DE2606530A1 - Pyridinderivate - Google Patents
PyridinderivateInfo
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- DE2606530A1 DE2606530A1 DE19762606530 DE2606530A DE2606530A1 DE 2606530 A1 DE2606530 A1 DE 2606530A1 DE 19762606530 DE19762606530 DE 19762606530 DE 2606530 A DE2606530 A DE 2606530A DE 2606530 A1 DE2606530 A1 DE 2606530A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
^
18. Feb. 1976
ιΑ 260653°
RAN 4002/20
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Pyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen/ nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel
r3— N
1 2
worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff
3
oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,
oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,
4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen
Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder
Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
sowie Saureadditionssalze hiervon.
sowie Saureadditionssalze hiervon.
609836/0975
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sowie
deren Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R4C
C CH2
II
4
worin eine im Phenylrest R allfällig
worin eine im Phenylrest R allfällig
vorhandene Aminogruppe geschützt ist,- oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R*
III
2^?
R2 R2
oder ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel III reduziert,
dass man in eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen niederen
Alkylrest oder den Benzylrest einführt, dass man die Schutzgruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe
4 abspaltet, dass man gewünschtenfalls den Phenylrest R
nitriert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes
Gemisch von eis- und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und das unerwünschte Isomere auf dem Weg über eine
Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls isomerisiert und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in
die optischen Antipoden spaltet.
Unter dem Begriff "Pyridylrest" ist der 4-Pyridylrest,
der 3-Pyridylrest und der 2-Pyridylrest zu verstehen, wobei
der 4-Pyridylrest bevorzugt ist.
60 9 836/097 5
26Go530
Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl und Heptyl, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Von den Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod ist das Chlor bevorzugt.
Unter niederen Alkoxygruppen sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methoxy,
Aethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, wobei die Methoxygruppe bevorzugt ist.
Die Verbindungen der obigen Formel I weisen zumindest zwei basische Stickstoffatome auf und können dementsprechend
mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Aethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Säureadditionssalze
bilden, wobei die Dihydrochloride besonders bevorzugt sind.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch in hydratisierter Form vorliegen, beispielsweise in Form ihrer
Mono- oder Polyhydrate, z.B. ihrer Trihydrate.
Zwecks Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen der Formel II unter reduzierenden Bedingungen
cyclisiert. Die Reduktion kann katalytisch, mittels Edelmetalikatalysatoren, beispielsweise mittels Platin,
oder mittels Raney-Nickel-Katalysatoren, im letzteren Falle
zweckmässig unter erhöhtem Druck, beispielsweise unter einem Druck von mehr als 2 Atmosphären, durchgeführt werden. Bei
Durchführung der Reduktion mit den obigen Reduktionsmitteln werden die Verfahrensprodukte der Formel I vorwiegend (zu
mehr als 90%) in cis-Form gebildet.
fi 0 Γ? fc 3 6 / 0 9 7 5
Die cyclisierende Reduktion der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels naszierendem Wasserstoff,
hergestellt durch Einwirkung von Säuren auf Metalle, erfolgen. Der Wasserstoff kann hiebei beispielsweise durch
Einwirkung von Eisessig auf Zink, insbesondere Zinkstaub, oder auf Eisen, insbesondere Eisenpulver, erzeugt werden.
Die Reduktion mit Zink bzw. Eisen und Säure kann bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 8O0C, vorzugsweise
bei etwa 6O0C, durchgeführt werden. Bei dieser Art der Reduktion fallen die Endprodukte der Formel I überwiegend
in trans-Konfiguration an.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels Wasserstoff und Raney-Nickel
oder mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen, wobei man zu Verbindungen der
Formel III bzw. zu den entsprechenden N-Oxyden gelangt, welche in einer zweiten Stufe gemäss den oben angegebenen Reduktionsmethoden (katalytisch oder mit Zink bzw. Eisen und Eisessig)
oder aber auch mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in die Verbindungen der Formel I übergeführt
werden können.
Die durch reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II erhaltenen Verbindungen der Formel III bzw. deren N-Oxyde
können somit mittels komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen oder katalytisch,
beispielsweise mittels Platin oder Raney-Nickel, oder mittels Zink und Eisessig in die Verbindungen der Formel I übergeführt
werden.
Die auf diese Weise aus den Verbindungen der Formel II oder der Formel III bzw. aus den N-Oxyden der letzteren erhaltenen
Verbindungen der Formel I sind am Stickstoff unsub-
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stituiert, d.h., R bedeutet Wasserstoff. In diese Verbindungen
kann nun erwünschtenfalls ein niederer Alkylrest oder der Benzylrest eingeführt werden. Eine Methylgruppe
kann beispielsweise dadurch eingeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in
an sich bekannter Weise mittels Formaldehyd und Ameisensäure methyliert. Höhere Alkylgruppen und die Benzylgruppe können
dadurch eingeführt werden, dass man die am Stickstoff nicht substituierte Verbindung der Formel I zuerst acyliert, beispielsweise
mit dem entsprechenden Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid, und die dabei erhaltene Acylverbindung reduziert,
beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I erhalten werden,
worin R die Benzylgruppe bedeutet, indem man die entsprechende am Stickstoff unsubstituierte Verbindung mittels Benzoylchlorid
acyliert und die erhaltene Benzoylverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
4
Eine im Phenylrest R allfällig vorhandene geschützte
Eine im Phenylrest R allfällig vorhandene geschützte
Aminogruppe (z.B. eine Acylaminogruppe, insbesondere die
Acetylaminogruppe) wird durch Behandlung mit einer Base,
beispielsweise mit äthanolischer Kalilauge, in die freie Aminogruppe übergeführt.
Wenn bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I
von einer Verbindung der Formel III ausgegangen wird, worin
4
R einen nitrosubstituierten Phenylrest bedeutet, so wird bei der Reduktion einer solchen Verbindung die Nitrogruppe in die Aminogruppe übergeführt.
R einen nitrosubstituierten Phenylrest bedeutet, so wird bei der Reduktion einer solchen Verbindung die Nitrogruppe in die Aminogruppe übergeführt.
Wenn man eine Verbindung der Formel I erhalten will,
4 welche einen nitrosubstituierten Phenylrest R aufweist, so
wird die Nitrogruppe nachträglich in den Phenylrest eingeführt. Dies kann mit einem Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure,
erfolgen, wobei man zweckmässig so vorgeht, dass man die Nitrierung mittels eines Gemisches von konzentrierter
Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise
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260b530
unter Kühlung, durchführt.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formal I können aus diesen Verbindungen durch Behandlung mit den
entsprechenden Säuren erhalten werden.
Ein allfällig erhaltenes Gemisch von eis- und transisomeren
der Endprodukte der Formel I kann erwünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise
mittels fraktionierter Kristallisation. Die cis-Isoraeren sind besonders bevorzugt.
Das hierbei anfallende unerwünschte Isomere kann erwünschtenfalls,
auf dem Weg über eine Verbindung der Formel III, isomerisiert werden, und zwar kann die Isomerisierung
sowohl an dem Isomerengemisch als auch nach der Auftrennung dieses Gemisches vorgenommen werden. Diese Isomerisierung
besteht in einer Dehydrierung und einer nachfolgenden Hydrierung. Die Dehydrierung kann beispielsweise durch N-Halogenierung,
insbesondere N-Chlorierung, (z.B. mit einem Alkalimetallhypochlorit) und nachfolgende Abspaltung von
Halogenwasserstoff mittels einer Base, z.B. mit Natriummethylat,
erfolgen. Das so erhaltene Pyrrolin wird dann nach den obigen Angaben zum erwünschten Isomeren der Formel I reduziert.
