TW425395B - Substituted naphthalene derivatives useful as selective agonists and antagonists of 5-hydroxytryptophan, preparation method thereof and pharmaceutical - Google Patents

Substituted naphthalene derivatives useful as selective agonists and antagonists of 5-hydroxytryptophan, preparation method thereof and pharmaceutical Download PDF

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Kishor Amratlal Desai
Jr Harry R Howard
John E Macor
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Description

經濟部中央棘_扃員工消費合作社印焚 4 25 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於芳基及雜芳基烷氧基某衍生物，製備彼 之方法和中間產物，含彼之藥學組成物以及彼之醫藥用途 。本發明之化合物係爲5 —羥色胺1 (5 — HTi)受體 之選擇性激動劑.和拮抗劑。該化合物係用於治療或預防偏 頭痛，抑鬱以及其他使用5 - ΗΤι激動劑或拮抗劑之病 症。' 於1991年6月26日公開之歐洲專利案434， 5 6 1號係關於7 —烷基，烷氧基，和羥基經取代_ 1 _ (4 —經取代—1 一哌嗪基）一棻化合物。該化合物係作 爲5 - HTi激動劑和拮抗劑以用於治療偏頭痛，抑鬱， 焦慮'精神分裂症，壓力和疼痛。 於1989年11月23曰公開之歐洲專利案343 ’ 0 5 0號係關於作爲有用之5 - 位基治療劑之 7—未經取代，齒素和甲氧基經取代一1一（4一經取代 —1 -哌嗪基）-某化合物。 G 1 e η η ο n ejt_ a I.之文獻 11 5-HTi。Serotonin Receptors”， Clinical Drug Res.Dev.， 2_2_, 25-36(1991)係關於 作爲有用之5_HTi配位基之7 —甲氧基一l_ (1_ 哌嗪基）-棻化合物。
Glennon 之文獻"Serotonin Rereptors：Cl inical I -mplications", Neuroscience and Behavora1 Reviews, Li. ,35-47(1990)係關於與5 -羥色胺受體有關之藥理功效， 該藥理功效係包含食慾抑制，熱調節，心血管/低血壓之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I f 裝 訂 八 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 425395 A7 B7 R1
R
(CH2)a N-R3, 五、發明説明（2 ) 功效，睡眠，精神病，焦慮，抑鬱，噁心，嘔吐·，Alzhe_ i m e r氏疾病’ p a r k i n s ο η氏疾病以及H u n t i n g t ο η氏疾病。 具有與5 - ΗΤι受體高親和性之配位基已被認定爲 具有治療由5 —羥色胺不平衡所引起之人體病態的治療價 值。 發明摘要 本發明係關於如下式所示之化合物 R4-(CRE3R24)n-〇-(CR25R26) 其中，R 1係爲 N-R3， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印褽
II
III R3
或
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 25 Ο Λ7 B7 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 五、發明说明（3 ) 其中，式I I I和V中之虛線係爲可選擇之雙鍵’且 當該虛線係爲一雙鍵時，R5係不存在； a係爲〇，1或2 ; e係爲0 1 1或2 ; m係爲0至6之整數； η係爲1至3之整數； •Ρ係爲1至6之整數； t係爲0至3之整數； R 2係爲某環上任一碳原子之取代基，可形成一額外 之鍵結且R 2係各別地選自氫’氟，氯，溴，碘’ —CN ，一 Ν02.可選擇地經由1至7個氟原子（較適宜地係爲 1至3個氟原子）所取代之（Ci — Ce)烷基，可選擇地. 經由1至7個氟原子（較適宜地係爲1至3個氟原子）所 取代之（Ci — Ce)烷氧基’可選擇地經由1至7個氟原 子（較適宜地係爲1至3個氟原子）所取代之（Ci—Ce )硫代氧基，—OH，— NR2°R21，~C0NR2OR21 ，或一C 〇 2 R 20 ; R3係爲氫，選擇地經由1至7個氟原子（較適宜地 係爲1至3個氟原子）所取代之（Ci - C10)烷基， -(CH2)m -芳基，-(CHz)™— (C5— C7)環烷 基.-(CH2) n— R27，一 C02R2。，或可選擇地經 由1至7個氟原子（較適宜地係爲1至3個氟原子）所取 代之（Ci-Ce)烷氧基；其中，該一—芳基 之芳基部份係爲可選擇地經由1至3個取代基所取代，該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 425395 A7 B7 五、發明説明（4 ) 取代基係各別地選自任一 R 2所列示之取代基；且其中， 該 _ ( CH2) m— ( C5— C7)環烷基之（C5— c7)環 烷基部份係爲可選擇地經由1至3個代基所取代，該取代 基係各別地選自任一 R 2所列示之取代基； R 4係爲
10 XV >12 I —·[ R11 /
XV I )19
—1 f 裝 訂 (請先K讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央橾準局，負工消资合作社印製 或 R 5係爲氫，可選擇地經由1至7個氟原子（較適宜 地係爲1至3個氟原子）所取代之（Ci—Ce)烷基，羥 基’或可選擇地經由1至7個氟原子（較適宜地係爲1至 3個氟原子）所取代之（Ci—Ce)烷氧基；其中，該（ Ci— Ce)烷基亦可選擇地含有1至3個雙鍵或三鍵； Re，R7，R8，R9, RIO，Rll，R12，R13， R14, R15，Rle ’ R17和R18係爲各別地選自氫’溴’ 氯’氟，芳基，可選擇地經由1至7個氟原子（較適宜地 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇/297公瘦） -7 - 4 25 3 9 5 a7 B7__ 五、發明説明（5 ) 係爲1至3個氟原子）所取代之（Cl — ce)烷基’可選 擇地經由1至7個氟原子（較適宜地係爲1至3個氟原子 )所取代之（Ci-Cs)烷氧基’可選擇地經由1至7個 氟原子（較適宜地係爲1至3個氟原子）所取代之（C\ —C5)烷硫基，甲醯基，一（C = 0) R2°’ 一 CN ’ -OR20，- N R 2 0 R 2 1 > - N R20S 02R22> -NR20C02R2a - - N = c- N ( C H 3 ) 2 > -S (0) e R 20 - - S 0 2 N R 20 R 21 · - N〇2，芳基 ’ （Ca-Ce)烷芳基，—（C = 0)0R2。，一（C = 〇）NR20R21， （Ci-Ce)烷基，（Ci 一 Ce)烯基 ，或（Cl 一 ce)炔基； 尺6和尺7，和Rg，R9和R10，R11 和 R12，R12 和 R13，R13 和 R14，R15 和 R16，1118和 R17，以及R1 7和R1 8係爲可選擇地連在一起以形成一個 五至七元烷環，六元芳環，具有一個N，0或S雜原子之 五至七元雜烷環，或具有一或二個N，0或S雜原子之五 至六元雜芳環； 經濟部中央標準局員工消费合作社印賢 J. if ( m 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R19係爲氫或（Ci-C3)烷基； R2°和R21係各別地爲氫，（C:— Ce)烷基，芳基 ，或（C: — ce)烷基一芳基，或當R2。和R21係連接至 相同之氮原子時，R 2°和RU以及其所連接之氮原子可形 成一個（C4— c?)院環； R22係爲（Ci—Ce)烷基，芳基或（ClL— ce)烷 芳基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公聲〉 -8 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（6 ) A，B，0，E和F係各別地爲C，N或（C = 〇) » G， I ， J和K係各別地爲C，N，0，S，或 (c = 〇)，但其條件爲每一環僅至多一個o， （c = o )，或 s ; L和z係各別地爲C或N，其中當Z爲N時，R18係 不存在； Μ係爲c，N或（CrrrtO)，其中當Μ爲C = 0時， R 19係不存在； R23和R24係各別地選自氫，可選擇地經由1至7個 氟原子較適宜地係爲1至3個氟原子，所取代之（Ci — C6)烷基，且當P係大於1時，R23和R24係各別地選 自任一其他R23或R24所示之基團； R 25和R 2 8係各別地選自氫，可選擇地經由1至7個 '氟原子，較適宜地係爲1至3個氟原子，所取代之（C, —Ce)烷基，且當t係大於1時，R 25和R 2 6係各別地 選自任一其他R25和R2e所示之基團： R27係爲—OR2。，— C ( = 0) NR20R21’ -C ( = 0 ) OR20，C N，- N R 20 C ( = 0) R 21 --0 ( C — 0 ) R 20 ； 虛線係表示可選擇存在的雙鍵：且 上述芳基和上述烷芳基之芳基部份係各別地選自苯基 ，棻基，經取代之某基和經取代之苯基，其中該經取代之 某基和經取代之苯基可經由1個至3個基團所取代，該基 表紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -5 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 4 25 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（7 ) 團係各別地選自可選擇地經由1至3個氟原子所取代之（ C i — c4)烷基，鹵素，羥基，氰基，羰醯胺基，硝基和 可選擇地經由1至3個氟原子所取代之（Ci-Ci)烷氧 基； 以及其藥學上可接受*之鹽。 本發明亦係關於式I化合物之藥學上可接受酸加成鹽 。該用於製備本發明之前述鹼性化合物的藥學上可接受酸 加成鹽之酸係爲形成非毒性酸加成鹽者，即形成含有藥學 上可接受陰離子之鹽者，而該鹽係諸如氫氯化物，氫溴化 物，氫碘化物，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸 式磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽， 酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽 ，葡萄酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽， 苯磺酸鹽，對一甲苯磺酸鹽和派莫葉鹽〔pamoate，即1 ，1 > —甲撐基一雙_ (2 —羥基一3_某甲酸鹽）〕。 本發明亦係關於式I化合物之鹸加成鹽。該可作爲反 應試劑以製備本性上爲酸性之式I化合物的藥學上可接受 鹼鹽之化學鹼係爲形成該化合物非毒性鹼鹽之鹼。該非毒 性鹼鹽係包括，但並不限於該源自於諸如鹼金屬陽離子（ 例如，鉀和鈉）和鹼土金屬陽離子（例如，鈣和鎂）之藥 理上可接受陽離子之驗鹽’敍或諸如N-methylglucamine (又稱meglumine，即1 一去氧-1—(甲基胺基）一D -山梨糖醇）之水溶性胺加成鹽，以及低級烷醇銨和其他 藥學上可接受有機胺之鹼鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫未頁) 訂 10 - 425 3 9 5 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 前述作爲R4之環系統係包括但並不限於吡咯基’呋 喃基，瞎嗯基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基’_唑基，異 瞎唑基，吡唑基，三哇基’四唑基，1 ，3，5 -噁二唑 基，1 ，2，4 —噁二唑基，1 ，3，5—_二唑基 ’ 1 ，2，4_噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基 ，1，2，4一 三嗪基，1，2，3- 三嗪基，1，3’ 5 —三嗪基，1，2，5—_二嗪基，1 ’ 2，5 —噁_ 嗪基，1，2，6_噁瞜嗪基，苯並噁唑基，苯並0«唑基 ，苯並異睡唑基，苯並異噁唑基，苯並咪唑基，硫芘基， 異硫葫基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，色烯基，異丨跺 基，吲跺基，蚓唑基，異喹啉基，喹啉基，酞嗪基，睦噁 啉基，睦唑啉基，噌啉基和苯並噁嗪基。 較適宜地，僅有 R6，R7’ R8，Re，Ri。，Rii, R12，R13，R14，R15，Rie，^"和尺。取代基中之 二個取代基係爲可選擇地連在一起以形成1個五至七元烷 環，六元芳環，具有1個N，Ο或S雜原子之五至七元雜 烷環，或具有1個或2個N，0或S雜原子之五至六元雜 芳環* 本發明之化合物係包括式I之所有立體異構物和所有 光學異構物（例如，1^和3對映結構體）以及其消旋和非 對映異構混合物。當R1係爲式I I I ，IV或V所示之 基團時， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
、1T 425395 A7 B7 五、發明説明（ R' CH£)a N-R:
R5 •N-R'
Va 於該環中以星號（* )表示之不對稱碳上（其中係產生， R 〃者）之R對映結構體（例如，I ϊ I a —， IVa< ， iva-和Va>)係較爲適宜的β 若非有其他特別之說明’本文所述及之烷基和烯基以 及本文所述及之其他基團（例如，烷氧基）之烷基部份可 爲直鏈或支鏈，且其亦可爲環狀（例如，環丙基，環丁基 環戊基，或環己基）或直鏈或支鏈，以及包含環狀部份 。若非有其他特別之說明，鹵素係包括氟，氯，溴和碘。 較適宜之式I化合物係包含如下所示者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1 7 2 基 苯 基 氧 甲 2 唑氯 二氫 噁二 3 嗪 4 哌 甲 ； 基物 I 合 3 水 _ 物 基 I 1 氧；特一 甲物 I ί条 基合 5 j I 水 C 3 3 物 I 基 I 化 7 氧 基基 ί奈 基 甲 I 4 I 基 唑化 二氯 噁氫 3 暸 4 呃 - 基 2 甲 4 - 基 甲 7 基 苯 本纸浪尺度適用中國國家標隼（CNS )人4規*格（210Χ297公釐） -12 - 425395 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（10 ) 噁二唑—5 —基甲氧基〕—某一1 一基〕一哌暸二氫氯化 物半水合物； 1—甲基—4 —〔7— (5 —苯基—〔1 ，2 ，4〕 嚼二哩一 3 —基甲氧基〕—某—1—基〕一呢瞭； 1— {7— (5— (3 —甲氧基苯基）一〔1 ，2 ， 4〕嚼二哩—3 —基甲氧基〕一某一 1_基} — 4*"甲基 哌嗪二氫氯化物水合物； 1— {7 - (5 — (3 ，5 —二甲基異噁唑-4-基 )—〔1 ，2，4〕噁二唑—3 —基甲氧基〕-棻-1-基} 一 4 -甲基哌嗪二氫氯化物水合物； 1 一 {7 —〔3— (4 —甲氧基苯基）—〔1 ，2， 4〕噁二唑一5 —基甲氧基〕一某一1-基丨一4 —甲基 哌嗪二氫氯化物半水合物； 2 —〔8 — (1_甲基呢陡_4_基）_棻_2 —氧 基〕一嘧啶； 1—甲基一4-〔7 —（3 —苯基一〔1 ，2 ，4〕 噁二唑一 5 —基甲氧基）一某—1 一基〕一哌啶；和 4 一 {7 —〔5 - (3 ，5 —二甲基異噁唑一4 —基 )—〔1 ，2 ，4〕噁二唑一3-基甲氧基〕一菓一1 — 基} — 1 —甲呢D定。 其他式I化合物係包含如下所示者： 2 -〔8 - (4 —甲基呃嗪-1—基）—某一2 —基 氧甲基〕—晻啉； 1-甲基—4 —〔7-(吡啶一2 —基甲氧基）一棻 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -13 - 4 25 3 9 5 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7五、發明説明（II) —1 一基〕一哌嗪； 1—〔7 — (5 —氣苯硫一 2 —基甲氧基）—某—1 一基〕-4 —甲基哌暸； 1-〔7 —〔2 - （4-氯苯基）一皞唑一4 —基甲 氧基）—菓—1_基〕_4 —甲基哌瞭； 1_甲基—4 —〔7 — (3 — ϋ比陡_ 3 —基丙氧基） —某—1_基〕_呢瞭； 6 —氯_5 —〔2 —〔8 —（4 —甲基呢瞭—1—基 )—菓一2 —氧基〕一乙基〕一1 ，3 —二氫ρ引時—2_ 酮； 1-〔7 - (6 —氟-4Η-苯並〔1 ，3〕二喔星 一 8 —基甲氧基）—棻—1-基〕-4 一甲基哌嗪；（喔 星（oxine) = 8 —羥基喹啉） 1—〔7 —（5 ，6 —二氯吡啶-2-基甲氧基）-菓一 1_基〕—4 —甲基呢嗪； 7_氯一 2 —〔8 -（4 一甲基呢瞭—1 一基）—某 —2 —基氧甲基〕—哌嗪； 1—〔7 — (2 —甲氧基一 5 — Dttii定—2 —基一爷氧 基）一棻-1—基〕—哌嗪；以及， 1-甲基一4 — 〔7— (1-苯基一 1H —四唑一5 —氧基）_萘-1 —基〕一哌暸二氫氯化物； 1-甲基一 4 — {7 —〔5- (3-三氟甲基苯基） -〔1 ，2 ，4〕噁二唑-3 —基甲氧基〕-棻一 1—基 } 一哌嗪二氫氯化物： 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J------f.、裝------訂 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 4 25 3 9 5 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 B7五、發明説明（12 ) 1— ί7 —〔5 — （4 —甲氧基苯基）一〔1 ，2 ， 4〕噁二唑—3 —基甲氧基〕—某—1—基} -4-甲基 哌嗪二氫氯化物水合物； 1— {7 —〔5 (4 —氯苯基）一〔1 ，2，4〕噁 二唑一 3 —基甲氧基〕-棻—1 一基} — 4 —甲基哌嗪二 氫氯化物二水合物； 1— {7 —〔5 (2，4 —二氯爷基）—〔1 1 2， 4〕噁二唑~3 —基甲氧基〕一菓—1—基} —4-甲基 哌嗪二氫氯化物水合物； 1— Ϊ7 —〔3— (4 —氯苄基）-〔1，2，4〕 噁二唑-5 —基甲氧基〕一棻一1_基} —4 —甲基哌嗪 二氫氯化物半水合物； 5 —氯—2 -〔8 — (4 —甲基呃嗪一 1_基）一棻 —2 -基氧甲基〕-苯並噁唑二氫氯化物水合物； 2 —〔8 — (4 —甲基呢瞭一 1 一基）—某一 2 -基 氧甲基〕一5 —三氟甲基苯並ilf唑二氫氯化物二水合物； 1- {7 -〔3 - (2 —甲氧基苯基）一〔1 ，2 ， 4〕嚼—哩一 5 —基甲氧基〕―系一1_基} —4 一甲基 哌嗪二氫氯化物水合物； 1— {7 —〔 3 - (4 —氯苯基）—〔1 ，2，4〕 噁二唑—5 —基甲氧基〕-某-1—基} 一 4_甲基哌嗪 二氫氯化物； 1一 {7 -〔5 — (2 —甲氧基苯基）-〔1 ，2， 4〕嚼二唤一 3_基甲氧基甲基〕一某—1_基} — 4 — -------f 裝------訂-----( (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 15 - A7 425395 B7 五、發明説明（13 ) 甲基哌嗪二氫氯化物水合物； · 1- (7 - {1—〔5 - (4_ 氯苯基）—〔1 ，3 ，4〕噁二唑—2-基〕乙氧基}—菓一1—基）-4 — 甲基哌嗪二氫氯化物二水合物； 1— {7 -〔3 —（2- 氟苯基）一〔1 ，2 ，4〕 噁二唑一5 —基甲氧基〕—棻_1_基} — 4_甲基呃嗪 二氫氯化物； 5- 溴-2—〔8 -（4-甲基哌嗪一 1 一基）一某 -2 -基氧甲基）一苯並噁唑二氫氯化物； 6— 氟—2 —〔8— (4 —甲基呢瞭—1一基）—某 一 2-基氧甲基）一苯並噁唑二氫氯化物； 6 —甲氧基一 2 —〔8— (4 —甲基哌嗪-1 一基） -某-2 -基氧甲基）一苯並Pi唑二氫氯化物； 2 —〔8- (4-甲基哌瞎一1-基）-菓-2 -氧 基）-嘧啶； 2 —〔8 - (4 —甲基呃嗪-1-基）一棻—2-氧 基）一5 -三氟甲基一嘧啶； 5 —氟_2_〔8_ (4 —甲基哌暸一1—基）一棻 _2_氧基）—嘧啶； 1_〔7 — (5 -氣D比n定—2 —氧基）-某一1—基 〕—4 一甲基一呃暸； 2 —〔8 — (4 —甲基呢瞭—1—基某—2—氧 基〕—菸鹼睛； 2 -〔8 — (4 —甲基哌嗪-1—基）-菓一2-基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) ^农！ 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 425395 A7 _；_B7__ 五、發明説明（14 ) 氧甲基〕—喹啉； · 3 —〔8 — (4 —甲基呢曉_1_基）—棻—2—氧 基〕—6_苯基_睛： 1 一甲基一4_〔7— (4_苯基—苯硫一2 —基甲 氧基）—棻_1 一基〕_哌嗪； 1 一丨7 一〔5_ (4 —氯—苯基）—苯硫—3 —基 甲氧基〕—棻_1—基} 一4 —甲基一哌瞭； 1_〔7 — (2_甲氧基—6 —苯基一社0定_4_基 甲氧基〕—葉—1_基〕_4_甲基一呢嗪； 甲基_4_〔7—（2 —甲基一6 —苯基比淀、 _4_基—甲氧基）_某_1_基〕—哌嗪； 1— {7 -〔2 — (2 ，6 —二甲基 _Dttn定一4 —基 )一乙氧基〕—某—1 一基} 一 4 一甲基一呢嗪； 1-甲基_4_〔7— (6_苯基一吡啶一基甲 氧基）-某-1—基〕—哌嗪； 1—甲基一4 —〔7— (2 — D比陡一2 —基一乙氧基 )_棻—1 一基〕_哌嗪； 1-甲基一4- 〔7- (3- (6 —甲基一吡啶一2 —基）—丙氧基〕-菓一 1 一基丨一哌嗪； 2 —〔8 — (4 —甲基一呢嗪—1—基）—蔡—2 — 基氧甲基〕-4—苯基-嘧啶； 5 —氣—2_〔8 — (4 —甲基—呢瞭—1—基）— 某—2 —基氧甲基〕一嘧啶； 4 ，6 -二甲基一 2 — 〔8— (4-甲基一哌嗪一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^m. 1—Ji n m - f I— SI Λ ^/ I ff--- f-f ........I ' _ —· ^ > 『 ♦ .i { (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - 五、發明説明（15 ) -基）一某—2 —基氧甲基〕一嘧啶； 4-〔8 - (4 —甲基一哌嗪—1-基）-某—2 — 基氧甲基〕-2 —苯基—嘧啶； 1- 甲基一 4 —〔7- (5-苯基一苯硫一3-基甲 氧基）-棻-1 一基〕—哌嗪： 2 —〔8 —（1—甲基一哌啶—4一基）—某一 2-基氧甲基〕一6 _苯基_ Bit瞭； 2 ，4 —二甲基一6 —〔8 — (4.—甲基一呢瞭一 1 一基）—某基氧甲基〕-嘧啶； 2 —甲基-4- ί 2-〔8 - (4-甲基一哌嗪一1 —基）_某_2_氧基〕-乙基丨_嘧啶； 2- 〔8 — (4 —甲基一哌嗪一 1 一基）一某一2 — 基氧甲基〕~6_苯基-吡嗪； 2 ，3 —二甲基一 5 —〔8— (4-甲基一哌嗪-1 —基）—菓一 2_基氧甲基〕一吡嗪； 5 — (4 —氯一苯基）一3-〔8 — (4-甲基—呃 嗪-1—基）-某-2-基氧甲基〕-噠嗪； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 — (4—氣—苯基）一3 —甲基一6 —〔8 —（1 -甲基-哌啶一4-基）一菓-2-基氧甲基〕—噠嗪； 5 — (8 — (4 -甲基—呢嗪一1 一基）—棻— 基氧甲基〕一3_苯基一噠嗪； 1—〔7 — (2 * 5 -二氯-苯硫-3-基甲氧基） —某一1-基〕—4 —甲基—哌嗪： 3_甲基—5 —〔8 — (4 —甲基一呢瞭—1—基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'X 297公釐） -18 - 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 425 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（16 ) —某—2-基氧甲基〕一噠嗪； ， 2 —〔8 — (4 —甲基—呢瞭—1—基）—某一2 — 基氧甲基〕一苯並噁唑； 5 —甲氧基一2 —〔8— (1—甲基—呢症一4 一基 )一某—2 —基氧甲基〕-苯並噁唑； 2 — { 1-〔8 —（4 —甲基—哌嗪一1—基）一菓 氧基〕_乙基丨一苯並噁唑； 2 —〔8 — (4 —甲基—呢瞭—1—基）一菓一2 — 基氧甲基〕一6-三氟甲基-苯並瞎唑； 6 -〔8 — (4-甲基-哌嗪—1—基）_菓一2-基氧甲基〕一3H —苯並噁唑_2_酮； 7 —〔8 — (4 —甲基一呢瞎_1_基）一某一2—. 基氧甲基〕一苯並〔d〕異_唑； 6 —氟一 7_〔8 — (4 —甲基一呢瞭一1 一基）一 菓_2_基氧甲基〕—苯並〔d〕異噁唑； 1_〔7 — (5 —特-丁基—苯硫_3_基甲氧基） —某一1—基〕—4 —甲基一哌嗪； 1_甲基一4_〔7_ (4_甲基苯基一苯硫 一 3 —基甲氧基）_某一 1 一基〕一哌嗪； 1—甲基一4— {7- (5- (2>_甲基一聯苯一 4 一基）—苯硫-3 —基甲氧基〕—菜一1—基} 一哌暸 t 1_甲基一4_〔17_(5_對_甲苯基一苯硫一2 -基甲氧基）—菓—1_基〕-呃嗪； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝. 丁 -S5 A7 4 25 3 9 5 B7 五、發明説明（17 ) 1 一甲基一4 — 〔7 — （5-甲基一苯硫一 2-基甲 氧基）—某—1—基〕—哌暸； 1-〔7_ (3 ，5 —二氯—苯硫_2_基甲氧基） —某—1—基〕一4 —甲基一呢瞭； N — {2 —〔8_ (1_甲基_呢n定一4 —基）一某 —2 —基氧甲基〕一5_苯基—苯硫_3_基} 一乙醯胺 t 1— {7_〔4 — (4_氯一苯基）—苯硫_2_基 甲氧基）—某一1—基} -4 一甲基一哌嗪； 1-甲基一4_〔7— (5-甲基一苯硫一2-基甲 氧基）—某_1_基〕—呢陡； 1—甲基一4 —〔7— (1—甲基一5—苯基—1H —tl比略 — 2 —基甲氧基）—棻一 1—基〕一哌瞭； 1-甲基一4 - 〔7 — （1 ，4 ，5 —三甲基一1H 比格 — 2_基甲氧基）_某一 1—基〕一呢曝； 1-〔7 - (5 -異丙基一 1 一甲基一1H-吡咯一 2_基甲氧基）一某-1—基〕一 4 一甲基一哌瞎； 1—甲基一4 — 〔7— (1—甲基一5—苯基一1H —吡咯—2 -基甲氧基）一某—1—基〕一哌啶； 1— {7 —〔5 — (4 —氯—苯基）一1 一甲基— 1H —吡咯-3 —基甲氧基）一某-1-基丨一4-甲基 -哌嗪； 1- {7 -〔4 - (2 —甲氧基一苯基）一1-甲基 -1H-肶咯一2-基甲氧基〕一某-1—基} — 4 —甲 本紙張尺度適用中國國家標率·（ CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（18), 基一哌嗪； · 1_甲基—4 —〔7_ (3_苯基—異噁唑一 5 —基 甲氧基）一菓—1—基〕-哌嗪： 4— {7 —〔3— (2，4_二氯一苯基）一異噁唑 —5 —基甲氧基〕一某~1_基〕一1—甲基一呢瞭； 1—甲基_4一〔7_ (4 —甲基_3_苯基一異噁 哩一 5 —基甲氧基）—棻一1_基〕一呢瞭； 1—甲基一4- { 7— (4- (3 —三氟甲基一苯基 )—苯硫—2 —基甲氧基〕—棻—1—基} _呢_; 1 一〔7 -（3_ (異丙基—異噁唑-5—基甲氧基 )—菓_1—基} 一4~甲基—呢瞭； 1— {7 —〔3 - (3 —甲氧基一苯基）一異瞎唑― 5 _基甲氧基）一某一 1 —基丨_ 4 —甲基—呢瞎； 1—甲基一4_〔7 —（3_苯乙基一異瞎嗤—5_ 基甲氧基）—棻—1-基〕一哌暸； 1-甲基一4 -〔7 - (5 -苯基一異P塞唑一3 —基 甲氧基）—某—1—基〕—0成嗦； 4 — {7 —〔5_ (4 —氣—苯基）—異瞎哩—3 — 基甲氧基）—菓—1_基} 一1—異丙基—呢n定； 1—異丙基—4 一丨7 —〔5_ (3_三氟甲基—苯 基）-異噁唑—3 —基甲氧基〕-某-1 一基}—哌嗪； 1 一甲基一4 - {7 —〔 1- (5-苯基-異噁唑-3 —基）-乙氧基〕一某一 1 一基〕-哌嗪； 1_甲基_4_ 〔7 — (3—甲基_2_苯基一3H 本紙浪尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί·] IJI— I- II ·1· ------、 裝------訂-----( -21 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（19) 一味哩—4 —基甲氧基）_某—1—基〕—呢嗉 1—甲基一4_ 〔7_ (1_甲基_5 —苯基一1H -咪唑一 2-基甲氧基）—某一 1-基〕-哌嗪； 1—乙基一4 —〔7 — (1—苯基-1H —咪唑一 4 —基甲氧基）_葉—1 —基〕一呢睛； 1_甲基一4 一(5_甲基_4 —苯基一硫一 2_基甲氧基）一茭一1_基〕-哌嗪； 1— {7_〔2 — (4 -氯一苯基）一囉哩一 5 —基 甲氧基）—某一1-基} — 4-甲基一哌睛； 1 一甲基_4_〔4 —甲基一7—（2 —苯基一噁唑 -5 —基甲氧基）-某一1—基〕一哌嗪； 4 - {7 - (2 — (3 —氯-苯基）_噁唑-5-基. 甲氧基）一棻-1-基]一哌啶； 1_〔7 - (2 -特一丁基-噁唑-5 —基甲氧基） —某一1 —基〕一4 —甲基一呢瞭； 1—甲基—4 —〔7 — (2 —苯基一睡哩一5—基甲 氧基）-棻—1-基〕—哌嗪； 1 一異丁基-4 —〔7 — (4-甲基一2_苯基一噻 唑—5 -基甲氧基）一菓_1 一基〕一哌啶； 4 - {7 -〔2 - (4 —甲氧基—苯基）-U塞唑一 5 —基甲氧基〕—某-1 一基}-哌嗪—1-羧酸乙酯； 1- {7 -〔5 —（3，4-二氯—苯基）一 P塞唑― 2_基甲氧基）一莢―1-基〕一4 一甲基—哌嗪； 1— {7_〔5 —苄基-噻唑—2-基甲氧基）-菓 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -22 - 425395 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裳 B7五、發明説明（20 ) —1—基〕_4*~甲基_呢瞭； ‘ 1—甲基一 4 —〔7 — (5 —對一甲苯基一頓嗤_2 —基甲氧基）一菜—1—基〕-哌嗪； 1—〔7— (4 —特—丁基—苯硫_2_基甲氧基） —某一1—基〕一 4_甲基一呢瞭； 1—甲基一4 —〔7- (4 —甲基_5_苯基一噁唑 -2 —基甲氧基）一棻_1_基〕—哌嗪； 1—〔7 — (5 —異丙基-噁唑—2_基甲氧基）— 棻一1—基〕一4 —甲基—哌嗪； 4 一 {7 —〔5_ (2 —甲氧基一苯基）_噁唑-2 一基甲氧基）一某—1—基〕_1 一甲基—呢Η定； 1-甲基-4-〔7 - (3 -苯基—〔1 ，2 ，4〕. 嚼二哩_ 5 _基甲氧基）—菓—1—基〕—呢瞭； 1-〔4 一氯-7— (3-苯基—〔1 ，2，4〕噁 二哩—5 —基甲氧基）一某—1—基〕—4 _甲基一呢瞭 1 1— { 7 —〔 3- (4-氯一苯基）-〔1 ，2，4 〕囉二唾一5 —基甲氧基）—某一1_基} —4 —環丙基 一哌嗪； 1-異丙基-4- {7 —〔3 —（2 —甲氧基—苯基 )—〔1 ，2，4〕噁二唑—5 —基甲氧基）—菓-1 — 基} 一哌暸； 1—苄基一4 — {7 —〔3- (4-三氟甲基一苯基 )-〔1 ，2 ，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕一某一1- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29"?