AT200138B - Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe. Die nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel : 
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 worin Rn 0-3, d. h. n, gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder 0-heterocyclische Reste, wie z. B. Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, oder Arylreste, sowie Hydroxyalkylreste und in solche durch Hydrolyse und bzw. oder Reduktion, Hydrogenolyse oder Hydratisierung überführbare Reste,   wieAcetyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyl-   oxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, 
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 araliphatischen oder aromatischen Rest, z.

   B. einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkyl-oder Arylrest,   R2   einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen Alkyleniminorest mit 5-6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindingen mit neurophysiologischen Eigenschaften dar. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden. 



   Ausgehend von N, N-disubstituierten 3-Aminofuranen der allgemeinen Formel : 
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 worin   R1, R2   und Rn die oben angegebene Bedeutung haben, erhält man die oben definierten Verbindungen, indem man auf Verbindungen der 
Formel II katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der zweifach molaren Menge einwirken lässt. Die Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart von Palladium auf Bariumsulfat in Alkohol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck erfolgen. 



   Die als Ausgangsstoffe benötigten tertiären 3-Aminofurane der allgemeinen Formel II sind aus Furan-3-carbonsäureaziden durch Umsetzung mit Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, zu   3-Acylamino-furanen,   Alkylierung derselben in der Acylaminogruppe und Reduktion der Acylalkylaminogruppe mit Lithium-aluminiumhydrid, beispielsweise der Formyl-methylaminogruppe zur Dimethylaminogruppe, erhältlich. Bei dieser Reaktionsfolge wird die Freisetzung der am Furanring in 3-Stellung unbeständigen primären und sekundären Aminogruppe vermieden. 



   An die erfindungsgemässe Herstellung der. tertiären   3-Amino-tetrahydrofurane   der allgemeinen Formel I kann sich gegebenenfalls eine Umwandlung in andere unter diese allgemeine Formel fallende Verbindungen anschliessen. Einer oder mehrere der Reste Rn, Ri und R2 können beispielsweise ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste sein, welche gewünschtenfalls durch Hydrierung in entsprechende gesättigte Reste übergeführt werden können. Verbindungen, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste Rn enthalten, können mittels der den jeweiligen Resten Rn entsprechenden Reaktionen in Verbindungen mit hydroxyalkyl-substituiertem Tetrahydrofuranring übergeführt werden. 



   Acyloxyalkyl-substituierte Verbindungen werden insbesondere alkalisch, und durch Tetra-   hydropyranyloxyalkyl- oder A1kylidendioxyalkyl-    reste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert. Benzyloxyalkylsubstituierte Verbindungen lassen sich zu hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen hydrogenolysieren.   Alkanoyl-substi-   tuierte Verbindungen enthalten eine Ketogruppe in Nachbarstellung zum Tetrahydrofuranring, und alkanonyl-substituierte Verbindungen eine solche in vom Ring entfernter Stellung innerhalb eines Alkylrestes ;

   beide Verbindungstypen lassen sich durch Reduktion oder Hydrierung in hydroxyalkylsubstituierte Verbindungen überführen.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre   Amino-tetrahydrofurane   der all- 

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 die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B. Asparaginsäureestern, ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate tertiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die Ausführung des   erfindungsgemässen   Herstellungsverfahrens näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Soweit im Beispiel die Herstellung und die Schmelzpunkte quaternärer Ammoniumsalze angegeben sind, sollen diese zur Charakterisierung der   erfindungsgemäss   erhaltenen tertiären Basen bzw. einzelner stereoisomerer Komponenten tertiärer Basengemische dienen. 



   Beispiel : 
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 den unter   Rückfluss gekocht.   Dann wird das Reaktionsgemisch noch heiss in eine weite Schale gegossen und nach dem Erstarren und Erkalten einmal mit Äther und zweimal mit Eiswasser gewaschen. Das erhaltene Pyrotritarsäurehydrazid schmilzt bei   134-135  und   kann für die nächste Stufe direkt in feuchtem Zustand verwendet werden. b) Man löst 44 g des obigen Hydrazids in 150 cm3 Eisessig und verdünnt die Lösung mit 150 cm3 Wasser, wobei ein Teil des Hydrazids wieder ausfällt. Bei zirka   10  lässt   man eine Lösung von 22 g Natriumnitrit in 50 cm3 Wasser innerhalb einer Stunde unter Rühren zutropfen und rührt anschliessend eine Stunde bei derselben Temperatur und noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur.