Ein erhaltenes Racemat kann in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von
optisch aktiven Säuren, wie Dibenζoy!weinsäure, Camphersulfonsäure
und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Antipoden (3R, 5S).
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet,
worin R den 4-Pyridylrest bedeutet.
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26G0530
Ferner werden bevorzugte Verbindungen dann erhalten,
wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden
2
Substituenten R Methylgruppen darstellen.
Substituenten R Methylgruppen darstellen.
Ferner ist es bevorzugt, ein Ausgangsmaterial zu ver-
wenden, worin R Phenyl oder durch Chlor oder Methoxy substituiertes
Phenyl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R den 4-Pyridylrest,
2 3
die beiden Substituenten R Methylgruppen, R Wasserstoff und
4
R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl, insbesondere p-Methoxyphenyl darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die Dihydrochloride.
R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl, insbesondere p-Methoxyphenyl darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die Dihydrochloride.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II gehören einer bekannten Verbindungsgruppe an.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, sowie deren Säureadditionssalze
und deren N-Oxyde können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
R4 C CH2
O2N
Jh-r1 Π
4
worin eine im Phenylrest R allfällig vorhandene Aminogruppe geschützt ist,
worin eine im Phenylrest R allfällig vorhandene Aminogruppe geschützt ist,
unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert und die Schutzgruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe
abspaltet, oder dass man ein Azirin der Formel
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ORIGINAL INSPECTED
26 , 530
zusammen mit einem Vinylpyridin der Formel
Il ν
CH
mit Ultraviolettlicht bestrahlt, und dass man eine hierbei erhaltene Verbindung der Formel III gegegebenenfalls in ein
Säureadditionssalz oder in ein N-Oxyd überführt, und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen
Antipoden spaltet.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise
bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder aber mittels Wasserstoff und Raney-Nickel erfolgen. Man erhält hierbei, je
nach Reaktionsbedingungen, eine Verbindung der Formel III oder das ihr entsprechende N-Oxyd.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III, kann aber auch
unter bestimmten Reaktionsbedingungen mittels Zink und Eisessig erfolgen, und zwar ist es hierbei, wenn eine Weiterreduktion
zu den Verbindungen der Formel I verhindert werden soll, erforderlich, wenig Zink und kurze Reaktionszeiten anzuwenden
.
Die bei der anderen Variante zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, nämlich der photochemischen
Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Azirine der Formel IV, wie auch die Vinylpyridine der
Formel V gehören bekannten Verbindungsgruppen an.
Die Ultraviolettbestrahlung des Gemisches der Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt zweckmässig in einem
inerten Lösungsmittels, beispielsweise in Benzol, Dioxan, Hexan, Methylenchlorid oder dergleichen. Zweckmässig wird
609836/097B
ORIGINAL INSPECTED
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hiebei bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur gearbeitet, wobei Temperaturen von mehr als 4O°C möglichst
vermieden werden sollten.
Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise unter Ausschaltung von Kohlendioxyd, zweckmässig unter einer Inertgasatmosphäre,
beispielsweise unter Stickstoff oder Argon.
Als Ultraviolettlichtquelle wird vorzugsweise eine solche verwendet, welche Licht von einer Wellenlänge zwischen
etwa 300 nm und etwa 365 nm ausstrahlt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ultraviolettlicht mit einer Wellenlänge
zwischen etwa 300 und etwa 330 nm.
Für diese Bestrahlung geeignetes Licht kann man beispielsweise mit einer 2000 Watt Quecksilber-Hochdrucklampe
erzeugen, welche man mit einem Kupfersulfatfilter (35 g Kupfersulfat pro 1 Licer Wasser; Schichtdicke 1 cm) oder
mit einem Pyrexglasfilter versieht.
Die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter
Weise in Säureadditionssalze oder in N-0xyde über geführt werden. Die N-Oxyde können beispielsweise durch
Behandlung der Verbindungen der Formel III mit Persäuren oder Wasserstoffperoxyd erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen eine pharmakodynamische Wirkung auf und
können daher als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die genannten Verbindungen können als
Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale
oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, .organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie
z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
& D ■' H 3 6 / 0 9 7 5
Talk, pflanzlichen Oelen, Gummi, PoIyaIkylenglykole,
Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien-,
Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind
sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze haben analgetische Wirkung ohne suchtmachend zu sein.
Sie können daher zur Schmerzbekämpfung verwendet werden. So weist beispielsweise das rac-4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyD-pyridin-dihydrochlorid
im Writhing-Test bei oraler Verabreichung an die Maus eine ED50 von 47 (30 Minuten)
bzw. 79 (60 Minuten) mg/kg auf. Die Toxizität dieser Substanz beträgt bei der Maus 103 mg/kg und bei der Ratte 212 mg/kg
(5-Tagestoxizität). Im Hotplate-Test wurde für diese Substanz eine EDgo von 96 (30 Minuten) bzw. 76 (60 Minuten) festgestellt,
Als analgetische Wirksubstanzen können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
beim Menschen in Einzeldosen von etwa 50-200 mg 1-3 mal täglich verabreicht werden. Die orale Verabreichung
ist bevorzugt.
F. Π S B 3 6 / 0 9 7 B
Zu einer Lösung von 22,3 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon
in 900 ml Eisessig gibt man unter Rühren dreimal in Abständen von 30 Minuten je 20 g Zinkstaub.
Man lässt eine weitere Stunde rühren, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und dampft das Filtrat unter vermindertem
Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit wässerigem Kaliumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Mit Aethylacetat und Isopropyläther kristallisiert
man 13,8 g Base, die man mit 110 ml In HCl versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den
Rückstand aus Aethanol-Aceton. Man erhält 16,7 g trans-4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
in Form von Kristallen, welche sich ab 24O°C zersetzen.
Eine Lösung von 34 g 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon
in 340 ml Eisessig wird auf 50-60 C unter Rühren erhitzt. Man gibt portionenweise
34 g Zinkstaub hinzu, lässt 1 Stunde reagieren, gibt weitere 34 g Zinkstaub hinzu und nach einer weiteren Stunde filtriert
man ab. Den Filterrückstand wäscht man mit Eisessig und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand
nimmt man in Wasser auf, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Aethylacetat. Die
organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert
den Rückstand mit Aether und erhält 12,5 g trans-4-[2,2-Dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxypheny1)-3-pyrrolidinyl]-pyridiri
mit einem Schmelzpunkt von 117-119°C. Das entsprechende Oxalat, aus Methanol umkristallisiert, hat einen
Schmelzpunkt von 228-230° C (Zers.).