公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ^ ^ ^in I US. 、vs -23 - 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 42539b A7 B7五、發明説明（2】） 基}—哌嗪； *4 -〔7 -（3 —苯基一〔1 ，2 - 4〕噁二唑一5—基甲氧基）—菓一1-基〕—哌暸—1 一羧酸乙酯； 1—甲基一4- {7- 〔3- (2>—甲基一聯苯一 4 —基）一〔1 ，2，4〕噁二唑-5 —基甲氧基）一某 —1 —基丨—哌嗪；1—〔7 — (5 —氯一 3 ，4 —二甲基—苯硫一2_ 一基甲氧基）—棻一 1—基〕一4 —甲基―呢暸； 4 -〔7 — (3 —環己基一〔1 ，2 ，4〕噁二唑一 5_基甲氧基）_某一 1_基〕一1_甲基一呢陡； 1-甲基一4- {7 —〔1— (3-苯基一〔1 ，2 ，4〕嚼二哩一 5—基）一乙氧基〕一某一1—基}―呢 嗪； 1—甲基一4 — {7 —〔2— (3 —苯基—〔1 ，2 ，4〕嚼二嗤—5 —基）—乙氧基〕—菜基丨一哌 暸； 1_ 乙基 _4_ {7 —〔3— (4_ 氟—苯基）一〔 1 ，2 ，4〕噁二唑—5-基甲氧基〕一棻一1»基}— 呃啶； 1-甲基一4-〔7 —（3 —苯基-〔1 ，2，4〕 噁二唑-5—基甲氧基）-某-1—基〕—哌啶； 1-甲基一4 一〔7 - (3 —苯基一〔1 ，2 ，4〕 _二唑一 5 -基甲氧基）—棻一1—基〕-哌嗪； 1-甲基—4 - {7 —〔1— (3-苯基一〔1 ，2 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨0X 297公釐） 一 24 _ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 2 5 3 〇 Α7 Β7五、發明説明（22 ),.. ，4〕睡二唑—5 —基）—乙氧基〕一棻-1 一基丨-哌 嗪； 1_甲基一4 一 { 7_ 〔 3_ (4_二氟甲氧基一苯 基一〔1 ，2，4〕瞎二唑—5-基甲氧基〕—棻-1 — 基}-哌啶； 1—甲基一4 —〔7— (4 —苯基一苯硫一 2 —基甲 氧S〕—某—1 一基〕-哌啶； 1— {7 —〔3 —（4 -甲氧基一苯基）一〔1 ，2 ，4〕一睡二嗤_ 5 —基甲氧基）—2 —甲基一某一1 — 基〕—4_甲基一呢瞭； 1_ 甲基一4 — 〔7 — C5 —苯基一〔1 1 2 ，4〕 _二唑—3 -基甲氧基〕-某一 1 一基〕-哌嗪： 1_ {7 —〔5— (4 —氯—苯基）_〔1 ，2，4 〕一睡二嗤—3_基甲氧基）_某一1—基} —4 —甲基 —哌嗪； 1-甲基一4—〔7 —（5-苯基一〔1 ，2 ，4〕 —睡二唑一3 —基甲氧基）一某-1-基〕-哌啶； 1— 〔7 — (5 -環戊基一〔1 ，2，4〕—噻二唑 —3 —基甲氧基）一某—1_基〕—4_甲基一呢瞭； 2- {4一〔7-(5-苯基-〔1 ，2，4〕_瞎 二唑—3 -基甲氧基）-菩一1一基〕-哌暸一 1 一基} —乙醇； 1—甲基—4 —〔7 — (5—苯基一〔1 ，2 ，4〕 一噁二唑_3 —基甲氧基）-某—l —基〕—哌嗪； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —25 - 425395 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（23) 1— ί7_〔5 — (4 — _甲氧基一聯苯一 ·4-基） -〔1 ，2，4〕—噁二唑—3 —基甲氧基〕—某-1-基丨一4一甲基一哌嗪； 1—〔7_ (5 —異丙基—〔1 ，2 ，4〕—噁二唑 —3 —基甲氧基〕一某一1—基丨_4_甲基—呢瞭； 1—乙基一4 —甲基一4 —〔7— (5—苯基一〔1 ，2 ，4〕一嚼二哩_3 —基甲氧基〕一菓一1 一基〕_ 呃啶； 1 一甲基一4 一〔7— (5 —苯基_苯硫一 3 —基甲 氧基）—某-1—基〕—哌啶： 1 一〔 7 — ( 5 —氯一苯並〔b〕苯硫一 2 —基甲氧 基〕一棻一1 一基〕一4 一甲基一哌嗪； 1 一甲基一4 一〔 7— ( 3™甲基一苯並〔b〕苯硫 -2 —基甲氧基〕-某—1~基〕-哌暸； 1—甲基一4-〔 7— (4 ，5 ，6 ，7-四氫一苯 並〔b〕苯硫—基甲氧基〕—某_ 1 —基〕—呢瞭； 1—甲基一 4_〔7— (1—苯基 _1H —〔1 ，2 ，3〕一三唑一4 —基甲氧基〕一棻一 1_基〕一哌嗪； 1—甲基一4 —〔7— (5 —甲基—1—苯基一1H 一〔1 ’ 2，3〕一三哩一4 一基甲氧基〕一案一 1—基 〕一哌嗪；4 一 {7 —〔1一（4 —氯-苯基）—1H -〔1 · 2 ’ 3〕一二嗤—4 —基甲氧基〕—菓一 1—基} —1 — 甲基—呢n定； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ί〇Χ297公釐） -------(^衣-------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -26 - 翅濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 3 9 5 A7 B7五、發明説明（24 ) 1—甲基一 4- 〔7- (4-甲基一5 —苯基一4H —〔1 ，2，4〕—三哩_3_基甲氧基〕_某—1_基 ]—哌嗪； 4 — ί 7 —〔5— (4 —氯一苯基）—苯硫一 3_基 甲氧基〕一某一1—基丨一 1—甲基-哌啶； 1— 〔7—（4，5 — 二甲基一4Η — 〔1，2，4 〕一三哩一3 —基甲氧基〕一某_1_基〕一4 —甲基一 呃嗪； 1—甲基一4 —〔7 — (4-甲基一 5 —苯基一4Η _〔1 ，2，4〕-三唑一 3—基甲氧基〕一某一 1—基 〕-哌啶‘； 4 一〔7 — (5—书基一 4 —甲基一 4Η —〔1 ’ 2. ，4〕一三哩一 3 —基甲氧基〕一某一1—基〕一4 —甲 基-哌嗪； 1 一甲基一4_〔7— (2 —苯基_2Η —四哩一5 一基甲氧基〕—某—1 —基〕—呢瞭； 1一 {7 —〔2— (4 —氣一苯基）_2Η —四哩一 5 —基甲氧基〕—条一 1 一基} —1—乙基—呢陡； 1—甲基一4 —〔 7 —（6 —甲基—4—苯基一II比u定 —2—基甲氧基〕—菓_1一基〕—哌嗪； 4 一（4~氯一苯基）一 2 —〔8— (1—甲基一呢 啶一4 一基）一某—2 —基氧甲基〕一哌啶；以及 1 一〔7 —（4 —特一丁基—Dttn定_2_基甲氧基） —棻一 1-基〕-4 —甲基-哌暸》 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) A4規格（2!0Χ2?7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -27 - 425395 A7 B7 五、發明説明（25 ) 本發明之其他體系係包括式I化合物，其中P係爲1 ;1係爲〇;且尺2，尺23和1124皆爲氫。 本發明之其他髖系係包括式I化合物，其中R4係爲 吡啶，三唑，咪唑並〔4，5-b〕吡啶，咪唑一 2 —酮 〔4，5 — b〕吡啶以及苯醯胺唑。 本發明之其他體系係包括式I化合物，其中R4係爲 選自1 ，2，4 —噁二唑基，1，2 ’ 4 —卩塞二唑基，1 ，3 ，5-噁二唑基和1 ，3，5 -皞二唑基之五元雜環 本發明亦係關於如下式所示之中間產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1
經濟部中央標準局員工消费合作社印袈 其中，Q 係爲一（CR25R2e) t 或 C = 0 且 R1，R2’ R 23，R 26和t係爲如前述所定義者。 本發明亦係關於一種用於治療或預防晡乳動物*較適 宜地係爲人體*之病態的藥學組成物，該病態係選自高血 壓，抑德，一般焦慮病症，恐怖症（例如，廣場恐怖症， 社會恐怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徵候，避免性 人格病症，過早射精，進食病症（例如，神經性厭食和神 經性貪食），肥胖症，化學品依賴（例如，酒精，古柯鹼 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS ) Λ4規格（2!〇X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 425395 A7 ___B7五、發明説明（26 ) ，海洛因，苯基巴比特魯，菸鹼和苯並二氮雜革之成瘾） ，密集性頭痛，偏頭痛，疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫 性病症，恐慌性病症，記億力病症（例如，癡呆，健忘性 病症，和與年齡有關之記憶損傷），Parkinson氏疾病（例 如，因Parkinson氏疾病所產生之癡呆，由致類神經所誘導 之巴金森氏病症（parkinsonism)和遲發性的運動困難） ，内分泌病症（例如，高激乳素病症），血管痙攣（特別 係於大腦之血管分布區），胃腸道病症（其中係包括自動 能力和分泌之改變），以及與血管病症有關之慢性陣發性 偏頭痛和頭痛，該藥學組成物係包含用於治療或預防該病 態之有效含量的式I化合物或其藥學上可接受之鹽以及一 藥學上可接受之載體》 本發明亦係關於一種用於治療或預防於哺乳動物，較 適宜地係爲人體，中由釋出5 —羥色胺所引起之神經傳遞 作用的病症（例如，高血壓，抑鬱，一般焦慮病症，恐怖 症（例如，廣場恐怖症，社會恐怖症和單純恐怖症），外 傷後之壓力徵候，避免性人格病症，過早射精，進食病症 (例如，神經性厭食和神經性貪食），肥胖症，化學品依 賴（例如，酒精，古柯鹼，海洛因，苯基巴比特魯，菸鹼 和苯並二氮雜革之成癱），密集性頭痛，偏頭痛，疼頭* Alzheimer氏疾病，強迫性病症，恐慌性病症，記憶力病 症（例如，癡呆，健忘性病症，和與年齡有關之記憶損傷 )，Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson氏疾病所產生 之癡呆，由致類神經所誘導之巴金森氏病症（parkinso- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公¢1 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -29 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 42539b A7 ___B7五、發明説明（27 ) n i sm )和遲發性的運動困難），內分泌病症（例如，高 激乳素病症）’血管痙攣（特別係於大腦之血管分布區） ’胃腸道病症（其中係包括自動能力和分泌之改變），以 及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛之藥學組成 物，該藥學組成物係包含用於治療或預防該病態之有效含 量的式I化合物或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接 受之載體。 本發明亦係關於一種用於治療或預防哺乳動物，較適 宜地係爲人體，之病態的方法，該病態係選自高血壓，抑 鬱’一般焦慮病症，恐怖症（例如，廣場恐怖症，社會恐 怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徵候，避免性人格病 症，過早射精，進食病症（例如，神經性厭食和神經性貪 食）1肥胖症，化學品依賴（例如，酒精，古柯鹼，海洛 因，苯基巴比特魯，菸鹼和苯並二氮雜革之成瘾），密集 性頭痛，偏頭痛，疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫性病症 ，恐慌性病症，記億力病症（例如，癡呆，健忘性病症， 和與年齡有關之記憶損傷），Parkinson氏疾病（例如，因 Parkinson氏疾病所產生之癡呆，由致類神經所誘導之巴 金森氏病症（parkinsonism)和遲發性的運動困難），內 分泌病症（例如，高激乳素病症），血管痙攀（特別係於 大腦之血管分布區），胃腸道病症（其中係包括自動能力 和分泌之改變），以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭 痛和頭痛，該方法係包含投藥至該哺乳動物所需治療或預 防上有效含量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽以治療 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS ) A4現格（2!0X297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印焚 4 2 5 3 - : a7 _B7__五、發明説明（28 ) 或預防該病態。 ‘ 本發明亦係關於一種用於治療或預防病症之方法，該 病症之治療或預防係藉由於晡乳動物，較適宜地係爲人體 ，中經增強之由釋出5 —羥色胺所引起之神經傳遞作用（ 例如，高血壓，抑鬱，一般焦慮病症、*恐怖症（例如，廣 場恐怖症，社會恐怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徵 候/避免性人格病症，性官能障礙（例如，過早射精）， 進食病症（例如|神經性厭食和神經性貪食），肥胖症， 化學品依賴（例如，酒精，古柯鹸，海洛因，苯基巴比特 魯，菸鹼和苯並二氮雜革之成癱），密集性頭痛，偏頭痛 *疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫性病症，恐慌性病症， 記憶力病症（例如，癡呆，健忘性病症，和與年齡有關之 記憶損傷），Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson氏疾病 所產生之癡呆，由致類神經所誘導之巴金森氏病症（ parltinsonism)和遲發性的運動困難），內分泌病症（例 如，高激乳素病症），血管痙攀（特別係於大腦之血管分 布區），胃腸道病症（其中係包括自動能力和分泌之改變 )，以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛）而 加以促進，該方法係包含投藥至該哺乳動物所需治療或預 防上有效含量之式I化合物或甚藥學上可接受之鹽以治療 或預防該病態。 本發明亦係關於一種用於治療或預防哺乳動物，較適 宜地係爲人體•之病態的藥學組成物，該病態係選自高血 壓*抑鬱，一般焦慮病症*恐怖症（例如•廣場恐怖症， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公埯) II ( 裝 i I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買)
經濟部中央標準局員工消费合作社印*4 五、發明説明（29 ) 社會恐怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徵候·，避免性 人格病症，過早射精，進食病症（例如，神經性厭食和神 經性貪食），肥胖症，化學品依賴（例如，酒精，古柯鹼 ，海洛因，苯基巴比特魯，菸鹼和苯並二氮雜革之成癥） ，密集性頭痛，偏頭痛，疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫 性病症，恐慌性病症，記憶力病症（例如，癡呆，健忘性 病症，和與年齡有關之記憶損傷），Parkinson氏疾病（例 如，因Parkinson氏疾病所產生之癡呆，由致類神經所誘導 之巴金森氏病症（parkinsonism)和遲發性的運動困難） ，內分泌病症（例如，高激乳素病症），血管痙攀（特別 係於大腦之血管分布區），胃腸道病症（其中係包括自動 能力和分泌之改變），以及與血管病症有關之慢性陣發性_ 偏頭痛和頭痛，該藥學組成物係包含拮抗或激動5 -羥色 胺受體有效含量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽以及 一藥學上可接受之載體。 本發明亦係關於一種用於治療或預防病症之藥學組成 物，該病症之治療或預防係藉由於哺乳動物，較適宜地係 爲人體，中經增強之由釋出5 -羥色胺所引起之神經傳遞 作用（例如，高血壓，抑鬱，一般焦慮病症，恐怖症（例 如，廣場恐怖症，社會恐怖症和單純恐怖症），外傷後之 壓力徵候，避免性人格病症，性官能障礙（例如，過早射 精），進食病症（例如，神經性厭食和神經性貪食），肥 胖症，化學品依賴（例如，酒精，古柯鹼，海洛因，苯基 巴比特魯|菸鹸和苯並二氮雜革之成痛），密集性頭痛， ^紙張又度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公~ -------Μ . 裝------訂 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 425395 A7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ______B7五、發明説明（30 ) 偏頭痛，疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫性病症·，恐慌性 病症，記憶力病症（例如，癡呆，健忘性病症，和與年齡 有關之記億損傷），Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson 氏疾病所產生之癡呆，由致類神經所誘導之巴金森氏病症 (parkinsonism)和遲發性的運動困難），內分泌病症 (例如，高激乳素病症〕，血管痙孿（特別係於大腦之血 管分布區），胃腸道病症（其中係包括自動能力和分泌之 改變），以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛 ，該藥學組成係包含拮抗或激動5 -羥色胺受體有效含量 之式I化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之 載體》 本發明亦係關於一種用於治療或預防哺乳動物，較適 宜地係爲人體，之病態的方法，該病態係選自高血壓，抑 鬱，一般焦慮病症，恐怖症（例如，廣場恐怖症，社會恐 怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徴候，避免性人格病 症，性官能障礙（例如，過早射精），進食病症（例如| 神經性厭食和神經性貪食），肥胖症，化學品依賴（例如 1酒精，古柯鹼，海洛因，苯基巴比特魯，菸鹼和苯並二 氮雜革之成癱），密集性頭痛，偏頭痛，疼頭，Alzhei-mer氏疾病，強迫性病症，恐慌性病症，記億力病症（例 如，癡呆，健忘性病症，和與年齡有關之記億損傷）， Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson氏疾病所產生之癡呆 ，由致類神經所誘導之巴金森氏病症（parkinsonism)和 遲發性的運動困難），內分泌病症（例如，高激乳素病症 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家樓芈（CNS ) A4規格U10X297公釐） 425395 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（31) )，血管痙攀（特別係於大腦之血管分布區），胃腸道病 症.（其中係包括自動能力和分泌之改變），以及與血管病 症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛，該方法係包含投藥至 該哺乳動物所需治療或預防上拮抗或激動5 —羥色胺受體 有效含量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽》 本發明亦係關於一種用於治療或預防病症之方法，該 病症之治療或預防係藉由於哺乳動物，較適宜地係爲人體 ，中經增強之由釋出5—羥色胺所引起之神經傳遞作用（ 例如，高血壓，抑鬱，一般焦慮病症，恐怖症（例如，廣 場恐怖症，社會恐怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徵 候，避免性人格病症，性官能障礙（例如，過早射精）， 進食病症（例如，神經性厭食和神經性貪食），肥胖症， 化學品依賴.（例如，酒精|古柯鹼，海洛因，苯基巴比特 魯，菸鹸和苯並二氮雜革之成瘛），密集性頭痛，偏頭痛 ，疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫性病症^恐慌性病症， 記憶力病症（例如，癡呆，健忘性病症，和與年齡有關之 記憶損傷），Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson氏疾病 所產生之癡呆，由致類神經所誘導之巴金森氏病症（ parkinsonism)和遲發性的運動困難），內分泌病症（例 如，高激乳素病症），血管痙攣（特別係於大腦之血管分 布區），胃腸道病症（其中係包括自動能力和分泌之改變 )，以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛）而 加以促進|該方法係包含投藥至該哺乳動物所需治療或預 防上拮抗或激動5 -羥色胺受體有效含量之式I化合物或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 本紙張尺ik用111國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 34 4. 2 5 d : A7 B7 五、發明説明（32 ) 其藥學上可接受之鹽》 本發明係關於一種用於治療或預防病症之藥學組成物， 該病症之治療或預防係藉由於哺乳動物，較適宜地係爲人 體，中經增強之由釋出5 -羥色胺所引起之神經傳遞作用 而加以促進，該藥學組成物係包含： a)—藥學上可接受之載體； ‘ b )式I化合物或其藥學上可接受之鹽；以及， c ) 一 5 - HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲特啉 _(861*1^311116，其係爲（15—順式）一4—(3，4 — 二氯苯基）一 1 ，2，3 ，4 —四氫一 N —甲基一1 一菓 胺），或其薬學上可接受之鹽； 其中，每一活性化合物（即，式I化合物和5 — HT 再吸收抑制劑）之含童係使得該結合係有效的用於治療或 預防該病態。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lL. ll· n Γ_ I n n ^ I n n n T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦係關於一種用於治療或預防病症之方法，該 病症之治療或預防係藉由於哺乳動物，較適宜地作爲人體 ，中經增強之由釋出5 —羥色胺所引起之神經傳遞作用而 加以促進|該方法係包含投藥至該哺乳動物所需之治療或 預防= a )如前述所定義之式I化合物，或其藥學上可接受 之鹽；以及 b ) — 5 — HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲特啉 ，或其藥學上可接受之鹽；
其中，每一活性化合物（即，式I化合物和5— HT 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) ' 一 35 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印1t 五、發明説明（33 )... 再吸收抑制劑）之含量係使得該結合係有效的用於治療或 預防該病態。 "^經增強之由釋出5 —羥色胺所引起之神經傳遞作用 〃之敘述•當使用於本文中時，係涉及增強或改善神經細 胞之傅遞過程，使得藉由激動前突觸細胞以釋出5 -羥色 胺，且該5 —羥色胺係跨越該突觸以刺激或抑制該後突觸 細胞》 使用於本文中之 ' 化學品依頼# 一詞係意指對藥物之 不正常渴望或欲望，或成癱。該薬物一般係藉由許多不同 之投藥方式，包括口服，非經腸，經鼻或吸入等之任一投 藥途徑以投藥至罹犯病患體內。藉由本發明之方法而可治 療之化學品依賴實例係爲酒精•菸鹼，古柯鹸，海洛因， 苯基巴比特魯和苯並二氮雜革（例如’ Va Ilium (商品名 ))之依賴。使用於本文中之'"治療化學品依賴# 一詞係 意指降低或減少該依賴。 絲特啉（sertraline) ’（ 1 S —順式）一4 — ( 3 ，4 一二氯苯基）一1 ，2，3，4 —四氫-N-甲基一 1 —棻胺，使用於本文中係具有化學式Ci7H17N C艾2 和如下所示之結構式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公董） 一 36 _ 五、發明説明（34 ) A7 B7
其合成係描述於USP4，536，518號專利案（歸 屬於Pfizer Inc.公司）中。絲特啉氫氯化物係用以作爲 抗抑鬱劑和厭食劑，且亦係用於治療抑鬱’化學品依賴， 焦慮，強迫性病症，恐怖症，恐慌性病症，外傷後之壓力 徵候，以及過早射精。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 發明詳述 式 I 化 η 物 可 依據 如 下 所 示 之 反 應 示意 圖和如下 所 述 之 討 論 而 加 以 製 備 。除 非 有 特 別 之 指 示 ，於 如下之反 應 示 意 1 w».[ 圖 和 討 論 中 之 a ,e > m t Π > P t ， R 1 ，R 2 > R 3 - -R 4 t R 5 , ，R 6， R 7 , ^ R 8 ί ί R 9 , R 1 R 1 1， R 1 2 y R 1 3 •, R 1 4 ，R 1 5 > R 1 e h * R 17 ，R 18 • R 19 R 2 0 j R Ξ 1 R 2 2 > R 2 3 R 2 4 1 R 2 5 ，R 2 6 , -R 27 j A S B * D » Ε F ，G » I > J ) K » L， Z ，Μ和 0 以 及 TO 構 式 I * I I ，I I I > I V V > V I ，，X V 9 X V I 和 X V I I 係爲 如 前 述 所 定 義 者 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八衫見格（2丨〇><297公釐） 4 25 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（35 ) 示意圖1 R1 HO- ( CR55R2fe) t
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1'" 浪-- R1 -(CR23RS4 ) -ο- C CR25R26) t
(I ) < I - -I · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） - Λ Λ — 425395 A7 B7 五、發明説明（36 ) 示意圖2 R1
R1
I . ^裝 訂 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HO-CCR 25 η
Vi 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 39 - 4 2 5? ° 五、發明説明（37 )
不寬圖 J A7 B7
H-N N-R- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -40 - 425395 A7 B7 五、發明説明（38 ) 示竟圖4
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝---- ΐτ-----( 經濟部中央標準局t貝工消費合作社印製 R1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -41 - 425395 A7 B7 五、發明説明（39 )示意圖5 NH-
R'
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 R1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B7五、發明説明（40 ) 依據示意圓1，可藉由通式 R4- ( CR23R24) p-Y化合物對式V I中間產物之焼 化作用以製備通式I化合物，其中Y係爲諸如氯，溴，碘 ，—0 S 0 2 R h * ~ 0 S 02P h CH3~， —oso2ch3，_oso2cf3(三氟甲烷磺醯氧基） 或Ο Η之離子基》 可於諸如三乙胺，碳酸鈉或碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸 氫鉀，氫化鈉或氫化鉀，或4 _二甲基胺基吡啶之鹼的存 在下，進行該烷化反應。該反應之適宜溶劑可選自非質子 溶劑，諸如乙醚，四氫呋喃（THF) ，1 ，4 —二噁院 ，氯仿（CHC 文 3)，二氯甲烷（CH2CJ?2) ，N， N~二甲基甲醯胺（DMF) ，N，N —二甲基乙醯胺， N -甲基吡咯烷酮，苯，甲苯或二甲苯。可於約〇°C至約 所使用溶劑之沸點（例如，對DMF係約1 〇 0°C)之溫 度和約1至約3大氣壓之壓力下，進行該反應。 較適宜地，係於約2 5至1 0 0°C之溫度和ί 一大氣壓 之壓力下，以及於含有氫化鈉作爲鹼之Ν，Ν -二甲基甲 醯胺溶劑中進行該反應。 可選擇地，式I化合物可藉由Mitsunobu化學法自式 V I化合物加以製備。依據此方法，式V I化合物係於三 苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯，較適宜地係爲二乙基偶氮二 羧酸酯之存在下與醇，例如，2 -吡嗪甲醇或4 -吡唑甲 醇反應*於此技藝中* Mitsunobu反應係爲已知，例如， 係揭示於Synthesis. 1981,1之文獻中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） " -43 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 425395 B7__ 五、發明説明4ι ) 依據示意圖2之方法，可自式vi I I化合物製備式 ^^^1 Iflv fs n^f ^^^^1 ^^^^1 I —m ϊ^ϋ· ^^^^1 1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) V I化合物。隨後，依據示意圖1之反應流程，可將式 VI化合物轉變爲式I化合物。 式V I I I化合物係與活化型式之三氟甲烷磺酸，例 如三氟甲烷磺酸酐1醯基氯或N—苯基三氟甲烷磺醯亞胺 ，較適宜地係爲三氟甲烷磺酸酐反應，以轉換爲式V I I 化合物之三氟甲烷磺酸酯（C F3S 03)，其中L係爲 C F 3 S ◦ 。典型上，該反應係於鹼，諸如，例如三乙 胺或二異丙基乙胺，較適宜地係爲三乙胺之存在下進行β 該反應可於惰性溶劑，諸如四氫呋喃或二氯甲烷，於約 —7 8°C至約2 5°C，較適宜地係低於約〇°C之溫度下進 行。於此技藝中，該反應流程係爲已知，例如，係描述於 J. Amer. Chem. Soc. . 1 987, 1 09. 5478 之文獻中 β 於諸如甲醇之醇溶劑中，在鈀觸媒之存在下，藉由式 經濟部_央標準局員Η消費合作社印裝 VI I化合物與一氧化碳之反應可將式VI I化合物轉變 爲式VI I化合物，而其中L係爲式—C02R乏酯，且 R係爲（Cl — Ce)烷基或笮基。該觸媒可選自典型上用 於所謂海克反應（Heck reaction)之觸媒（例如，醋酸 鈀，氯化鈀，二（乙腈）氯化鈀）。於無溶劑之存在下或 於諸如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇或笮醇之醇溶劑中進行 該反應。於2 0°C至1 0 0°C，較適宜地係爲6 0°C至 1 0 0°C之條件下，係適合進行該反應。此類反應之細節 係已敘述於文獻（Organic Reactions, 1982,^ 345)中 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：W7公釐） -44 - 425395 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明纟2 ) 藉由觸媒可還原式V I I之酯，其中L係爲 _C02R，以形成式VI之羥基甲基化合物，其中t爲 1且R25和R20係爲氫。將酯基還原爲羥基甲基係爲一般 熟悉此技藝之人士所習知者。較適宜地，於諸如四氫呋喃 (THF)之情性溶劑中，係使用甲硼烷四氫呋喃以還原 該酯* 藉由一般熟悉此技藝之人士所習知之方法，可將式 V I之醇，其中t係爲1 ，轉變爲式VI之其他醇。詳言 之，式VI之醇，其中t係爲1 ，可轉變爲式VI之化合 物，其中t係爲2，該轉變係藉由於諸如二氯甲烷（ CH2C $2)之惰性溶劑中將該醇與諸如溶於三乙胺（ T E A )之甲烷磺醯氯化物的活化基反應，以產生一活化 離去基，其中該醇係已被CH3S 〇3_取代，進而於諸如 二甲基亞砚之溶劑中利用諸如氰化鈉或氰化鉀之親核劑以 處理該活化離去基，以生成如下式所示之氰基中間產物 R1
