用量レベルを使用するのが最も望まし
い。それでもやはり、治療しようとする患者の種類と前
記薬物に対する患者個々のレスポンス、選択する医薬用
組成物のタイプ、治療期間、および投与を行う間隔に応
じて用量が変わる。場合によっては、上記範囲の下限よ
り低い用量レベルで充分であることもあり、また他の場
合においては、上限より多い用量を、いかなる有害な副
作用も引き起こすことなく使用することができる(但し
この場合は、幾つかの少なめの用量に分割して、１日の
全体にわたって投与する)。
【００８８】本発明の化合物は、前述の3つの経路のい
ずれかによって、単独にて、あるいは医薬用として許容
しうるキャリヤーもしくは希釈剤と組合わせて投与する
ことができ、このような投与は、単一用量においても、
あるいは分割複数用量においても行うことができる。さ
らに詳細に言うと、本発明の新規の治療用薬剤は種々の
異なった剤形で投与することができる。すなわち、本発
明の新規の治療用薬剤は、錠剤、カプセル、甘味入り錠
剤、トローチ剤、飴玉、粉末、噴霧剤、クリーム、軟膏
剤(salve)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローショ
ン、軟膏剤(ointment)、水性懸濁液、注射可能溶液、エ
リキシル剤、およびシロップ剤などの形態の、種々の医
薬用として許容しうる不活性キャリヤーと組合わせるこ
とができる。このようなキャリヤーとしては、固体の希
釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体、および種々の無
毒性溶媒などがある。経口医薬用組成物はさらに、甘味
および/または風味を適切に加えることができる。一般
には、本発明の治療学的に有効な化合物は、約5.0重量%
〜約70重量%の範囲の濃度レベルにて上記のような剤形
で存在する。
【００８９】経口投与に対しては、種々の賦形剤(例え
ば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンなど)を
含有する錠剤を、種々の崩壊剤〔例えば、スターチ(好
ましくはコーンスターチ、ジャガイモスターチ、または
タピオカスターチ)、アルギン酸、および特定のケイ酸
塩錯体など〕および粒状化結合剤(例えば、ポリビニル
ピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴ
ムなど)と共に使用することができる。さらに、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、および
タルク等の滑剤は、錠剤化に際して極めて有用であるこ
とが多い。類似タイプの固体組成物もゼラチンカプセル
における充填剤として使用することができ、これに関す
る好ましい物質としては、ラクトースもしくは乳糖(mil
k sugar)、および高分子量ポリエチレングリコールなど
がある。経口投与のために水性懸濁液および/またはエ
リキシル剤が求められる場合は、活性成分を、種々の甘
味剤もしくは風味剤、着色剤、または色素と組合わせる
ことができ、また必要であれば、乳化剤および/または
懸濁剤、ならびに希釈剤(例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々
の組合わせ物)と組合わせることができる。
【００９０】非経口投与に対しては、式(I)または(II)
の活性化合物を、ゴマ油もしくは落花生油中に、あるい
は水性プロピレングリコール中に溶解して得られる溶液
を使用することができる。水溶液は適切に緩衝剤処理し
なければならず(8より大きいpHであるのが好ましい)、
また必要であれば先ず液体希釈剤を等張性にしなければ
ならない。これらの水溶液は静脈注射用として適してい
る。油状溶液は、関節内注射用、筋内注射用、および皮
下注射用として適している。無菌状態の下でのこれら全
ての溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な
製薬方法によって容易に達成される。
【００９１】さらに、皮膚疾患の治療に対しては本発明
の活性化合物を局所的に投与することもできる。こうし
た投与は、標準的な医薬処置法に従って、クリーム、ゼ
リー、ゲル、ペースト、パッチ、および軟膏などによっ
て行うことができる。
【００９２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明する。し
かしながら、本発明がこれらの実施例によって限定され
ないのは言うまでもない。融点は補正されていない。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR)と13C核磁気共鳴
スペクトルは標準的な方法を使用して測定した。ピーク
の形状は以下の通りである: s, 一重項; d, 二重項; t,
三重項; q, 四重項; m, 多重項; br, ブロード。
【００９３】実施例1 2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-アセト
アミドの製造 3-アミノ-1-プロパノール(10.0ml, 0.131モル)とトリフ
ルオロ酢酸メチル(65ml, 0.646モル)をメタノール(200m
l)中に溶解して得た溶液を1.5時間還流し、冷却し、そ
して濃縮して2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロ
ピル)-アセトアミド(22.87g, 定量的)を淡黄色油状物と
して得た。これを精製することなく次の工程に使用し
た。NMR CDCl3 δ 7.45(br s, 1H), 3.77(t, J=5.5Hz,
2H), 3.53-3.42(m, 2H), 2.45(s, 1H), 1.83-1.75(m, 2
H)。
【００９４】実施例2 メタンスルホン酸3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミ
ノ)-プロピルエステルの製造 2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-アセト
アミド(2.00g, 11.69ミリモル)とトリエチルアミン(1.7
ml, 12.2ミリモル)を塩化メチレン(35ml)中に溶解して
得た溶液を氷浴中にて冷却し、メタンスルホン酸無水物
を塩化メチレン(15ml)中に溶解して得た溶液を１分で滴
下した。0℃で45分撹拌した後、反応混合物を濃縮し、
残留物をエーテルと水との間に分配し、有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮す