6 Π 9·« 3 6 / 0 9 7 B
2608530
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon
kann wie folgt erhalten werden:
44 g 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon und 440 ml Wasser
werden unter Rühren auf 700C erhitzt und mit 20,2 ml Isonicotinaldehyd
versetzt. Dann gibt man dreimal in Abständen von 30 Minuten je 4 ml einer 6% igen Natr iuinhydr oxydlös ung in
Wasser-Methanol (2:1) hinzu. Man hält das Reaktionsgemisch über Nacht bei 700C, kühlt im Eisbad ab und filtriert die
erhaltenen Kristalle ab. Man wäscht mit Aethanol und Aether nach und erhält 35 g, Schmelzpunkt 124-127°C. Nach Umkristallisation
aus Methanol-Aether erhält man 28,5 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 128-13O°C. Die Mutterlaugen werden unter
vermindertem Druck eingedampft, in Aethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die
Waschwasser werden zweimal mit Aethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf der 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert (Aether-Diäthylamin
95:5) und man erhält nach ümkristallisation aus Aethanol-Aether
weitere 7 g Substanz; Schmelzpunkt 127-129°C. Totalausbeute: 35,5 g 31,4',5'-Trimethoxy-3-(4-pyridyl)-acrylophenon.
Eine Lösung von 40 g 31,4',5'-Trimethoxy-3-(4-pyridyl)-acrylophenon
und 24 g 2-Nitropropan in 270 ml Aethanol wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss
erhitzt. Innert 1 Stunde tropft man eine Natrxumathylatlösung (hergestellt aus 1,35 g Natrium und 27 ml Aethanol) hinzu und
lässt eine halbe Stunde weiterreagieren. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid
auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter" vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man
mit Chloroform/Aether und erhält 47,2 g 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon,
Schmelzpunkt 214-216°C.
609836/0975
Zu einer Lösung von 18 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3-phenylvalerophenon
in 500 ml Eisessig gibt man unter Rühren portionenweise 18 g Zinkstaub. Man rührt 1 Stunde weiter und
gibt nochmals 18 g Zinkstaub hinzu. Dann lässt man über Nacht stehen. Man filtriert ab, wäscht den Filterrückstand
mit Eisessig und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit Aethylacetat und wäscht
die organische Phase mehrmals mit verdünntem Ammoniak, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit 70 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin und lässt 1 Stunde bei Zimmertemperatur
stehen. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Aethylacetat und erhält 8,9 g 4'-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-l-pyrrolin-2-yl]-acetanilid
mit einem Schmelzpunkt von 222-225°C.
Durch Erhitzen dieser Verbindung in äthanolischer Kaliumhydroxydlösung
auf Rückflusstemperatur erhält man 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin,
das zum entsprechenden 4- [5- (p-Aminophenyl) ^^-dimethyl-S-pyrrolidinyl]-pyridin
reduziert wird.
Das bei diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
41,25 g 4'-Nitroacetophenon werden in 500 ml Wasser aufgeschlämmt
und unter Rühren auf 70°C erhitzt. Dann gibt man 24 ml Isonicotinaldehyd hinzu und versetzt dreimal in
Abständen von 30 Minuten mit je 5 ml einer 6%igen NaOH-Lösung in Wasser-Methanol (2:1). Anschliessend lässt man
8 Stunden bei dieser Temperatur reagieren. Man filtriert die Kristalle ab, kocht sie zweimal mit je 500 ml Aethanol auf
und wäscht anschliessend mit Aether, wobei man 55,7 g 4'-Nitro-3-(4-pyridyl)-acrylophenon mit einem Schmelzpunkt
von 218-221°C erhält.
B Γ) μ 8 3 6 / 0 9 7 B
22,5 g 2-Nitropropan und 49,1 g (0,193 Mol) 4'-Nitro-3-(4-pyridyl)-aerylophenon
werden in 2 1 Dioxan und 5 ml Wasser aufgenommen und unter Rühren auf 8O°C erhitzt. Man
gibt 5 ml Triton B (40%ig in Methanol) hinzu und lässt 8 Stunden reagieren, unter Zugabe von je 5 ml Triton B pro
Stunde (total 40 ml Triton B). Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Aethylacetat/
Methanol und lässt auskristallisieren. Nach mehrmaligem Auskristallisieren erhält man 34,3 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3-phenylvalerophenon
mit einem Schmelzpunkt von 161-164°C.
Eine Lösung von 44,7 g 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon
in 420 ml Eisessig wird auf 60°C unter Rühren erhitzt und portionenweise mit 44,7 g Zinkstaub versetzt.
Nach 1 Stunde gibt man nochmals 44,7 g Zinkstaub hinzu und lässt eine weitere Stunde reagieren. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abfiltriert, der Pilterrückstand mit Eisessig
gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 400 ml Wasser auf und
stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit je 200 ml Aethylacetat, wäscht die organische Phase
zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (29,4 g)
kristallisiert man mit Isopropyläther und erhält 8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 6O-61°C. Die Mutterlaugen chromatographiert
man auf der 50-fachen Menge Kieselgel mit Aether-Diäthylamin (95:5) und nach Kristallisation mit Isopropyläther
erhält man 4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 57-58°C. Totalausbeute: 12 g trans-3-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin.
Eine methanolische Lösung der Base wird mit einer methanolischen Lösung von Oxalsäure bis
pH 6 versetzt. Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit Aether
£03836/0975
260Ö530
und erhält 5,1 g des Oxalats mit einem Schmelzpunkt von 224-225°C.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon
kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 53,6 g Pyridin-3-aldehyd und 60 g
Acetophenon in 1000 ml Eisessig gibt man 147 g 96%ige Schwefelsäure
und lässt während 100 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man giesst das Reaktionsgemisch in 3 Liter Wasser, stellt mit
Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Aethylacetät. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Methanol und erhält 51,8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 99-100 C. Die Mutterlaugen chromatographiert man auf der
30-fachen Menge Kieselgel mit Aether-Diäthylamin (95:5) und durch Kristallisation aus Methanol erhält man 10,1 g Substanz
mit einem Schmelzpunkt von 98-99°C. Insgesamt erhält man somit 61,9 g l-Phenyl-3-(3'-pyridyl)-2-propen-l-on;[3-(3-pyridyD-acrylophenon].
Eine Lösung von 51,8 g 3-(3-Pyridyl)-acrylophenon und
44,2 g 2-Nitropropan in 496 ml Aethanol werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Dann
tropft man innert 1 Stunde eine Natriumäthylatlösung, hergestellt
aus 2,54 g Natrium und 49,6 ml Aethanol, hinzu. Man lässt eine halbe Stunde weiterreagieren und dampft dann unter
vermindertem Druck ein. Den Rückstand (84,1 g) nimmt man in 1000 ml Methylenchlorid auf, wäscht dreimal mit je 300 ml
Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein, kristallisiert aus Methanol und erhält 57,5 g 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon
mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C.
6 0 9 3 3 6/0975
260o530
3,5 g 2-[2-(p-Chlorphenyl)-5f 5-diiaethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
werden in 50 ml absolutem Aethanol gelöst und mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt unter Schutzgas
(Stickstoff) bei Raumtemperatur über Hacht und gibt nochmals 0,35 g Natriumborhydrid zu. Nach weiteren 4 Stunden wird unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Phase bleibt ein OeI zurück, das man in äthanolischer Salzsäure löst. Nach
Zugabe von Aether kristallisieren aus dieser Lösung 7,4 g 2-[cis-5-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridindihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 2O4°C.