於酸性條件下，可水解該氰基以產生羧酸。藉由此技 藝一般人士所熟悉之方法，可將該羧酸轉變爲酯。例如’ 於酸觸媒之存在下，該羧酸可與式之醇反應以產生 酯，其中r係爲如上述所定義者。藉由類似於該酯還原爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 45 " ~, .n-S' —1 —訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 25 Α7 Β7 五、發明説明（43 ) 式V I化合物（其中，t係爲1 )之方式，可將該酯還原 爲式VI化合物（其中，t係爲2) · 依據示意圖3之方法，藉由式I X之α —棻滿酮與式 X之適宜哌嗪反應以生成式X I之烯胺，該烯胺再氧化爲 式VI I I之化合物，以製備R1爲哌嗪之式VI I I化 合物β 通常於諸如，例如，對一甲苯磺酸或四氯化鈦之酸觸 媒之存在下，藉由式1X化合物式X化合物反應以製備式 X I之烯胺。如有需要，藉由使用諸如分子篩或硫酸鈣之 乾燥劑，或藉由使用具有迴流溶劑之Dean Stark汽水閥的 共沸去除法，可有效地自該反應除去其所生成之反應副產 物一水。典型上，係於諸如苯，甲苯，四氫呋喃或二氯甲 烷之反應惰性溶劑中和於自約-7 8°C至約1 5 0°C之溫 度下，進行該反應。當係使用四氯化鈦作爲酸觸媒時，該 反應之較適宜溫度係自約_ 7 8 °C至約2 5 °C。當係使用 共沸水分離時，該較適宜之反應溫度係爲該特免反應溶劑 之沸騰溫度。 一般而言，式I X之α —棻滿酮於文獻中係爲已知， 或可由熟悉此一技藝之人士迅速地加以製備。典型之製備 係描述於Tetrahedron Lett，1981603之文獻中以製備 7 -羥基- α _菓滿酮。利用述於本文和標準合成教科書 ’例如 Organic Synthesis. W ί 1 e v. N e w York 之院化作用 ，醯化作用和有機金靥反應可迅速地製備其他式I X之α 一棻滿酮β式乂之哌嗪可由市場上獲得或利用此一技藝中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 ·Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 -46 - A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 已知之方法加以製備。 式XI之烯胺可藉由氧化過程轉變爲式VIII之化 合物《可利用此一技藝中已知之各種不同之方法以進行該 反應。貴金屬觸媒，諸如活性碳（如有需要）上之鈀或鉑 *氯醌和硫係爲可接受之氧化劑。較適宜地，該氧化劑係 爲活性碳上之鈀。該反應可於反應惰性溶劑，例如甲苯， 二甲苯，四氫呋喃，二氯甲烷，較適宜地係爲甲苯或二甲 苯中進行；然而，並非一定要使用溶劑，特別係以元素硫 進行該氧化作用時。較適宜之溶劑係爲甲苯β —般係於約 0°C至約2 5 0 °C之溫度下進行該氧化反應。該氧化反應 之較適宜溫度係取決於所使用之特定氧化劑，且對貴金屬 催化氧化作用而言，其適宜之溫度係爲約6 0 °C至約 1 5 0°C，對硫氧化作用而言，其適宜之溫度係爲約 1 5 0°C至約2 5 0 °C，以及對氯醌氧化作用而言，其適 宜之溫度係爲約0°C至約1 0 0°C。 依據USP 4，897，405所述及；£方法或如 示意圖4所描述之方法，可由8 -漠-沒一某滿酮製備式 VI I I之化合物，其中R1係爲式I I ί ’ IV或V之 基團（即，四氫吡啶，哌啶，或氮雜環烷基甲基）。 依據示意圖4，使用諸如，例如’如上所述用於示意 圖3以氧化式X I之烯胺的元素硫之氧化劑’首先係將式 X I X之8_溴—某滿酮氧化（脫氫）以形成式 XVI I I之7_羥基—1—溴一某。隨後’係使用一適 當之保護基以保護該羥基而生成式x 1 乂之化合物。熟悉 {請先閱讀背兩之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -47 - 4 25 3 9 5 A7 B7 _五、發明説明（45 ) 此一技藝之人士係已知如何生成和選取該適當之保護基（ 例如，描述於 Greene and wuts, Protective Grouns in Organic Synthesis.2nd Edition, Wiley, New York, 1991)。較適宜地，該羥基保護基係爲特- 丁基二甲基甲 砂院基。 該羥基係保護後，於Stille反應中，在觸媒，較適 宜地係爲四（三苯膦）鈀（（Ph3P)3Pd)或三（二 苄叉丙酮）二把（Pd2(dba)3)，無配位基之觸媒 (Tet. Leters. M，4243(1991))，單獨或與加入膦或胂 配位基之觸媒（.1A C S. 1 1 3 . 9585(1991)之存年下，將該式 X I v之溴菓與如下式所示之乙烯基錫烷化物反應· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐> -48 - A7 B7 4 25 3 9 五、發明説明（46 (CH3)3
R· (CH,
or (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ
ί 裝 訂 以生成式XI I I之化合物 I I lb ， IVb ，或 Vb 其中R1係爲如下式所示之 經濟部中央標_局負工消費合作社印製 R-
N-RJ , Μ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 25 A7 B7 五、發明説明（47 ) 此一技藝之人士係已知施行該反應之步驟和條件’例 如 Anscew- Chem — Tnt. Ed. Engl.，25. 5 08(1986) e 該反應之演 變，其中係使用三氟甲烷磺酸酯，亦爲已知，例如 T.Amer.Chem.Soc·，1 0 9.5 478(1987)。此類反應方法之進 一步演變|其係於一氧化碳氣體和鈀觸媒之存在下使用烷 基齒或芳基阖，亦爲已知，例如I- Amer. Chem. Soc.，110, 1557(1988)。 隨後，可除去式X I I 1之羥基保護基以生成式 VI I I之化合物。熟悉此一技藝之人士係已知如何選取 適當之試劑和反應條件以除去該保護基（例如，Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis， 2nd Edition,Wiley,New York, 1991)。 使用此一技藝中已知之標準方法，藉由式XI I I化 合物之催化氫化作用，通常係以碳上之鈀作爲觸媒，可製 備式I化合物，其中R1係爲飽和之雜環（即，哌啶）。 藉由式XII Ϊ化合物之立體選擇性還原作用/可製備式 I化合物，其中R1係爲如上文發明摘要所述及之式 I I I a ，IVa或Va之對映異構之純基團。依據 Takaya et. a 1.於 Organic Synthesis. 72 D.L.Coffen editor, 74-85, (1993)所述及之方法，藉由式X I I Ϊ化 合物與諸如〔（R) -2，2 > —雙（二苯膦基）一1 一 ，1 > —二棻基〕二醋酸釕之二某基釕觸媒反應以完成該 立體選擇性之還原作用。 可替代地，如下反應式所示，於惰性溶劑中，藉由烷 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -50 - / Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 基鋰試劑，諸如，例如丁基鋰，第二_ 丁基鋰或特-丁基 鋰，較適宜地係爲丁基鋰，與源自示意圖4之式X I V的 1 —溴一 7 —羥基—經保護之某化合物反應，
R1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 、訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 適宜之溶劑係包括，例如，醚或四氫呋喃，較適宜地 係爲四氫呋喃。反應溫度係介於約-1 1 o°c至約o°c » 該因此所形成之中間產物鋰陰離子可進一步地_一適當之 親電子劑反應，該親電子劑之選取係取決於位於R1和 R 2位置上之取代基。用於製備式XI I I之經保護羥基 化合物的適當之親電子劑係包括，例如•羰基衍生物或烷 化劑，其係諸如1 — BOC — 4_哌啶酮，1— BOC — 脯氨醛（prolinal)或1 - FM0C-2 -氯甲基吡咯烷 。熟悉此一技藝之一般人士係已知該B 0 C係爲丁氧基羰 基》熟悉此一技藝之一般人士係已知該FMO C係爲三氟 甲氧基羰基》 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
A7 _B7_五、發明説明（49 ) 經該溴取代基被功能化之後，藉由使用熟悉此一技藝 之人士所習知之方法可除去該羥基保護基，以生成式 VI I I之化合物，其中R1係爲四氫吡啶，哌啶或氮雜 環烷基甲基。 該自由之羥基可衍生化以生成如示意圓2所述之式 VI化合物》 依據示意圖5之方法，藉由式XX I之經保護或未經 保護之羥基化合物與如下式所示之化合物的縮合作用，以 生成式XX之經保護之羥基化合物，亦可製備式V I I I 之化合物1 LG\一^^ \ 3 N —— R —- , ^ ' 装 訂 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
LG LG係爲Sn2離去基，諸如氯，溴，碘，_0'S02Ph ，- 0S0zPhCH3' - 〇S〇2CH3和 -〇S 02C F3。該反應係於惰性溶劑中且於鹼之存在下 進行β較適宜之離去基係爲碘，且係於其原位上使用於反 應混合物中化學計算含量之碘化鈉或碘化鉀，自其氯衍生 物而加以製備。適當之溶劑係包括（Cl至04)醇，二甲 亞硕，N，N-二甲基甲醯胺，N —甲基吡咯烷酮，乙睛 和丙酮。乙睛係爲較適宜之溶劑。適當之鹸係包括氫氧化 物，氫氧化鉀，三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸絶，碳酸 本紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央棵準局具工消費合作社印製 4 25 3 9 5 A7 _B7 _ 五、發明説明（50 ) 氫鈉和碳酸氫鉀。碳酸氫鈉係爲較適宜之鹸。該反應通常 係於約5 0°C至約1 5 4°C，較適宜地係爲約7 0至9 0 °C之溫度下進行。 依據熟悉此一技藝之人士所習知之方法，可將式XX 之經保護之羥基化合物去保護以生成式VIII之化合物 (例如，Greene and Wuts, Protective Grouns Γη Organic Synthesis.， 2nd Edition, Wiley, New York, 1991) e依據示意圖1和2之方法，可將式VI I I之化 合物轉變爲式I之化合物。 藉由熟悉此一技藝之人士所習知之方法，可自R 2爲 溴之其他式I化合物製備R 2非爲氫之式I化合物》R 2爲 溴之式I化合物可藉由類似於如製備11所描述之方法加 以製備^ 除非另有特別之說明，每一個上述反應之氣壓並非要 求十分精確β —般而言，係於約1至約3大氣壓力之氣壓 下|較適宜地係於週遭壓力（1約1大氣壓）下'進行該反 應。 該本性上爲鹸性之式I化合物可與不同之無機和有機 酸以生成廣泛之各種不同的鹽。雖然，爲投藥至動物體內 ，該鹽必須是藥學上可接受者，但實際上通常係首先自反 應混合物中分離係爲藥學上不可接受之鹽的式I化合物’ 隨-後藉由與一鹼性試劑反應而將其簡易地轉變爲式I之·自 由鹸化合物•且進而將該自由鹼化合物轉變爲其藥學上可 接受之酸加成鹽*藉由於水溶性溶劑介質或諸如甲醇或2* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝- 訂 -53 - 經濟部中央樣準局貝工消资合作社印製 425395 A7 ___B7_五、發明説明（51 ) 醇之適當有機溶劑中，將該鹸性化合物與本質上等量之所 選取之無機或有機酸酸反應，可迅速地製備本發明該鹼性 化合物之酸加成鹽。藉由小心地蒸發該溶劑，可獲致所欲 之固態鹽。 該用於製備本發明鹼性化合物之藥學上可接受酸加成 鹽之酸係爲形成非毒性酸加成鹽者，即形成含有藥理上可 接受陰離子之鹽者，該鹽係諸如氫氯化物，氫溴化物，氫 碘化物，硝酸鹽•硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸 鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸 鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄 酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和派莫葉鹽〔 pamoate,即1 ，1 一 —甲撐基-雙-(2 -羥基一3 -某 甲酸鹽）〕》 該本性上亦爲酸性之I化合物，例如其中R2係含有 一羧化物者，可與各種不同之藥理上可接受之陽離子以生 成鹼鹽。該鹽之實例係包括鹼金屬鹽或鹸土金屬'鹽，且特 別地係爲鈉鹽和鉀鹽。該鹽皆由慣有之技術加以製備。該 作爲反應試劑以製備本發明藥學上可接受之鹼鹽的化學鹼 係如述於本文之式I酸性化合物之形成非毒性鹼鹽之鹼。 該非毒性之鹼鹽係包括源自於藥理上可接受之陽離子，諸 如鈉，鉀，鈣和鎂等陽離子之鹼鹽。藉由將該鹸鹽之相對 應酸性化合物與含有所欲之藥理上可接受陽離子之水溶性 溶液反應，隨後較適宜地於減壓下蒸發所生成之溶液至乾 燥狀態，可輕易地製備該鹽。可替代地，藉由混合該酸性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 本紙張尺度逋用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 B7 五、發明説明（52 ) 化合物之低烷醇溶液和所欲之鹼金屬烷氧化物，隨後以如 前述相同之方式蒸發所生成之溶液至乾燥狀態，亦可製備 該鹽。於該兩種方法中，較適宜地係使用化學計算含量之 反應試劑以確保反應之完全且獲致最大之產量。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽（下文中，亦稱之 爲'^活性化合物"）係爲有用之精神治療劑且係爲有效之 5 —羥色胺（5— ΗΤι)激動劑和拮抗劑，同時亦可用 於治療高血壓，抑鬱，一般焦慮病症，恐怖症（例如，廣 場恐怖症，社會恐怖症和單純恐怖症），外傷後之壓力徵 候，避免性人格病症，性官能障礙（例如，過早射精）， 進食病症（例如，神經性厭食和神經性貪食），肥胖症， 化學品依賴（例如，酒精，古柯鹼，海洛因，苯基巴比特 魯*菸鹼和苯並二氮雜革之成瘾）|密集性頭痛，偏頭痛 ，疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫性病症，恐慌性病症， 記億力病症（例如，癡呆，健忘性病症，和與年齡有關之 記億損傷），Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson氏疾病 所產生之癡呆，由致類神經所誘導之巴金森氏病症（ parkinsonism)和遲發性的運動困難），內分泌病症（例 如，高激乳素病症），血管痙攣（特別係於大腦之血管分 布區），胃腸道病症（其中係包括自動能力和分泌之改變 V ·以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛。該 化合物亦爲有用之血管擴張劑》 評估本發明化合物對各種不同5 —羥色胺_ 1 _受體 之親和性，係使用如文獻中所述及之標準放射性配位基結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -55 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 25 3 9 5 a7 B7 五、發明説明（53 ) 合分析法（standard radioligand binding assay)。可 使用 U 0 y e r et a 1 .之方法（Ejll. J . Pharmarn 1 . 1 9 85 , 1 0 6 ，539)以測童該5 — Η T 1(；之親和性。可使用Heuring 和.Peroutka 之方法（J. Neurosci. . 1 987，1_，894)以測量 該5 — HT1D之親和性β 依據如下所述之方法，可測定本發明化合物於該5 — Η T 1D結合位置上之活體外活性。將牛尾組織均_質化且懸 浮於2 0倍體積之緩衝液中，該緩衝液係包含p Η值爲 7. 7之50mM TRIS*氫氯化物（三〔羥基甲基 〕胺基甲烷氫氯化物）*於45，000G下，離心該均 質液1 0分離。隨後，倒掉上清液且將所生成之沈積物（ pellet)再懸浮於約2 0倍體積pH值爲7. 7之5 0 m M TRI S ·氫氯化物（HCP)緩衝液中。該懸浮 液可於3 7 °C下先期培育1 5分鐘，隨後於4 5 ，0 0 0 G下，可再次離心該懸浮液1 〇分鐘且丟棄其上清液。將 所生成之沈積物（約1克）再懸浮於1 5 0毫升5 mMTR I S ·氫氯化物（HCi2 )之緩衝液中，該緩衝 液係包含最終pH值爲7. 7之〇. 〇1%抗壞血酸， 1 0 /·ίΜ巴吉林（pargyline)和4mM氯化鈴（ CaCi^)。該懸浮液於使用前應置於冰上至少3 0分 鐘。 依據如下所述之方法，可培育抑制劑’對照組或載體 。將2 00微升溶於5 OmM TR I S ·氫氯化物緩衝 液之經氚化之5 -羥基色胺（2 nM)加入至5 0微升 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0 X 2M公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 425395 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（54 ) 2 0%二甲亞硕（DMSO) /80%蒸餾水之溶液中， 該緩衝液係包含pH值爲7. 7之0. 01%抗壤血酸， 1 OvM巴吉林和4μΜ氯化鈣，以及1 00 nM8 —羥 基—DPAT (二丙胺基棻滿）和1 0 OnM Mesuler-gine (Ν' —〔 （8α) — 1 * 6_ 二甲基麥角啉一8 一基〕_Ν，Ν_二甲基硫醯胺）。隨後，將750微升 之牛尾組織加入至該混合液中，且將所生成之懸浮液加以 振盪（vortex)以確保獲致一均質懸浮液。將該懸浮液 置於2 5 °C之搖動水浴中以培育3 0分鐘》經培育完成後 ，利用玻璃纖維過濾器（例如，Whatman GF/B-filtersTM )過濾該懸浮液。使用4毫升pH值爲7. 7之50mM TRI S ·氫氯化物緩衝液沖洗所獲致之沉稹物3次。將 該沈積物置於含有5毫升閃爍液體（aquasol 2，TM)之閃 爍小管中，並作隔夜靜置。可計算對該化合物每一劑量之 抑制作用百分比。隨後，由該抑制作用百分比數值計算其 I C 50值。 ' 依據如下所述之方法，可測定本發明化合物對5 — Η T1A結合能力之活性》將鼠腦皮質組織均質化且分成爲 1克之批式樣品，進而以10倍體積之0. 32M蔗糖溶 液加以稀釋。於9 0 0G下，離心該懸浮液1 0分鐘，進 而分離其上清液且於7 0，0 0 0 G下再將其離心1 5分 鐘。傾倒上清液並將其沈積物再懸浮於10倍體積pH值 爲7. 5之15mM TRIS·氫氯化物溶液中。將該 懸浮液置於3 7 °C下以培育1 5分鐘。經該先期培育完成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 57 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 2 5 3 ^ ^ A7 B7 五、發明説明（55 ) 後，於70，〇〇〇G下離心該懸浮液15分鐘且丟棄其 上清液。將所生成之組織沈積物再懸浮於P Η值爲7 . 7 之50mM TRIS·氫氯化物緩衝液中，該緩衝液係 包含4τηΜ氯化鈣和0· 0 1%抗壞血酸》該組織應貯存 於- 7 0°C下，直到實驗需要使用時方才取出。該組織於 使用前可立即地融化解凍，且以1 0 WM巴吉林加以稀釋 且置於冰上》 依據如下所述之方法，可培育該組織。於各種不同之 劑量下，可製備5 0微升之對照組，抑制劑或載體（最終 濃度1%DMS0)。可將溶於緩衝液中之200微升濃 度爲1. 5nM經氚化之DPAT加入至該溶液中，該緩 衝液係含有pH值爲7. 7之5〇mM TRIS·氫氯 化物，4mM氯化鈣，〇. 01%抗壞血酸和巴吉林。隨 後，加入7 5 0毫升之該組織至該溶液中，並振盪所生成 之懸.浮液以確保其均質性。該懸浮液可置於3 7 °C之搖動 水浴中培育3 0分鐘》進而，過濾該溶液，以4'毫升pH 值爲7. 5含有154mM氯化鈉之l〇mM TRIS •氫氯化物沖洗該溶液兩次。計算對每一劑量之該化合物 ，對照組或載體之抑制作用百分比。由該抑制作用百分比 數值計算其I c s。值。 描述於如下實施例中之本發明式I化合物係使用如上 所述之方法分析其對5 —HT1D之親和性。 所有之測試化合物，其I C 3ΰ值係低於〇. 60/ίΜ。 依據如下所述之方法，可測試本發明之化合物對於在 I · n n I— —H装 訂 II^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 25 3 9 5 a? __B7五、發明説明（56 ) Guinea豬中由5— 111'11>激動劑所誘導之體溫過低的拮 抗作用之活體內活性。 得自 Charles River 之雄性 Hartley Guinea 豬隻， 於抵達時稱重2 5 0至2 7 5克，而於測試時係爲3 〇 0 至6 Ο 0克，以作爲本實驗之標的。該Guinea藉隻於實 驗前係飼養於早上7時至下午7時光照時間之標準實驗室 條件下至少達7天*食物和飮水係自由無限制地取用，直 到測試時爲止。 本發明之化合物可以體積爲1 m β/kg之溶液加以投 藥所使用之載體係依據化合物之溶解度而加以改變》典 型上，該測試化合物之投藥係於5 _HT1D激動劑之投藥 前60分鐘經口服（p. 〇·)投藥成或0分鐘經皮下（ s. c .)投藥，該5 - HT1D激動劑之投藥劑量係爲經 皮下5. 6mg/kg。於讀取第1個溫度值之前，將所有 的Guinea豬隻置於含有木屑和金屬柵欄底板之乾淨塑膠 鞋盒中，並使其適應環境達3 0分鐘。於每次讀’取溫度之 後，使豬隻返回其原先相同之鞋盒中。於每次測量其溫度 之前，係以一隻手固定地抓住該豬隻達3 0秒。使用具有 小型動物探針之數位式溫度計以進行溫度測量。該探針係 由半易撓曲之耐隆（nylon)所構成且具有一環氧頂端。 將該溫度探針插入豬隻直腸內深6 cm且維持3 0秒或直 到獲致穩定之溫度記錄爲止。隨後，記錄該溫度· 於口服篩選實驗中，*前藥〃底線溫度係於一 90 °C 讀取，測試化合物之給薬係於- 6 0分鐘’且讀取額外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -. -59 - d25 3 9 b A7 _B7___ 五、發明説明（57 ) 3 0分鐘之溫度。該5 — HT1D激動劑係於0分鐘下給藥 ，且於隨後之第30，60，120和240分鐘讀取該 豬隻之溫度。 於皮下篩選實驗中，^前藥，底線溫度係於一3 0分 鐘讀取《該測試化合物和5 — HTlr(激動劑係同時給藥’ 且於隨後之第30，60，120和240分鐘讀取該豬 隻之溫度。 藉由Newman-Keuls post hoc分析法’以重覆測量之 變數兩元分析（two-way analysis of variants)以處理 所獲得之數據》 USP 4，536，518係描述絲特啉（ sertral ine )之合成，藥學組成物以及用於治療抑鬱之用 途，因此係完全地併入本案以作爲參考文獻。絲特啉氫氯 化物之化學式爲C17H17N C又2，且具有如下所示之結 構式，
經濟部中夾標準局負工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其合成係描述於USP4，536，518專利案中，該 專利案係讓渡予Pfizer Inc.公司。絲特啉氫氯化物係用 以作爲抗抑鬱劑或厭食劑，且亦係用於治療抑鬱，化學品 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -60 - /1 ? ^ /1 ? ^ 經濟部令央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 依賴，與焦慮有關之病症以及過早射精。因此，u S P 4，5 3 6 ，5 1 8係完全地併入本案以作爲參考文獻》 式I化合物可便利地與一種或多種其他治療劑一起使 用，該治療劑係'例如，諸如三環抗抑鬱劑（例如.，阿米 替林（amitripyline) * 多思平（dothiepin)，多慮平 (doxepin),三甲 Η 咪瞭（trimipramine)，丁替林（1)111：1^〇-y 1 i n e ),柯丙咪嗪（c 1 〇 m i p r a m i n e ) ’ 笛丙胺（d e s p r a m i n e) ，.丙咪瞭（imip.ramine) ’ 印比妥（iprindole)，若非胺（1〇卜 e p r a m i n e )，濃替林（η o r t r i p t y 1 i n e )，或波替# ( p r o t r i p-ty line)之不同抗抑鬱劑，單胺氧化酶抑鬱劑（例如，異 囉哩酰肼（isocarboxazid)，苯乙肼（phenelzine),或反苯 環丙胺（tranylcyclopramine)或5 — Η T再吸收抑制劑（ 例如，氣螺胺（fluvoxantine)，絲特琳（sertraline)， 氣喃亭（fluoxetine)，或呢喃亭（paroxetine))，及 / 或 與諸如產生多巴胺之抗帕金森氏病症藥劑（例如，左旋多 巴（levodopa)，較適宜地係與周圍脫羧酶抑商ί劑，例如 翔爷絲肼（benserazide)或甲基多巴肼（carbidopa)— 起使用，或與多巴胺（dopamine )激動劑，例如溴麥角 環肽（bromocriptine)，麥角乙尿素（lysuride)或硫 苯麥角啉（pergolide) —起使用）之抗帕金森氏病症藥劑 連同使用。吾人應當了解，本發明係包括通式（I )化合 物或其生理上可接受之鹽或溶劑化物連同一種或多種其他 治療劑之用途。 5 -HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲特啉（ser- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4规格（210X297公釐） 1— n---^ I I I I I 訂 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 — 425 3 9 5 A7 B7_ 五、發明説明（59 ) · traline) ·係具有對抗哺乳動物，包括人體，之抑鬱， 化學品依賴，包括疼痛病症，一般焦慮病症，廣場恐怖症 ，單純恐怖症，社會恐怖症和外傷後壓力病症之焦慮病症 ，強迫性病症，避免性人格病症以及過早射精之正面活性 ，其係部份歸因於其具有阻斷突觸體5 -羥色胺之再吸收 的能力。 較適宜地，式I化合物與其藥學上可接受之鹽連同5 —Η T再吸收抑制劑（例如，氟噁胺，絲特啉，氟嘧亭或 哌嘧亭），較適宜地係爲絲特啉>或其藥學上可接受之鹽 或多晶型（於本文中，式I化合物與5- ΗΤ再吸收抑制 劑之結合係共同地稱之爲Α活性結合體'），係爲有用之 精神治療劑且可用於治療或預防病症，該病症之治療或預 防係藉由經增強之由5 —羥色胺所引起之神經傅經遞作用 而加以促進（例如，高血壓，抑鬱，一般焦慮病症，恐怖 症，外傷後之壓力徵候，避免性人格病症，性官能障礙， 進食病症，肥胖症，化學品依賴，密集性頭痛^偏頭痛， 疼頭，Alzheimer氏疾病，強迫性病症，恐_慌性病症，記 億力病症（例如，癡呆，健忘性病症，和與年齡有關之記 憶損傷），Parkinson氏疾病（例如，因Parkinson氏疾病所 產生之癡呆，由致類神經所誘導之巴金森氏病症（parkinsonism) 和遲發性的運動困難 ） ， 內分泌病症 （ 例如， 高激乳素病症），血管痙攣（特別係於大腦之血管分布區 )，胃腸道病症（其中係包括自動能力和分泌之改變）， 以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛）。 本紙張尺度適用中国囷家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐} ' : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 -62 - 經濟部中央橾準局炅工消費合作社印裝 4 25 3 9 5 A7 _____B7__五、發明説明（60 ) 本發明之活性化合物作爲抗偏頭痛藥劑係可藉由測試 其模擬sumai:riptan( 3 —〔 2 -(二甲胺基）乙基〕一 N —甲基—1H —邛躲一5 —甲磺胺）於收縮狗經分離之 隱靜脈條的程度而加以評估〔P.P.A. Humphrey et al.， Pharmacol. . 94,1128(1988)〕。該效果可藉由一已 知之5 —羥色胺捨抗劑，蛋氣醜平（methiothepin)，加 以阻斷。Sumatriptan係爲已知用於治療偏頭痛，_且對於 經麻醉之狗係產生選擇性頸動脈血流阻力之增加。該Sumatriptan 功效之藥理基礎係已描述於 W,Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. . 9 6 , 8_1( 1 9 8 9 )文獻中。 可藉由針對5 - 1^7'11受體使用鼠皮質作爲受體來源 和〔3H〕一 8 — 0H — DPAT作爲放射性配位基所描 述之活體外受體結合分析法〔D.Hoyer et al., Eur J · Ph-aXBL. , 1 1 8. 1 3 ( 1 985 )]以及針對5 _HT1D受體使用牛尾 作爲受體來源和〔3H〕- 5 —羥色胺作爲放射性配位基 所描述之活體外受體結合分析法〔R.E.Heuring^nd S.J. Peroutka, J. Neuroscience. 7. 894(1987)]以測定 5 -淫色 胺5 — HTi之激動活性。對所測試之活性化合物，於如 上所述兩種分析法之任一分析測定法中，其I C5D值皆爲 等於或小於2 5 0 nM。 該活性結合體作爲抗抑鬱劑之活性以及相關之薬理性 質可藉由如下所述之方法（1 )至（4 )加以測定，該方 法係描述於 ko e , B. e t a 1. , Journal of Pharmacol 〇gv an d Experimental Therapeutics· 2 2 6 ( 3), 686-700(1983) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 訂 4 25 A7 B7 五、發明説明（61 ) 文獻中。詳言之，測定活性可藉由研究（1 )其影響鼠自 水池脫逃所作之努力的能力（Porsolt鼠之’行爲絕望’ 測試），（2)其於鼠活體內產生由5-羥基色氨酸所誘 導之行爲徵候的能力，（3)其於鼠腦活體內拮抗對一氯 苯異丙胺氫氯化物之耗竭5 —羥色胺活性之能力，以及（ 4 )其藉由活體外突觸體鼠腦細胞阻斷5 -羥色胺，去甲 腎上腺素和多巴胺之再吸收的能力。依據USP4，02 9，7 3 1專利案所描述之方法，可測定該活性結合體於 鼠活體內抵抗血壓平體溫過低之能力》 本發明之組成物可藉由使用一種或多種藥學上可接受 之載體以習慣常用之方法調製而成。因此，本發明之活性 化合物可調製成用於口服，經頰，鼻內，非經腸（例如， 靜脈內，肌內或皮下）或直腸投藥，或調製成適當之型式 以用於吸入投藥或吹入投藥。 對口服投藥而言，該藥學組成物可採用，例如，藥片 或膠襄之型式，其係藉由習慣常用之方法連同秦學上可接 受之輔劑加以製備，該藥學上可接受之輔劑係諸如結合劑 (例如，凝膠前之玉米澱粉漿，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基 甲基纖維素），填充劑（例如，乳糖，微晶纖維素或磷酸 鈣），潤滑劑（例如，硬脂酸鎂，滑石或矽石），崩解劑 (例如’馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）或潤濕劑（例如， 月桂基硫酸鈉）。可藉由於此技藝中習知之方法塗覆該藥 片。