ることにより、メタンスルホン酸3-(2,2,2-トリフルオ
ロアセチルアミノ)-プロピルエステルを得た。
【００９５】実施例3 N-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミ
ドの製造 メタンスルホン酸3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミ
ノ)-プロピルエステル(4.51g, 18.10ミリモル)、4-(4-
クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩
(4.20g, 18.25ミリモル)、およびトリエチルアミン(5.6
ml, 40.2ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解して得
た溶液を18時間還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチル
中に再び溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し
てシリカゲルにて処理した。最初は酢酸エチル/ヘキサ
ン勾配を、次いで3%メタノール/酢酸エチルを使用する
フラッシュクロマトグラフィーにより、N-[3-[4-(4-ク
ロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プ
ロピル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(2.82g, 45
%)を白色固体として得た。融点105〜107℃;
【００９６】
【化２０】
【００９７】実施例4 3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-
1-イル]-プロピルアミンの製造 N-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド(1.77g, 5.10ミリモル)と20%KOH水溶液(25ml)をエタ
ノール(50ml)中にて混合して得た混合物を室温で30分撹
拌した。反応混合物を濃縮し、固体を塩化メチレンで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して3-[4
-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミン(0.82g, 64%)を蝋状白色固体として
得た。融点57〜58℃。元素分析値:C14H19ClN2・0.25H2O
に対する計算値 C, 65.87; H, 7.70; N, 10.97; 実測値
C,65.69; H, 7.44; N, 10.91。
【００９８】
【化２１】
【００９９】実施例5 3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]
プロピオンアルデヒドの製造 ベンゾイレンウレア(4.0g, 24.7ミリモル)、トリトンB
(メタノール中40重量%)(11.0ml, 24.7ミリモル)、水(80
ml)、およびメタノール(400ml)を周囲温度にて混合し、
15分間(固体が全て溶解するまで)激しく撹拌した。この
無色溶液に、アクロレイン(1.7ml, 24.7ミリモル)をメ
タノール(20ml)中に溶解して得た溶液を5分で滴下して
黄色溶液を得た。反応混合物を55℃に加熱して2時間撹
拌し、次いで室温にて約16時間撹拌した。この黄色溶液
を濃縮して黄色油状物を得た。これを酢酸エチル(25ml)
と水(50ml)中に溶解した。水性層を再び酢酸エチル(25m
l)で抽出した。有機層を合わせて1NのHCl(20ml)、水(20
ml)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)、およびブラ
イン(20ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、これを濃縮して3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-
キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒドを黄色泡状物
(3.2g, 59%)として得た。この黄色泡状物を、さらなる
精製を施すことなく次の工程に使用した。NMRデータに
よれば、純度は約70%であった。
【０１００】
【化２２】
【０１０１】実施例6 3-[3-[4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-
1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造 3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]
プロピオンアルデヒド(0.19g, 0.69ミリモル)、1-(3,5-
ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(0.19g, 0.83ミ
リモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.18g,
0.83ミリモル)、およびジクロロエタン(15ml)を周囲温
度にて混合し、16時間撹拌した。反応混合物を10%重炭
酸ナトリウム水溶液(20ml)で希釈し、30分撹拌した有機
相を採取し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物(0.291g)を得
た。この粗製物を、16gのシリカゲルと溶離液としての
酢酸エチルとを使用してクロマトグラフィー処理して、
3-[3-[4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-
1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(0.076g,
26%)を無色油状物として得た。
【０１０２】
【化２３】
【０１０３】実施例7 11,3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
リジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-
2,4-ジオンの製造 2-アミノ-5-メチル安息香酸メチルエステル(0.250g, 1.