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann wie folgt erhalten werden:
14 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 14,2 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin werden in 2 1 Benzol
11 Stunden in einer Inertatmosphäre (Stickstoff oder Argon) bei Raumtemperatur mit Ultraviolettlicht aus einer 2000 Watt
Quecksilber-Hochdrucklampe unter Verwendung eines Kupfersulfatfilters (35 g CuSO4.6H2O in 1 Liter Wasser) von 1 cm
Schichtdecke bestrahlt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand mit
Cyclohexan/Aceton (85:15) an Kieselgel chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand nimmt man in n-Pentan auf. Bei 4°C kristallisieren 10,8 g 2-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 85°C.
609836/0975
26OI353O
17 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 250 ml absolutem Aethanol gelöst und in
einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 8 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete
Aetherphase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren
über Nacht 14,5 g 4-[cis-5-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 233°C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmagerial kann wie folgt
hergestellt werden:
30 g 3-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 24 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1
absolutem Benzol 11 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Danach dampft man unte£ vermindertem
Druck zur Trockene ein und nimmt in Aether auf. Von den in Aether unlöslichen Anteilen wir<| abfiltriert und
die ätherische Lösung mit etwas Diisopropyläther versetzt. Bei +440C kristallisieren über Nacht 25 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5f5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
vom Schmelzpunkt 112-113°C.
20 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl3-pyridinf
gelöst in 200 ml Ameisensäure und 100 ml Wasser, werden unter Rühren bei -5°C bis 00C zehnmal mit 8 g Zinkstaub
in Abständen von jeweils einer halben Stunde versetzt. Man rührt insgesamt 10 Stunden, filtriert vom Zinkschlamm
ab, engt unter vermindertem Druck ein und macht mit Natronlauge stark alkalisch (pH = 12). Die Aetherextraktion ergibt
60 9 836/0975
17,5 g der Pyrrolidinverblndung mit einem cis/trans-Verhältnis
von 1:4. Diese werden in Methanol gelöst und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man dampft unter vermindertem
Druck zur Trockene ein und nimmt in der Siedehitze in 60 ml Methanol auf. Aus der so erhaltenen Lösung kristallisieren
beim Abkühlen 6,2 g Substanz mit einem cis/trans-Verhältnis von 1:10. Die ümkristallisation aus Methanol liefert 5,0 g
97%ige trans-verbindung, d.h., 4-[trans-5-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl—3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid,
mit einem Schmelzpunkt von 2O4-2O5°C.
55 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin
werden in 1 1 absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur zunächst mit 20 g
Natriuinborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man noch einmal 20 g Natriuinborhydrid hinzu und rührt über Nacht. Dann wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun wird mit Chloroform erschöpfend
extrahiert, die Chloroformphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Diisopropyläther aufgenommen«,
Bei -18°C kristallisieren daraus 46 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin
vom Schmelzpunkt 75-76°C.
46 g der so erhaltenen Substanz werden in Methanol gelöst und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer
Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthylather kristallisieren
47,4 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 244°C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
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260-530
12 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol
6 1/2 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende braune OeI
wird an Kieselgel zuerst mit Benzol, dann mit steigendem Aceton-Gehalt (bis zu einem Verhältnis Benzol/Aceton 1:1)
chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal
aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man die gelben Lösungen mit Aktivkohle entfärbt. Man erhält 11 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 9O-92°C.
Die letztere Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 0,6 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)
valerophenon in 25 ml Eisessig gibt man unter Rühren zweimal in einem Abstand von 9O Minuten je 0,6 g Zinkstaub. Man lässt
noch 1 Stunde reagieren, filtriert dann ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt
man mit wässerigem Ammoniak und extrahiert mit Aethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dann zweimal mit
einer Lösung von Natriumacetat in Essigsäure vom pH 5 und anschliessend nochmals mit Wasser. Das letzte Waschwasser
stellt man mit Ammoniak auf pH 8 und extrahiert einmal mit Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet
man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck
ein. Den Rückstand (0,4 g) kristallisiert man zweimal aus Isopropylather und erhält 0,2 g 4-(5,5~Dimethyl-2-phenyl-lpyrrolin-4-yl)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 98-99°C.
600036/0375
13 g 4- [2- (p-Ch^o^Jvsnyl) -5,5-äimethyl-l-pyrrolin-4-yl] -
pyridln werden in 300 ml absolutem Äethanol gelöst und zusammen
mit. 20 g NatriuEiborhydrid unter einer Inertgasatmosphäre 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser
aufgenommen. Nun extrahiert man erschöpfend mit Chloroform und trocknet die abgetrennte Chloroforniphase mit Magnesiumsulfat.
Σ-Iach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck löst
man in 60 ml Methanol und versetzt bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure. Nach der Zugabe von
Diäthylather kristallisieren 14,4 g 4-[cis-5-(p~Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyi3-pyriäin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 229°C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
28 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 28 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 4 1 absolutem
Benzol 13 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Aus dem nach dem Eindampfen zurückbleibenden
braunen OeI wird das nicht umgesetzte 4-Vinylpyridin
bei 41°C und 0,01 Torr abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in heissem η-Hexan auf und'entfärbt die Lösung mit
Aktivkohle. Bei Raumtemperatur kristallisieren 18,8 g 4-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 97-98°C.
18 g 4- [2- (p-Methoxyphenyl) -S^-dimethyl-l-pyrrolin^-
yl]-pyridin werden in 300 ml absolutem Aethanol gelöst und zusammen mit 24 g Natriumborhydrid in einer Inertgasatmosphäre
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand
BO S836/0975
26G.-530
in Wasser aufgenommen und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die abgetrennte Chloroformphase mit
Magnesiumsulfat und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende OeI wird in wenig Aethanol gelöst
und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthylather kristallisieren
15,6 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]
pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 215°C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
15 g 3-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 18 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem
Benzol 8 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
zurückbleibende braune OeI wird in wenig warmem Aceton aufgenommen. Bei +40C kristallisieren daraus 12 g
4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 131 C.
24 g 4-[2-(p-Methylphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
werden in 750 ml absolutem methanol gelöst>und in
einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 24 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun extrahiert man erschöpfend mit
Aether, trocknet die abgetrennte Aetherphase mit Magnesiumsulfat und dampft den Aether unter vermindertem Druck ab. Der
Rückstand wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Aether kristallisiert 4-[cis-5-(p-Methylphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrroiidinyl]-pyridinhydrochlorid
(Schmelzpunkt 242-243°C).
80R836/0975
Das hierbei verwendete Äusgangsmaterial kann wie folgt
erhalten werden:
16 g 3-(p-Methylphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 26 g
frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden unter Zusatz von 0,05 g p-Hydrochinon in 2 1 absolutem Benzol 6 Stunden unter
den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck bleibt ein
braunes OeI zurück, aus welchem das überschüssige 4-Vinylpyridin
bei 41-42°C und 0,01 Torr abdestilliert wird. Der Rückstand wird in wenig Aceton aufgenommen. Das aus dieser
Lösung erhaltene rohe Kristallisat wird mit Benzol/Aceton (95:5) an Kieselgel chromatographiert. Die vereinigten
Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dann kristallisiert man den Rückstand zweimal aus
n-Hexan um, wobei die Lösung mit Aktivkohle entfärbt wird. Man erhält 8,0 g 4-[2-(p-Methylphenyl)-5,5-dimethyl-lpyrrolin-4-yl]-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 102°C.