用於口服投藥之液體製劑可採用，例如，溶液，糖漿 或懸浮液之型式，或其可以乾產物之型式存放，而於使用 本紙張尺度通用+中國國家標準（0奶）八4規格（210父297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 經濟部中央標率局貝工消費合作社中製 五、發明説明（62 ) 前再與水或其他適當之載體相混合。該液體製劑可藉由習 慣常用之方法連同藥學上可接受之添加劑加以製備，該藥 學上可接受之添加劑係諸如懸浮劑（例如，山梨醇，甲基 纖維素或脫氫食用脂），乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯 膠），非水溶性載體（例如，杏仁油，油酯或乙醇）以及 防腐劑（例如，甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸） ΰ 對經頰投藥而言 > 該組成物可採用薬片或糖錠之型式 ，該型式係藉由習慣常用之方法調製而成。 本發明之活性化合物經調製可用於經由注射之非經腸 投藥，其係包括使用習慣上所採用之導管插入法或輸液法 。用於注射之製劑可以單一劑量之型式加以存放，例如與 添加之防腐劑存放於安瓿或多劑量容量中。該組成物可採 用溶於油性或水溶性載體中之諸如懸浮液，溶液或乳化液 之型式，且可含有諸如懸浮劑，穩定劑及/或分散劑之調 製試劑。可替代地，該活性成份可爲粉末之型^而於使用 前與一適當之載體，例如經滅菌無發熱質之水相混合。 本發明之活性化合物亦可調製成直腸組成物，其係諸 如，例如，含有諸如可可脂或其他甘油酯之習慣常用的栓 劑基質之栓劑或保留灌腸劑。 對於鼻內投藥或吸入投薬而言，本發明之活性化合物 係以溶液或懸浮液之型式自泵送噴霧容器便利地加以投遞 ，該泵送嘖霧容器係藉由病患本身自行擠Μ或灌打而加以 運作’或本發明之活性化合物係以氣溶膠噴霧之方式利用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局負工消资合作社印製 4253 9 5 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 適當之推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯單氟甲烷，二氯 四氟乙烷，二氧化碳或其他適當之氣體，自加壓之容器或 噴霧器中噴出而加以便利地投遞。於藉由加壓氣溶膠以投 藥之情況下，經由提供一已經儀錶測定投遞含量之控制閥 可決定其劑量單位。該加壓之容器或噴霧器可包含該活性 化合物之溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器之膠囊或藥 筒（例如，係由凝膠所構成）可調製成包含本發明之化合 物和諸如乳糖或澱粉之適當粉末基質之粉末混合物。 本發明之活性化合物用於口服，非經腸或經頰投藥至 一般成人以治療如上所述之病症（例如，偏頭痛）之建議 劑量係爲每一單位劑量0.1至200mg之該活性成份 ，該建議劑量可以，例如，每天1至4次之方式加以投服 〇 用於治療如上所述之病症（例如，偏頭痛）以投藥至 一般成人之氣溶膠製劑，其氣溶膠之每一經測定之劑量或 4 一吹（puff：r係較適宜地含有2 Ο μ g至1 '0 0 0 u g之本發明之化合物。以氣溶膠投藥之每天總計劑量係 介於1 00；tzg至1 Omg之間。每天投藥可分成數次例 如2，3，4或8次投藥，而每次投藥可給例如1，2， 或3個劑量。 於使用本發明之活性化合物與5 — Η T再吸收抑制劑 ，較適宜地係爲絲特啉，以用於治療患有如上所所述之任 一病症之病患的情況下•該化合物可藉由如上所述之任一 投藥途徑單獨地投藥或連同藥學上可接受之載體一起投藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 42539^ B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 五、發明説明（64 ) ♦ 且 可 以 單 —* 和 多 重 之 劑 量 以 進 行 投 藥 〇 進 一 步 地 該 活 性 結 合 體 可 藉 由 多 種 不 同 之 劑 型 加 以 投 藥 即 該 活 性 結 合 體 MS. 可 與 各 種 不 同 之 藥 上 可 接 受 之 惰 性 載 體 相 結 合 以 形 成 藥 片 膠 襄 Ϊ 糖 錠 錠 劑 果 糖 粉 末 噴 霧 水 溶 性 懸 浮 液 可 注 射 之 溶 液 酏 劑 糖 漿 及 其 類 似 物 0 該 載 體 係 包 括 固 體 稀 釋 劑 或 填 充 劑 經 滅 菌 之 水 溶 性 介 質 和 各 種 不 同 之 非 毒 性 有 機 溶 劑 等 0 甚 者 該 P 服 藥 學 製 劑 可 藉 由 各 種 不 同 之 常 用 甜 味 劑 或 芳 香 劑 以 達 到 適 當 之 甜 化 及 / 或 芳 香 化 〇 通 常 存 在 於 該 劑 型 之 式 I 化 合 物 其 濃 度 係 介 於 總 組 成 物 之 約 0 5 至 約 9 0 重 量 % 即 其 含 量 係 足 以 提 供 所 欲 之 單 ~* 劑 量 且 存 在 於 該 劑 型 之 5 — Η Τ 再 吸 收 抑 制 劑 較 適 宜 地 係 爲 絲 特啉 其 濃 度 係 介 於 總 組 成 物 之 約 0 5 至 約 9 0 重 量 % 即 其 含 量 係 足 以 提 供 所 欲 之 單 一 劑 量 〇 本 發 明 之 化 合 物 可 以 不 同 之 多 晶 型 式 即 以 不 同 之 結 晶 型 式 存 在 〇 於 用 於 Π 服 非 經 腸 直 腸 或 經 頰 投 藥 至 般 成 人 以 治 療 如 上 所 述 之 病 症 的 結 入 製 劑 ( 含 有 本 發 明 之 活 性 化 合 物 和 5 — Η Τ 再 吸 收 抑 制 劑 之 製 劑 ) 中 本 發 明 活 性 化 口 物 之 每 天 建 議 劑 量 係 於 每 一 單 位 劑 量 中 約 0 0 1 m g 至 約 2 0 0 0 m g 較 適 宜 地 係 爲 約 0 1 m g 至 約 2 0 0 m g 之 該 式 I 之 活 性 成 份 該 軍 位 劑 量 每 天 可投 藥 例 如 1 至 4 次 0 於 該 用 於 □ 服 1 非 經 腸 或 經 頰 投 藥 至 般 成 人 以 治 療 如 上 所 述 之 病 症 的 結 合 製 劑 中 該 5 — Η T 再 吸 收 抑 制 劑 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 25 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) ，較適宜地係爲絲特啉，之每天建議劑量係於每一單位劑 量中約0. lmg至約2 0 0 0mg，較適宜地係爲約1 mg至約2 0 〇mg ’該單位劑量每天可投藥，例如1至 4次。 於該用於口服，非經腸或經頰投薬至一般成人以治療 如上所述之病症的結合製劑中，絲特啉相對於本發明活性 化合物之較適宜劑量比例係爲約0. 00005至約 20，〇〇〇，較適宜地係爲約〇. 25至約2，〇〇〇 〇 對於用於治療一般成人之如上所述之病症的氣溶膠結 合製劑，其較適宜之氣溶膠每一經測定之劑量或"一吹（ puff) 〃係含有約0. 0 1至約1 〇00/zg，較適宜地 係爲約1 Vg至約1 Omg之本發明活性化合物。每天投 藥可分成數次，例如2，3，4或8次投藥，而每次投藥 可給例如1 ，2或3個劑量》 對於用於治療一般成人之如上所述之病症^氣溶膠製 劑，其較適宜之氣溶膠每一經測定之劑量或"一吹（ puii) 〃係含有約0 . 〇 lmg至約2 00 Omg之5-HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲特啉，且較適宜地係 爲約lmg至約2 0 Omg之絲特啉。每天投藥可分成數 次，例如2，3，4或8次投藥，而每次投藥可給例如1 ，2或3個劑量。 如前所述，5 _HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲 特啉，與式I化合物係適合作爲抗抑鬱劑之治療用途》通 本紙张尺度通用中國國家搞準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -68 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 425 3 9 5 at B7 五、發明説明（66 ) 常，該含有5 _HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲特啉 ’和式I化合物之抗抑鬱組成物，其正常之投藥劑量係爲 每天每公斤體重約0. Olmg至約lOOmg之5 — HT再吸收抑制劑，較適宜地係爲絲特啉，且較適宜地係 爲每天每公斤體重約0.lmg至約l〇mg之絲特啉’ 以及每天每公斤體重約0. OOlmg至約lOOmg之 式I化合物，較適宜地係爲每天每公斤體重約〇· 〇 1 m g至約1 〇 m g之式I化合物；然而，依據治療病患之 病況以及所選取之特定投藥途徑，改變投藥劑量亦係可行 的。 如下所述之實施例係說明本發明化合物之製備。熔點 並未校正。NMR數據之單位係爲ppm (5)且係於操 作前自樣品溶劑產生一氘鎖定訊號（除非特別指定，則係 爲氘氯仿CDC$3)。於室溫下使用鈉D線（589 n m )以測量比旋光性。直接使用商品化之試劑，而並未 經一進步之純化。THF係爲四氫呋喃。DM〆係爲N， N —二甲基甲醯胺。層析法係指使用3 2至6 3 矽膠 且於氮氣壓力（閃光層析法）條件下所進行之管柱層析法 。室溫或周溫係指2 0至2 5 °C。所有之非水溶性反應係 方便地於氮氣環境下進行以獲致最高產量。於減壓下濃縮 係意含使用旋轉蒸發器" 會施例1 1—甲某一4 — [7 — (5 —苯基一〔1 ，2，4Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 訂 -69 - 4 2 5 3 9 5 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 _B7__ 五、發明説明（67 ) 囉二哩_3 —基甲氣某）一莫一1 一基〕一呢睦二氫氛4匕 物二水合物 將溶於4. Om5N ，N —二甲基甲醯胺（DMF) 之 400mg (1. 65mmoi2) 1-(7 -羥基棻基 )—4 —甲基哌嗪加入至溶於2. Oirii?水溶性DMF之 80mg(3. 33mm〇i?)油性游離氫化鈉溶液中。 經於室溫下攪拌20分鐘後，將溶於2. OmjDMF之 38〇mg(l· 9 5mmoj2)反應物 5_ 氯甲基一3 一苯基_1 ，2，4 —噁二唑所形成之溶液加入至該混合 液中，且於9 0°C下加熱該混合液達1 6小時。隨後，冷 卻該反應至室溫且倒入約5 0mi2水。經攪拌2 0分鐘後 ，將產物萃取至乙醚中，進而以水沖洗，置於硫酸鎂（ Mg S 04)上乾燥且蒸發以生成紅色油狀物。利用甲醇 /濃氫氧化敍/二氯甲烷（CH3OH :濃NH4OH ·-C Η 3 c 2) (2. 5:0. 5 :97)流洗之矽膠層析 法產生淡黃色油狀物之純自由鹼。該油狀物係邊解於醋酸 乙酯中，且以氯化氫氣體（HCJ2 )飽和之醋酸乙酯加以 處理，而經靜置約·3 0分鐘後|沉澱產生該標的化合物， 其係爲無色固體，產量31 lmg (47%)，熔點（ M p ) 8 2 °C » 1H-NMR(CDC13，自由鹼）<52. 5 (s ， 3 Η ) ，2. 7(bs，4H) ，3. l(bs，4H) ，5· 2 ( s - 2 Η ) ，6· 5 ( d * 1 Η ) ，7· 1 ( dd，lH) > 7 . 2-7. 6(m，9H) ，7. 7 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4^格（210Χ 297公釐) (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
B7五、發明説明（68 ) d ， 1 Η )。 質 譜 ( m / e 1 % ) :4 0 1 ( m + 1 T 1 0 0 )， 3 7 3 C 5 ) 2 7 2 I 2 5 5 ♦ 2 4 3 0 計 算 分 析 C 2 4 Η 2 4 N 4, 0 2 • 2 Η C 1 • 2 Η 2 0 C » 5 6 5 8 1 Η ) 5 .9 4 ， Ν > 1 1 0 0。 測 試 結 果 C j 5 6 .3 6 t Η > 6 2 1 ；Ν， 1 0 8 7 〇 除 了 反 rrfaf 應 物 之 不 同 外 ，藉 由 類 似 於 實 施 例 1 之方法 同 樣 地 可 製 備 如 下 所 示 實 施例 2 至 4 0 之 化 合 物 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 窗施例2 1 一甲某一4— 〔7 — (1-苯某一1Η —四唑一5 —某氧）_葚_ 1 一某—Ρ抵嘹二氤氯化物 Mp219〇C(dec). 1 H NMR (CDC13) <52. 4(s，3H)， 2. 7 C b s > 4 H )，3. 2(bs，4H)'，7. 2 (d，lH) ，7. 4 ( m > 2 H ) ，7. 6(m，4H )，7. 9 ( m > 3 H ) ，8. 3(d，lH)。 質譜：m/e 387 (M+1)。 計算分析（：22：9221^0〇 · 2HC 1 : C， 57. 52;H，5. 27;N，18. 29測試結果： C，57. 7 8 ： H - 5 . 72;N，18. 4 0 ^ 實施例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
，1T -71 - A7 425 3 9 5 B7 五、發明説明（69 ) 1 一甲某_4 一丨7 - if5 — (3-三氩甲某苯某） 一〔1 ，2 ，41噁二哔一3-某甲氧基〕一荽一1-基 1 一哌嗪二氫氯化物 MP 175 0C(dec)。 1 Η N M. R (CDC13)52. 4(s>3H)， 2 . 8(bs，4H) ，3. 2(bs，4H) ，5. 5
(s，2H) > 7 . 1 ( d · 1 H ) ，Ί ‘ 3(m，2H
)，7. 5(d，lH)，7. 7(t，2H)，7. 8 (d，lH) - 7 . 9 ( d > 1 H ) ，8 . 3 ( d > 1 H )，8. 5 ( d - 1 H )。 質譜：m/e 387(M+1)。 計算分析 C25H23F3N402· 2 H C 1 H 20 : C >5 3. 67;H，4. 8 7 ； N - 1 〇 . 02。 測試結果：C，53. 64_;H，5. 27;N， 9.86° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 實施例4 1 - ί 7 - f 5 -( 3 —甲 氧 華 苯 棊 ) — f 1 > 2 j 4 噁二 嗤一3 某甲氧 革 1 — 1 革 } -4 - 甲 華 哌 嗥 二氫 氛化物 水 合物 Μ p 17 4 °C ( d e C ) ο 1 Η Ν Μ ] R (C D C 1 3) δ 2 5 ( s ，3 Η ) ♦ 2 7( b s ， 4 H )， 3 .2 ( b S > 4 Η )，4 0 C S ，3 Η )， 5 .5 ( s 2 Η ) j 7 1 (m ， 2 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2:0X297公釐） -72 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 2 5 3'd d A7 B7 五、發明説明（70 ) )，7. 3(m，2H) ，7. 5 ( m > 2 H ) - 7 . 7 (m，2H) ，7. 9 ( d * 2 H )。 質譜：m/e432 (M+2) 〇 計算分析 C25H26N4O3* 2HC 1 . H^O : C * 57. 5 8 ； H - 5 . 8 0 ； N * 1 〇 . 75。 測試結果：C，58. 03;H，6. 20;N， 1 0 . 7 8° 實施例5 _1— 丨7 — ί 5 — (3 1 5 —二甲基異嚼唾—4 —基 )—〔1 ’ 2，4] 頓二啤—3 —基甲氣基—矣—1—基 1 —4 —甲基哌瞳二氤氢化物水合物 Μ ρ 222-223。。。 1 H NMR(CDC13)<?2. 5(s>3H)- 2 . 6 ( s - 3 Η ) - 2 . 7 ( b s > 4 Η ) ，2. 8(
s，3H) > 3 . 2(bs，4H)，5. 5 (' s > 2 U
)，7.1(d，lH)，7.4(m，2H)，7.5 (d，lH) ，7. 7 ( d - 1 H ) ，7. 8(d，lH )0 質譜：m/e420 (M+1)。 計算分析 C23H25N503. 2 H C 1 · Η 2 Ο : C， 5 4 . 1 2 ； Η - 5 . 73;N，13. 72。 測試結果：C，53. 75;H，6. 0 2 ； N - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
_ 丁 1 ___j *1 I I -73 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（71 ) 實施例6 1-{7— ί5-(2 —甲氧基苯基）一〔1 ，2 ， 41噁二唑一3-基甲氣某]—荽一1_某丨_4 一甲某 Ρ欣瞳二氤氣化物水合物 M p 186°C(dec) 〇 1 H NMR(CDC13)52.5(s，3H)， 2. 7 ( b s > 4 H ) ，3. 2 ( b s > 4 H ) ，4. 0
(s，3H) ，5. 5(s，2H) ，7. l(m，3H )，7. 3 ( m - 2 H ) - 7 . 5 ( m - 2 H ) ，7. 7 (d，lH) 7 . 8 ( d > 1 H ) - 8 . 1 ( b s * 1 H )。 質譜：m/e 432 (M+2)。 計算分析 C25H2eN403· 2HC 1 . H20 : C， 5 7 . 5 8 ； H > 5 . 8 0 - N > 1 〇 . 75，測試結果 :C，57. 67;H，5. 95;N，10.’72。 實施例7 1—〔7 — (5-特一 丁某-「1 ，2 ，4〕噁二哔 一 3_基甲氧基〕一荽—1—某1 — 4 一甲基哌腠氤氯化 物二水合物 Μ ρ 85 °C (dec 卜 1 Η N M R ( C D C 1 a ) <51. 5 ( s - 9 H )， 2.5(s，3H) ，2. 8(bs，4H) - 3 . 2( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -s -74 - A7 425 3 9 5 B7 五、發明説明（72 ) b S r 4 Η ) » 5 4 ( s 2 Η ) t 7 . 1 (d ，1 Η ) ) 7 3 C τη ϊ 2 Η ) ，7 5 ( d ，1 Η )， 7 . 7 ( d 1 Η ) * 7 8 ( d ， 1 Η ) 0 質 譜 m / e 3 8 1 ( Μ + 1 ) 0 計 算 分 析 c 2 2 Η 2 8 Ν 4 〇 2 • Η C 1 • 2 Η 2 0 : C， 5 8 3 3 i Η j 7 3 4， Ν ， 1 2 .3 7 0 測 試 m 果 c * 5 8 5 2 ； Η 7 18 ! Ν ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.39° 實施例8 1—甲某一4 一 ί7-(3 -苯基一〔1 ，2，4〕 噁二唑一 5_某甲氧某）-蔞一1—某1 —脈腠二氤氯化 物半水合物 M p 160〇C(dec)。 1 H NMR (CDC13) δ 2 . 4 ( s - 3 Η )， 2 . 7(bs，4H) > 3 . 2(bs，4H)'，5. 6
(s，2H) ，7. l(d，lH) ，7. 3(m，2H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )，7. 5(m，4H) ，7. 6 ( d > 1 H ) ，7. 8 (d，lH) ，8. 2(m，2H) » 質譜：m/e 4 0 1 ( M +1 ) » 計算分析C24H24N402.2HC10.5H20 :C，5 9. 7 5 ； H - 5 . 64，N，11. 61。 測試結果：C，59. 50;H，5. 70; N，1 1 . 4 7。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -75 - 4.25 3 9 5 A7 B7五、發明説明（73 ) 實施例9 1 — ί 7 — f 5 — ( 4 — 甲 氧 棊 苹 華 ) — f 1 > 2 4 1 囉 — 哗 3 棊 甲 氧 棊 ) 菜 1 棊 } 4 甲 碁 哌 嗪 二 氣 氯 JhM 水 A 物 Μ P 1 4 9 V ( d e C ) ο 1 Η N M R (C D C 1 3 ) δ 2 5 ( s ) 3 H ) Ϊ 2 7 ( b S 9 4 H ) 1 3 * 2 ( b S ) 4 H ) y 3 9 ( S t 3 Η ) ) 5 4 ( s > 2 Η ) » 7 0 ( d > 2 H ). ) 7 1 ( d > 1 Η ) » 7 2 5 ( m t 2 H ) » 7 5 ( d 1 1 H ) t 7 6 5 ( d » 1 H ) 1 7 7 ( d ί 1 Η ) > 8 1 ( d t 2 H ) 0 質 譜 m / e 4 3 1 ( M 十1 ) ο 計 算 分 析 C 2 S ,H 2 6 N 1 3 鲁 2 Η C 1 • 1 5 H 2〇 C ) 5 6 6 0 1 Η ϊ 5 - 8 9 y N ， 1 0 5 6 O 測 試 結 果 c 1 5 6 3 0 ； H I 5 7 6 I N * ^^^^1 I -I ( - - - > 1· -- —i ^^^^1 \ T ^in« -- - I ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印策 10. 28。實施例1 0 1-17—〔5-(4 —氮苯某，2，41 噁二唑一 3 —基甲氣基〕—荽一1 一基丨—4_甲基呃瞳 二氤氯化物二水合物M p 186°C(dec) » 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 52. 5 ( s ， 3 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐> 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 4 25 3 9 5 Αν B7 五、發明説明（74 ) 2 . 7 ( b s · 4 Η ) ，3. 2 ( b s - 4 Η ) - 5 . 4 (s 2 Η ) > 7 . Ο 5 ( d - 1 Η ) ，7. 25(m， 2 H ) ，7. 5(d，3H) ，7. 6 5 ( d * 1 H )， 7. 7 ( d > 2 H ) ，8. l(d，2H)。 質譜：m/e 435 (M+1)。 計算分析 C24H23N402· 2HC 1 · 2H2〇 : C 5 3. 00;H，5. 37，N，10. 30» 測試結果：C，52. 95;H，5. 0 5 ； N > 1 0 . 2 2 - 管施例1 1 1 ~ i 7 ~ [ 5 — (2，4 一二氯书基）-〔1 1 2 1 4〕腐二哩一 3 -基甲氣基]_矣_1—基丨 一 4_甲 某哌瞳二氤氯化物水合物 M p 90°C(dec)。 1 H NMR ( C D C 1 a ) δ 2 . 5 ( s 3 H )， 2 . 7 ( b s > 4 H ) - 3 . 1 ( b s > 4 H ) ，5. 3 (s，2H) ，5. 4(s，2H) > 6 . 8(m，lH )，7. 1 ( m - 2 H ) ，7 . 3(m，2H) - 7 . 4 (d - 1 H ) ，7. 5(d，lH) ，7. 6(d，lH )，7. 7(d，lH)。 質譜：m/e 499(M +nh3 )。 計算分析 C25H24N403C 12· 2HC 1 · H20 : C > 5 0 . 8 6 ； H > 4 . 78'N，9. 49。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' J Ί ml ^—«^1 ^ ^^^^1 ^1^11 1 mf -- 1 -I —T > ^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -77 - 42539b Μ B7 五、發明説明（75 ) 測試結果：C，51. 2 4 ； Η > 4 . 7 0 ； Ν > 9.38° 實施例1 2 1- {7 -〔3 - (4 —氣苄某）-f 1 ，2，41 噁二唑一5_某甲氣某]—荽—1—基丨一4_甲某哌睦 二氤氯化物半水合物 M p 118〇C(dec)。 1 H NMR (CDC13) δ 2 . 5 (s，3H)， 2. 7 ( b s - 4 Η ) ，3. 1 ( b s - 4 H ) - 4 . 1
(s，2H) ，5 . 4 ( s - 2 H ) > 7 . 1 ( d - 1 H
.)，7. 15 — 7. 4(m，6H) ，7. 5 ( d > 1 H )> 7 . 6 ( d - 1 H ) - 7 . 7 ( d - 1 H )。 質譜：m/e 499 (M+1)。 計算分析 C25H25C 1 Ν4〇2· 2HC 1 · 0. 5H20:C，56. 5 6 ： Η - 5 . 32、 N， 1 0 . 5 5° 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 J - I Γ— ίΓ> ^^^^1 ^^^^1 ^——>Ε 11 - 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試結果：C，56. 8 9 ： Η - 5 . 2 4 ； Ν > 10. 56° 實施例1 3 5 —氯-2 —〔8 — (4 —甲某哌腠一 1—某）一葚 _ 2 —基氣甲某1 —苯並噁唑二氣氯化物 M p 195°C(dec)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐} —78 - 4 25： B7五、發明説明（76 ) 1 H NMR(CDC13)<52.5(s，3H)， A7 2 7 ( b s ，4 Η )， 3 1 (b s -4 H )， 5 . E ( S > 2 Η ) ，7 1 ( d » 1 H ) 7 2 — 7 . 4 (m > 3 H )， 7 . 5 (m， 2 H ) > 7 6 _ 7 .8 ( m , 3 H ) ΰ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 質譜：m/e 408 (M+1)。 計算分析 C23H22C 1 Ν3〇2· 2HC 1 : C， 57.45;Η，5·03，Ν，8.74。 測試結果：C，57. 1 1 ； Η - 5 . 1 0 ； Ν - 8.69。 實施例1 4 2 —〔8 - (4 -甲基哌嗪一1—基）一棻一 2 —基 氧甲基〕-5 —三氟甲基苯並0塞唑二氫氯化物二水合物 M p 179〇C(dec)。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 52. 5 ( s >' 3 H ) > 2. 6(bs，4H) ，3. 1 ( b s - 4 H ) ，5. 2 (s，2H) ，7. 0 ( d * 1 H ) ，7. 2 ( m - 2 H )-7 . 5(d，lH) ，7. 6 ( m - 2 H ) ，7. 7 (d，lH) ，8. 0 ( d ' 1 H ) > 8 . 3(s，lH )" 質譜：m/e 4 5 8 ( M +1 ) * 計算分析 C24H22F3N3OS · 2HC 1 · 2H20 :C，46. 1 0 ； H > 4 . 64，N，6. 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝-
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） m. ' 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（77 ) 測試結果：C，46， 56;H，4. 70;N，6.55° 實施例1 5 1- {7 -「3 — (4 —甲氣某苯某）-il ，2 ， 4] 囉二哩—5 —基甲氣基]—矣—1 一基ΐ — 4 —甲基 哌瞳二氤氯化物半水合物 Μ ρ 1-84。。（dec)。 1H NMR(CDC13) 52. 4(s，3H)， 2 . 7 ( b s > 4 Η ) ，3. l(bs，4H) ，3. 8 (s，3H) ，5. 5(s，2H) > 7 . 0(d，2H )，7. 1 ( d - 1 H ) ，7. 2(m，2H) ，7. 5 (d，lH) > 7 . 6(d，lH)，7. 7 ( d - 1 H )，8. 0 ( d - 2 H )。 質譜：m/e 431 (M+1)。 計算分析 C25H2eN403· 2HC 1 · :C，58. 5 9 ； H - 5 . 70，N，10. 93。 測試結果：C，56. 6 8 ； H > 5 . 43;N， 1 0 . 7 2 〇 實施例1 6 1- i7 -〔3 — (2 —甲氣基苯基）一「1 ，2 ， 4] 囉一哩一 5 —基甲氣基]一姿—1 一基1 — 4 —甲基 哌瞳二氤氳化物水合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .γ 裝. 、-=5 -80 - ^425395 A7 B7
五、發明説明（78 ) M p 206。。（de 1 Η N M R ( C D C c )。 2 7 ( b s ϊ 4 H ) y 3 ( S 9 3 Η ) t 5 5 ( s ) > 7 2 ( τη 2 H ) « ( d * 1 Η ) » 7 7 ( d Η ) 0 質 譜 m / e 4 3 1 計 算 分 析 c 2 5 H 2 6 N 4 5 7 5 8 ; Η y 5 8 0 測 試 fct： 7ΓΡ 果 C 1 5 7 7 0
3) δ 2 .4 ( s ，3 H )， 1 ( b S 1 4 H )， 3 .9 2 H ) ，7 0 (m 3 H 7. 4 ( m > 2 H ) ，7. 6 ，1H) ，8. 2 ( d d - 1 (M +I )。 3 _ 2 H C 1 · H 2 0 : C， ，N ，1 0 .75。 ；H ，5 4 8 ； N > 1 0 . 3 7° 7 IX 例 施 實 7 3 某 苯 氛L4 I i-\ 基 氧 甲 基 - 5 I 唑 二 噁 某 腠 呃 基 甲 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 . s 2 ( 7 d *
2 \lly 1 H 7 c I H 3 . /IV IX ,4 VI ， 7— R 3 , ，m,M 2 s ) c ) N b H 5 H cc 2 3
3 C D 2 一~~™ 1 t 7 t 3 d r d t ()(
， ) s Η 3 ο ο ( 4 . ) 4 » 7 8 c -si ， 6 OJ b 1/ \Jy d Xu ( H 6 H