51ミリモル)とトリエチルアミン(0.48ml, 3.47ミリモ
ル)を塩化メチレン(8ml)中に溶解した得た溶液を氷浴中
で冷却した。トリホスゲン(0.149g, 0.503ミリモル)を
加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌してイソシアネート
中間体を形成させた。3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルアミン(0.379
g, 1.51ミリモル)を一度に全部加え、反応混合物を室温
で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン(30m
l)を加え、24時間還流した。反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(200ml)で３回抽
出した。酢酸エチル層を合わせてブライン(200ml)で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して白色
固体を得た。5%メタノール/クロロホルムを溶離液とし
て使用してフラッシュクロマトグラフィーにより処理し
て、3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
リジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリン-
2,4-ジオン(0.49g, 79%)を白色固体として得た。このマ
レイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点199〜201
℃。元素分析値: C23H24ClN3O2・C4H4O4に対する計算値
C, 61.66; H, 5.37; N, 7.99; 実測値 C, 61.64; H,
5.57; N, 7.98。
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】実施例8 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ニル-1-イル]-プロピル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2,
4-ジオンの製造 2-アミノ-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルと3-[4-
(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-メトキ
シ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマ
レイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点195〜197
℃。元素分析値: C23H24ClN3O3・C4H4O4に対する計算値
C, 59.84; H, 5.21; N, 7.75; 実測値 C, 59.60; H,
5.27; N, 7.64。
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】実施例9 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ニル-1-イル]-プロピル]-8-クロロ-1H-キナゾリン-2,4-
ジオンの製造 2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-クロロ-1H-
キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン
酸塩の特性は以下の通りであった。融点200〜203℃。元
素分析値:C22H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 5
7.15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C, 56.80; H, 4.63;
N, 7.66。
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】実施例10 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-5-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-
ジオンの製造 2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-
(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-フルオロ-
1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイ
ン酸塩の特性は以下の通りであった。融点201〜202℃。
元素分析値: C22H21ClFN3O2・C4H4O4・0.5H2Oに対する
計算値 C, 57.94; H, 4.86; N, 7.80; 実測値 C, 57.5
7; H, 4.43; N, 7.69。
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】実施例11 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-
ジオンの製造 2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-
(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-フルオロ-
1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイ
ン酸塩の特性は以下の通りであった。融点192〜193℃。
元素分析値: C22H21Cl2FN3O2・C4H4O4・0.5H2Oに対する
計算値 C, 57.94; H, 4.86; N, 7.80; 実測値 C, 57.7
0; H, 4.65; N, 7.73。
【０１１２】
【化２８】
【０１１３】実施例12 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-
ジオンの製造 2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-
(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-
1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイ
ン酸塩の特性は以下の通りであった。融点197〜198℃。
元素分析値: C22H21ClFN3O2・C4H4O4・0.25H2Oに対する
計算値 C, 58.43; H, 4.81; N, 7.86; 実測値 C, 58.2
3; H, 4.46; N, 7.90。
【０１１４】
【化２９】
【０１１５】実施例13 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-
2,4-ジオンの製造 2-アミノ-4,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステルと3-
[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-
イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様
の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,
6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフ
ルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物
のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点204
〜205℃。元素分析値: C22H20ClFN3O2・C4H4O4に対する
計算値 C, 56.99; H, 4.41; N, 7.67; 実測値 C, 56.7
6; H, 4.23; N, 7.91。
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】実施例14 5-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-
2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-6-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って5-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点190〜194℃。元素
分析値: C2 2H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.
15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C,57.02; H, 4.62; N,
7.67。
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】実施例15 6-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-
2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って6-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点197〜198℃。元素
分析値: C2 2H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.
15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C,57.08; H, 4.60; N,
7.60。
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】実施例16 7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-
2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点225〜227℃。元素
分析値: C2 2H21Cl2N3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 57.
15; H, 4.61; N, 7.69; 実測値 C,57.31; H, 4.75; N,
7.68。
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】実施例17 5,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-
2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3,6-ジクロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4
-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って5,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-
フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマ
レイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点207〜209
℃。元素分析値: C22H20Cl3N3O2・C4H4O4に対する計算
値 C, 53.76; H, 4.16; N, 7.23;実測値 C, 53.72; H,
4.07; N, 7.15。
【０１２４】
【化３４】
【０１２５】実施例18 6,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-