8 g 4-[2-(o-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 200 ml absolutem Aethanol gelöst und in
einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 4 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die mit
Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand
in äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach dem Versetzen mit Aether kristallisieren daraus im Verlauf von 30 Stunden
6,2 g rac. 4-[cis-5-(o-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 208-210 C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 609836/0g7s
2SÜ3530
15 g 3-(o-Chlorphenyl)-2,2-dlmethyl-2H-azirin und 20 g
frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 5 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen
bestrahlt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und das überschüssige 4-Vinylpyridin
bei 1,3 mmHg und 37-6O°C abdestilliert. Nun wird der ölige Rückstand mit Cyclohexan/ Aceton (7:3) an Kieselgel
chromatographiert. Das aus den vereinigten Fraktionen erhaltene
Rohprodukt wird in n-Pentan/Aceton gelöst. Bei -18°C kristallisieren daraus 10 g 4-[2-(o-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-lpyrrolin-4-yl]-pyridin
vom Schmelzpunkt 60-61 C.
11 g 4-[2-(m-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 200 ml absolutem Aethanol gelöst und in
einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 6 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die mit
Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand
in äthanoliseher Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 10,3 g 4-[cis-5-(m-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyll-pyridin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 232-238°C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3-(m-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 20 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1
absolutem Benzol 4 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung
unter vermindertem Druck wird das überschüssige 4-Vinylpyridin bei 1 mmHg und 37°C abdestilliert und der ölige Rückstand mit
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Cyclohexan/Aceton (7:3) an Kieselgel chromatographiert. Das aus
den vereinigten Frak;„^nen nach Abdampfen des Lösungsmittels
erhaltene Rohprodukt wird, aus einer Mischung von 200 ml Petroläther
(Fraktion 8O-1O5°C) und 20 ml Diisopropyläther bei +40C
kristallisiert. Man erhält 17 g 4-[2-(m-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
(Schmelzpunkt 97°C).
15,5 g 4-(5,5-Diäthyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin
werden in 350 ml absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 10 g Natriumborhydrid 48 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend
extrahiert„ Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren
über Nacht 16,7 g 4-(cis-2,2-Diäthyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 238-242°C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
15 g 2,2-Diäthyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol
4,25 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird der ölige Rückstand bei 0,3 mmHg und 165°C destilliert. Man erhält 15,5 g 4-(5,5-Diäthyl-2-phenyll-pyrrolin-4-yl)-pyridin
in Form eines hellgelben OeIs.
609836/0975
2600530
12 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin
(erhalten nach Beispiel 8) werden unter Kühlung in 20 ml Ameisensäure eingetragen. Dann fügt man 9 ml 35%ige Formaldehydlösung
hinzu und kocht 1 Stunde am Rückfluss. Nach Zugabe von ml konzentrierter Salzsäure werden Ameisensäure und überschüssiger
Formaldehyd unter vermindertem Druck abdestilliert. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Aethanol/Aether. Man
erhält 6,8 g 4-(cis-1,2,2-Trimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
(Schmelzpunkt 246°C).
Zu einer Lösung von 22,8 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyD-pyridin
(erhalten nach Beispiel 8) in 180 ml Pyridin lässt man unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde 13,5 ml
Benzoylchlorid zutropfen. Dann giesst man die tiefrote Lösung in
eiskaltes Wasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Den nach dem Abdampfen des Aethers erhaltenen Rückstand löst man in wenig Aceton. Nach Zugabe von der gleichen
Menge Diisopropyläther kristallisiert die N-Benzoylverbindung (15,1 g). Nun werden 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml
absolutem Aether aufgeschlämmt. In diese Suspension trägt
man unter Rühren innerhalb von 3 Stunden unter Stickstoff 12,4 g der obigen N-Benzoylverbindung in kleinen Portionen
ein. Anschliessend wird noch 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann zersetzt man durch langsame Zugabe von Eiswasser und
dampft die getrocknete Aetherphase ein. Der Rückstand wird in alkoholischer Salzsäure aufgenommen und mit Aether versetzt.
Es kristallisieren 9,0 g 4-(cis-l-Benzyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
(Schmelzpunkt 164-166°C).
60P836/0975
Zu einer Lösung von 20 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyi-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
in 200 ml Ameisensäure und ml Wasser gibt man unter Rühren bei -5°C bis O0C im Abstand von
jeweils einer halben Stunde achtmal 5 g Zinkstaub. Nach 13 Stunden trennt man vom Zinkschlamm und destilliert die Ameisensäure
unter vermindertem Druck weitgehend ab. Dann wird der Rückstand mit Sodalösung auf pH = 7 eingestellt. Die Aetherextraktion
liefert 2 g Ausgangsmaterial. Jetzt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH = 13-14) und wieder mit Aether
extrahiert. Das nach dem Eindampfen dieser Aetherphase gewonnene Pyrrolidin (14,6 g) ist ein cis/trans-Gemisch im Verhältnis 1:4.
Es wird in Methanol aufgenommen und mit IO ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Aceton kristallisieren
zuerst 2 g mit einem cis/trans-Verhältnis 1:4, dann aus,der
Mutterlauge 5,25 g cis/trans 1:10. Letztere werden noch einmal aus Methanol umkristallisiert und ergeben dann 4,2 g, die zu
98% aus der trans-Porm bestehen, d.hu aus 4-[trans-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid
(Schmelzpunkt 227-229°C).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann nach den Angaben in Beispiel 10 erhalten werden.
9,5 g 2-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin,
gelöst in 5O ml absolutem Aethanol, werden mit 1,5 g
Natriumborhydrid versetzt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man weitere O,5 g
Natriumborhydrid zu und rührt noch einmal 4 Stunden. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockene
ein, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Phase unter
vermindertem Druck bleibt ein gelbes OeI zurück, das in
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260S530
äthanolischer Salzsäure gelöst wird. Nach Aetherzugabe kristallisieren daraus über Nacht 8,3 g 2-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
(Schmelzpunkt 232-235°C).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
9,5 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 12 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin werden in 2 1 Benzol 7 Stunden
unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt
man den Rückstand in 400 ml n-Pentan auf und entfärbt mit Aktivkohle. Bei -18°C kristallisieren nach 48 Stunden 12,5 g
Rohprodukt aus. Dieses wird aus n-Pentan/wenig Benzol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g 2-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin
(Schmelzpunkt 1O1-1O2°C).
Eine Lösung von 7,5 g 4-[5,5-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
in 75 ml Methanol wird unter Rühren mit 1,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden gibt
man nochmals 1,6 g Natriumborhydrid hinzu und lässt weitere 2 Stunden reagieren. Dann dampft man unter vermindertem Druck einf
nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wäscht man mit
Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand bringt man auf die 10-fache Menge
Kieselgel und eluiert mit Benzol/Aether/ Petroläther (tiefsiedend) /CH2Cl2/ Methanol/Essigsäureäthylester (1:1:1:1:2:2) und
erhält nach Kristallisation mit Essigsäureäthylester/Isopropyläther -4 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin.
Schmelzpunkt 96-97°C. Das Oxalate aus Methanol/Aether umkristallisiert, hat Schmelzpunkt 21O-212°C.
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2608530
Zu einer Lösung ν *-n 5,1 g 4- [trans-2,2-Dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxypher:yi)-3~pyxrolidinyl]-pyridin
in 50 ml Methylenchlorid gibt man 30 ml Natriumhypochlorit (Cl2 = 10%).