， 5 Η XI/ . 2 Η 5 ， 3 ， m /V Η 2 d /l\ 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 81 4 2 5 3 9 5 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（79 ) 質譜：m/e 435 (M+1)» 計算分析 C24H23C 1 Ν402· 2HC 1 : C， 56. 76;Η，4· 96，Ν，11. 03。 測試結果：C，5 6 · 3 6 : Η，4 . 8 8 ; N， 1 0 . 7 8° 實施例1 8 1— ί7 —「5 - (2 -甲氣某苯基）一fl ，2 ， 4〕噁二唑一3 —基甲氣甲某]—葚一1-基丨一4 —甲 基脈瞳二氤氯化物水合物 Μ ρ 135。。（dec)。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) <52. 5 ( s，3H)， 2. 7 ( b s > 4 H ) ，3. 2 ( b s > 4 H ) ，4. 0 (s - 3 H ) > 4 . 9 ( s - 2 H ) ，5, 0(s，2H )，7. l(m，3H) ，7. 4 ( t > 1 H ) ，7. 5 (m，3H) ，8 . 1 ( d d > 1 H )，8. 2' (s， 1 H )。 質譜：m/e 444 (M+1)。 計算分析 C2eH2SN403. 2HC I 1 . 5H20 :C，57. 3 5 ： H - 6 . 1 1 - N - 1 0 . 29。 測試結果：C，5 7 . 3 1 ; H，6 . 2 0 ; N，1 0 . 2 0° 實施例l g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（2!0X 297公釐） A7 .:25 ? 9 :: B7 五、發明説明（80 ) 1 — ( 7 一 ί 1 — ( 5 — ( 4 — 氯 苯 棊 ) — f 1 » 3 4 1 噁 一 哔 2 基 1 乙 華 } 某 1 基 ) 4 甲 棊 哌 嗪 氧 氯 化 物 二 水 入 物 Μ Ρ 6 5 °C ( d e c ) o 1 Η N M R c < ：D I L 3 J 2 0 ( s y 3 H ) * 2 5 ( S y 3 Η ) 1 2 7 ( b s » 4 Η ) j 3 2 ( m * 4 Η ) T 5 9 ( q 1 1 H ) 7 1 ( d ) 1 H ) » 7 2 — 7 4 ( m * 2 H ) 7 5 ( m ， 3 H ) ϊ 7 7 ( d » 1 Η ) » 7 7 5 ( d ) 1 Η ) 8 0 ( d 2 Η ) 〇 質 譜 m / e 4 4 9 ( M 十1 ) ό 計 算 分 析 C 2 5 Η 2 5 C 1 N 4 〇 2 * Η C 1 • 2 H 2〇* 5 7 5 8 ; Η 1 5 8 0 > N 5 1 0 7 4 X> 測 試 結 果 C > 5 8 1 5 1 H 1 5 9 9 ； N 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮 、·ιτ
經濟部中央標準局員工消费合作社印I 10. 52° .、 實施例2 0 1 一 {7-〔3-(2 —氟苯某）-「1，2，4Ί 噁二哔-5 -基甲氣基]-荽-1-某丨-4-甲基哌嗪 二氣氯化物 M p 144°C(dec)。 1 H N M R ( C D C 1 3) δ 2 4 (s， 3 H ) 2 . 7 4 (b s · 4 H )， 3 . 0 9 ( b s ，4 H )， 5 . 5 4 s > 2 H ) * 1 7 · 1 2 ( d d ，1 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -83 - 實施例2 1 A7 B7 五、發明説明（81 ) 7. 2 1-7. 3 5 ( m - 4 Η ) ，7. 51 (m， 2 Η )，7. 60(d，lH)，7. 79(d，lH) ，8. 0 8 ( t > 1 H )。 質譜：m/e 419 (M+1)。 計算分析 C24H23FN4〇2· 2HCi? · H20 : C，56. 58;H，5. 34，N，11. 00。 測試結果：C，56. 71;H，5. 40;N， 1 0 . 8 6° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —^^^1 ^^^^1 ^^^^1 HPH ^^—^1 一·'-n«l ^^^^1 . -¾ 、va 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7.74° 5 — 溴 — 2 — i 8 — ( 4 — 甲 棊 喊 嗪 1 — 棊 一 2 - 棊 氧 甲 某 1 苯 並 噁 哔 二 氫 氯 化 物 Μ P 1 8 2 °C ( d e c ) Ο 1 Η N M R (< ：D C 1 3 ：) <5 2 4 4 ( S j 3 H ) > 2 . 6 7 ( b s j 4 H ) 3 0 7 ( b S t 4 H ) 1 5 .4 8 C S » 2 H ) » 7 1 1 ( d d > 1 H； ) t 7 .2 9 ( m 9 2 H ) ) 7 4 1 — 7 5 2 ( m 3 H ) ，7 6 6 ( d t 1 H ) ♦ 7 7 7 ( d. > 1 H ) > 7 .8 9 ( d 1 1 H ) 質 譜 m / e 4 5 2 ( M + 1 ) 0 計 算 分 析 C 2 3 H 2 2 B r N 3 ◦ 2 • 2 Η C 1 - 0 5 Η 2 0 ' :C， c 5 1 7 0 ； H ，4 . 7 _ 2 3 'N丨 7 . 8 6 a 測試 結 果 ; C 1 5 2 0 7 4 1 Η » 4 6 2 t N i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） -84 - 425 3 9 5 A 7 B7 五、發明説明（82 ) 眚施例2 2 6 —氩—2_ ί 8 — (4 —甲某哌瞳-1—某）一篓 一2_基氧甲基1一苯並噁唑二氣氛化物 Μ ρ 1 7 5 °C ( d e c ) « 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 2 . 4 4 ( s，3H) > 2 . 7 0 ( b s - 4 H ) ' 3 . 08(bs，4H)， 5. 47(s，2H) ，7. 12 ( m - 2 H )，
7. 2 5 - 7. 3 3 ( m - 3 H ) ，7. 51(d，lH )，7. 6 8 ( m > 2 H ) ，7 . 78(d，lH) » 質譜：m/e 392 (M+1)。 實施例2 3 6 -甲氣某一2- 〔8 —（4-甲某哌嗪一1-基） —奚_ 2 —基氣甲某Ί _苯並卩寒唑二氤氯化物 Μ ρ 191 aC (dec)» ' 1 H NMR(CDC13)52.42(s，3H) ，2. 63(bs，4H) ，3. 0 3 ( b s > 4 Η )， 3 . 87(s，3H) ，5. 6 1 ( s - 2 H )，
7. 10 ( m - 2 H ) ，7. 2 5 - 7. 33(m，3H )，7 . 5 0 ( d - 1 H ) ，7. 6 3 ( d - 1 H )， 7. 7 8 ( d > 1 H ) ，7. 93(d，lH)。 質譜：m/e 420 (M+1)。 計算分析 C24H25N3〇2S · 3HC 1 _ 3H20 : 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2 i 0 X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 -85 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ^ 425 3 9b A7 B7 五、發明説明（83 ) C > 4 9 . 4 5 ； Η > 5 . 8 8 - Ν 7 . 21。 測試結果：C，49. 75；H>5. 83；N- 7.02。 實施例2 4 2 - C 8 ~ (4 —甲基呢睦）一 1—基）奚—2 —氧 基〕一嘧啶 Μ ρ 1 50 — 152。。（dec)。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 52. 33 ( s，3H) ，2. 6 1 ( b s - 4 H ) ，3. 0 8 ( b s * 4 H )， 6 . 95(t，lH) 7 . 0 6 ( d > 1 H )， 7. 3 0 ( m - 2 H ) ，7. 50(d，lH)， 7. 8 2 ( d > 1 H ) ，8. 00(s，lH)， 8 . 4 8 ( d - 2 H )。 HRMS 計算 Ci9H20N40 :320. 1642。 測試結果：320. 16536。 、 眚施例2 5 2 ~ C 8 ~ (4 一甲基喊睦—1—基）—奈—2 —氣 基〕_ 5 —三氟甲基—喃n定 Μ ρ 84 — 86 °C (dec) β 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 52. 37 ( s 3 Η ) ，2· 6 5 ( b s - 4 Η ) - 3. 12 ( b s - 4 Η )， 7. 0 3 ( d - 1 Η) - 7 . 1 3 ( d * 1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 丁 二=° -86 - ·ίΛ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 2 5 3 9 ^ A7 B7 五、發明説明（84 ) 7. 25(dd，lH) ，7. 4 Ο ( t > 1 Η )， 7 . 5 6 ( d > 1 Η ) > 7 . 8 8 ( d · 1 Η )， 7. 9 5 ( d > 1 Η ) ，8. 4 5 ( d > 1 Η )。 質譜：m/e 388(M+)。 實施例2 6 5 —氣_2_〔8 — (4_甲基呢睦_1_基）_条 _ 2 _氧某]—嘧啶 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 . 4 5 (s，3 H ) ，2. 70(bs，4H) - 3 . 15(bs，4H)， 7. 12(d，lH) ，7. 2 0 ( d d - 1 H )， 7. 3 0 ( d d - 1 H ) ，7. 4 0 ( t > 1 H )，
7. 5 5 ( t > 1 H ) ，7. 8 0 - 7. 9 5 ( m - 2 H )，8. 0 0 ( d * 1 H ) ，8. 4 5 ( s > 1 H )。 眚施例2 7 ' 2 —〔8 — (4 —甲某脈瞳一1—基）-荽-2-基 氧甲某Ί _喏啉 1 Η N M R ( C D C 1 a ) δ 2 . 3 ( s，3 H )， 2 . 6 ( b s - 4 H ) ，3. 2 ( b s > 4 H )， 7 . 1 ( m · 2 H ) - 7 . 4 ( m > 3 H ) ，7. 6 ( m ，2H) ，7. 7(m，2H) ，7. 8(d，lH)， 8 . l(d，lH) ，8. 2(d，lH)。 質譜：m/e370 (M+1) » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T______f 人_____ -87 - 425395 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（85 ) HRMS 計算 C2<tH23N3〇:369. 1841。 測試結果：369. 18087。 窗施例2 8 1 ~〔7 -（5 —氯社淀—2 —基氧）—矣—1 一某 1 -4 —甲某—哌腠 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 . 38 ( s，3 Η ) -2 . 65(bs，4H) > 3 . 12 ( b s > 4 H )， 6. 9 0 ( d * 1 H ) > 7 . 1 1 ( d > 1 H )， 7. 2 3 ( d d * 1 H ) - 7 . 3 7 ( t - 1 H )， 7. 5 5 ( d > 1 H ) - 7 . 6 5 ( d d - 1 H )， 7 . 8 4 ( d - 1 H ) ，7. 9〇(d，lH)， 8 . 1 2 ( d，1 H )。 HRMS 計算 C20H2[)C 1 N30 : 3 5 3. 1 2 9 5 ° 測試結果：353. 11642。 ^ 實施例2 9 1 ~〔7 — (5 —氣苯硫-2 —基甲氣基）—奚—1 —基〕_4_甲基呢睦 m p 8 3 — 8 5 °C 質譜：m/e 373 (M+1)。 1H NMR(CDC13)52. 43(s-3H) -2 . 7 0 ( b s - 4 H ) ，3. 1 0 ( b s - 4 H )， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公缓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -5 ~ 88 ^
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（86 ) 5. 2 5 ( s 2 H ) ，6. 8 Ο ( d > 1 Η )， 6. 90(d，lH) - 7 . 1 0 C d - 1 Η )， 7. 1 6 ( d d > 1 Η ) ，7. 2 7 ( t > 1 H )， 7. 50(d，lH)，7. 58(d，lH)， 7 . 7 5 ( d > 1 H )。 實施例3 0 2 - Γ8-— (4 -甲基哌瞳一1—某）一¥—2 —氣 某]一菸鹼睛 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2 . 3 7 ( s，3H) ，2. 65(bs，4H) ，3. 10(bs，4H)， 7. 〇5(dd，lH) ，7. 1 0 ( d - 1 H )， 7. 2 5 ( d d > 1 H ) - 7 . 37(t，lH)， 7. 55(d，lH) - 7 . 8 5 ( d - 1 H )， 7.98(dd，2H)，8.25(dd，lH)。 HRMS 計算 C2iH2〇N40 : 3 44. 1 3 7。 測試結果：3 4 4 . 1 6 1 7 6。 實施例3 1 2 —〔8 — (4 —申某脈嗪_1 —基）一¥— 2_某 氧甲某1 —膝啉 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 52. 25 ( s，3 H ) -2 . 3 5 ( b s - 4 H ) · 2 . 8 5 ( b s > 4 H )， 5. 5 5 ( s - 2 H ) ，7. 0 ( d - 1 H ) ，7. 2( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2SOX297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -89 - "•-ί 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 425 3 9 5 λ7 Β7 五、發明説明（87 ) t，lH) ，7. 3(dd，lH) ，7. 4 5 ( m - 3 H ) ，7. 6(d，lH) > 7 . 7 ( m - 3 H )， 8. 〇5(d，lH) ，8. 1 5 ( d > 1 H )。 HRMS 計算 C25H25N30 :383. 1992。 觀察值：383, 19964。 實施例3 2 2 ~ i 8 ~ (1—甲基喊n定—4 一基）—矣—2 —氧 基氣Ί -嘧啶 Μ ρ 134-135 °C 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 · 01 (m，4H) ，2. 25(m，2H) ，2 . 4 1 ( s > 3 Η )， 3. 11 ( b d > 2 Η ) - 3 . 21(m，lH)， 7 . 0 7 ( t - 1 Η ) ，7. 3 5 ( d d 1 Η )， 7. 4 4 ( d > 1 H ) · 7 . 45(s，lH)， 7. 7 4 ( m > 1 H )，7. 89(d，l) > ' 7 . 93 (d > 1 H ) ，8. 59(d，2H)。 HRMS 計算 C2OH21N30:319. 1680。 觀察值m/e :319. 1676。 計算分析 C20H21N30 . H2〇：C，73. 1 5 ; H > 6 . 7 5 ； N * 1 2 . 79。 測試結果：C，72. 9 4 ； H > 6 . 7 8 ； N - 12.66° (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 90 - 4 25 3 9 5五、發明説明（88 實施例3 3 A7 B7 1—甲基一4 —〔7 - (3-苯基一〔 2 ，4
噁二唑一5 —基甲氣某）_蔞-1-基-脈啶 Μ ρ 106-108 °C 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) <5 1 .8 5 _ 2 0 m ， 4 Η ) ，2 . 2 2 ( m 2 H ) ，2 . 3 6 ( s Η ) ，3 . 0 2 ( b d，2 H ) ，3 .13 ( m t 1 ，5 .5 0 (s » 2 H )， 7 2 5 -7 . 4 2 ( m Η 7 . 4 7. 5 8 ( m > 4 Η ) ，7 Η 7 . 8 2 ( d Η 8 . 0 6 5 d d d 2 Η HRMS 計算 C25H25N302:3 9 9. 4 9 1 4 觀察值m/e:399.1965 計算分析 C25H25N3〇2· 0. 2 5H20 : C， 74. 33;H，6. 3 6 N j 1 0 . 40。 測試結果：C，74. 23;H，6. 4 2、N， 1 0 . 4 9° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 眚施例3 4 1-甲基_4_〔 7_ (吡啶一2 —基甲氣基）一茭 _ 1 _某]_哌瞳 1 H NMR(CDC13) δ 2 . 3 8 ( s - 3 Η ) ，2. 6 0 ( b s - 4 Η ) 2 . 9 9 ( b s > 4 H )， 5. 3 5 ( s 2 H ) ，7. 0 3 ( d > 1 H )- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 91 A7 425395 B7 五、發明説明（89 ) 7. 2 3 ( m > 3 Η ) ' Ί . 4 3 - 7. 5 3 ( m - 3 Η )，7. 63(m，lH) ，7. 7 1 ( d > 1 H )， 8 . 5 9 ( m，1 H )。 HRMS 計算 C2iH23N3〇：333. 1841 。 觀察值m/e :333. 18425。 實施例3 5 1 —甲某一4一〔7 — (3 —吡啶—3 —某丙氬某） 一荽—1 一基一哌瞳 1 H NMR(CDC13)(52.2(q，2H)， 2. 4 ( s > 3 Η ) ，2. 75(bs，4H) ，2. 9 (t，2H) ，3. 15(bs，4H) ，4. 1 (t - 2 Η ) > 7 . 05 — 7. 30(m，4H)， 7. 5 Cm- 3 Η ) ，7· 7 ( d - 1 Η ) ，8. 4 5 ( d d > 1 Η ) ，8. 5 2 ( d > 1 Η )。 HRMS 計算 C23H27N30 : 361. 2'148。 觀察值 m/e :361. 2 1118。 實施例3 6 1-丨7_〔2 - (4—氯苯某）P塞唑_4_基甲氧 基〕—茭_1_基丨_4 一甲基哌嗪 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) <52. 25 (s > 3 H ) ，2. 6(bs，4H) ，3. 0 5 ( b s > 4 H ) 5. 4(s，2H) ' 1 · 0 5 ( d > 1 H ) ，7. 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ™ 92 - A7 4 2 5 3 9 5' B7 五、發明説明（90 ) (m 3 Η ) 7 . 3 5 ( m > 2 Η ) ，7. 5(d，l Η) - 7 . 5 5 ( d - 1 Η ) ，7. 7 5 ( d > 1 Η )， 7 . 8 5 ( d > 2 Η )。 HRMS 計算 C25H24C 1 N3OS : 4 4 9. 1 4 0 7° 觀察值m/e :449. 1 3 387。 眚施例3 7 4 - {7 -〔5 —（3 ，5 -二甲基異噁唑一4 —某 )~ C 1，2 ’ 4〕嚼二吨—3 —基甲氣基]—矣—1 — 基）-1 -甲基呃啶 Μ ρ 84-86 ΐ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 61. 8 0 - 2. 00 ( m - 4 H ) ，2. 2 3 ( d t - 2 H ) - 2 . 3 9 ( s > 3 H ) ，2. 5 9 ( s - 3 H ) ，2. 81(s，3H) ，3. 0 6 ( b d - 2 H ) ，3. 18(m，l'H)，
5. 4 0 ( s > 2 H ) ，7. 2 6 - 7. 3 2 ( m > 1 H )-7 . 36(d，lH) - 7 . 4 1 ( d d > 1 H )， 7 . 5 6 ( d - 1 H ) ，7. 6 7 ( d - 1 H )- 7 . 8 2 ( d，1 H )。 HRMS 計算 C24H2eN403: 4 1 8. 1 9 9 9。 觀察值 m/e :418. 1996。 實施例3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 *1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -93 - A7 4 2 5 3 B7 五、發明説明（91 ) 7 —氯一2 —〔8 — (4 —甲基呢嗪一1—基）一莕 _2_某氧甲基]—晻啉
M p 2 4 6 - 2 4 7 °C 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 52. 30 ( s ，3 H ) ，2 . 4 0 (b s i 4 H )： '2 . 8 6 (b s ，4 H ) 5 . 5 2 C s , 2 H ) ，7 .. 0 1 ( d 1 '1 H )， 7.2 5 ( m j 2 H ) ，7 4 5 ( m 1 '3 H )， 7 . 6 3 ( m - j 2 H ) ，7.. 7 3 ( d ， '1 H )， 8 . 02(d，lH) ，8. 13(d，lH)。 13H NMR(CDCl3)ppm：46. 1，52. 2，55. 5，71. 1 > 1 0 3 . 9， 115. 4，118. 7，119. 1-123. 2， 12 3. 9，125. 8，127. 5，128. 2， 12 8. 9，129 - 8，130. 2，130. 3， 13 5. 6，136. 6，148. 0，148. 6， 155. 9 >159.7° ’ 質譜：m/e418 (M+1)。 窗施例3 9 6 —氯一5 — 12- f8— (4 —甲某哌啶-1—某 )—荽-2 —氣基〕一乙基丨—1 ，3 —二氤吲跺一2 — 鼠 M p 93〇C(dec)。 1 H NMR(CDC13)<52.4(s，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ί 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -94 - 425395 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（92 ) 2. 7 5 ( b s > 4 Η ) ，3· 15 ( b s - 4 H )， 3. 2 5 ( t - 2 H ) 3 . 5 0 ( s - 2 H )， 4 . 3 5 ( t · 2 H ) ，6. 9 ( s · 1 H ) ，7. 1( t - 2 H ). > 7 . 2 5 ( t - 2 H ) ，7. 50(d，l H ) ，7. 5 5 Cm- 1 H ) ，7. 7 0 ( d > 1 H )， 9. 4 0 6 ( s > 1 H )。 H R M S 計算 C 25H 2eC 1 N 3 0 2 : 4 3 5.1 7 1 4。 測試結果：435. 17042 p 眚施例4 0 3 ~ C 8 ~ (4 —甲基呢症—1—基）—矣—2 —氣 基〕一6 —苯基噠嗪 Μ ρ 158-160 °C 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 35 ( s，3Η) -2 . 6 4 ( b s - 4 Η ) - 3 . 12(bs，’4H)， 7. ll(d，lH) - 7. 2 3 ( t - 1 Η )， 7. 33 — 7. 4 6 ( m > 5 Η ) ，7. 55(d，lH )* 7 . 8 5 ( m - 2 Η ) 8 . 0 0 ( m > 3 Η )。 質譜：m/e397 (M+I)。 依據美國專利申請案08/032，042 (現今已 放棄）和PCT申請案No. PCT/US 94/ 0 2 0 6所描述之方法，製備如下所示之實施例。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 '11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇><297公釐） -95 - A7 425395 B7 五、發明説明（93 ) 實施例4 1 8 - C4 —甲某哌瞳—1—某）—葚_2_羧酸〔1 _ (4 —氯苯基）乙基]_醯胺 Μ ρ 152. 5 — 153 ΐ。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 1. 65 ( d，3 H ) ，2. 4 5 ( s > 3 H ) * 2 . 7 5 ( b s > 4 H )， 3. 20(bs，4H) ，5. 38(m，lH)， 6. 4 5 ( d > 1 H ) > 7 . 15(dd，lH)， 7. 2 7 C s · 1 H ) ，7. 40(m，3H)， 7. 5 0 ( t 1 H ) ，7. 60(d，lH)， 7. 7 5 ( d d > 1 H )，7. 9 0 ( d - 1 H )， 8 . 7 5 ( s，1 H )。 質譜：m/e407 (M + )。 實施例4 2 8 — (4 —甲基脈啶-1-基）_荽-2」羧酸〔3 —(4 一氯苯某）丙某]-醯胺 Μ ρ 12 1. 5-123。。 1 Η N M R ( C D C 1 3) 5 2 . 05 ( m > 2 H ) ，2. 4 5 ( s - 2 H ) - 2 . 7 5 ( m 6 H )， 3. 2 0 ( b s > 4 H ) - 3 . 55(m，2H)， 6. 35(bs，lH) ，7 . 1 0 - 7 . 3 5 ( m - 5 H ) > 7 . 4 8 ( m > 1 H ) > 7 . 5 5 ( d > 1 H )， 7. 6 8 ( m - 1 H ) · 7 . 85(dd，lH)， 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T J_ -1------^裝 '11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -96 - A7 425 3 9 5 B7 五、發明説明（94) 8.68(bs，lH)。 · 質譜：m/e421 (M+) » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 眚施例4 3 8 —(脈瞳—1 一基）—荽一 2 —羧酸4 —氯苯醯胺 1 Η N M R ( C D C 1 a) δ 1 . 78 ( s，1 H ) ，3. 05(m，9H) ，4. 6 0 ( d 2 H )， 6.85(t，lH)，7.07(dd，lH) ， 7. 23(m，3H) · 7 . 45(m，2H)， 7. 7 4 ( m - 2 H ) ，8. 65(s，lH)。 實施例4 4 8 - (4 -甲某脈瞳-1-某）-荽-2-羧酸（4 一氯一笮某）一甲醯胺二氣氯化物 1 H NMR(CDCl3，g*-)52.7(s， 1 Η ) ，2. 95 — 3. 8 Ο ( m - 1 3 Η ) ，4. 07 (d > 1 Η ) ，4. 7 ( d > 1 H ) ，7. 2-7. 65 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (m > 7 H ) ，7. 75(d，lH) > 7 . 9 5 ( d - 1 H ) ，8. 2 5 ( d > 1 H )。 質譜：m/e407 (M + )。 實施例4 5 8 - (4 —甲某峨瞳-1—某）-蔞―2 —羧酸「2 —(4 一氢苯某）乙某]—醯胺 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -97 - 4 ^ o ^ ^ b 4 ^ o ^ ^ b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) Μ ρ 122-123 〇C · 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) <5 2 . 45 ( s，3H) ，2. 77(bs，4H) - 2 . 9 5 ( t > 2 H )， 3. 1 2 ( b s > 4 H ) - 3 . 3 2 ( m · 1 H )， 3. 6 8 ( t > 2 H ) ，7. 1 7 ( d d · 1 H )， 7. 3 0 ( m - 4 H ) ，7. 5 0 ( t - 1 H )， 7 .· 6 0 ( d - 1 H ) ，7. 8 0 ( d d > 1 H )， 7. 9 0 ( d - 1 H ) ，8. 6 2 ( d > 1 H )。 質譜：m/e408 (M+) » 眚施例4 6 8 — (4 -甲某噼腠一1-某）一芨-2-雜酸嘧啶 _ 4 _基醯胺 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2 . 36 ( s，3 H ) > 2 . 7 0 ( b s - 4 H ) ，3. 10(bs，4H)， 7. 15(dd，lH) ，7. 5 5 ( q + t - 2 H )， 7.91(d，lH)，8.41(dd，lH)， 8 . 6 5 ( d * 1 H ) ，8. 7 3 ( d > 1 H )， 8. 8 2 ( s > 1 H ) * 9 . 4 8 ( s > 1 H )。 HRMS 計算 C£〇H21N50 :347. ；L 742 。測試結果：347. 16974。 實施例4 7 — 5 0之化合物係由製備5之中間產物加 以製備。 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T -98 - 425395 A7 B7 五、發明説明（96 ) 實施例4 7 _ —(甲基喊陡一4 —基）一7 —奋翔酸一3 —苯 請 £ 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 養 策 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 I丙醯胺 以一氧化碳氣體（球形瓶）覆蓋由 (1 —甲基哌 啶—4 一基）一 7_三氟甲烷磺醯氧基棻（0. 25g