2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3,5-ジクロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4
-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って6,8-ジクロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-
フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマ
レイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点197〜199
℃。元素分析値: C22H20Cl3N3O2・C4H4O4に対する計算
値 C, 53.76; H, 4.16; N, 7.23;実測値 C, 53.68; H,
4.06; N, 7.21。
【０１２６】
【化３５】
【０１２７】実施例19 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-6-メチル--安息香酸メチルエステルと3-[4-(4
-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]
-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点175〜178℃。元素
分析値: C2 3H24ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 61.6
5; H, 5.37; N, 7.99; 実測値 C, 61.44; H, 5.21; N,
7.97。
【０１２８】
【化３６】
【０１２９】実施例20 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-7-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-4-メチル--安息香酸メチルエステルと3-[4-(4
-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]
-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-メチル-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点199〜201℃。元素
分析値: C2 3H24ClN3O2・C4H4O4に対する計算値 C, 61.6
5; H, 5.37; N, 7.99; 実測値 C, 61.92; H, 5.46; N,
8.23。
【０１３０】
【化３７】
【０１３１】実施例21 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-3-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点215〜217℃。元素
分析値: C2 3H24ClN3O2・C4H4O4・1/3H2Oに対する計算値
C, 60.96; H, 5.43; N, 7.90; 実測値 C, 61.02; H,
5.48; N, 7.89。
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】実施例22 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-5,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,
4-ジオンの製造 2-アミノ-3,6-ジメチル-安息香酸メチルエステルと3-[4
-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5,8-ジメチ
ル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマ
レイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点212〜220
℃。元素分析値: C24H26ClN3O2・C4H4O4に対する計算値
C, 62.28; H, 5.60; N, 7.78; 実測値 C, 61.38; H,
5.53; N, 7.72。
【０１３４】
【化３９】
【０１３５】実施例23 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-6,8-ジメチル-1H-キナゾリン-2,
4-ジオンの製造 2-アミノ-3,5-ジメチル-安息香酸メチルエステルと3-[4
-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,8-ジメチ
ル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマ
レイン酸塩の特性は以下の通りであった。融点224〜226
℃。元素分析値: C24H26ClN3O2・C4H4O4に対する計算値
C, 62.28; H, 5.60; N, 7.78; 実測値 C, 62.22; H,
5.44; N, 7.65。
【０１３６】
【化４０】
【０１３７】実施例24 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-8-トリフルオロメチル-1H-キナ
ゾリン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステ
ルと3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7
と同様の一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニ
ル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-
トリフルオロメチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得
た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであ
った。融点199〜201℃。
【０１３８】
【化４１】
【０１３９】実施例25 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-8-ヒドロキシ-1H-キナゾリン-2,
4-ジオンの製造 2-アミノ-3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルと3-[4
-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
ル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-
ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-ヒドロキ
シ-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物の臭
化水素酸塩の特性は以下の通りであった。融点284〜286
℃。元素分析値: C22H22ClN3O3・HBrに対する計算値 C,
53.62; H, 4.70; N, 8.53; 実測値C, 53.20; H, 4.77;
N, 8.70。
【０１４０】
【化４２】
【０１４１】実施例26 7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-
2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-8-メチル-1H-キナゾリ
ン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3-メチル-4-クロロ-安息香酸メチルエステル
と3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と
同様の一般的手順に従って7-クロロ-3-[3-[4-(4-クロロ
-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この
化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融
点208〜210℃。元素分析値: C22H23Cl2N3O2・C4H4O4に
対する計算値 C, 57.86; H, 4.86; N, 7.50; 実測値 C,
57.55; H, 4.79; N, 7.36。
【０１４２】
【化４３】
【０１４３】実施例27 8-ブロモ-3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-
2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-キナゾリ
ン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3-ブロモ-5-メチル安息香酸メチルエステルと
3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-
1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同
様の一般的手順に従って8-ブロモ-3-[3-[4-(4-クロロ-
フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピ
ル]-6-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この
化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであった。融
点212〜214℃。元素分析値: C23H23BrClN3O2・C4H4O4に
対する計算値 C, 53.61; H, 4.50;N, 6.95; 実測値 C,
53.60; H, 4.43; N, 6.88。
【０１４４】
【化４４】
【０１４５】実施例28 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-6-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6-ニトロ-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点205〜207℃。元素
分析値: C2 2H21ClN4O4・C4H4O4に対する計算値 C, 56.0
7; H, 4.52; N, 10.06; 実測値 C,56.01; H, 4.58; N,
9.95。
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】実施例29 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-7-ニトロ-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-4-ニトロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(4-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-7-ニトロ-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点210〜212℃。元素
分析値: C2 2H21ClN4O4・C4H4O4に対する計算値 C, 56.0
7; H, 4.52; N, 10.06; 実測値 C,55.90; H, 4.49; N,
9.95。
【０１４８】
【化４６】
【０１４９】実施例30 5-メチル-3-[3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-(4-p-
トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-プロピルア
ミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従