Unter Rühren erhitzt man während 2 Stunden auf 500C. Man
fügt noch 10 ml Natriumhypochlorit hinzu und lässt 2 Stunden reagieren,, Nach nochmaliger Zugabe von 10 ml Natriumhypochlorit
und weiteren 2 Stunden, versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die
organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. 6,2 g rohes 4-[trans-l-Chlor-2,2-dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin.
9,8 g 4-[trans-l-Chlor-2,2-dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin
werden mit 52 ml Natriummethylatlösung (10 g Natrium pro 100 ml Methanol) versetzt und
während 3 Stunden auf 50 C geheizt. Dann versetzt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester, wäscht die
organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert
man mit Essigsäureäthylester/Isopropylather 6,7 g 4-(5,5-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin,
Schmelzpunkt 143-144°C. Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 19 beschrieben, mit Natriumborhydrid zur entsprechenden
cis-Pyrrolidinylverbindung reduziert. Dieses Beispiel zeigt somit die Isomerisierung eines trans-Pyrrolidins
über ein Pyrrolin zum entsprechenden cis-Pyrrolidin.
Zu einer Lösung von 1,85 g 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
in 18,5 ml Methanol gibt man 0,55 g Natriumborhydrid und rührt bei Zimmertemperatur
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während 2 Stunden,, Dann gibt man nochmals 0,55 g Natriumborhydrid
hinzu und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt den
Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (1,6 g) chromatographiert man auf Kieselgel mit
Chloroform/Methanol/Aethylacetat/Ammoniak (60:10:2:1). Das erhaltene Material ergibt nach Kristallisation mit Aether 0,6
g 4-[cis-5-(p-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin
vom Schmelzpunkt 119-12O°C. Das Trihydrochlorid,
aus Methanol/Aether umkristallisiert, hat einen Schmelzpunkt von 223-226°C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 18,0 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon
in 500 ml Eisessig gibt man unter Rühren 18 g Zinkstaub« Nach einer Stunde gibt man nochmals
18 g Zinkstaub hinzu und lässt über Nacht weiterreagieren. Dann filtriert man, wäscht das Nutschgut mit verdünnter
Essigsäure und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit verdünnter Ammoniaklösung
und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und
erhält 14,3 g Rückstand, den man mit einem Gemisch von 70 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin versetzt. Nach 1 Stunde
filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Essigsäureäthylester. Man erhält 9,6 g 41-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-l-pyrrolin-2-yl]-acetanilid,
die man aus Methanol umkristallisiert: 7,5 g, Schmelzpunkt 227-228°C.
5,8 g 4'-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-l-pyrrolin-2-yl]-acetanilid
werden mit einer Lösung von 5,8 g Kaliumhydroxyd in 58 ml Aethanol versetzt und während 5 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch
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unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, filtriert die erhaltenen Kristalle und wäscht sie
gut mit Wasser. Die getrocknete Ware kristallisiert man aus Methanol/Aether um und erhält 2,5 g 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-diHieLhyl-l-pyrrolin~4-yl]-pyridin
vom Schmelzpunkt 175-178 C. Das Hydrochlorid, aus Methanol/Aether umkristallisiert,
hat den Schmelzpunkt 29O-3OO°C.
Eine Lösung von 3,1 g 4'-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-lpyrrolin-2-yl]-acetanilid
in 100 ml Eisessig wird unter Rühren auf 50°C erhitzt. Man gibt 3,1 g Zinkstaub hinzu und lässt
während 1 Stunde reagieren. Dann fügt man nochmals 3,1 g Zinkstaub hinzu und lässt eine weitere Stunde bei dieser Temperatur
stehen. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert ab
und wäscht den Filterrückstand mit Wasser. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit
Wasser. Mit Ammoniak stellt man alkalisch und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wäscht man
zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Den Rückstand versetzt man mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert
aus Aethanol/Aceton um: 2,1 g trans-41-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinyl]-acetanilid-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 248-249°C (Zers.).
0,18 g 4'-[trans-5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinyl]
-acetanilid werden mit einer Lösung von O,18 g Kaliumhydroxyd
in 1,8 ml Aethanol versetzt und während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (0,15 g) versetzt man mit ätherischer HCl und
kristallisiert mit Aethanol/Aether 0,1 g 4-[trans-5-(p-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-trihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 24O-242°C.
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2,83 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] -pyridin (Racemat) und 2,50 g (+) -Campher-10/3-sulfonsäure-monohydrat
werden in einer Mischung von 80 ml Benzol und 10 ml Aceton einige Minuten am Rückfluss gekocht.
Die siedende Mischung versetzt man tropfenweise mit Methanol bis alle-festen Bestandteile in Lösung gegangen sind. Bei
Raumtemperatur kristallisieren innerhalb von 16 Stunden 2,2 g Salz mit der linksdrehenden Base in farblosen langen Nadeln aus.
Man filtriert und wäscht auf dem Filter mit Benzol. Nun wird das Kristallisat mit Natronlauge zerlegt und die freie Base durch
Extraktion mit Aether abgetrennt. Die Aetherphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft
und das zurückbleibende OeI am Hochvakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Optische Drehung der Base Ia]n
= -64,7° in Chloroform. Anschliessend nimmt man das OeI in äthanolischer Salzsäure auf. Aus dieser Lösung kristallisieren
nach Zusatz von etwas Aether 2,4 g 4-[(3R,5S)-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]pyridin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 2360C
7 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)pyridin
(Racemat) und 7 g (+)-Campher-l03-sulfonsäure-monohydrat werden in 70 ml frisch destilliertem Acetonitril in der Siedehitze
gelöst. Man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhält 5,6g weisse Nadeln, aus denen mit Natronlauge die Base
in Freiheit gesetzt wird. Man schüttelt mehrmals mit Aether aus, trocknet die Aetherphase mit Magnesiumsulfat und dampft das
Lösungsmittel ab» Zurück bleibt ein farbloses OeI (2,8 g) mit einer optischen Drehung [cc]D = -72,7° (CHCl3). Dieses wird in 30
ml siedendem η-Hexan gelöst. Daraus kristallisieren nach 12 Stunden bei Raumtemperatur 1,8 g farblose Kristalle mit einer
optischen Drehung [a]ß = 74,0° (CHCl3). Man nimmt in äthanolischer
Salzsäure auf und versetzt mit Aether; es kristalli-
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sieren 2,0 g 4-[(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyljpyridin-dihydrochiorid
vom Schmelzpunkt 244°C.
Bexspiel 25
1,25 g 4- [(4R)-5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yljpyridin
werden in 12,5 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 0,38 g Natriumborhydrid hinzu und lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur
reagieren. Hierauf gibt man weitere 0,38 g Natriumborhydrid hinzu und belässt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur.
Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert
man mit η-Hexan und filtriert. Man erhält 0,6 g Kristalle;Ca]589 = -26° (CHCl3, c=3) und 0,7 g Mutterlaugen;
°
[a]D = -74° (CHCl3, c=7). Diese Mutterlaugen kristallisiert
man mit Hexan und erhält 0,65 g Kristalle; ta]539 = ~78
(CHCl3, c=3, Smp. 78-80°).
Beim erhaltenen Produkt handelt es sich um 4-[(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin.
