DE2606530A1 - Pyridinderivate - Google Patents

Description

^ 18. Feb. 1976

^ιΑ ²⁶⁰⁶⁵³°

RAN 4002/20

F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Pyridinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen/ nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel

r3— N

1 2

worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff

3
oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,

4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen

Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
sowie Saureadditionssalze hiervon.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴C

C CH₂

II

4
worin eine im Phenylrest R allfällig

vorhandene Aminogruppe geschützt ist,- oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R*

III

2^?

R² R²

oder ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel III reduziert, dass man in eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest einführt, dass man die Schutzgruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe

4 abspaltet, dass man gewünschtenfalls den Phenylrest R nitriert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von eis- und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und das unerwünschte Isomere auf dem Weg über eine Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls isomerisiert und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Unter dem Begriff "Pyridylrest" ist der 4-Pyridylrest, der 3-Pyridylrest und der 2-Pyridylrest zu verstehen, wobei der 4-Pyridylrest bevorzugt ist.

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Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.

Von den Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod ist das Chlor bevorzugt.

Unter niederen Alkoxygruppen sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, wobei die Methoxygruppe bevorzugt ist.

Die Verbindungen der obigen Formel I weisen zumindest zwei basische Stickstoffatome auf und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Aethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Säureadditionssalze bilden, wobei die Dihydrochloride besonders bevorzugt sind.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch in hydratisierter Form vorliegen, beispielsweise in Form ihrer Mono- oder Polyhydrate, z.B. ihrer Trihydrate.

Zwecks Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen der Formel II unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert. Die Reduktion kann katalytisch, mittels Edelmetalikatalysatoren, beispielsweise mittels Platin, oder mittels Raney-Nickel-Katalysatoren, im letzteren Falle zweckmässig unter erhöhtem Druck, beispielsweise unter einem Druck von mehr als 2 Atmosphären, durchgeführt werden. Bei Durchführung der Reduktion mit den obigen Reduktionsmitteln werden die Verfahrensprodukte der Formel I vorwiegend (zu mehr als 90%) in cis-Form gebildet.

fi 0 Γ? fc 3 6 / 0 9 7 5

Die cyclisierende Reduktion der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels naszierendem Wasserstoff, hergestellt durch Einwirkung von Säuren auf Metalle, erfolgen. Der Wasserstoff kann hiebei beispielsweise durch Einwirkung von Eisessig auf Zink, insbesondere Zinkstaub, oder auf Eisen, insbesondere Eisenpulver, erzeugt werden. Die Reduktion mit Zink bzw. Eisen und Säure kann bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 8O⁰C, vorzugsweise bei etwa 6O⁰C, durchgeführt werden. Bei dieser Art der Reduktion fallen die Endprodukte der Formel I überwiegend in trans-Konfiguration an.

Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels Wasserstoff und Raney-Nickel oder mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen, wobei man zu Verbindungen der Formel III bzw. zu den entsprechenden N-Oxyden gelangt, welche in einer zweiten Stufe gemäss den oben angegebenen Reduktionsmethoden (katalytisch oder mit Zink bzw. Eisen und Eisessig) oder aber auch mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden können.

Die durch reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II erhaltenen Verbindungen der Formel III bzw. deren N-Oxyde können somit mittels komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen oder katalytisch, beispielsweise mittels Platin oder Raney-Nickel, oder mittels Zink und Eisessig in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Die auf diese Weise aus den Verbindungen der Formel II oder der Formel III bzw. aus den N-Oxyden der letzteren erhaltenen Verbindungen der Formel I sind am Stickstoff unsub-

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stituiert, d.h., R bedeutet Wasserstoff. In diese Verbindungen kann nun erwünschtenfalls ein niederer Alkylrest oder der Benzylrest eingeführt werden. Eine Methylgruppe kann beispielsweise dadurch eingeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mittels Formaldehyd und Ameisensäure methyliert. Höhere Alkylgruppen und die Benzylgruppe können dadurch eingeführt werden, dass man die am Stickstoff nicht substituierte Verbindung der Formel I zuerst acyliert, beispielsweise mit dem entsprechenden Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid, und die dabei erhaltene Acylverbindung reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I erhalten werden, worin R die Benzylgruppe bedeutet, indem man die entsprechende am Stickstoff unsubstituierte Verbindung mittels Benzoylchlorid acyliert und die erhaltene Benzoylverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

4
Eine im Phenylrest R allfällig vorhandene geschützte

Aminogruppe (z.B. eine Acylaminogruppe, insbesondere die Acetylaminogruppe) wird durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise mit äthanolischer Kalilauge, in die freie Aminogruppe übergeführt.