って5-メチル-3-[3-(4-p-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを
得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りで
あった。融点165〜170℃。元素分析値: C24H27N3O2・C4
H4O4・1H2Oに対する計算値 C, 64.23; H, 6.35; N, 8.0
3; 実測値 C, 65.47; H, 5.82; N,8.03。
【０１５０】
【化４７】
【０１５１】実施例31 8-クロロ-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-
3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナ
ゾリン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-
トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7
と同様の一般的手順に従って8-クロロ-3-[3-[4-(3-トリ
フルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-
1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。
この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであっ
た。融点205〜210℃。元素分析値: C23H21ClF3N3O2・C4
H4O4・4H2Oに対する計算値 C, 49.74; H, 5.10; N, 6.4
4; 実測値 C, 49.62; H, 3.84; N, 6.43。
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】実施例32 8-クロロ-3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-
2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って8-クロロ-3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点210〜215℃。
【０１５４】
【化４９】
【０１５５】実施例33 5-メチル-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
-1-イル)-プロピル]-1H- キナゾリン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(m-
トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピルア
ミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に従
って5-メチル-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを
得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りで
あった。融点155〜160℃。
【０１５６】
【化５０】
【０１５７】実施例34 5-メチル-3-[3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-
3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-1H-キナ
ゾリン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-
トリフルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリ
ジン-1-イル]-プロピルアミンを出発物質として実施例7
と同様の一般的手順に従って5-メチル-3-[3-[4-(3-トリ
フルオロメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-
1-イル]-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。
この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通りであっ
た。融点158〜160℃。元素分析値: C24H24F3N3O2・C4H4
O4に対する計算値 C, 60.10; H,5.04; N, 7.51; 実測値
C, 59.96; H, 5.13; N, 7.48。
【０１５８】
【化５１】
【０１５９】実施例35 3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジ
オンの製造 2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-[4-(3-
クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-
プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の一般
的手順に従って3-[3-[4-(3-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-5-メチル-1H-キ
ナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイン酸
塩の特性は以下の通りであった。融点180〜183℃。
【０１６０】
【化５２】
【０１６１】実施例36 8-クロロ-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造 2-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステルと3-[4-(m-
トリル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル
アミンを出発物質として実施例7と同様の一般的手順に
従って8-クロロ-3-[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピ
リジン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
を得た。この化合物のマレイン酸塩の特性は以下の通り
であった。融点214〜216℃。
【０１６２】
【化５３】
【０１６３】実施例37 5-メチル-3-[3-(6-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']-
ビピリジニル-1'-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-
ジオンの製造 2-アミノ-6-メチル-安息香酸メチルエステルと3-(6-メ
チル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']-ビピリジニル-1'-イ
ル)-プロピルアミンを出発物質として実施例7と同様の
一般的手順に従って5-メチル-3-[3-(6-メチル-3',6'-ジ
ヒドロ-2'H-[2,4']-ビピリジニル-1'-イル)-プロピル]-
1H-キナゾリン-2,4-ジオンを得た。この化合物のマレイ
ン酸塩の特性は以下の通りであった。融点200〜203℃。
元素分析値: C23H26N4O2・C4H4O4に対する計算値 C, 6
4.02; H, 5.97; N, 11.06; 実測値 C, 64.01; H, 5.88;
N, 11.05。
【０１６４】
【化５４】
【０１６５】実施例38 4-ヒドロキシ-4-キノリン-2-イル-ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステルの製造 n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M溶液4.2ml)とテ
トラヒドロフラン(10ml)との混合物に、2-ブロモキノリ
ン(2.0g, 9.61ミリモル)をテトラヒドロフラン(10ml)中
に溶解して得た溶液を−65℃にて滴下し、本混合物をこ
の温度で1時間撹拌した。t-ブチル-4-オキソ-1-ピペリ
ジンカルボキシレート(1.92g, 9.61ミリモル)をテトラ
ヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液を3分で滴下
した後、反応混合物を徐々に周囲温度に加温し、16時間
撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(1
5ml)でクエンチし、周囲温度で10分撹拌した。有機層を
分離し、水(20ml)とブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮することにより、4-ヒドロキ
シ-4-キノリン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(3.16g, 98%)を黄色油状物として得た。
本物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６６】
【化５５】
【０１６７】実施例39 4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステルの製造 4-ヒドロキシ-4-キノリン-2-イル-ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(3.16g, 9.91ミリモル)と水酸
化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアン
モニウム分子内塩(5.00g, 20.98ミリモル)をベンゼン(6
0ml)中に混合して得た混合物を、窒素雰囲気下にて3時
間還流した。本溶液を周囲温度に冷却し、水(50ml)で希
釈し、得られた混合物を周囲温度で10分撹拌した。ベン
ゼン層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そしてシリカゲル上に濃縮した。酢酸エチル
/ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.65g, 55%)を黄
色油状物として得た。
【０１６８】
【化５６】
【０１６９】実施例40 2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン
の製造 トリフルオロ酢酸の溶液に、4-キノリン-2-イル-3,6-ジ
ヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(0.072g, 0.23ミリモル)を塩化メチレン(5ml)中に溶解
して得た溶液を窒素雰囲気下にて0℃で滴下した。0℃で
45分撹拌した後、反応混合物を濃縮して黄色油状物を得
た。これを5%炭酸ナトリウム水溶液(5ml)中に混合して
スラリー状にし、周囲温度にて30分撹拌した。混合物を
濃縮して黄色固体を得た。この固体をクロロホルム(20m
l)中ですりつぶし、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮す
ることにより、2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-
イル)-キノリン(46mg, 96%)を黄色油状物として得た。
本物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７０】
【化５７】
【０１７１】実施例41 2-[3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ウレイド]
-安息香酸メチルエステルの製造 メチルアントラニレート(1.18g, 7.79ミリモル)とトリ
エチルアミン(2.5ml, 17.7ミリモル)を塩化メチレン(10
ml)中に混合して得た混合物を氷浴中で冷却した。トリ
ホスゲン(0.69g, 2.34ミリモル)を塩化メチレン(10ml)
中に溶解して得た溶液を10分で滴下し、得られた混合物
を0℃で1時間撹拌してイソシアネート中間体を形成させ
た。2-(2-アミノエチル)-1,3-ジオキソラン(2.00g, 17.