Das dabei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 57,5 g rac.-4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl
l-pyrrolin-4-yl)-pyridin in 920 ml Aethylacetat gibt man
34,5 g (-) Weinsäure und kocht während 30 Minuten unter Rückfluss. Dann kühlt man ab, kristallisiert bei Eisbadtemperatur
und filtriert ab. Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit wenig kaltem Aethylacetat, trocknet sie und löst sie
in 500 ml Wasser«, Dann gibt man eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung bis pH 8 hinzu und lässt die freigesetzte
Base auskristallisieren. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Anschliessend
löst man die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet die
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26OB530
organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 21 g Substanz von [α]β = -66°,
c = 4 (CHCl3). Die Mutterlaugen (32,5 g) werden mit 325 ml
Eisessig und 13 ml konz. Schwefelsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem
Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt mit
Natriumbicarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter
vermindertem Druck ein. Den Rückstand (31,5 g [alD = 0°, c = 5
(CHCl3)) löst man in 500 ml Aethylacetat, gibt 19 g (-)-Weinsäure
hinzu und erhitzt unter Rückfluss während 30 Minuten. Dann kühlt man im Eisbad ab und lässt auskristallisieren. Die abfiltrierten
Kristalle löst man in Wasser, stellt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 und lässt auskristallisieren.
Die abfiltrierten Kristalle nimmt man in Methylenchlorid auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft
unter vermindertem Druck ein. Man erhält 10 g Substanz von [α] = -67°; c = 8 (CHCl3). Die Kristalle (21 g, [a]D = -66°;
10 g [a]n = -67 ) werden vereinigt und mit Aether versetzt. Die
ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert: 8,5 g, [ot]D = -20°,
c = 2 (CHCl-) und die Mutterlaugen werden eingedampft: 21,5 g Kristalle [a]Q = -90°, c = 5 (CHCl3). Diese Kristalle werden
wieder mit Aether versetzt und man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab: 3,6 g, [a]D = -40°, c = 5 (CHCl3). Die eingedampften
Mutterlaugen ergeben 17 g Kristalle [α]β = -101°C,
c = 7 (CHCl3). Noch drei weitere Kristallisationen der Mutterlaugen
ergeben 7,3 g reines 4-[4R(5,5-Dimethyl-2-phenyl-lpyrrolin-4-yl)]pyridin, [a]ß = -151°, c = 7 (CHCl3), Schmelzpunkt
60-63°C.
104 g 4-[ (4R)-2-=-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
werden in 1040 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 35 g Platinoxyd hinzu und hydriert. Nachdem die theoretische
Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit warmem Methanol nach und dampft das Filtrat
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unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure versetzt, die Kristalle werden abfiltriert
und mehrmals mit Aether gewaschen. Dann kristallisiert man aus Methanol-Aether, filtriert die Kristalle ab, trocknet unter
vermindertem Druck und erhält 103 g Substanz, Smp.: 209-211 C.
Dieses Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach
Trocknen des Extraktes und Eindampfen erhält man 4-[(3R,5S)-2,2-
Dimethyl-5-(p-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin mit [α] =
-65,8° (CHCl3, C=I).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
148 g rac. 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
werden in 280 ml Acetonitril und 450 ml Essigsäureäthylester gelöst. Dann gibt man 150 g (+)-Camphersulfonsäure
hinzu und erhitzt auf dem Dampfbad bis alles in Lösung ist. Dann kühlt man mit einem Eisbad bis zur beginnenden
Kristallisation ab und lässt während 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Die Kristalle werden filtriert
und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die Kristalle werden in Wasser aufgenommen, die Lösung mit festem Kaliumcarbonat
alkalisch gestellt (pH 9) und anschliessend lässt man auskristallisieren. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser und
nimmt die Kristalle in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 21,2 g Kristalle mit [α]_. =
-152° (CHCl3, c=5). Es handelt sich hierbei um das 4-[(4R)-2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin.
Die Mutterlaugen aus der Enantiomeren-Trennung werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser
versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man lässt kristallisieren, filtriert dann ab, wäscht mit Wasser und löst
die Kristalle in Methylenchlorid. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
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Man erhält 119 g Kristalle, die man in 1190 ml einer 6%igen
äthanolischen Kalilauge über Nacht unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre kocht„ Dann dampft man unter vermindertem
Druck ein, versetzt den Rückstand mit 1 Liter Wasser und lässt kristallisieren. Man filtriert ab, wäscht die Kristalle mit
Wasser, löst sie dann in 1 Liter Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 117 g, [a]_ = 0° (CHCl3, c=4). Diese 117 g Racemat
können wieder in die Racematspaltung eingesetzt werden.
27,8 g 4-[(R)-5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-l-pyrrolin-4-yl3-pyridin
werden in 278 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 10 g Aktivkohle und 10 g Platinoxyd hinzu und hydriert. Nachdem
die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man, wäscht gut mit heissem Methanol nach und dampft
das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 27 g Substanz, die man mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man
nutscht die Kristalle ab, wäscht sie mit Aether und kristallisiert sie aus Methanol-Aether um. Man erhält 24 g Dihydrochlorid,
Smp.: 21O-214°C. Dieses wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene,
amorphe Material hat [cc]D = -77,8° (CHCl3, c=l) . Es
handelt sich um 4-[(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-(2,4-xylyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
16,7 g rac. 4-[5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
und 9 g (-)-Weinsäure werden in 167 ml Methanol unter Rückfluss gelöst. Dann lässt man auf Zimmertemperatur
abkühlen und während 2 Stunden auskristallisieren. Die Kristalle werden abgenutscht und in Wasser gelöst. Mit Natrium-
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bicarbonat stellt man alkalisch, extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und da*..;" :--■■:. unter vermindertem Druck ein. Man erhält
4,8 g Substanz ir: . einer Drehung von [α] , = -127
(CHCl3, c=4). Die erhaltene Substanzmenge und 2,6 g (-)-Weinsäure
werden in 48 ml Aethanol unter Rückfluss gelöst. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und während 2 Stunden
auskristallisieren. Die abfiltrierten Kristalle werden in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch
gestellt. Man extrahiert dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft
unter vermindertem Druck ein. Man erhält 2,5 g 4-[(R)-5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin
mit Ca]^ = -172° (CHCl3, c=7), Smp.: 5O-51°C. Das Hydrochlorid wird durch
Behandlung mit ätherischer Salzsäure hergestellt, Smp.: 235-239°C (Methanol-AEther)j [a]D = -156° (H3O, c=l). Die Mutterlaugen
der Enantiomeren-Trennung werden in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man
erhält 14 g Substanz, die in 140 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure über Nacht unter Rückfluss gekocht
werden. Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch.
Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 14 g Racemat mit [cc] = 0° (CHCl.,, c=8) . Diese
D J
Substanz kann wieder in die Racematspaltung eingesetzt werden.
20 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin
(Racemat) werden unter Kühlung (5-100C) in konzentrierter
Salpetersäure gelöst und langsam mit 50 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach rührt man die
Mischung noch 1 Stunde bei 10-15°C und giesst sie dann auf Eis.
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26CB53Q
Mit 3N Natronlauge wird, ebenfalls unter Kühlung, ein pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft.