Wenn bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I

von einer Verbindung der Formel III ausgegangen wird, worin

4
R einen nitrosubstituierten Phenylrest bedeutet, so wird bei der Reduktion einer solchen Verbindung die Nitrogruppe in die Aminogruppe übergeführt.

Wenn man eine Verbindung der Formel I erhalten will,

4 welche einen nitrosubstituierten Phenylrest R aufweist, so wird die Nitrogruppe nachträglich in den Phenylrest eingeführt. Dies kann mit einem Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure, erfolgen, wobei man zweckmässig so vorgeht, dass man die Nitrierung mittels eines Gemisches von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise

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unter Kühlung, durchführt.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formal I können aus diesen Verbindungen durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren erhalten werden.

Ein allfällig erhaltenes Gemisch von eis- und transisomeren der Endprodukte der Formel I kann erwünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation. Die cis-Isoraeren sind besonders bevorzugt.

Das hierbei anfallende unerwünschte Isomere kann erwünschtenfalls, auf dem Weg über eine Verbindung der Formel III, isomerisiert werden, und zwar kann die Isomerisierung sowohl an dem Isomerengemisch als auch nach der Auftrennung dieses Gemisches vorgenommen werden. Diese Isomerisierung besteht in einer Dehydrierung und einer nachfolgenden Hydrierung. Die Dehydrierung kann beispielsweise durch N-Halogenierung, insbesondere N-Chlorierung, (z.B. mit einem Alkalimetallhypochlorit) und nachfolgende Abspaltung von Halogenwasserstoff mittels einer Base, z.B. mit Natriummethylat, erfolgen. Das so erhaltene Pyrrolin wird dann nach den obigen Angaben zum erwünschten Isomeren der Formel I reduziert.

Ein erhaltenes Racemat kann in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren, wie Dibenζoy!weinsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Antipoden (3R, 5S).

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, worin R den 4-Pyridylrest bedeutet.

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Ferner werden bevorzugte Verbindungen dann erhalten,

wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden

2
Substituenten R Methylgruppen darstellen.

Ferner ist es bevorzugt, ein Ausgangsmaterial zu ver-

wenden, worin R Phenyl oder durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R den 4-Pyridylrest,

2 3

die beiden Substituenten R Methylgruppen, R Wasserstoff und

4
R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl, insbesondere p-Methoxyphenyl darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die Dihydrochloride.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II gehören einer bekannten Verbindungsgruppe an.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III, sowie deren Säureadditionssalze und deren N-Oxyde können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel

R⁴ C CH₂

O₂N

Jh-r¹ Π

4
worin eine im Phenylrest R allfällig vorhandene Aminogruppe geschützt ist,

unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert und die Schutzgruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe abspaltet, oder dass man ein Azirin der Formel

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zusammen mit einem Vinylpyridin der Formel

Il ν

CH

mit Ultraviolettlicht bestrahlt, und dass man eine hierbei erhaltene Verbindung der Formel III gegegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder in ein N-Oxyd überführt, und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder aber mittels Wasserstoff und Raney-Nickel erfolgen. Man erhält hierbei, je nach Reaktionsbedingungen, eine Verbindung der Formel III oder das ihr entsprechende N-Oxyd.

Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III, kann aber auch unter bestimmten Reaktionsbedingungen mittels Zink und Eisessig erfolgen, und zwar ist es hierbei, wenn eine Weiterreduktion zu den Verbindungen der Formel I verhindert werden soll, erforderlich, wenig Zink und kurze Reaktionszeiten anzuwenden .

Die bei der anderen Variante zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, nämlich der photochemischen Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Azirine der Formel IV, wie auch die Vinylpyridine der Formel V gehören bekannten Verbindungsgruppen an.