1ミリモル)を塩化メチレン(10ml)中に溶解して得た溶液
を0℃にて10分で滴下し、本混合物を周囲温度に加温
し、15分撹拌した。濃縮することにより黄色固体を得
た。これを酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液と
に溶解し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮することによ
り、2-[3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ウレ
イド]-安息香酸メチルエステル(1.26g, 60%)を白色固体
として得た。
【０１７２】
【化５８】
【０１７３】実施例42 3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-キナゾリ
ン-2,4-ジオンの製造 2-[3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ウレイド]
-安息香酸メチルエステル(0.50g, 1.70ミリモル)と1N水
酸化ナトリウム(2.0ml)をエタノール(10ml)中に混合し
て得た白色混合物を、固体が全部溶解するまで加温し
た。得られた無色溶液を周囲温度に冷却し、30分撹拌し
た。濃縮することにより無色の泡状物が得られ、これを
水(15ml)中に溶解した。15分後、白色の結晶質固体が形
成された。この白色結晶質固体を集めて乾燥して3-(2-
[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-キナゾリン-2,4
-ジオン(0.19g, 43%)を得た。
【０１７４】
【化５９】
【０１７５】実施例43 3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]
プロピオンアルデヒドの製造 3-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-1H-キナゾリ
ン-2,4-ジオン(0.11g,0.43ミリモル)を10%硫酸(10ml)と
アセトン(10ml)に溶解して得た溶液を周囲温度で24時間
撹拌した。濃縮することにより、3-[2,4-ジオキソ-1,4-
ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]プロピオンアルデヒド
(0.09g, 95%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７６】
【化６０】
【０１７７】実施例44 3-[3-(4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1
-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの製造 3-[2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]
プロピオンアルデヒド(0.042g, 0.19ミリモル)、2-(1,
2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン(0.049
g, 0.23ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム(0.204g, 0.96ミリモル)、およびジクロロエタン(10m
l)を周囲温度にて混合し、72時間撹拌した。反応混合物
を1N HCl溶液(10ml)で希釈し、30分撹拌した。有機層を
採取し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。酢酸エチル/ヘキサ
ン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
り、3-[3-(4-キノリン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
ン-1-イル)-プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオンを白
色固体として得た。融点195〜200℃(分解)。
【０１７８】
【化６１】
【０１７９】実施例45 3-クロロ-2-[3-(3-クロロ-プロピル)-ウレイド]-安息香
酸の製造 250mlの丸底フラスコ中に2-アミノ-3-クロロ安息香酸
(5.00g, 29.1ミリモル)と100mlの5%KHCO3水溶液を仕込
んだ。得られたスラリーを0℃に冷却し、3-クロロプロ
ピルイソシアネート(6.0ml, 58ミリモル)を加えた。反
応混合物を16時間で室温に自然加温した。HPLC分析によ
り幾らかの出発物質が残存していることがわかり、従っ
て溶液を再び冷却して、さらに少量の3-クロロプロピル
イソシアネート(3.0ml, 29ミリモル)を加えた。2時間
後、1N HCl(約40ml)で溶液を酸性にし、得られた黄色固
体を濾過し、1N HClですすぎ洗いした。この固体(35.5
g)を80mlの高温エタノールから再結晶して生成物を白色
固体(4.22g, 14.5ミリモル, 収率50%)として得た。融点
124.4〜124.8℃
【０１８０】
【化６２】
【０１８１】実施例46 8-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-オキサ-4a,9-ジアザ-アン
トラセン-10-オンの製造 250mlの丸底フラスコ中に3-クロロ-2-[3-(3-クロロ-プ
ロピル)-ウレイド]-安息香酸(3.40g, 11.7ミリモル)と5
0mlの10%KHCO3水溶液を仕込み、1時間加熱還流した。50
mlのH2Oを加え、溶液を室温に、次いで0℃に冷却した。
得られた黄色固体を濾過によって採取して2.32gの粗製
物を得た。これをCH2Cl2-イソプロピルエーテルから再
結晶して、生成物を白色固体(1.10g, 4.6ミリモル, 収
率40%)として得た。融点206.7〜207.9℃
【０１８２】
【化６３】
【０１８３】実施例47 8-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-オキサ-4a,9-ジアザ-アン
トラセン-10-オンの製造 250mlの丸底フラスコ中に2-アミノ-3-クロロ安息香酸
(5.00g, 29.1ミリモル)と40mlの10%KHCO3水溶液を仕込
んだ。得られたスラリーを0℃に冷却し、3-クロロプロ
ピルイソシアネート(5.25ml, 51.2ミリモル)を加えた。
反応混合物を3時間で室温に加温し、2時間加熱還流し、
次いで室温で16時間撹拌した。40mlの水で希釈し、0℃
に冷却した。生成物を濾過によって採取して5.68gの黄
色固体を得た。この物質を再結晶によって精製した。す
なわち、必要最小量の加温CH2Cl2(約10ml)中に溶解し、