   Das Reaktionsgemisch wird nun mit Benzol extrahiert, die Benzollösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei    30-40'eingedampft, wobei   das rohe Pyrotritarsäureazid zurückbleibt. c) 50 g rohes Pyrotritarsäureazid werden unter Überleiten von Stickstoff in 30 cm3 unter Rück-   fluss   kochende 100% ige Ameisensäure derart eingetropft, dass eine gleichmässige Stickstoffentwicklung erfolgt. Nach beendigter Zugabe und Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert. Das   2, 5-Dimethyl-3-formyl-   amino-furan geht unter 12 mm Druck bei 150 bis   155   über   und erstarrt bereits während der Destillation.

   Nach wiederholter Umkristallisation aus   Benzol/Cyclohexan   1 : 3 schmilzt es bei   81-83  .   
 EMI2.3 

Claims (1)

1. Suspension von 7, 7 g gemahlenem Natriumamid in Toluol. Es tritt lebhafte Reaktion unter star- ker Erwärmung ein. Nach Abklingen derselben erhitzt man eine Stunde zum Rückfluss und kühlt dann ab, wobei das Natriumsalz des Amids als hellgraue Masse ausfällt. Man gibt nun 50 g Methyljodid, gelöst in 150 cm3 Toluol, zu, lässt das Reaktionsgemisch zirka 14 Stunden stehen und erhitzt es schliesslich noch 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Hierauf lässt man es erkalten, saugt das ausgeschiedene Natriumjodid ab, wäscht es mit Benzol nach und dampft das Filtrat in Vakuum ein.

   Bei der anschliessenden Destillation geht das 2, 5-Dimethyl-3- (N-methyl-formylamino)- furan unter 12mm Druck bei 108-110 über. Es ist eine hellgelbe Flüssigkeit, die sich beim Stehen rasch verfärbt. e) Man lässt eine Lösung von 10g 2, 5-Dimethyl- 3- (N-methy1-formylamino) -furan in 50 cm3 abs. Äther in eine Lösung von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 abs. Äther derart eintropfen, dass der Äther ständig siedet, was zirka 15 Minuten in Anspruch nimmt. Anschliessend erwärmt man 2 Stunden zum Rückfluss und verbraucht dann das überschüssige Reduktionsmittel mit Äthylacetat. Hierauf setzt man in der Kälte 50 cm3 konz. Schwefelsäure zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt sie noch zweimal aus mit je 25 cm3 2-n. Schwefelsäure.

   Die vereinigten schwefelsauren Lösungen werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Reaktionsprodukt scheidet sich als klares, hellgelbes Öl ab, das in Äther aufgenommen wird. Nach Trocknen über Kaliumhydroxyd und Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man das rohe 2, 5-Dimethyl- 3-dimethylamino-furan im Vakuum, wobei es praktisch ohne Vorlauf noch Rückstand unter 12mm Druck bei 53-550 übergeht. f) Auf 10 g 2, 5-Dimethyl-3-dimethylamino- furan, gelöst in 300 cm abs. Äthanol, lässt man in Gegenwart von 10 g Palladium-BariumsulfatKatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck Wasserstoff bis zur Aufnahme von nahezu der zweifach molaren Menge einwirken.

   Hierauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck über eine Kolonne abgedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält das 2, 5-Dimethyl-3-dimethylamino- tetrahydrofuran vom Kp 12 48-510. Bei wiederholter Destillation geht die Hauptfraktion bei 51 über. Durch Behandlung der Base mit Methyljodid erhält man das gut kristallisierende Methojodid. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat schmilzt es bei 162 bis 1640.

   PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 aliphatische, araliphatische, aromatische oder 0-heterocyclische Reste, R einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen Alkyleniminorest mit 5-6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein N,N-disubstituiertes 3-Aminofuran der allgemeinen Formel : EMI3.3 worin R1, R2 und Rn die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der zweifach molaren Menge einwirken lässt.