0 . 6 7 m m 〇 2 . 6 8 m m ο 2 . 〇 1 m m ο 0 . 0 2 5 g 1 並加熱該混合液 該反應混合液並 該濾液，並將其 光層析（該矽膠 烷）。進行如下 1 5 0 m J2 ，無 物流出：2 %甲 和2 %甲醇/ 1 出0 . 2 1 g油 distillation) 1 m m汞柱（Η 0 . 1 9 0 g C 乙 文），3 -5 )和雙一 0.033 至 1 0 5 °C 將其藉由矽 乾燥且濃縮 係爲1 X 3 所述之流洗 產物流出； 醇 / 1 % 二 %三乙胺/ 狀物。球對 除去雜質（ g ))。該 7 3%)。 胺（0 . 3 7 3 m 苯基丙胺（0 · 2 (三苯膦）氯化鈀 m m 〇 )所形成 達1 6小時。以醏 藻土過濾之。以水 。將殘餘物置於矽 吋，填裝7 5 %醋 :7 5 %醋酸乙酯 醋酸乙酯，1 5 0 乙胺/醋酸乙酯， 醋酸乙酯，1 0 0 球蒸館（bulb to 缽盒溫度達至1 2 缽盒殘餘物係爲純 以此方式所獲致1 又， 8 6 m J2 » ( 之混合液， 酸乙酯稀釋 和鹽水沖洗 膠上進行閃 酸乙酯/己 /己烷， m 5 ，無產 2 0 0 m 又 m j?，流洗 bulb 0 °C，壓力 產物且稱重 —(1 —甲 基哌啶一4 —基）一 7 —某羧酸3 -苯基丙醯胺係於靜置 時固化，且其熔點係爲mp 4 7 — 5 0 °C ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（210X 297公嫠） -99 - A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（97) 1 H NMR (250MHz，CDC13) <5 8. 6 7 ( s - 1 H ) ，7. 8 6 ( d > J = 8 . 5 H z -1 H ) ，7. 7 3 ( d > J = 6 . 5Hz，lH)， 7 . 6 1-7. 4 3 ( m > 3 H ) ，7. 36-7. 1 8 (m，5H) ，6. 3 3 ( b r s * 1 H ) - 3 . 58 (q，J = 6.5Hz，2H)，3.42(sym m ，lH)，3.05(br d，J = 11.5Hz，2 H ) ，2. 7 7 ( t > J = 7 . 5Hz，2H)， 2. 38 (s'3H) >2. 27(sym m > 2 H ) ，2.10 — 1.88(In，6H)。計算分析 C 26 H 3〇 N 2 0 * 0 . 7 5 H 2 0 ： C - 7 8 . 0 6 ； H - 7 . 9 4 ； N - 7 . 00。測試結果：c，77. 92; H，7. 91; N，6. 70。 窗施例4 8 1— (1—(甲基呢啶一4 —某）-7-蔞羧酸3 — (4 -氛苯某）丙醯胺 以一氧化碳氣體（球形瓶）覆蓋由1— (1 一甲基哌 啶—4-基）-7_三氟甲烷磺醯氧基棻（0. 25g， 0. 6 7 m m 〇 J2 )，三乙胺（0 373mj?* 2. 68mmoJ?) ，3 — (4 —氯苯基）丙胺（ 0. 3 4 1 m J? - 2 . OlmmoP)和雙一(三苯膦） ί------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -100 - 425395 A7 B7__ 五、發明説明（98 ) ·.·； 氯化鈀（0. 025g，0. 〇33mmo又）所形成之 混合液，並加熱該混合液至1 0 5°C達1 6小時。以醋酸 乙酯稀釋該反應混合液並將其藉由矽藻土過濾之。以水和 鹽水沖洗該濾液，並將其乾燥且濃縮。將殘餘物置於矽膠 上進行閃光層析（該矽膠係爲1 X 3吋，填裝7 5%醋酸 乙酯/己烷）。進行如下所述之流洗：7 5%醋酸乙酯/ 己烷，150mj2 ，無產物流出；醋酸乙酯，15〇mj? ’無產物流出；2%甲醇/1%三乙胺/醋酸乙酯， 2 0 Omj?和2%甲醇/1%三乙胺/醋酸乙酯，1 5 0 mi?’流洗出〇. 196g緩慢結晶之黃色油狀物。該產 物自氯仿/乙醚中再結晶以生成〇. 〇64g(23%) 白色結晶之1— (1_甲基哌啶—4 一基）—7_菓羧酸 3 — (4 —氯苯基）丙醯胺，其熔點（mp)係爲132 -13 3. 5 °C ： H NMR (250MHz ，CDC13) 5 8 . 6 6 ( s > 1 Η ) » 7 • 8 7( d ，J = 8 瞧 5 H ，1 Η ) » 7 7 2 ( d y J = 7 . 5 Hz X H ) > 7 . 5 8 — 7 4 6 ( m i 3 H )， 7 .2 7 _ 7 - 2 (m ϊ 2 Η 部 分 由 Ν Μ R 溶 劑 遮 蔽） » 7 . 1 5 ( 長 距 偶合 d » J = 8 • 5 Η z t 2 H )* 6 .2 3 ( b r ，1 Η ) 1 3 . 5 5 ( q t J 6 . 5 Hz > 2 H ) > 39 ( s y m m，lH)，3.02(br d， 2 H z . 2 H ) 2 . 7 2 ( t * J = 7 . 5Hz， 2 . 3 6 ( s * 3 H ) ，2. 2 3 ( s y m m 本纸張尺度適财a國家縣（CNS) 規训χ 297公董） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 訂 經濟部中央標芈局貝工消费合作社印製 -101 - 4 25 3 9 5 A7 _ _B7____ 五、發明説明（99 ) '2 Η ) 2 . 0 4 - 1. 89 (m，6H)。計算分析 C 2β Η 20 C 1 Ν 2 0 · 〇 . 2 5 Η 2 0 ： C，73. 40 ： Η，6. 99;^1，6. 58»測試結果：（：， 73. 3 0 ： Η * 7 . 1 2 ； Ν > 6 . 56。 宜例4 9 1 ~ ( \ -- C甲基呢u定—4 —基）—7 一（喷π走一 5_某 I 一-芨 將溶於二甲基甲醯胺（15mi?)由1— (1—甲基 哌啶一4 -基）-7-三氟甲垸磺醯氧基棻（0. 304 g，0. 819mmoj?) *5 —三甲基甲錫烷基嘧啶（ 0 . 2 2 0 g * 0 . 9 0 5 m m 〇 )，三乙胺（ 0. 5 5 m J2 * 3 . 9 5 m m o J2 )，氣化鋰（ 0 . 1 0 7 g * 2 . 5 3 m m ο ^ )，雙一(三苯膦）氯 化鈀（0 0 2 9 g 0 . 041mmoJ?)和丁基化羥 基甲苯（BHT，約0· Olg，抗氧化劑）所形成之混 合液加熱至1 1 5°C達1小時。冷卻該反應混合液並以醋 酸乙酯稀釋。分別以1 N氯化鋰（2 )和1 N氫氧 化鈉（3mP )之混合液，1 N氯化鋰和鹽水萃取該混合 液。將有機層置於硫酸鈣上乾燥並加以濃縮。將殘留物置 於矽膠上進行閃光層析（該矽膠係爲lx 2. 5吋|且填 裝75%醋酸乙酯/己烷）。進行如下所述之流洗：75 %醋酸乙酯/己烷，2 2 5m文，無產物流出；醋酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標孳（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先M讀背面之注項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -102 - A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 425395 B7 五、發明説明（100) 2 0 0 m ! 無 產 物 流 出 ! 1 % 甲 醇 / 醋酸 乙 酯， 2 0 0 m SI ， •frrp 撕 產 物 流 出 t 5 % 甲 醇 / 醋 酸乙 酯 ，3 0 0 m 兑 ? ffrrt m 產 物 流 出 以 及 f 7 % 甲 醇 / 1 % 二 乙 胺/ 醋 酸 乙 酯 7 2 5 0 m > 流 洗 出 0 1 3 0 g (5 2 % ) 褐 色 泡 法 之 1 一 ( 1 _ 甲 基 哌 啶 — 4 — 基 ) — 7 - 喃 B定一 5 — 基 — Μ ΰ 以 乙 醚 碾 製 該 樣 品 產 生 白 色 結 晶 ，其 係 具有 Μ P 1 2 1 5 — 1 2 3 V ; 1 Η N M R (250 Μ Η z C D c 1 3) δ ί ). 2 7 ( S : L Η ) > 9 0 8 ( s » 2 Η ) » 8 2 6 ( S ) 1 Η ) > 8 0 3 ( d » J = 8 5 Η Z j 1 Η ) ，7 7 8 ( d d » J 3 6 5 Η Z » 1 Η ) > 7 .6 9 (d d » J = 1 δ > 8 5 Η Ζ ， 1 Η ) > 7 5 7 — 7 . 5 0 ( m 9 2 Η ) > 3 • 3 6 ( S y m m y 1 Η ) y 3 0 9 ( b r d 1 J Γ— 1 2 Η Z j 2 Η ) j 2 . 4 0 ( s » 3 Η ) 2 2 8 ( S y m m 2 Η ) j 2 0 6 — 1 9 0 ( m T 4 Η ) > 計 算 分析 > C 2 0 Η 2 1 Ν 3 ‘ c . 7 £ ). : L 7 ； :Η 'E 5 9 8 ； Ν ， 1 3 8 5 9 測 試 結 果 C 1 7 8 4 6 ；Η 7 1 4 1 N > 1 3 8 9 0 Η R Μ S m / e 3 0 3 1 7 3 1 觀 察 值 m / e 3 0 3 . 1 7 0 0 〇 實施例5 0 . 1- (1—甲基呃啶-4-某）一7- (3-甲氧某苯某 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-103 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（101) )-莕 將溶於二甲基甲醯胺（12. 5m义）由1-(1 一 甲基哌啶—4 _基）一7 —三氟甲烷磺醯氧基某（ 0. 264g，0. 712 m mo 又），3 —三甲基甲錫 烷基苯甲醚（0 212g，0. 783mm〇i?)，三 乙胺（0. 476mJ?，3. 42mmoj?)氯化鋰（ 0. 0 9 3 g ' 2 . 2 1 m m ο ^ )，雙 三苯膦）氯 化鈀（0. 025g，0. 036mmo.j?)和丁基化羥 基甲苯（BHT，約0. Olg，抗氧化劑）所形成之混 合液加熱至1 1 5 °C達2小時。冷卻該反應混合液並以醋 酸乙酯稀釋》分別以1N氯化鋰（25mp)和1N氫氧 化鈉（3 m {)之混合液，1 N氯化鋰和鹽水萃取該混合 液。將有機層置於硫酸鈣上乾燥並加以濃縮。將殘留物置 於矽膠上進行閃光層析（該矽膠係爲lx 2. 5吋，且填 裝7 5%醋酸乙酯/己烷）》.進行如下所述之流洗：7 5 %醋酸乙酯/己烷，300m5，無產物流出；’醋酸乙酯 ，200mJ2，流洗出0. 104g之黃色油狀物。（球 對球）蒸餾該油狀物以收集如下所述之3個部分分液： 25-143 〇C(lmmHg) ，0. 037g 經鑑定爲 1— (1_甲基哌啶—4_基）一7 —甲基棻之產物； 143-168 °C (1mm H g) ，0 008g 之混合 分液；168-200 °C，0. 049g(21%)淡黃 色油狀物之1— (1-甲基哌啶一4 —基）-7 -（3 — 甲氧基苯基）-棻，其係具有1Η N M R (250 本纸張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） I . {装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β -104 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^'" 4 25 3 9 5 A7 ___B7 五、發明説明（102) Μ Η z > C D C 1 3 ) δ 8 . 2 6 (： s ， 1 Η〕 1 1 > 7 9 4 C d » J = 8 * 5 Η Ζ 1 H ) τ 7 * 7 7 一 7 • 7 0 ( m ， 2 H ) ♦ 7 4 7 — 7 4 0 ( m » 3 Η ) > 7 3 2 ( d > J = 7 5 Η Ζ > 1 Η ) 7 • 2 7 — 7 2 5 m » 1 H 部 份 由 1 ： Η Ν I d R溶劑遮蔽） > 6 - 9 6 ( d d i J 2 • 5 > 8 5 H Ζ y 1 Η ) j 3 9 2 ( s » 3 H ) ♦ 3 • 3 8 ( s y m m t 1 Η ) 9 3 0 7 (b r d J —- 1 1 5 H ζ t 2 Η ) » 2 3 9 ( s ♦ 3 H ) 2 2 5 ( d t 7 J = 3 - 5 » 1 1 Η ζ » 2 Η ) > 2 0 8 一 1 8 9 ( m T 4 Η ) ο 該 產 物 係 溶 解 於 氯 仿 中 > 且 將 Η C k ( 氣 體 ) 打 入 該 溶 液 中 0 除 去 溶 劑 » 且 以 乙 醚 碾 製 該 殘 留 物 以 生 成 其 鹽 酸 鹽 其 係 具 有 m P 2 1 2 — 2 1 4 °c 0 計 算 分 析 C 2 3 Η 2 5 Ν • Η c 1 : C 7 5 0 9 ; Η ) 7 1 2 Ν i 3 8 1 0 測 試 結 果 ; C ， 7 5 2 2 ； Η > 7 4 4 Ν » 4 1 9 〇 實施例Fi 1 二甲某哌惊-4 -某）-7 -（吡啶—3 —基） S_ 將溶於二甲基甲醯胺（12. 5m又）由1- (1-甲基呢啶—4 —基）一 7 —三氟甲烷磺醯氧基棻（ 0 2 5 〇 g * 0 . 6 7 m m 〇 5 ) ，3 —三甲基甲錫烷 本紙張尺度卿巾咖家轉（CNS) M祕（21G><297公装） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-105 - 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印製 "4 25 3 9 ο A7 _ B7 五、發明説明（103) 基吡啶（0. 227g，0_ 9 4 m m 〇 )，三乙胺（ 0 . 448ηι5，3. 2 2 m m o J?)，氯化鋰（ 0. 093g，2. 2 1 m m o j?)，雙—（三苯膦）氯 化鈀（0. 025g，0. O36mmoj2)和丁基化羥 基甲苯（ΒΗΤ *約〇· 0 1 g，抗氧化劑）所形成之混 合液加熱至1 1 5 °C達2 . 5小時。冷卻該反應混合液並 以醋酸乙酯稀釋。分別以1 Ν氯化鋰（2 5m$ )和1 Ν 氫氧化鈉（3 xnJ?)之混合液，1 N氯化鋰和鹽水萃取該 混合液。將有機層置於硫酸鈣上乾燥並加以濃縮。將殘留 物置於矽膠上進行閃光層析（該矽膠係爲1 X 3吋，且填 裝75%醋酸乙酯/己烷）。進行如下所述之流洗：75 %醋酸乙酯/己烷，3 0 0mj?，無產物流出；醋酸乙酯 1 200mj?，無產物流出；4%甲醇/1%三乙胺/醋 酸乙酯，300mJ?，流洗出 〇. 091g(45%) 棕色油狀物之1 一（1—甲基哌啶一4 —棊）-7—(吡 啶一3-基）-某。該產物係藉由球對球蒸餾進'一步加以 純化’且於2 2 0°C ( ImmHg)下獲致橙色油狀物之 該產物，其係具有 NMR (250MHz - C D C 1 3) δ S . 99 Cm* 1 H ) ，8. 6 6 ( d d ，J = 1. 5，5Hz，lH) ，8. 2 6 ( s 1 H ) ，8. 0 6 - 7. 97 (m，3H) ，7_ 81- 7. 7 6 ( m > 1 H ) · 7 . 7 0 ( d d > J = 1 . 5, 8 - 5 H z . 1 H ) ，7. 5 2 - 7. 4 0 Cm· 3 H ) ，3.38(sym m，lH)，3.10(br d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人裝 、?τ -106 — ^ 4 2 5 3^^ A7 _____B7__ 五、發明説明（104) • J = 1 1 . 5 Η z * 2 Η ) ，2· 4 1 ( s - 3 Η ) ’ 2. 2 8 ( s y m m，2H) ，2. 10 — 1. 9 3( m，4 H )。 該產物係溶解於氯仿中，且將HC J?(氣體）打入該 溶液中。除去溶劑，且以乙醚碾製該殘留物以獲致 0. 08g無固形之固體的鹽酸鹽，其係具有熔點範圍 1 30 - 1 6 0。(：。計算分析 C21H22N2· 2HC 1 · 2. 5 Η 2 0 ： C * 6 0. 0 0 ； Η - 6 . 9 5 ； Ν > 6. 66。測試結果：C，59. 49;Η，6. 85; Ν，6 . 3 5- 實施例5 2 ’’ 用於合成1- (4 —甲某哌瞳-1—基）—7 — (1 ，2 ，4 —頓二瞳一 5-某）蔞夕一般方法 將羥基胺氫氯化物固體（2. 5當量）加入>至〇1溶 於無水甲醇之鈉（2. 5當量，25mj?無水甲醇/ g鈉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )攪拌溶液中，且將所生成之混合液於室溫和氮氣環境下 攪拌30分鐘。隨後，加入適當之腈（1· 0當量）’且 將所生成之反應混合液於迴流條件下作隔夜加熱（1 6小 時）。進行，冷卻該反應混合液，將其藉由矽藻土（Cel-ite®)過濾，且於減壓下蒸發濾液以生成相對應之偕胺 肟粗產物，其係立即且直接地用於下一個步驟中。 將氫化鈉（2 . 2當量）加入至溶於無水四氫呋喃之 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） -107 - 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 v - 4 2 5 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（105) 該偕胺肟粗產物（2. 0當量，20ιηβ無水四氫呋喃/ g偕胺肟）攪拌溶液中，且將所生成之反應溶液於氮氣環 境和迴流條件下加熱3 0分鐘。冷卻該反應溶液，且加入 溶於無水四氣陕喃之爷基1 — ( 4 -甲基呃:曉一 1 —基） 某—7 -羧酸酯（1. 0當量，lOmj?無水四氫呋喃/ g笮基1一（4-甲基哌嗪—1—基）菓一7-羧酸酯） 溶液。隨後，將所生成之反應溶液於氮氣環境和迴流條件 下加熱2小時。於減壓下蒸發其所生成之反應溶液*且利 用矽膠以（層析其殘留物（5 〇g矽膠/ g.殘留物），而 後使用適當之溶劑系統加以流洗以生成相對應之1一（4 —甲基哌嗪一1-基）一7— (1 ，2，4 —噁二嗪_5 一基）棻。 利用該一般方法，製備如下所述之化合物： A . 7— (3— (4-氯苯基甲基）—1 ，2，4_ 噁二嗪—5 —某）一1 一（4-甲基哌嘹—1 —某）—荽 如上所述，利用鈉（5 6 g ，0 2 5 m' 〇 )， 羥基胺氫氯化物（17. 3g，0. 25mo又），（4 一氯苯基）乙腈（15. 1 g - 0 . 10mo又）和甲醇 (150mj)以製備（4 —氯苯基）乙偕胺肟（ 18. 5g，〇. l〇moj? > 100%)。 如上所述，利用（4 一氯苯基）乙偕胺肟（ 0 3 7 4 g 1 2 . OOmmo 又），氫化鈉（60% 油 分散液，0. 093g，2. 3 m m ο β )，韦基 1-( 4-甲基哌嗪-1 一基）一某—7 —羧酸酯（0. 360 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐) ^ ~ —108 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 訂 A7 425335 _B7_ 五、發明説明（106) g ，1 . ◦ 〇mmo芡）和無水四氫呋喃（總計1 2m芡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
)以生成該標的化合物。利用溶於醋酸乙酯之1 0%甲醇 流洗液進行層析法純化以生成灰白色泡沬之該標的化合物 (0. 1 0 5 g 1 0 . 25mmoj? · 25%) ： 13 C NMR (丙酮一d6)5176. 7，170. 8， 15 0. 0*137. 4，135. 8，133. 1， 131. 6，130. 6，129. 7，129. 3， 128. 9,-125. 2， 124. 9， 124. 8， .121. 9-117. 9-55. 2，51. 3， 44. 2，31. 9;LRMS(m/z，相對強度） 4 2 Ο (〔.M 十 with 37C 1〕，36) ，4i9(46 )，4 1 8 (〔 M + with 35C 1 ] >l〇〇) , 4 〇 3
(14)，15 1(86)，113(77);I1RMS 計算 C24H23C1N4〇 418 - 1555，測試結果 4 1 8. 1 5 4 3 0 B . 1 — (4_ 甲某哌嘹—1—基）一2^^ 3 —( 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 毗啶—4 —某甲某）一1 ，2，4 —噁二瞳基）—
I 如上所述，利用鈉（0 . 2 5 3 g，1 1 . 5 m m 〇 ^ )，羥基胺氫氯化物（0· 570g,8 2 〇 mmoj?) ，（4_吡啶基）乙腈氫氯化物（0 5GG g ，3. 2mmo^)和甲醇（5m^)以製備（4 — 口比 啶基）乙偕胺肟（0 - 58〇g，>l〇〇%) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（107) 如上所述，利用（4 -吡啶基）乙偕胺肟（ 0. 580g，推定爲 3. ，氫化鈉（6〇 % 油分散液，0· 16〇g，4. 〇 m m 〇 )，笮基 1 —(4 —甲基哌嗪一1—基）一菓-7-羧酸酯（ 0 . 6 0 0 g - 1 . 66mm〇5)和無水四氫呋喃（總 計1 6mV )以生成該標的化合物。利用溶於二氯甲烷之 3 %甲醇流洗液進行層析法純化以生成灰白色泡沫之該標 的化合物（0. 0 7 5 g - 0 19mmo 义，12%) ：13 C NMR(CD3OD)5176.4， 16 8. 8，150. 5，1 49. 0-1 4 8. 9， 14 6. 4，136. 8，129. 4-1 2 8. 7， 12 8. 1 > 1 2 4 . 7，124. 6*1 2 3. 2， 12 2. 5，120. 2，116. 1，55· 0， 52. 4，44. 8，30. 9 ； F A B L R M S ( m /z ，相對強度）387 ( 3 2) ，386 (M+， 100)計算分析 C23H23N50.〇. 3 3Nii2OH〔 羥基胺〕：C*69. 70;Η，6· 1 0 ； Ν 18. 84。測試結果：6 9. 8 9 ； Η - 6 . 0 0 ； Ν •18. 94° C . 1— (4 —甲某呢晴 ~~1~~ 基）—Ί — ( 3 ~~ ( 吡啶-3 —某甲某）一1 ，2 ，4 —噁二嗪—5 —某）葚 如上所述，利用鈉（0 . i 8 3 g，7 . 96 m m o j?)，羥基胺氫氮化物（0· 570g，8. 20 本紙張尺度適用ϋ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -110 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A7 4 25 3 9 5 B7 五、發明説明（108) mmoj2) ， （3_ 吡啶基）乙睛（0. 375g， 3. 17mmoJ2)和甲醇（5mJ2)以製備（3~吡啶 基）乙偕胺肟（0. 50g，>100%)。 如上所述，利用（3 —吡啶基）乙偕胺肟（0 . 50 g，推定爲3. 1 7 m m 〇 ^ )，氫化鈉（60%油分散 液 ’0. 2 8 2 g 1 7 . 0 m m 〇 ^ )，呆基 1一（4 — 甲基呢嗪-1-基）某—7—羧酸酯（0· 576g， 1. 6〇mmoJ2)和無水四氫呋喃（總計16m$)以 生成該標的化合物》利用溶於二氯甲烷之6 %甲醇流洗液 進行層析法純化以生成灰白色泡沫之該標的化合物（ 0. 1 6 0 g > 0 . 42mmoJ2 · 26%): 13 C NMR(CD3〇D) <5176. 4， 1 6 9. 5*1 5 0. 5，149. 2*1 4 7. 4， 13 7. 6，136. 8，132. 5，129. 4， 1 2 8. 7-1 2 8. 1 > 1 2 4 . 5*1 2 3. 9， 123. 2，123. 2，120. 3，116，. 1， 5 5 . 0-5 2. 4，44. 7，28. 9 ； L R M S ( m/z ，相對強度）386 (18) ，385 (M+，6 1)，370(63) >3 4 2 ( 1 0 0 ) -315( 29) ’287 (22) -7 1 ( 5 9 ) ;HRMS 計算 C23H23Ns0 3 8 5 . 1 8 9 8，測試結果 3 8 5 . 1 9 0 6，計算分析 C23H；23N5〇 · 〇 5 Η 3 〇 ： c * 7 0. 03;Η’6. 1 3 ； Ν * 17. 75。測試結果：C，69. 6 7 ； Η . 6 . 12 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 111 B7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（109) ;N，1 7 . 7 1。 D . 1— (4 —甲基呢滕—1—某）—7 ~ (3 —( 咐晚一2 —某甲某）一1 ，2，4 —噁二瞳一 5 —甚 如上所述，利用鈉（0 . 1 8 3 g ，7 . 96 m m 〇 i?)，經基胺氫氯化物（0. 57 0g，8. 2 Ο mmoj?) ， （2— 吡啶基）乙睛（0. 375g， 3. 17mm ο又）和甲醇（5mJ?)以製備（2 —吡啶 基）乙偕胺肟（0. 55g，>100%)。 如上所述，利用（2 —吡啶基）乙偕胺肟（〇 . 55 g，推定爲3. 1 7 m m 〇 )，氫化鈉（60%油分散 液，0 282g，7. Ommo 芡），窄基 1— (4 一 甲基呢暸一 基）一某一 7 —竣酸醋（◦. 57 6g， 1. 6 0mm〇i)和無水四氫呋喃（總計16mJ?)以 生成該標的化合物》利用溶於二氯甲烷之6%甲醇流洗液 進行層析法純化以生成灰白色泡沫之該標的化吾物（
〇 1 2 2 g > 〇 . 32mrn〇j? - 20%) :LRMS (m/z ，相對強度）386 (18) ，385 (M+， 100)，370(27)，182(59) -1 5 4 ( 45) ;HRMS 計算 C23H23N50385. 1898 ，測試結果385.1910。 (3— (4 —氣茏某）-1 ，2，4 -噁二 -1— 一 田甚哌瞳一 1—某）荽 本紙張尺度適用十國囤家標準（CNS > A4規格（2ΐ〇χ 297公釐^~ ~~' -112 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------Γ 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（110) 如上所述，利用鈉（0. 24g，l〇. 4 m m ο ^ )，羥基胺氫氯化物（0. 70g，10mm〇j?) ,4 —氯韦睛（0. 548g，3. 98mmoJ?)和甲醇（ 10mi)以製備（4-氯苯基）偕胺肟（〇. 7〇g， 100%)。 如上所述，利用（4_氯苯基）偕胺肟（0. 7〇g ，推定爲3. 9 7 m m 〇 )，氫化鈉（6 0%油分散液 ，0. 176g，4. 4mmoj2)，苄基 1-(4-•甲 基哌嗪—1—基）棻—7-羧酸酯（0. 720g， 2. Ommoj)和無水四氫呋喃（總計25mj2)以生 成該標的化合物。利用溶於二氯甲烷之6 %甲醇流洗液進 行層析法純化以生成灰白色泡沬之該標的化合物（ 0. 1 6 4 g ' 0 . 41minoi?，20%) ： 13 c NMR(CDC^3)5176. 4，168. 2， 15 1. 0 > 1 3 7 . 5，1 36. 8-1 2 9. 5， 12 9. 2，128. 9-1 2 8. 5-1 2 5*. 8， 12 5. 3，124. 0-1 2 3. 2，120. 7，
116. 1-55. 5，53. 2，46. 2 ； L R M S (111/2相對強度）406 (〔1^+#11^37〇：1〕， 52) ，405 (45) - 404 ( [M + with 35 C 1 〕-10 0) ，319(34〕-7 0 ( 7 5 )； HRMS 計算 C23H21N40 4 0 4. 1 39 9，測試 結果 404. 1386。計算分析 C23H21N40:C， 6 8 . 2 3 ； Η - 5 . 23:Ν，13 - 84。測試結果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -113 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 425 3 9 5 B7 _ 五、發明説明（111) :C，68. 12;Η，5· 3 1 ； Ν - 1 3 . 96。 F . 7 - (3 —甲某一1 ，2 ，4-噁二嗉一5 —某 )一1 _ (4 —甲某哌腠-1—某）蔞 如上所述，利用鈉（0. 2 4 g - 1 0 . 4 m m 〇 ^ )，羥基胺氫氯化物（0. 70g，10mm〇i2)，乙 腈（1. 2mi2 ，23. 〇mmoj?)和甲醇（l〇mj? )以製備乙偕胺肟（0. 80 g，>100%)。 如上所述，利用乙偕胺肟（0. 80s，推定爲10 m m 〇 il )，氫化鈉（60 %油分散液，0. 174g， 4. 4 m m 〇 ^ )，苄基 1— (4 —甲基哌基） 菓一7 —羧酸酯（0. 76 0 g，2. lmmo又）和無 水四氫呋喃（總計2 5 m 5 )以生成該標的化合物。利用 溶於二氯甲烷之6 %甲醇流洗液進行層析法純化以生成灰 白色無定形固體之該標的化合物（0. 120g， 0. 39mm〇i? > 19%): 13 C NMR(CD3OD)5177.2， 169. 1-15 1. 9，138. 1 > 1 3 0 . 8， 13 0. 0，129· 5，125. 8，124. 6* 12 4. 5，121. 8-117. 4，56. 4， 53. 9，46. 2，11. 5;LRMS(m/z，相 對強度）309 (17) ，308 (M+，100)， 2 9 3 ( 1 1 ) -2 2 3 ( 2 0 ) - 71 (39)： HRMS (計算 Ci8H2ON40 :308. 1 633，測 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） < 人裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -114 - A7 425395 B7 五、發明説明（112) 試結果308. 1 6 1 7，計算分析Ci8H2〇N40 · 0. 2 5 Η 2 0 ： C > 6 9. 1 0 ； Η - 6 . 6 0 ； Ν > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17. 91。測試結果：C，69. 2 4 ； Η - 6 . 55 ;Ν，1 7 . 7 9。 G . 7 - (3 - (4_氯苯氣基甲基）一1 ，2 ，4 —噁二5 —某）_1- (4 —甲甚哌瞳一1—某）芨 如上所述，利用鈉（0. 24g，10. 4 m m 〇 j? )，羥基胺氫氯化物（◦. 72g，l〇mmoj2)，( 4 —氯苯氧基）乙腈（0. 67g，4. Ommoj)和 甲醇（5mi?)以製備（4 —氯苯氧基）乙偕胺肟（ 0. 8 5 g > > 1 0 0 % )。 如上所述，利用（4 -氯苯氧基）乙偕胺肟（ 0. 85g，推定爲 4. OmmoJ?)，氫化鈉（60% 油分散液，0. 190g，4. 7 m m 〇 j?)，苄基 1- (4 —甲基哌嗪一 1_基）菓_7_羧酸酯（0. 720 g ，2 . 0 m m 〇 〕和無水四氫咲喃（總計f 5 m又） 以生成該標的化合物。利用醋酸乙酯/甲醇/三乙胺〔 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 6 5 : 1 : 1 )之流洗液進行層析法純化以生成灰白色泡 沫之該標的化合物（0. 2 3 8g，0. 55mmoj?， 2 7%)： 1 3 C NMR(CDCj? 3) 5177.0， 167. 2-1 5 6. 6，151. 0 > 1 3 6 . 8， 1 2 9. 5-1 2 8. 9，128. 4，126. 8， 12 9. 6-125. 5，123 - 9，123. 3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -115 - A7 4 2 5 3 9 5 B7 五、發明説明（113) 12 0. 3，116. 4，116. 1，61. 6， 55. 4，53. 2，46. l;LRMS(m/z，相 對強度）436(〔M+with37Cl〕，17)， 435(12) ，434(〔 M+with 35C 1〕，1 〇 〇 )，71(97)，70(84);HRMS計算 C24H23C1N402：434. 1504，測試結果 434. 1490，計算分析 C24H23C1N40· 0 . 5 Η 2 Ο ： C > 6 4. 93;H，5. 4 5 ； Ν - 12. 62。測試結果：C，64. 7 4 ； Η - 5 . 4 6 ;Ν，1 2 . 3 8。 Η. 7 - (3 — (1 ，1-二甲基乙基）一1 ，2 ， 4 -噁二瞳-5-某）-1— (4-甲某哌1—某） 1 如上所述，利用鈉（0 . 1 1 2 g，4 . 9 m m 0 ^ )，羥基胺氫氯化物（0. 35g，5mmoi2')，三甲 基乙腈（0· 334g，2. Ommoi?)和甲醇（5 mi?)以製備三甲基乙偕胺肟（〇. 35g，100%) 如上所述，利用三甲基乙偕胺肟（0. 35g，推定 爲2. Ommoj?)，氫化鈉（60%油分散液， 0 . 0 9 0 g - 2 . 2 m m 0 ^ )，苄基 l-(4 —甲 基哌嗪-1-基）茭-7 —羧酸酯（0. 360g， 1. Ommoj)和無水四氫呋喃（總計15mi?)以生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --Λ 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~ 116 - A7 B7 2 5 五、發明説明（〗14) 成該標的化合物。利用醋酸乙酯/甲醇/三乙胺〔4 0 : 1 : 1〕之流洗液進行層析法純化以生成淡黃色泡沫之該 標的化合物（0. 168g ，0. 48mm〇i2 > 48% )：1 H NMR(CDC13) δ 9 . 0 〇 ( b r s - 1H) -8. 16(dd-J=l. 6 and 8. 6Hz ，1H) - 7. 9 4 ( d > J = 8 . 6Hz，lH)，