0℃に冷却し、そしてIPE(約20ml)を曇りが生じるまで加
えた。結晶化は当該温度にて1時間にわたって進行し
た。得られた黄色固体を採取し、そして乾燥して3.87g
(16.3ミリモル, 収率56%)の淡黄色固定を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 498/04 498/04 １１２Ｔ (72)発明者 アントン・フランツ・ヨーゼフ・フリリ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者 ランドール・ジェームズ・ギャラシュウン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者 ブライアン・パトリック・ジョーンズ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者 ジョン・アンソニー・ラガン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 〔式中、 Aは(CH2)nであって、nは0、1、または2であり、但しnが
    0であるとき、架橋基Aが存在せず;UはCH2、NH、またはN
    R3であり;R1とR2は、H、(C1-C6)アルキル、Cl、F、CN、
    ニトロ、CF3、-NHC(O)R6、および-OR7から独立的に選ば
    れるか、あるいはR1とR2が、それらが結合している原子
    と一緒になって炭素環式もしくは複素環式の５員環また
    は６員環を形成し;R3は、(C1-C6)mアルキル(式中、mは1
    または2である)およびC(=O)-(C1-C6)アルキルからなる
    群から選ばれ;R4とR5は、H、(C1-C6)アルキル、Cl、F、
    -CF3、-CN、-NHC(=O)R6(式中、R6は下記にて定義してあ
    る通りである)、-OR7(式中、R7は下記にて定義してある
    通りである)、および5〜7員のアリール環もしくはヘテ
    ロアリール環から選ばれ;R6とR7は、H、(C1-C6)アルキ
    ル、または5〜7員のアリール環もしくはヘテロアリール
    環から独立的に選ばれ;VはCH、CR3、またはNであり;Wは
    CH2、C(O)、またはS(O)2であり;XはCまたはNであり; そ
    してYはCH、CR1、CR2、またはNであって、このときR1と
    R2は上記にて定義した通りである〕で示される化合物、
    または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Aが(CH2)n(式中、nは1または2である)で
    ある請求項1記載の化合物、および前記化合物の医薬用
    として許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 nがゼロであり、架橋基Aが存在せず、W
    がC(=O)であり、XがCであり、YがCであり、VがCHであ
    り、UがNHであり、そしてR1、R2、R4、R5が、水素、ハ
    ロ、-CF3、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、およびメトキ
    シからなる群から独立的に選ばれる請求項1記載の化合
    物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
    ドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-6-メチル-1H-
    キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-
    3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロピル]-8-メ
    トキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロロ-
    フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジニル-1-イル]-プロ
    ピル]-8-クロロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;5-メチル-3
    -[3-(4-m-トリル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-
    プロピル]-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-(4-クロ
    ロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロ
    ピル]-5-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;3-[3-[4-
    (4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イ
    ル]-プロピル]-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン;
    3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジ
    ン-1-イル]-プロピル]-7-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-
    ジオン; および3-[3-[4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒ
    ドロ-2H-ピリジン-1-イル]-プロピル]-6,7-ジフルオロ-
    1H-キナゾリン-2,4-ジオン;からなる群から選ばれる請
    求項1記載の化合物、および前記化合物の医薬用として
    許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 式(I) 【化２】 〔式中、 Aは(CH2)nであって、nは0、1、または2であり;UはCH2ま
    たはNHであり;R1とR2は、H、(C1-C6)アルキル、Cl、F、
    CN、ニトロ、-CF3、-NHC(O)R6、および-OR7から独立的
    に選ばれるか、あるいはR1とR2が、それらが結合してい
    る原子と一緒になって炭素環式もしくは複素環式の５員
    環または６員環を形成し;R4とR5は、H、(C1-C6)アルキ
    ル、Cl、F、-CF3、-CN、-NHC(=O)R6(式中、R6は下記に
    て定義してある通りである)、-OR7(式中、R7は下記にて
    定義してある通りである)、および5〜7員のアリール環