Man erhält 21 g eines Gemisches von Pyrrolidinen mit para- und meta-Nitrophenylsubstituenten. Dieses Gemisch wird
in 400 ml warmem Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml konzentrierter Salzsäure und etwas Aether kristallisieren 14 g eines
Gemisches von Dihydrochloriden (meta-Nitrophenyl: para-Nitrophenyl
= 8:2). (Weiterverarbeitung der Mutterlauge siehe unten). Aus den 14 g erhält man durch fraktionierte Kristallisation
aus Aethanol 7 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(m-nitrophenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid
(Racemat) vom Schmelzpunkt 229-232°C (Zers.). Die Mutterlauge der ersten Kristallisation
wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft und in 2-Propanol aufgenommen. Nach Zusatz von Aether kristallisiert
6 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(p-nitrophenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid
(Racemat) vom Schmelzpunkt 195-2O5°C (Zers.).
36 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin
(Racemat) werden unter Kühlung (5-10°C) in 60 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst und langsam mit
60 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei 10-15°C und giesst dann auf Eis. Mit
3N Natronlauge wird, ebenfalls unter Kühlung, ein pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand
nimmt man in warmem Methanol auf. Nach Zugabe von 45 ml konzentrierter Salzsäure und von wenig Aether kristallisiert
das 15 g 4-[cis-5-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyD-pyridin-dihydrochlorid,
welches nach ümkristallisation aus Methanol bei 233°C schmilzt.
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Es werden 140,2 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyll-pyrrolin-4-yl]-pyridin
in 1,5 1 Methanol gelöst und mit einem duich Hydrieren von Platinoxyd in Methanol erhaltenen
Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von 9750 ml Wasserstoff werden 30 ml Eisessig zugegeben. Man hydriert bis zur
Aufnahme von insgesamt 1,3 1 Wasserstoff weiter, versetzt dann erneut mit 30 ml Eisessig, filtriert und dampft bei 50°/100
Torr ein. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und fünfmal mit je 100 ml Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphasen werden
verworfen. Die wässrige Lösung macht man durch Zugabe von 250 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt dann
dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 500 ml Wasser gewaschen und
dann mit 340 ml 3N Salzsäure ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt und dann
bis zur Kristallisation unter vermindertem Druck eingeengt (ca. 250 g Kristall/Flüssigkeitsgemisch). Man gibt 100 ml
Wasser hinzu und löst durch Erwärmen. Nun versetzt man mit 350 ml Aceton bis zur beginnenden Trübung und hält über Nacht
im Kühlschrank. Man filtriert und wäscht mit eiskalter Aceton-Wasser (2:1)-Mischung. Das Kristallisat wird erneut mit 150 ml
Wasser heiss gelöst und nach Zugabe von 350 ml Aceton im Kühlschrank kristallisiert. Man filtriert und trocknet
5 Stunden bei 6O°/12 Torr und erhält 15o g 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochloridtrihydrat.
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260B530
Beispiel 31
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
4- (2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-
pyrrolidinyl)-pyridin-
dihydrochlorid 130,0 mg
Mannit 100,0 mg
Maisstärke 145,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
Talk 9,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
400,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Mannit und einem Teil der
Maisstärke gemischt und gesiebt.
Diese Pulvermischung wird mit dem Polyvinylpyrrolidon, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, auf übliche Weise
granuliert und getrocknet.
Darauf werden die restlichen Bestandteile zugemischt und zu Tabletten passender Grosse verpresst.
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260o530
Es wird wie folgt eine Injektionslösung hergestellt:
129 g 4-(2/2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridindihydrochlorid
werden in 1 Liter Wasser zu Injektionszwecken
gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffbegasung faserfrei filtriert und ebenfalls unter Stickstoffbegasung in 1 cm Ampullen
abgefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen werden im Dampfautoklaven (12O°/2O Min.) sterilisiert.
Es wird wie folgt eine iso-osmotische (isokryoskopische) Lösung (Gefrierpunktserniedrigung t = -0,156°) hergestellt:
Es werden 32,25 g 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid
und 1,768 g Kochsalz in Wasser zu 1 Liter in gelöst (pH 2,8-3,1). Die Lösung wird unter Stickstoffbegasung
faserfrei filtriert und ebenfalls unter Stickstof f begasung in 1 cm -Ampullen abgefüllt. Die zugeschmolzenen
Ampullen werden im Dampfautoklaven (120 /20 Min.) sterilisiert.
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Inspected
Claims (1)
- 260-·:530PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel p£—N1 2worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff, oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einenPhenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelR4CCH2IIR2" R2worin eine im Phenylrest R vorhandeneAminogruppe geschützt ist, oder eine Verbindung der allgemeinen FormelSr-iILJi ΙΠ,2R2 R2oder ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel III reduziert, dass man in eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen niederenb η :ifi 3 6 / 0 9 75ORIGINAL INSPECTED26GÜ530Alkylrest oder den Benzylrest einführt, dass man die Schutzgruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe4 abspaltet, dass man gewünschtenfalls den Phenylrest R nitriert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis-und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und das unerwünschte Isomere auf dem Weg über eine Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls isomerisiert und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet. ■2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II oder ein Ausgangsmaterial der Formel III oder ein N-Oxyd hiervon verwendet,4
worin R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann, wobei man eine Verbindung der Formel I oder ein Säure
Bedeutung hat.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennet, dass man eii4-Pyridylrest bedeutei4 oder ein Säureadditionssalz hiervon erhält, worin R diesezeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R den4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die2
beiden Substituenten R Methylgruppen darstellen.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn -4 zeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet„6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon herstellt, worin R den 4-Pyridyl-o 3rest, die beiden Substituenten R" Methylgruppen, R WasserstoffB Π μ 836/097526Gii5304
und R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl darstellt.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere in cis-Form, herstellt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere in cis-Form, herstellt.609836/0975ORIGINAL INSPECTED26035309. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit analgeti^cher Wirkung? dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung ae-: allgemeinen Formel1 2worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,oder ein Säureadditionssalz hiervon unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägermaterialien in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form bringt.10. Pharmazeutisches Präparat mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen FormelR3_J J-R?1 2worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,609836/0975ORIGINAL INSPECTED260Ü530oder ein Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial enthält.609836/0975H. Verbindungen der allgemeinen Formel1 2worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einenPhenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
und Säureadditionssalze hiervon.12. Substanzen nach Anspruch 11, worin R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann.13. Substanzen nach Anspruch 11 oder 12 ,, worin R den 4-Pyridylrest bedeutet.14. Substanzen nach Anspruch 11, 12 oder 13,, worin diebeiden Substituenten R Methylgruppen darstellen.15. Substanzen nach einem der Ansprüche ll- 14, worin ebe
bedeutet.R4 gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substxtuxertes Phenyl16. Substanzen nach einem der Ansprüche 11-15, worin Rden 4-Pyridylrest, die beiden Substituenten R Methylgruppen, R Wasserstoff und R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substxtuxertes Phenyl darstellt.609836/Q975260o53017. 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin in seinen verschiedenen isomeren Formen, insbesondere in der 3R,5S-Form (cis-Form), und Säureadditionssalze hiervon.18. 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidiny1]-pyridin in seinen verschiedenen isomeren Formen, insbesondere in der 3R,5S-Form (cis-Form) r und Säureadditionssalze hiervon.609836/0975
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