7. 5 9 - 7. 4 9 ( m 1 2 H ) 1 7 . 1 8 ( d d > J =1- 1 and7. 2Hz’lH) ，3. 23(br m * 4 H ) ，2. 8 4 ( b r m，4H) > 2 . 51( s，3H) ，1. 4 9 ( s 9 H ) * LRMS (m/z ，相對強度）351 (18) > 350 (Μ+· 100) ，335(10)，293(29) ，182(29)， 7 1 (50) >7 0 ( 4 6 ) ;HRMS 計算 C 21H 26N 40 3 5 0 . 2101，測試結果 350. 2 1 1 1。計算分析 C21H26N40 · H20 : c '6 8. 4 5 ： Η - 7 . 6 6 ； N - 1 5 . 20’。測試結 果：68. 14;H，7. 3 2 ； N - 1 4 . 91。 * 丨《*^- r L'-I —1 HI I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 117 - 1 7-(3-( 3-氯苯基甲基）-1 ，2 噁二嘹-5 —某）-1 — (4-甲基哌嗪一1—某）萃 如上所述，利用鈉（〇 - 1 2 0 g ’ 5 . 2 m 〇 j?) ，羥基胺氫氯化物（0 35g’5. Ommoj?)，（ 3 —氯苯基）乙腈（0. 3 0 3 g - 2 . 0mmoj2)和 甲醇（)以製備（3 —氣苯基）乙偕胺后（ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21 ο X 297公釐） 425395 A7 ___B7__ 五、發明説明（115) 〇 - 42g，>100%)。 如上所述，利用（3 —氯苯基）乙偕胺肟（0· 42 g’推定爲2. 0 m m 〇 )，氫化鈉（6 0%油分散液 ，0 - 0 9 3 g > 2 . 3mmo 芡），书基 1— (4 —甲 基哌嗪—1 一基）棻—7 —羧酸酯（0 360g， 1- OOmmoj?)和無水四氫呋喃（總計I2mj?)以 生成該標的化合物。利用溶於醋酸乙酯之1 〇%甲醇流洗 液進行層析法純化以生成淡黃色粉末之該標的化合物（ 0 105g，0. 25mm〇i? > 25%): 13 C NMR(CDC13)^176. 4* 16 9. 6，150. 9*1 3 7. 5，136. 6， 134. 5，129. 9，129_ 5，129. 3， 12 8. 7，128. 3，127，4，127. 3， 12 5. 2，123. 9，123. 2，120. 7， 116. 0，55. 5，53. 2，46. 1，32· 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ.-------ΓΛ*衣------tr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :LRMS (m/z ，相對強度）420 ( 〔M、With 37 Cl〕，29)，419 (32)，418(M + with 35 Cl] ·1〇〇) - 403 (14) '350( 53)，293(28) ，182(39) -1 5 4 ( 39) '71 (95) ，70 (63) ;HRMS 計算 C24H23C 1 N40 : 4 1 8. 1 5 5 5，測試結果 4 1 8· 1 5 8 3 » 計算分析 C2<1H23C 1 N40 . 0. 5 Η 2 Ο ： C * 6 7 . 36;Η，5· 6 5 ： Ν -13. 09，測試結果：C，67. 28;Η，5. 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } AO見格（210X297公釐） -118 - 425 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（116) ;N ， 1 2 · 9 5 7 — (3-苯某丙某-1，2，4-噁二腠—5 —葚）一1 — (4 —甲基哌瞎—1—某）荽 如 m m 〇 m m ο m m ο 0 . 7 如 定爲4 上所述ίί )， St )， J3 )和 9 g， 上所述 0 m ，利用鈉（0 . 2 羥基胺氫氯化物（ 4 _苯基丁腈（〇 mi?)以製備4 一苯基丁偕胺肟 甲醇（6 >10 0 ，利用4 m 〇 j?) % ) 苯基丁偕胺肟（0 . 7 9 g，推 氫化鈉（6 0%油分散液， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 0 . 2 1 0 g 2 m m 〇 )，笮基 1-(4 -甲基 訂 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 哌嗪-1—基）—菓一7_羧酸酯（0· 720g， 2. OOmmoj?)和無水四氫呋喃（總計2〇m$)以 生成該標的化合物。利用溶於醋酸乙酯之4一10%甲醇 梯度流洗液進行層析法純化以生成淡黃色無定形’固體之該 標的化合物（〇. 363g，0. 88mm〇5，44% 1 H NMR (丙酮一d0) 59.01 (br s 1H) ’8. ll(dd，J=8. 6 and 1 . 7 H z ，1H) ，8. 0 4 ( d > J = 8 . 5Hz，lH)， 7 · 6 6 ( d - J = 8 . 2Hz，lH) ，7. 56(
Hz
H 7 . 7 . 1 5 ( m
H m，4H) ，2. 8 3 ( t 本紙張尺度適用中咖家轉（CNS) A4規格（2歐297公董） 119 - 425 3 9 5 Α7 —_____ Β7 五、發明説明（m) J = 7 . 4 Η z > 2 Η ) ，2. 7 7 ( t - J = 7 . 4
H 2 z H Η 4m Γ b /t> o 7 5 3 s c 3
7 IX 5 I 3 00 -—I 1 c D 2 c 1 rv )R Η M 3 N \ly- H 2m rv 8 o 2 7 9
5 IX o 3 i—I 4 7 3 1± 4 2 4 i1 8 2 1Λ 1 1 2 1 4 2 1M 4 1 4 2 3 2 2 1 3 4 2 5
m ( s R L B A F I---一------f 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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o o 1A + H 3 5 例 施 實 於 用 基 I IX - 瞭 哌 基 甲 - 4 氨 之 酸 羧 i 7 - 棻 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 基_分1._之一般方法 將固態碳醯二咪唑（0. 178mg，l.'10 mmoj?，l. 1當量）直接地加入至溶於無水四氫呋喃 (5mj?)之1- (4 一甲基哌嗪一1—基）棻一7 -羧 酸（0. 270g，l. OOmmoJ?)之室溫攪拌溶液 中。將所生成之反應溶液於室溫和氮氣環境下攪拌3小# 。隨後，加入適當之胺（1. 1 m m 〇 iZ - 1 . 1當量） ，且將所獲致之反應溶液於室溫和氮氣環境下攪拌16+ 時。進而，加入碳酸氫鈉之飽和溶液，且以醋酸乙酯（2 X 2 5 τη 5 )萃取所生成之水溶性混合液》結合其有機層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -120 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 425395 A7 _B7__ 五、發明説明（118) 萃取液，置於硫酸鎂（Mg S04)上乾燥，且於減壓下 加以蒸發。利用矽膠（約5 0 g )和適當之溶劑系統以管 柱層析其殘餘物而生成相對應之1 - ( 4 -甲基哌嗪-i 一基）棻一7_羧醯胺。 使用此方法，製備如下所示之化合物： A. N - (2 -(吲跺一3-基）乙基）一1— —甲基呢嗪—1 —基）篓一 7-羧醯胺 所使用之胺係爲色胺。利用溶於醋酸乙酯之2 0%甲 醇流洗液進行層析以生成白色泡沫之該標的化合物（6 3 % ) ： R f ： 0 . 20 〔溶於醋酸乙酯之20%甲醇〕： 13 C NMR (丙酮- de)5167.9， 151. 7，137. 7，136. 8，132, 7, 12 9. 2-1 2 8. 9-1 2 8. 6，128. 3， 12 4. 6，124. 3，123. 6，123. 3， 12 2. 0*119. 3-119. 3，116; . 〇 . 113. 4，112. 1-56. 0，53. 8， 46. 3，41. 5，26. 3;LRMS(m/z，相 對強度）412(M+，l〇〇) ，269(41)， 143(60) -130(36) '71(43) >70 (30) ;HRMS 計算 C 2βΗ 28N 40 4 1 2 . 2229，測試結果 4 1 2. 2 3 0 5。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格< 210 X 297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -121 - A7 425^^5 B7 . I. 1.1 !»«M'u 1 ' 1 11 _〜 -...... ---- ------ 五、發明説明（119) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J§~~：—1__二_ί益....二甩基_呢瞳—1 —基）奚—7 —翔醯胺 所使用之胺係爲氨*萃取該反應溶液係直接地產生白 色泡沬之該標的化合物（3 5%) ： XH NMR ( C D C 1 3 ) <58. 71 (br s，lH) * 7 89 (d - J - 8 . 5 H z » 1 h )，7. 85(dd,J = 1 · 6 and8 . 5 Η z > I H ) ，7. 59(br d’J=8. IHz’Ih) ’7. 5 1 ( t > J = 7 . 3 H z ’ 1 H ) ’ 7 · 1 7 ( d ， J = 1 1 and 7 2Hz * 1 H )，6. 4 - 5 . 8 ( b r · 2 H )， 3 · 1 7 ( b r m，4H)，2.76(br m，4 H) '2. 45(s>3h) ;13C N M R ( CDC13)5170. 0-150. 8-1 3 6. 4> 130. 1，129. 〇，i28. 2，128. ◦， 123_ 8，123. 2，115. 7，55. 5， 53.2，46.1:Hrms計算 C16H19N30269_ 153〇，測試結杲 ' 2 6 9. 1 5 4 2。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 C N _ ( 4 —吡跋基甲某）—i — 甲某哌腠 —1 —基）奚—7-雜囉听 所使用之胺係爲4 ~ (胺基甲基）吡啶。利用二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨〔1 〇 : 4 : 0 4〕流洗液進行層 析以生成咪唑鹽之該標的化合物。該化合物係溶解於二氯 甲烷（25mj?)中，且以碳酸鈉溶液（ιΜ, 2χ2〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122 - A7 4 25 3 9 5 B7 _ 五、發明説明（120) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m又〕萃取所生成之反應混合液《將醋酸乙酯層萃取液置 於碳酸鉀（K2C 03)上乾燥’且於減壓下蒸發以生成淡 黃色泡涞之該標的化合物（3 5%) ： L R M S ( ιή / ζ >相對強度）360 (Μ+，50) ’345 (46) ’ 3 17 (10 0)，290(27) ，225 (27)， 154(35) ，71(66) ，70(48)； HRMS 計算 C22H24N4O360. 1 945，測試結 果 360. 1 9 32，計算分析<：221^241^40，112〇: C * 6 9 . 8 2 ； Η · 6 . 92;Ν，14· 80。測試 結果：C，69. 82;Η，6. 91;Ν，14· 53 ο D. Ν — (3 —吡啶某甲基）一1— (4-甲基哌嗪 —1_某）荽—7 —羧醯胺 經濟部中央棟準局員工消費合作社印裝
所使用之胺係爲3 _(胺基甲基）吡啶。利用二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨〔20:1:0.1〕流洗液進行層 析以生成咪唑鹽之該標的化合物。該化合物係溶解於二氯 甲烷（25m5)中，且以碳酸鈉溶液（1M，2x20 m义）萃取所生成之反應混合液。將醋酸乙酯層萃取液置 於碳酸鉀（K2C03)上乾燥，且於減壓下蒸發以生成白 色無定形固體之該檫的化合物（17%) ： 13 C N M R (CD3〇D) <5170. 7，160. 7，151. 9 -1 4 9. 2-1 4 8. 6，137. 6，137. 2, 13 7. 0*1 3 2. 0-1 3 0. 0-1 2 9. 5， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ A7 B7 425395 五、發明説明（121) 12 9. 2，125. 2，125. 2，124. 4， 116. 9-56. 4，53. 8，46. 2-4 2. 2 ;LRMS (m/z ，相對強度）360 (M+，36) ，345(43) ，317(100) ，290(30) ，242(30) ，208(35)，71(75)； HRMS 計算 C22H24N4O360. 1945，測試結 果 3 6 0 . 1 9 4 6。 E. N — (2_吡啶基甲基）—1一（4 —甲基哌滕 —1—某〕葚_7 -羧藤胺 所使用之胺係爲2_(胺基甲基）吡啶。利用二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨〔9:1:0.1〕流洗液進行層析 以生成咪唑鹽之該標的化合物。該化合物係溶解於二氯甲 烷（25mJ?)中，且以碳酸鈉溶液（1M，2x20 m又）萃取所生成之反應混合液。將醋酸乙酯層萃取液置 於碳酸鉀（K2C03)上乾燥，且於減壓下蒸發'以生成淡 黃色油狀物之該標的化合物：13C N M R ( C D 3〇 D )5 17 0. 7，159 - 5 > 1 5 1 . 9，149. 8 ，149· 6-138. 9，137. 8*132. 1， 1 3 0. 0-1 2 9. 5-1 2 9. 1，125. 2， 12 4. 4，124. 0-1 2 2. 7-1 1 6. 9， 56. 4，53. 8，46. 2 > 4 6 . 0 ： L R M S ( m/z ，相對強度）360 (M+，100) 345 ( 71) ，317(38) ，290(48) ，182( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X：297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部t央標準局貞工消费合作社印製 "124- 425395 A7 ____B7__ 五、發明説明（122) 64) ，71 (89) ;HRMS 計算 C22H24N4O 3 6 0 . 1 9 4 5，測試結果 3 6 0.1 9 3 2。 F. N — (4 — Pit瞭某乙某）一1一（4 —申某呢哼 —1 —基）奚—7 -翔Μ胺 所使用之胺係爲2_(2—胺基乙基）吡啶。利用溶 於醋酸乙酯之2 0 %甲醇流洗液進行層析以生成咪唑鹽之 該標的化合物。該化合物係溶解於二氯甲烷（2 5m芡） 中，且以碳酸鈉溶液（1M，2x20mi)萃取所生成 之反應混合液。將醋酸乙酯層萃取液置於碳酸鉀（ K2C〇3)上乾燥’且於減壓下蒸發以生成澄清淡棕色油 狀物之該標的化合物（5 4%) ： R f = 0 . 15溶於醋 酸乙酯之20%甲醇；LRMS(m/z ，相對強度） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 —. ^ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7 4 ( Μ + - 5 0) ，359 (1〇〇) ，3,31( 34) 1 3 0 4 ( 6 3 )，208(43)，182( 73) ，149 (83) :HRMS 計算 C23H2eN40 3 7 4 . 2 1 0 6 ’ 測試結果， 3 7 4. 2 1 1 1。 實施例5 4 N — ( 5 — (1，1—二甲基乙基）—1 , p , 4 —瞒二 藤一3 —基甲基）~ 1 ~ (4 —甲基啐一1 —某— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） — — -125 - 425 3 9 5 A7 ________B7 五、發明説明（123) 工胺 將二異丙基醯胺鋰（1. 5M，溶於四氫呋喃， ◦. 3 〇 m J? > 〇 . 4 5 m m 〇 J? » 1 . 2 當量）加入至 溶於無水四氫呋喃（5mJ2)之1- (4 —甲基哌嗪一1 —基）某—7-羧醯胺（0· 100g，0. 37 mm 〇 j?)之一；l 〇°C溶液中，且使所生成之反應溶液回 溫至室溫。隨後，加入3 —(氯甲基）_5_ (1 ，1 ， —二甲基乙基）一1 ，2，4 —噁二唑（0· 078g， 0. 45mmoJ2，l. 2當量），且於迴流條件和氮氣 環境下加熱所生成之反應溶液達2 2小時。進而，加入碳 酸氫鈉之飽和溶液，且以醋酸乙酯（2 X 2 〇m )萃取 所生成之水溶性混合液。結合其有機層萃取液，將其置於 硫酸鎂（Mg S 04)上乾燥，並於減壓下加以蒸發》使 用矽膠（約2 5 g )和溶於醋酸乙酯之5%三乙胺流洗液 以進行其殘餘物之管柱層析而生成黃色油狀物之該標的化
I 合物（0 035g，0. O9mm〇i2，23%): . / [訂 'ivi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R ο 1 8 η 胺 乙 三 \ 醇 甲 / 酯 乙 酸 醋 於 ο 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 中， 液 s 洗 流 r j^^ b
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R M N c D c \Ι/ 3 7 8 s 2 ( 4 8 5 8 . 7 8 ， δ ) Η Γ b rv 6 4 7 V—^ H z H o 8 ， 3 , t—- \]x 1 sly II Η H J N 3 4 d t ) m d H ( Γ 2 r 2 b » b 1 ( z ( 8 H 3 7 9 4 7 )652 Η ， II ’ T~- xly J \JX , z ， H z H d 4 H 3 ( » 2 3 m 7 8 8 d * Γ IIan4 b Μ Ns c -/f\ 準 標 .家 一國 j國 一中 :用 k
一釐 公 7 9 2 X 6 2 425 3 9 5 A7 B7 五、發明説明（124) 2. 40(s，3H) > 1 . 4 3 ( s 9 Η )； LRMS (m/z ，相對強度）407 (Μ+，46)， 392(20) ，182(45) ，151 (57)， 113(54) >71(100)，70(34); HRMS 計算 C23H2eN5〇24 0 7. 2 3 1 5 ，測試結 果 407.2310。 製備1 8 - (4 -甲基哌嗉一1 -某）荽一2 -酚 將碳酸氫鈉（7. 42g，88mmoj?)，碘化鈉 (6. 72g*44inm〇j?)和 m e c h 1 〇 r e t h a m i n e 氫氣 化物（4 . 3 2 g ，2 2mm o 5 ) (mechlorethamine :2 —氯一N - (2 -氯乙基）一N -甲基乙胺）加入至· 溶於100m又乙腈之8-胺基一2-某酚（3. 28g 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 人rli衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，2 〇mm 〇义，Aldrich Chem.Co.產品）攪拌溶液中β 於氮氣環境下，加熱該反應溶液至迴流狀態且進而攪拌該 溶液達2小時。隨後，冷卻該反應混合液至室溫且進行隔 夜攪拌。使用二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化敍（90 : 10 :1)進行薄層層析（TLC)產生該較極性之產物（ RfO. 25) •其係含有些許之起始某酚。加入矽膠（ 4. 5 g )，且於真空條件下濃縮該反應混合液以生成乾 紫色固體*該紫色固體置於矽膠（約400g)管柱上| 且以 2L 體積之 CH2CJ?2，CH2C52/CH30H ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規^格（210X297公釐> -127 - 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印裝 425395 A7 B7五、發明説明（125) 40:1) ，CH2Cj?2/CH3OH /濃 NH4OH ( 20:1:0. 1) •以及最終4L體積之CH2C^2/ CH30H /濃 NH4〇H (10 : 1 : 〇. 1)加以流洗 »結合適當之部份流洗液以產生紫黑色固體，5 . 2 6 g ，mpl84-185 °C。 1 H NMR (CD3〇D) δ 2 . 40 ( s，3H) ' 2 . 7 2 ( b s 4H)，3.05(bs，4H)， 7. 05(d，2H) ，7. 18(t，lH)， 7 . 4 5 ( m * 2 H ) ，7. 67(d，lH)。 質譜：m/e242 (M+)。 製備2 三氩甲碏酸8 — (4 —甲某呢嗪一 1—基）荽—2-某酯 先後分別將三乙胺（2 OmS )和三氟甲磺酸酐（ 3. 9m$)加入至溶於無水二氯甲烷（50mj?)之8 -(4 -甲基哌嗪一1-基〕某一2 —酚（5. Og， 2 Ommo Θ )冷卻至_7 8°C之攪拌懸浮液中。於 -78 ΐ下攪拌1小時後，除去冰浴且加入矽膠（4 . 5 S)，而於真空條件下除去溶劑。將所生成之泥漿置於矽 膠（4 0 0 g )管柱上，且以醋酸乙酯/甲醇梯度（ 100:0至80:2)之流洗液流洗該產物。於真空條 件下，濃縮該產物部份流洗液以生成該標的化合物， 4 . 3 2 g ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------' 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2S»7公釐） -128 — 425395 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（126) 製備3 8_ (4_甲某哌腠一1-基）荽一2_羧酸笮基酯 將前述化合物（34g ，90. 8mmoj? ，1. 〇 當量），笮醇（170mj?)，雙（三苯膦）氯化鈀（ II) (6. 2g-88mmoj?-〇. 1 當量），氯化 鋰（0. 44g，10. 5mmo 艾，0. 1 當量）和三 乙胺（3 2m ]?)所形成之混合液於70 °C和一氧化碳氣 體（5 Opsi)之條件下搖動6 . 5小時。該所生成之反 應溶液係直接地經由矽膠（2 kg，以醋酸乙酯先行潤濕） 過濾，且先後以醋酸乙酯（8L)和溶於醋酸乙酯之5% 甲醇加以流洗，以生成灰棕色泡沫之該標的化合物（ 28. 0 4 g > 7 7 . 8mmoj? > 86%) NMR (丙酮一De) 5 9. 00 (d ，J=〇, 7Hz 1 Η ) ，8. 0 4 ( d d > J = 8 . 6 and 1 . 7 H z -1 H ) ，7. 96(d，J=8. 6Hz，lH)， 7. 66(d，J=8. 2Hz，lH) > 7 . 5 9- 7. 53(m，3H) > 7 . 4 7 - 7. 3 6 ( m 3 H )，7. 22(dd，J=7. 3andl. 1Hz，1H )*5. 43(s-2H) >3. 20(br m，4H )'2 , 9 1 ( b r m，4H)，2.54(s，3H )，LRMS (m/e ，相對強度）361 ( Μ + - 2 9 )"HRMS 計算 C23H24N2〇2:360. 1839。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^ ^^^^1 m I pur ϋϋ— n^la-"* f^^^^1 F1"^^^^1 -*-s'" 129 - 42539b A7 B7 五、發明説明（127) 測試結果：360. 1832。 製備4 8 — (4 —甲基喊瞎—1—基）萎—2 —雜酸 將溶於2mj^乙醇之8 —（4 -甲基哌嗪—1-基） 某 _2_ 竣酸爷基酯（0· 20g，5. 5 5mmoj?) 和碳上P d (ΌΗ)所形成之混合液於5 Opsi壓力下置 於P a r r搖動裝置上進行氫化反應達5小時。經以乙醇 稀釋且經矽藻土過濾後，於真空條件下除去溶劑以生成泡 沫狀之該標的產物，138mg。 製備5 —(1—甲基呢陡一 4_基）一 7 氟甲碏醯氣基奚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於兩個並排反應中，將8 -溴一 2-某滿酮（7. 0 g ' 3 1 . 25mmoJ2)和N —溴琥珀醯亞胺（ 5. 84g，32. 8mm〇5)置於四氯化碳中加以結 合並迴流4 5分鐘》冷卻該反應溶液•經由矽藻土（ Cel iteTM)過濾且加以結合濾液。藉由飽和水溶性碳酸氫 鈉溶液和鹽水沖洗該有機溶液，並隨後經由相分離濾紙（ IPS)過濾且濃縮以生成14. 44g (104%粗產 物）棕色固體之8 —溴一 2 ~某酚，其係適宜用於進一步 之反應。將該樣品溶解於二氯甲烷中且以活性碳加以處理 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) ΑΊ規格（210X297公釐） -130 - 4 25 3 9 A7 B7 五、發明説明（m)
經濟部中央樣準局員工消費合作社印1L » 進 而 濃 縮 且 以 己 院 碾 製 其 係 具 有 * m P 9 6 — 1 0 0 °c f 1 Η N M R (2 5 ( 〕Μ Η ζ ，C D C 1 3) δ 7 7 9 — 7 7 3 ( m s 3 Η ) 9 7 5 6 ( d > J =: 4 • 5 Η Ζ > 1 Η ) » 7 2 2 — 7 1 4 ( m > 3 Η ) 0 Η R Μ S m / e 計 算 C 10 Η τ B I 0 : 2 2 1 9 6 8 0 〇 觀 察 值 ΤΠ / e 2 2 1 9 6 6 4 0 於 兩 個 並 排 反 應 中 9 將 8 — 溴 一 2 — % 酚 ( 7 2 2 g > 3 2 - 5 m m 0 ) 溶 解 於 四 氫 呋 喃 ( 2 0 0 m 9. ) 中 且 驟 冷 至 — 7 8 °C 〇 迅 速 地 ( 1 至 2 分 鐘 ) 加 入 丁 基 鋰 ( 3 1 - 2 m il > 7 4 8 m m 0 % ) 且 攪 拌 該 溶 液 達 1 2 分 鐘 〇 以 1 0 m 四 氣 呋 喃 輕 洗 ( r i n s e ) 之情況下 S ~' 滴 — 滴 地 將 1 — 甲 基 — 4 — 哌 啶 酮 ( 4 • 2 2 m ίί » 3 4 2 m m 0 5 > 溶 於 1 0 m 四 氫 呋 喃 ) 加 入 至 該 溶 液 中 0 於 — 7 8 X 下 攪 拌 該 反 應 溶 液 3 0 分 鐘 » 隨 後 使 其 回 溫 至 室 溫 ϋ 結 合 該 反 應 溶 液 並 直 接 地 將 其 置 於 矽 膠 上 加 以 濃 縮 且 閃 光 層 析 ( 3 • 5 X 4 吋 矽 膠 9 填 ύ 醋 酸 乙 酯 ) 〇 進 行 如 下 所 述 之 流 洗 ： 醋 酸 乙 酯 ♦ 5 0 0 m 產 物 流 出 ; 2 % 甲 醇 / 1 % 三 乙 胺 / 醋 酸 乙 酯 9 1 0 0 0 m 9. » /frrr 撕 產 物 流 出 4 % 甲 醇 / 2 % 乙 胺 / 醋 酸 乙 酯 2 0 0 0 m 9. > Arc, 撕 產 物 流 出 ; 6 % 甲 醇 / 3 % 二 乙 胺 / 醋 酸 乙 酯 > 3 0 0 0 m 流 洗 出 7 6 4 g 之 純 1 — ( 1 — 甲 基 — 4 — 羥 基 哌 啶 — 4 — 基 ) — 7 一 羥 基 某 〇 繼 續 以 8 % 甲 醇 / 4 % 三 乙 胺 / 醋 酸 乙 酯 1 2 0 0 0 m 9. 加 以 流 洗 > 產 生 4 3 2 S 之 額 外 產 物 1 其 係 顯 著 地 由 源 於 — 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -131 - 4 25 3 9 5 ^ A7 B7 五、發明説明（129) 經濟部中央標準局貞工消资合作社印製 胺 之 雜 質 所 污 染 > 可 能 係 爲 鹽 〇 該 純 產 物 之 樣 品 白 二 噁 烷 中 再 結 晶 析 出 以 生 成 含 有 3 3 96 甲 醇 之 化 八 物 * 其 係 具 有 ，· m P 2 0 6 — 2 0 8 °c ( d e C ) 1 1 Η Ν M R ( 2 5 0 Μ Η Z 9 D Μ S 0 d β ) δ 9 6 3 ( S > 1 Η ) > 8 2 0 ( d > J = 2 Η ζ 1 Η ) > 7 7 3 ( d » J 9 Η Ζ j 1 Η ) > 7 6 5 ( d * J = 8 Η ζ Τ 1 Η ) 1 7 4 7 ( d 1 J = 6 5 Η ζ ί 1 Η ) y 7 1 8 ( t J = 7 - 5 Η ζ 1 Η ) > 7 0 2 C d d > J = 2 . 5 9 Η ζ i 1 Η ) 9 4 9 6 ( S ί 1 Η ) » 2 7 0 — 2 4 6 ( m t 4 Η 部 份 由 Ν Μ R 溶 劑 遮 蔽 ) > 2 2 2 C s 3 Η ) ) 2 2 1 — 2 • 0 0 ( m > 4 Η ) 〇 於 爲 5 7 6 和 3 5 6 處 亦 產 生 由 該 3 3 % 含 量 甲 醇 所 造 成 之 兩 個 單 峰 ο 計 算 分 析 C 1 θ Η 1 d Ν 0 2 • 0 3 3 C Η 4〇 ：C， • 7 ϊ . 2 9 ；Η ，7 . 5 c 1 1 Ν » 5 2 3 α 測 試 結 果 C » 7 3 6 1 t Η 1 7 6 2 Ν 5 3 2 〇 1 將 溶 於 二 嚼 院 ( 2 5 0 m ) 之 1 — ( 1 — 甲 基 — 4 — 羥 基 哌 陡 — 4 — 基 ) — 7 — 羥 基 Μ ( 7 6 4 S 9 2 9 7 m m 0 ) 和 對 — 甲 苯 礦 酸 ( 6 7 8 S ) 3 5 7 m m 0 ) 之 混 合 液 作 隔 夜 迴 流 0 於 減 壓 下 除 去 溶 劑 ) 且 將 殘 留 物 取 出 置 於 二 氯 甲 烷 中 〇 先 後 以 1 Ν 氫 氧 化 鈉 1 4 N 氫 氧 化 鈉 和 1 N 氫 氧 化 鈉 白 該 有 機 相 中 萃 取 該 菜 酚 產 物 0 以 飽 和 水 溶 性 碳 酸 氫 鈉 溶 液 中 和 該 結 合 之 鹸 性 水相至pH值爲8. 0，且以溫氯仿（3x，兩相混合液 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用申國囷家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -132 - 4 2 5 3 9 5 at B7 五、發明説明（130) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 藉 由 磁 石 激 烈 攪 拌 並 藉 由 熱 板 進 行 加 熱 ) 進 行 萃 取 0 藉 由 鹽 水 沖洗 該 結 合 之 有 機 相 ( 仍 處 於 溫 熱 狀 態 ) » 將 其 置 於 硫 酸 鈣 上 乾 燥 並 濃 縮 以 生 成 5 0 1 g ( 對 此 步 驟 而 ——· ) 褐 色 固 體 之 1 ( 1 — 甲 基 — 1 1 2 3 y 6 — 四 氫 吡 啶 — 4 — 基 ) — 7 — 羥 基 某 9 該 樣 品 白 醋 酸 乙 酯 中 再 結 晶 析 出 » 其 係 具 有 m P 1 8 2 • 5 — 1 8 4 °C ; 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η Z 9 C D C 1 3) δ Ε ). L E (ί 5 > 1 Η ) y 7 9 8 ( d Ϊ J = 2 5 Η Z » 1 Η ) j 7 6 9 ( d > J = 9 Η Z y 1 Η ) f 7 6 5 ( d 9 J = 8 Η Z > 1 Η ) 9 7 2 5 — 7 • 1 2 ( m 9 2 Η ) > 7 0 3 ( d d » J = 2 • 5 ♦ 9 Η z t 1 Η ) > 5 7 0 ( s y ΙΪ1 m > 1 Η ) * 3 3 2 ( S y m m > 2 Η ) 7 2 9 2 ( t T J = 6 Η z 7 2 Η ) y 2 7 0 — 2 6 0 ( m I 2 Η ) ♦ 2 6 6 ( s 9 3 Η ) 0 計 算 分 析 C 1 Θ Η 1 7 N 0 • 0 • 2 5 Η 2 〇 ：,C » 7 8 8 2 Η } 7 2 3 i Ν I 5 7 4 ο 測 試 結 果 ： C 7 8 8 1 t Η j 7 2 1 t Ν j 5 8 3 ο 將 4 3 2 g 未 經 純 化 之 1 — ( 1 — 甲 基 — 4 — 羥 基 哌 啶 -' 4 — 基 ) — 7 — 羥 基 棻 經 由 如 上 所 述 相 同 之 脫 水 條 件 以 生 成 1 1 3 s 之 粗 產 物 〇 白 醋 酸 乙 酯 中 再 結 晶 析 出 以 生 成 0 • 8 5 5 s 白 色 結 晶 之 1 — ( 1 一 甲 基 — 1 2 1 3 9 6 — 四 氫 吡 啶 — 4 — 基 ) — 7 — 羥 基 棻 因 此 ϊ 對 如 上 所 述 之 兩 步 驟 ·> 總 計 係 獲 致 5 8 6 5 g 且 總 產 率係 爲 3 9 %。 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -133 - 經济-那中央標準局貝工消費合作杜印製 4 乙 Ο u； A7 B7五、發明説明（131) 將1- (1-甲基一 1 ，2，3 ，6 —四氫吡啶-4 —基）一7 —羥基棻（5. 865g，24. 54 mmoj) ，20%碳（5. 9g)上之鈀，甲醇（ 2 1 Om义）和醋酸（3 Omj?)所形成之混合液進行氫 化反應達6 · 5小時（起始壓力：4 Opsi)。藉由矽藻 土過濾該混合液，並以甲醇輕洗該濾墊。於減壓下除去溶 劑，且以飽和水溶性碳酸氫鈉溶液中和其殘留物。先後以 熱氯仿（3 X)和溫二氯甲烷（1 X)萃取該混合液。以 .鹽水沖洗該結合之有機相（仍然係於熱狀態下）（其中， 該鹽水係經預熱至該氯仿溶液相同之溫度，約6 0SC)， 將其置於硫酸鈣上乾燥且濃縮以生成2. Og棕色固體之 產物。將如上所述之碳酸氫鹽水相濃縮至乾燥狀態。以熱 氯仿萃取其殘留物並加以過濾。連續地以二氯甲烷，乙醇 和再一次氯仿重覆該熱萃取過程。濃縮該結合之溶液以生 成額外之3. 26g棕色固體。於此情況下，係獲致 5. 26g (89%)之 1一（1_ 甲基哌啶—4 —基） (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝· 訂 - 中 驟 步 - 下 於 用 合 適 化 純 需 無 係 物 產 該 〇 菓 基 羥 9 r-H Ρm 有 具 係 其 出 析 晶 結 再 醇 甲 自 品 樣