Die Ultraviolettbestrahlung des Gemisches der Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittels, beispielsweise in Benzol, Dioxan, Hexan, Methylenchlorid oder dergleichen. Zweckmässig wird

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hiebei bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur gearbeitet, wobei Temperaturen von mehr als 4O°C möglichst vermieden werden sollten.

Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise unter Ausschaltung von Kohlendioxyd, zweckmässig unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon.

Als Ultraviolettlichtquelle wird vorzugsweise eine solche verwendet, welche Licht von einer Wellenlänge zwischen etwa 300 nm und etwa 365 nm ausstrahlt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ultraviolettlicht mit einer Wellenlänge zwischen etwa 300 und etwa 330 nm.

Für diese Bestrahlung geeignetes Licht kann man beispielsweise mit einer 2000 Watt Quecksilber-Hochdrucklampe erzeugen, welche man mit einem Kupfersulfatfilter (35 g Kupfersulfat pro 1 Licer Wasser; Schichtdicke 1 cm) oder mit einem Pyrexglasfilter versieht.

Die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze oder in N-0xyde über geführt werden. Die N-Oxyde können beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der Formel III mit Persäuren oder Wasserstoffperoxyd erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen eine pharmakodynamische Wirkung auf und können daher als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die genannten Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, .organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,

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Talk, pflanzlichen Oelen, Gummi, PoIyaIkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien-, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze haben analgetische Wirkung ohne suchtmachend zu sein. Sie können daher zur Schmerzbekämpfung verwendet werden. So weist beispielsweise das rac-4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyD-pyridin-dihydrochlorid im Writhing-Test bei oraler Verabreichung an die Maus eine ED₅₀ von 47 (30 Minuten) bzw. 79 (60 Minuten) mg/kg auf. Die Toxizität dieser Substanz beträgt bei der Maus 103 mg/kg und bei der Ratte 212 mg/kg (5-Tagestoxizität). Im Hotplate-Test wurde für diese Substanz eine ED_go von 96 (30 Minuten) bzw. 76 (60 Minuten) festgestellt,

Als analgetische Wirksubstanzen können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze beim Menschen in Einzeldosen von etwa 50-200 mg 1-3 mal täglich verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 22,3 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon in 900 ml Eisessig gibt man unter Rühren dreimal in Abständen von 30 Minuten je 20 g Zinkstaub. Man lässt eine weitere Stunde rühren, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit wässerigem Kaliumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Mit Aethylacetat und Isopropyläther kristallisiert man 13,8 g Base, die man mit 110 ml In HCl versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol-Aceton. Man erhält 16,7 g trans-4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid in Form von Kristallen, welche sich ab 24O°C zersetzen.

Beispiel 2

Eine Lösung von 34 g 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon in 340 ml Eisessig wird auf 50-60 C unter Rühren erhitzt. Man gibt portionenweise 34 g Zinkstaub hinzu, lässt 1 Stunde reagieren, gibt weitere 34 g Zinkstaub hinzu und nach einer weiteren Stunde filtriert man ab. Den Filterrückstand wäscht man mit Eisessig und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Aethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand mit Aether und erhält 12,5 g trans-4-[2,2-Dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxypheny1)-3-pyrrolidinyl]-pyridiri mit einem Schmelzpunkt von 117-119°C. Das entsprechende Oxalat, aus Methanol umkristallisiert, hat einen Schmelzpunkt von 228-230° C (Zers.).

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Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon kann wie folgt erhalten werden:

44 g 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon und 440 ml Wasser werden unter Rühren auf 70⁰C erhitzt und mit 20,2 ml Isonicotinaldehyd versetzt. Dann gibt man dreimal in Abständen von 30 Minuten je 4 ml einer 6% igen Natr iuinhydr oxydlös ung in Wasser-Methanol (2:1) hinzu. Man hält das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70⁰C, kühlt im Eisbad ab und filtriert die erhaltenen Kristalle ab. Man wäscht mit Aethanol und Aether nach und erhält 35 g, Schmelzpunkt 124-127°C. Nach Umkristallisation aus Methanol-Aether erhält man 28,5 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 128-13O°C. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck eingedampft, in Aethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser werden zweimal mit Aethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf der 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert (Aether-Diäthylamin 95:5) und man erhält nach ümkristallisation aus Aethanol-Aether weitere 7 g Substanz; Schmelzpunkt 127-129°C. Totalausbeute: 35,5 g 3¹,4',5'-Trimethoxy-3-(4-pyridyl)-acrylophenon.