    もしくはヘテロアリール環から選ばれ;R6とR7は、H、(C
    1-C6)アルキル、または5〜7員のアリール環もしくはヘ
    テロアリール環から独立的に選ばれ;VはCH、CR3、また
    はNであって、このときR3は、(C1-C6)mアルキル(式中、
    mは1または2である)および-C(=O)-(C1-C6)アルキルから
    なる群から選ばれ;WはCH2、C(O)、またはS(O)2であり;X
    はCまたはNであり; そしてYはCH、CR1、CR2、またはNで
    ある〕で示される化合物、または前記化合物の塩の製造
    法であって、 (a) 式(DIII) 【化３】 (式中、X、Y、R1、およびR2は上記にて定義した通りで
    ある)で示される化合物を3-ハロプロピルイソシアネー
    ト(このときハロは、ブロモ、ヨード、またはクロロで
    ある)と反応させて式(GI) 【化４】 の化合物を形成させる工程; (b) 工程(a)の生成物に二重閉環反応を起こさせて式(F
    I) 【化５】 (式中、U'はCHまたはNであり、X、Y、W、R1、およびR2
    は上記にて定義した通りである)の化合物を形成させる
    工程; および (c) 工程(b)の生成物を式(BI) 【化６】 (式中、A、V、R4、およびR5は上記にて定義した通りで
    ある)の化合物と反応させる工程;を含む前記製造法。
  6. 【請求項６】 UがNHであり、U'がNであり、VがCHまた
    はNであり、Wがカルボニルであり、XがCであり、nが0で
    あって架橋基Aが存在せず、そしてYがCである、請求項5
    記載の製造法。
  7. 【請求項７】 セロトニン受容体の結合を阻害するのに
    有効な量の、またはセロトニンの再摂取を阻害するのに
    有効な量の請求項1記載の化合物を哺乳動物に投与する
    ことを含む、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン
    の再摂取または5-HT2Aセロトニン受容体の結合を阻害す
    る方法。
  8. 【請求項８】 治療学的に有効な量の請求項1記載の化
    合物を哺乳動物に投与することを含む、中枢神経系の疾
    患、病気、または障害に関して哺乳動物を治療する方
    法。
  9. 【請求項９】 中枢神経系の前記の疾患、病気、または
    障害が、攻撃性障害; パニック発作、広場恐怖症、広場
    恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニ
    ック障害、パニック障害の過程を伴わない広場恐怖症、
    特定の恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレ
    ス障害、および急性ストレス障害からなる群から選ばれ
    る不安障害; 健忘障害、精神錯乱、痴呆、および他に規
    定のない認識障害からなる群から選ばれる認識障害; 嘔
    吐; 癲癇; 拒食症と過食症から選ばれる食物挙動障害;
    片頭痛、群発性頭痛、および血管性頭痛からなる群から
    選ばれる頭痛障害; 注意欠陥障害と注意欠陥過活動障害
    から選ばれる学習障害;肥満症; 精神分裂症、分裂病様
    障害、分裂情動性障害、妄想性障害、一時的な精神異常
    障害、共有精神異常障害、一般的な医療条件による精神
    異常障害、および他に規定のない精神異常障害からなる
    群から選ばれる精神病; 一次睡眠障害、他の精神障害
    に関連した睡眠障害、一般的な医療条件による睡眠障
    害、および他の規定のない睡眠障害からなる群から選ば
    れる睡眠障害; 性行動障害; アルコール関連障害、アン
    フェタミン関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障
    害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入薬関連障
    害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシ
    クリジン関連障害、鎮静剤関連障害、睡眠薬関連障害、
    抗不安薬関連障害、および多物質関連障害からなる群か
    ら選ばれる薬物乱用障害; ならびに緑内障を含む視力障
    害; からなる群から選ばれる、請求項8記載の治療法。
  10. 【請求項１０】 治療学的に有効な量の請求項1記載の
    化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む医
    薬用組成物。
  11. 【請求項１１】 セロトニンの再摂取を阻害するのに有
    効な量の、もしくはセロトニンの結合を阻害するのに有
    効な量の請求項1記載の化合物と、医薬用として許容し
    うるキャリヤーとを含む医薬用組成物。
  12. 【請求項１２】 式(GI) 【化７】 〔式中、 UはCH2またはNHであり;R1とR2は、H、(C1-C6)アルキ
    ル、Cl、F、CN、ニトロ、-CF3、-NHC(O)R6、および-OR7
    から独立的に選ばれるか、あるいはR1とR2が、それらが
    結合している原子と一緒になって炭素環式もしくは複素
    環式の５員環または６員環を形成し;WはCH2、C(O)、ま
    たはS(O)2であり;XはCまたはNであり; そしてYはCH、CR
    1、CR2、またはNである〕で示される化合物。
  13. 【請求項１３】 ハロがクロロであり、UがNHであり、W
    がカルボニルであり、XがCであり、YがCHであり、R1が
    クロロであり、そしてR2が水素である、請求項12記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 式(FI) 【化８】 〔式中、 U'はCHまたはNであり;R1とR2は、H、(C1-C6)アルキル、
    Cl、F、CN、ニトロ、-CF3、-NHC(O)R6、および-OR7から
    独立的に選ばれるか、あるいはR1とR2が、それらが結合
    している原子と一緒になって炭素環式もしくは複素環式
    の５員環または６員環を形成し;WはCH2、C(O)、またはS
    (O)2であり;XはCまたはNであり; そしてYはCH、CR1、CR
    2、またはNである〕で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 U'がNであり、R1がクロロであり、R2
    が水素であり、Wがカルボニルであり、XがCであり、そ
    してYがCHである請求項14記載の化合物。
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