R M N H Z H Μ ο
H d 1 ( ， o z 4 H 9 7 II > J ) , H d 1 /V ， 6 z 7 H 6 2 9 o m = TJ m , y d s d /IV /r\ 5
5 3 TX C D
J Nly , Η d 1 (, ， 2 z 6 H 蔽 遮 劑 溶 R Μ Ν 由 份 部
H ϊ—I z H 6 m rv
H 2 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐） -134 ™· 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 ；.-4 25 3 9 5 A7 ___B7 五、發明説明（132) )，2. 3 5 - 2. 2 0 ( m > 2 Η )，2. 16-1. 92 (m，4H)。計算分析<：1611191^〇 : C， 79. 6 3 ： Η > 7 . 94;Ν，5· 80。測試結果： C * 7 9 . 22:Η，8· 18； N - 5 . 83。 將溶於二氯甲烷（1 5 OmJ?)之l_ (甲基哌淀— 4 —基）一7 —羥基某（3· 47g，14 - 4mm〇i? )所形成之溶液與三乙胺（9. 03mj?，64. 8 mmo交）反應並驟冷至一 7 8°C。於1 OmJ?二氯甲垸 輕洗（rinse)之情況下，一滴一滴地將三氟甲烷磺酸酐 (3. 03mj2 ，18 - Ommoj?)加入至該溶液中。 使該反應溶液回溫至室溫，並進行隔夜攪拌。以氮氣流濃 縮該反應溶液，且其殘留物係分佈於二氯甲烷和飽和水溶 液碳酸氫鈉溶液。分離有機相和水相，且以鹽水沖洗有機 相，而將其置於硫酸鈣上乾燥並濃縮。將該殘留物置於矽 膠（2 X 3吋，填裝7 5%醋酸乙酯/己烷）上進行閃光 層析。進而，進行如下所述之流洗：7 5%醋酸乙酯/己 烷，500me ，無產物流出；醋酸乙酯，600mi?， 無產物流出；2%甲醇/1%三乙胺/醋酸乙酯，6 0 0 mj?，無產物流出；5%甲醇/2%三乙胺/醋酸乙酯， 6 0 0 m又*流洗出2 . 7 4 g ( 5 1 % )淡棕色結晶固 體之1_ (1-甲基哌嗪一 4~基）一 7-三氟甲磺醯氧 基某，其係適宜用於進一步之反應。樣品自醋酸乙酯/己 烷中再結晶析出，其係具有：mp 1 44_1 4 6°C ; 1 H NMR ( 2 5 0 MHz，C D C 1 3) <5 7 . 9 6 - 本紙乐U逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -135 -
4 25 ? 9 S A7 B7 五、發明説明（133) 7 . 91(m，2H) ，7. 7 6 ( d d > J = 2 . 5, 7Hz，lH) ，7. 5 8 — 7. 51(m，2H)， 7 . 3 6 ( d d ， J =.2 · 5 ， 9 H z ， 1 H )，
3. 2 5 — 3. 12(m，3H) ，2. 4 8 ( s » 3 H )> 2 - 3 7 ( s y m m > 2 H ) ，2. 1 g - 1. 95(m，4H) ，HRMS m/e計算 C^HasFaNOaS ： 373. 0954。觀察值 m/e :3 7 3. 0 8 9 8 * 上述實施例中所使用之中間產物’其合成係述於如下 之製備。 製備6 7-舞某一 1_ (4~甲基—1—呢瞭基）~ ^ » 4 —二 氳荽 將羥基-α_某滿酮（1. 0g，6.'17 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 r--1 ...... - - - - - - - - - H eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m m 〇 ，Corey and Estreicher, Tet rahedon Lett., 1981,22,608)和 1 -甲基哌嗪（2 . 2m5 ， 19. 83mmo 又）溶解於乾 THF(90mj?)中， 並將該溶液驟冷至0°C。藉由注射器將四氯化鈦（ 0 . 9 1 m ^ - 8 . 3mmof)沿著反應容器壁流入至 該反應溶液中以產生劇烈之反應而使該反應溶液呈橙紅色 β使該反應混合液回溫至室溫並攪拌1 . 5小時。加入水 和濃氫氧化銨（9〇mJ2) (2:1)之混合液至該反應 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） ™136- 425395 A7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 B7五、發明説明（134) 混合液中，並以醋酸乙酯萃取該混合液。將有機相置於硫 酸鈣上乾燥並濃縮以生成1. 48g之相烯胺，其係未經 鑑定而直接使用。（該烯胺係於層析中係不穩定，但於 1 Η N M R分析中對該烯胺乙烯基質子於5 · 2 8 ppm位置上係顯示出4. 7Hz偶合常數之特性訊號》 ) 製備7 7~經基—1— (4_甲基一 1—呢瞳基）—矣 將碳（1. 16g)上之10%鈀和7 —羥基—1 — (4_甲基—1-哌嗪基）-2，3_二氫某（1. 48 g，6. 06mmoj?)置於甲苯（lOOmj?)中漿化 且迴流16. 5小時。冷卻，過濾且濃縮該混合液。藉由 矽膠（1 X6吋）閃光層析法純化該產物。先後以5 0% 醋酸乙酯/己烷和1 0 0%醋酸乙酯加以流洗以生成 0 - 51g (34%)淡桃紅色泡沬之該標的化合物。樣 品自乙醚中再結晶析出以生成奶油色之固體，其分析如下 :mpl84-185 aC。計算分析 Ci5Hi8N20 : c '7 4. 3 5 ； Η - 7 . 4 9 ； Ν - 1 1 . 56。結果發 現：C，74. 05:Η·7 - 03;Ν，11. 42。 製備8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ ,1Τ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） -137 - ^ 425 39 Γ Α7 _______Β7___ 五、發明説明（135) 7 —二甲基甲錫院某- 1 — ( 4 —甲某_ 1 -呢瞎基）^ 將7-三氟甲基磺醯氧基-1— (4_甲基—1 一哌 嗪基）一某（2. Og，5. 34mmoj?)，六甲基二 錫（1- 92g，5. 8 6 m m 〇 i?)，氯化鋰（ 〇 - 68g - 16mmoJ?)，四（三苯膦）鈀（ 〇 2 4 g > Ο . 2 1mmoj?)和丁 :·基化經基甲苯（些 許結晶，抗氧化劑）置於乾二噁烷（5 Om$ )中且迴流 4 5分鐘。冷卻該混合液並以飽和氯化銨（5 Οπιβ )將 其驟冷。以乙醚（2 X )萃取該混合液，且以鹽水沖洗其 結合之有機相，進而將該有機相置於硫酸鎂上乾燥並濃縮 成棕色油狀物。以5 0%醋酸乙酯/己烷流洗液於矽膠（ 2X4吋）上進行閃光層析而生成〇. 77g(37%) 緩慢固化淡棕色油狀物之該標的產物。該產物係適宜用於 下階段之反應，但於分析上並非爲純之物質：iH N M R (5 8 . 36(s 錫偶合，1Η) - 7 . 80(d， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
\)/ Η 2 τη Γν ι—I 5 7 1 1 6 7 Η 1 ζ Η 8 II TJ o 4 7
2 Η 8 II J d d ΓΝ- 9 ο 7 Η 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 ,—i OJ _MU X—^ ’ H J \1/ \ly 9 , Η H ， 9 備 製 張 -紙 |本 Γ b 2 3 /"S Η IX ζ Η 5 7 5 7 9 3 Η 5 4 5 , 合 5 偶 錫 r 與 b s 3 5 yc 6 4 2 ζ Η 5 2 5 d η a ο A \iy- s N c 準 標 家 -國its 用 I逋 X ο ¥ 公 8 3 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 4 2 5 c Γ' · Α7 Β7 五、發明説明（136) 5-氯甲某一 3 -苯某一1 ，2，4_噁二唑 將溶於甲苯（l〇mj?)之笮偕胺肟（〇. 77g， 5. 68mm〇j?)和三乙胺（〇. 95mi2，〇· 82 mmoj?)之溶液於室溫下與〇. 45mi2 (5. 65 mmoj?)之氯乙醯氯反應30分鐘，迴流1 8小時，冷 卻至室溫，且於真空條件下濃縮β以水稀釋其殘留物，且 .進一步以醋酸乙酯加以萃取》隨後，以水沖洗其有機層萃 取液，並將其置於硫酸鎂上乾燥》於真空條件下濃縮以生 成一油狀物，該油狀物係置於矽膠上利用醋酸乙酯/己烷 (1 : 9)進行層析，以生成0. 24g靜置固化且淡黃 色油狀物之該標的化合物=iH NMR (250MHz ，CDC13)<58. l(m，2H) ，7. 5(m， 3 H ) ，4. 8(s，2H)。 以相同之方式，製備如下所述之類似物： 5 —氯甲基一3 — (2-甲氣某苯基—1 ，2，4- ♦ 噁二唑白色半固體，1H NMR (250MHz > C D C 1 3) δ 8 . 0 ( d d · 2 Η ) > 7 . 5(m，l H ) * 7 . 0 ( m > 2 H ) ，4. 8(s，2H)， 4 . 0 ( S，3 H )。 5 —氲甲基一3 - (4-甲氧基苯某一1 ，2 ，4 — 噁二唑半固體，丄只 NMR (250MHz >CDC13 )<5 8 . 0 ( d > 2 Η ) ，7· 0 C d - 2 Η ) ，4· 8 (8，21^)，4.0(3，311);質譜111/6 2 2 4 ( Μ + )。 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝1 ,1Τ -139 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 425395 A7 B7 五、發明説明（137) 5 —氯甲基—3 — (4 —氯苯某）一1 ，2，4-噁 二唑半固體，1H NMR (250MHz *CDC13) 占 8. 0 ( d - 2 Η )，7. 5(d，2H) ，4. 8 ( 3，211);質譜：111/6228(1\/1+)。 製備1 Ο 3 —氯甲某一5 — (4 —氡苯某）一1 ，2，4 —噁二啤 將溶於1 Omj?無水丙酮之2_氯乙偕胺肟（0 · 5 g )和碳酸氫鈉（0 . 7 8 g )所形成之溶液於室溫下與 4_氯苯醯氯（〇. 5 8m$)反應2小時，進而於真空 條件下加以濃縮，且溶解於中水並以醋酸乙酯加以萃取。 結合有機層，將其置於硫酸鎂上乾燥且濃縮成半固體狀。 將該產物再溶解於甲苯（5 )中，於氮氣下迴流 1 5分鐘，冷卻並吸附於矽膠上。利用醋酸乙酯/己烷（ 1 : 9 )進行層析以生成淡黃色固體之純該標的1產物， mp79-80°C。質譜 m/e : 228 (M+) > 1 Η NMR (250MHz >CDC13) δ 8 . 1 ( d * 2 Η) ，7. 5 ( d - 2 Η ) 4 . 7 ( s 2 Η )。 製備1 1 -5 —溴一8 — ( 4 —甲基呢滕一1 —基）奚2 —鍵酸4 —氯_爷蹢胺 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格< 210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、11 425395 A7 五、發明説明（138) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 _B7 將 溶 於 0 * 5 m 5 二 氯 甲 烷 之溴 ( 2 6 β » 0 5 0 m m 0 ) 加 入 至 溶 於 2 m Si 甲 醇 由 8 — ( 4 — 甲 基 哌 嗪 一 1 — 基 乂 — 棻 一 2 一 羧 酸 4 - -氯苄醯胺_ ( 0 1 0 0 g > 0 - 2 5 6 m m 0 ) 和 碳 酸 氫 鈉 ( 0 1 0 6 g > 1 - 2 6 m m 0 ) 所 形 成 之 溶 液 中 ο 經 於 室 溫 下 攪拌 3 0 分 鐘 後 9 於 真 空 條件 下 蒸 發 該 反 應 混 合 液 > 且 以 水 沖 洗 其 殘 留 物 9 進 而 以 二 氣 甲 烷 加 以 萃 取 將 該 有 機 層 萃 取 液 置 於 硫 酸 鎂 上 乾 並 濃 縮 生 成 黃 色 油 狀 物 利 用 甲 醇 / 濃 氫 氧 化 銨 / 二 氯 甲 烷 ( 2 * 0 / 0 2 / 9 7 9 ) 流 洗 液 於 矽 膠 上 進 行 層 析 以 生 成 0 0 4 0 g ( 3 3 % ) 緩 慢 固 化 油 狀 物 之 該 標 的 產 物 s 其 係 具 有 m P 1 0 3 °c ( d e C ) 〇 質 譜 : m / e 4 7 5 ( Μ + 1 ) > 3 9 5 ( Μ + B r ) j 1 Η N M R (C D C ： 1 a) 5 8 6 ( d » 1 Η ) » 8 3 ( d ， 1 Η ) > 7 8 ( d d 1 Η ) y 7 * 7 ( d > 1 Η ) > 7 * 3 (. S 4 Η ) 1 7 0 ( d > 1 Η ) > 6 • 8 ( t 5 1 Η * ) t 4 7 C d » 2 Η ) » 3 1 C b S ♦ 4 Η ) ) 2 7 ( b S 4 Η ) 1 2 5 ( S I 3 Η ) 0 以 相 同 之 方 式 將 8 — ( 4 — 甲 基 哌 嗪 — 1 — 基 ) — 某 — 2 — 羧 酸 4 — 氯 — 3 — 碘 代 — 醯 胺 轉 變 爲 5 — 溴 — 8 — ( 4 _ 甲 華 哌 嗪 1 荸 ) _ 萃 羧 酸 4 — 氯 — 3 — 贼 代 — 苄 醯 1 9 其 產 率 爲 7 2 % 1 且 其 具 有 質 譜 : m /. e 8 0 8 ， 5 9 8 〇 1 Η N M R (C D C 1 1 3 ) δ 8 1 7 ( d 9 1 Η ) > 8 2 C d ) 1 Η ) t 7 5 ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 -141 - A7 4 2 5 r”-. B7 五、發明説明（139) m，2H) ，7. 7 ( d > 1 Η ) ，7. 4 ( d - 1 Η ) Η τ—ί d d /IV 3
\iyH
H 7 s b 1 \lyd Η ( 1 ο Η d
S 7 4 5
S Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 準 揉 家 I國 一國 I中 用 適 尺 張 -紙 本 公97 2

Claims (1)

  1. ^ V.-> 痛突 |·Γ 4 253 95 D8 公告本 申請專利範圍 附件A : 第84105942號專利申請案 ， 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1 . 一種如下式I所示之化合物 R4-(C W4)n-〇-(CR25R i?1
    (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中，R 1係爲 -N N-R: 或
    i r in -'II-----訂--------- 入 其中 a係爲1 ; e係爲〇，1或2 ; P係爲1至6之整數； t係爲0至3之整數； R 2係爲氫； R3係爲氫或（Ci—Ci)烷基 R 4係爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） ^ 425395 六、申請專利範圍 R13
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 5係爲氫； R15，Rle，和R18係爲各別地選自氫，溴，氯 ，氟，芳基，可選擇地經由1至7個氟原子所取代之（ Ci-C6)烷基，可選擇地經由1至7個氟原子所取代之 (Ci— C5)烷氧基，可選擇地經由1至7個氟原子所取 代之（Ci— C5)烷硫基，甲醯基，_ (C = 0) R2。， -CN，一OR20，- N R 20 R 21 * 一 NR20S02R22 ，- NR20C02R22，— N = C- N (CH3) 2， —S ( 0 ) eR 20 > - S 02N R20R21 > — N02，芳基 ，CCi— C6)烷芳基，一（C = 0)0R2°，—（C = 0)NR2°R21，（Ci— C6)烷基，（Ci-C6)烯基 ，或（Ci— CB)炔基； R15和Rie，1110和尺17，以及R17和R‘18係爲可選 擇地連在一起以形成一個五至七元烷環，六元芳環，具有 一個N，◦或S雜原子之五至七元雜烷環，或具有一或二 個N，0或S雜原子之五至六元雜芳環； R19係爲氫或（Ci — C3)烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210x 297公釐） -2 - 9 3 5 2 4 0^8008 ^bqd 六、申請專利範圍 R2。和R21係各別地爲氬，（Ca — Ce)烷基，芳基 ，或（C^-Ce)烷基-芳基，或當R2。和R21係連接至 相同之氮原子時，和R21以及其所連接之氮原子可形 成一個（C4-C7)烷環； R22係爲（C/— Ce).综基，芳基或（Cj- Ce)烷 芳基； L和Z係各別地爲C或N，其中當Z爲N時，R18係 不存在； Μ係爲C，N或（C — 0)，其中當Μ爲C = 0時， R 19係不存在； R 23和R 2 4係各別地選自氫，可選擇地經由1至7個 氟原子所取代之（Ci_Ce)烷基，且當p係大於1時， R23和R24係各別地選自任一其他R23或R2 4所示之基團 1 R 25和R 26係各別爲氫； 虛線係表示可選擇存在的雙鍵；且 上述芳基和上述烷芳基之芳基部份係各別地選自苯基 ，棻基，經取代之某基和經取代之苯基，其中該經取代之 某基和經取代之苯基可經由1個至3個基團所取代，該基 團係各別地選自可選擇地經由1至3個氟原子所取代之-( C i — c4)烷基，鹵素，羥基，氛基，羰醯胺基，硝基和 可選擇地經由1至3個氟原子所取代之（¢:,-04)烷氧 基： 以及其藥學上可接受之鹽。 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS>A4規格（210 * 297公釐〉 -------I ---A 裝-------訂---------妓 (請先閲讀背面之注意事項#'-,填冩本頁> A8 Β8 C3 08 425 3 95 六、申請專利範圍 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係Μ ^ N ^ R 1 r V_/· II . P係爲JL ; t係爲0 ;且，R2，R23和R24係爲氫 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R4係爲 吡啶，三唑，咪唑並〔4，5 — b〕吡啶，咪唑一2 —酮 〔4，5_b〕吡啶或苯醯胺唑。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 4係爲 選自1 ，2，4-噁二唑基，1 ，2 ’ 4 —噻二唑基’ 1 ，3，5 -噁二唑基和1 ，3，5— I«二唑基之五元雜環 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係爲 ------ ---{裝--------訂----------^ί (請先閱讀背面之注意事項再，填寫本頁)
    ,，1 Π P係爲1 ; t係爲0 ;且，R2，R23和R24係爲氫 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物 -係選自： 1- {7-〔5 — （2 —甲氧基苯基）一〔1 ，2 ， 4〕囉二嗤一3 —基甲氧基〕一某—1 一基} —4 —甲基 哌嗪二氫氯化物水合物； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） A 42539b 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 1—〔7 — (5 —特—丁基一〔1 ，2，4〕噁二'哩 _3 —基甲氧基〕一棻一1 一基〕一4-甲基哌嗪氫氯化 物二水合物； 1—甲基—4 — (7 — (3 —苯基—〔1 ，2 ，4〕 π惡二哩—.5 基甲氧基.）_某_ 1 —基〕—呢瞭二氫氯化 物半水合物； 1一 甲基一4一〔7 — (5 —苯基—〔1 ，2，4〕 噁二唑_3_基甲氧基）一棻一 1 一基〕一哌嗪； 1— {7 — (5 — (3 —甲氧基苯基-〔1 ，2，4 〕嚼二嗤一3 —基甲氧基〕_某一 1_基} — 4 —甲基哌 嗪二氫氯化物水合物； 1—_{7—（5 —（3，5 —二甲基異噁唑一4 一基 )-〔1 ，2，4〕噁二唑—3 —基甲氧基〕—棻一 1 一 基丨一 4 —甲基哌嗪二氫氯化物水合物； 1一 {7 —〔3 — (4 -甲氧基苯基一〔1 ，2 ，4 〕嚼二哩—5 —基甲氧基〕一某_1 一基} — 4 _甲基呢 嗪二k氯化物半水合物； 2 —〔8 — (1—甲基呢n定一4 一基）—某—2 —氧 基〕_嘧啶； 1-甲基一4 -〔7 —（3— 苯基一〔1 ，2 ，4-〕 噁二唑一5_基甲氧基）-棻一1—基〕一哌啶；和 4 —丨7 —〔5— (3 ，5 —二甲基異噁唑一 4 一基 )一〔1 ，2，4〕噪二嗤一3 —基甲氧基〕一某—1一 基丨一1 一甲基哌啶》 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） ------------^ 裝--------訂---------益 (請先間讀背面之注意事項再fiA寫本頁} AS Β8 C8 D8 或
    丄.1 I • Λ 2 5 3 9 5 六、申請專利範圍 -了 . 一種如下式v I —所示之化合物 R1 HO—Q
    其中，Q 係爲一（CR25R2e) t 或 C = 0 t係爲0至3之整數； R 1係爲 N-R3 II 其中 I式III和V中之虛線係爲可選擇之雙鍵，且 當該虛線係爲一雙鍵時，R 5係不存在； R 2係爲氫： R 5係爲氯， - R2Q和R21係各別地爲氫，（C^-Ce)烷基，芳基 ，或（Ci- Ce)烷基一芳基，或當R2°和R21係連接至 相同之氮原子時，R2°和R21以及其所連接之氮原子可形 成一個（C4-C7)烷環：且， 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ί (請先閱讀背面之注意事項再_填寫本頁)
    -& - Λ25 3 9 5 g ___D8 六、申請專利範圍 R 25和R 26係各別爲氫· ’ 8 ·—種用於在哺乳動物中治療或預防藉由5 —羥色 胺所引起神經傳遞增強作用而促成之病症之藥學組成物， 其中該病症係選自高血壓，抑鬱，一般焦慮病症，恐怖症 ，外傷後之壓力徵候，避免性人格病症，性官能障礙，進 食病症，肥胖症，化學品依賴，密集性頭痛，偏頭痛，疼 痛，阿滋海默氏症，強迫性病症，恐慌性病症，記億力病 症，巴金森氏症，內分泌病症，血管痙攣，胃腸道病症， 以及與血管病症有關之慢性陣發性偏頭痛和頭痛，該藥學 組成物係包含可有效治療或預防該病症之如申請專利範圍 第1項之化合物以及一藥學上可接受之載體。 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（21〇X297公发） I -----] I I I I 表訂---------聲 (請先閱讀背面之注意事項再"'寫本頁) 申請曰期 類 發明 新型 附件二A :第S4105942號專利申請案中文說明書修正頁 民國SS年月呈 84105942 A4 C〇7P (以上各攔由本^填拉) 耳|專利説明書 4253 的 中 文 名稱 具有協同或拮抗5—羥色胺活性之經取代萘基衍生物、其裂造方法 及其醫藥組合物 英 文 liubstituted naphthalene derivatives useful as selective agonists and antagonists of 5-hydroxytryptophan, preparation method thereof and pharmaceutical _ 姓 名 國 住 '居所 composition containing same l (1)柏崔德•李奧•陳七德Chenard, Bertrand Leo 0 奇索•艾若吹爾*狄賽Desai, Kishor Anratlal (3 亨瑞•雷夫•小豪爾德 Howard, J「.，Harry Ralph ⑴美國 ' (2)美國 （3 美國 ⑴美國康乃迪克州♦瓦待福特•惠林路七號 7 Whaling Drive, ϊ/aterford, Connecticut 06385, USA 0美國康乃狄格州李亞德*希貝瑞大道三一號 31 Seabury Avenue, Ledyard, Connecticut 06339, USA (3)美國康乃狄格州必治妥·西伍德泰瑞斯二七二 號 272 Westwoods Terrace, Bristol, Connecticut 06010, USf 裝 訂 $:·ί'··I部f'-M!ifli*e tS-iE 工消 *>：合作f-i印製 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 藉 住 '居所 (事務所） 代表人 姓 名 ¢1)輝瑞股份有限公司 Pfizer Inc. ⑴美國 (1)美國纽约州•纽约，東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York NY, U.S.A. (1)艾倫•史匹戈爾 Spiegel, Allen J. 本纸張尺度逋用中國國家祿準（CNS ) A4規潘（21 OX297公釐） 線 ^ V.-> 痛突 |·Γ 4 253 95 D8 公告本 申請專利範圍 附件A : 第84105942號專利申請案 ， 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1 . 一種如下式I所示之化合物 R4-(C W4)n-〇-(CR25R i?1
    (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中，R 1係爲 -N N-R: 或
    i r in -'II-----訂--------- 入 其中 a係爲1 ; e係爲〇，1或2 ; P係爲1至6之整數； t係爲0至3之整數； R 2係爲氫； R3係爲氫或（Ci—Ci)烷基 R 4係爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）
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FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
EP1430032A2 (en) * 2001-09-24 2004-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides for the treatment of neurological disorders
AP2006003726A0 (en) 2004-03-17 2006-10-31 Pfizer Prod Inc Novel benzyl(idene)-lactam derivatives
US9447075B2 (en) * 2011-08-02 2016-09-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02199425A (ja) * 1989-01-28 1990-08-07 Toyota Motor Corp 液晶表示素子
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0812360B2 (ja) * 1989-12-21 1996-02-07 スタンレー電気株式会社 液晶表示装置およびその駆動方法
CA2158457C (en) * 1993-03-16 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Naphthalene derivatives

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Publication number Publication date
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