Eine Lösung von 40 g 3¹,4',5'-Trimethoxy-3-(4-pyridyl)-acrylophenon und 24 g 2-Nitropropan in 270 ml Aethanol wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Innert 1 Stunde tropft man eine Natrxumathylatlösung (hergestellt aus 1,35 g Natrium und 27 ml Aethanol) hinzu und lässt eine halbe Stunde weiterreagieren. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter" vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man mit Chloroform/Aether und erhält 47,2 g 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon, Schmelzpunkt 214-216°C.

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 18 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3-phenylvalerophenon in 500 ml Eisessig gibt man unter Rühren portionenweise 18 g Zinkstaub. Man rührt 1 Stunde weiter und gibt nochmals 18 g Zinkstaub hinzu. Dann lässt man über Nacht stehen. Man filtriert ab, wäscht den Filterrückstand mit Eisessig und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit Aethylacetat und wäscht die organische Phase mehrmals mit verdünntem Ammoniak, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit 70 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin und lässt 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Aethylacetat und erhält 8,9 g 4'-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-l-pyrrolin-2-yl]-acetanilid mit einem Schmelzpunkt von 222-225°C.

Durch Erhitzen dieser Verbindung in äthanolischer Kaliumhydroxydlösung auf Rückflusstemperatur erhält man 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin, das zum entsprechenden 4- [5- (p-Aminophenyl) ^^-dimethyl-S-pyrrolidinyl]-pyridin reduziert wird.

Das bei diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

41,25 g 4'-Nitroacetophenon werden in 500 ml Wasser aufgeschlämmt und unter Rühren auf 70°C erhitzt. Dann gibt man 24 ml Isonicotinaldehyd hinzu und versetzt dreimal in Abständen von 30 Minuten mit je 5 ml einer 6%igen NaOH-Lösung in Wasser-Methanol (2:1). Anschliessend lässt man 8 Stunden bei dieser Temperatur reagieren. Man filtriert die Kristalle ab, kocht sie zweimal mit je 500 ml Aethanol auf und wäscht anschliessend mit Aether, wobei man 55,7 g 4'-Nitro-3-(4-pyridyl)-acrylophenon mit einem Schmelzpunkt von 218-221°C erhält.

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22,5 g 2-Nitropropan und 49,1 g (0,193 Mol) 4'-Nitro-3-(4-pyridyl)-aerylophenon werden in 2 1 Dioxan und 5 ml Wasser aufgenommen und unter Rühren auf 8O°C erhitzt. Man gibt 5 ml Triton B (40%ig in Methanol) hinzu und lässt 8 Stunden reagieren, unter Zugabe von je 5 ml Triton B pro Stunde (total 40 ml Triton B). Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Aethylacetat/ Methanol und lässt auskristallisieren. Nach mehrmaligem Auskristallisieren erhält man 34,3 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3-phenylvalerophenon mit einem Schmelzpunkt von 161-164°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 44,7 g 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon in 420 ml Eisessig wird auf 60°C unter Rühren erhitzt und portionenweise mit 44,7 g Zinkstaub versetzt. Nach 1 Stunde gibt man nochmals 44,7 g Zinkstaub hinzu und lässt eine weitere Stunde reagieren. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abfiltriert, der Pilterrückstand mit Eisessig gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 400 ml Wasser auf und stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit je 200 ml Aethylacetat, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (29,4 g) kristallisiert man mit Isopropyläther und erhält 8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 6O-61°C. Die Mutterlaugen chromatographiert man auf der 50-fachen Menge Kieselgel mit Aether-Diäthylamin (95:5) und nach Kristallisation mit Isopropyläther erhält man 4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 57-58°C. Totalausbeute: 12 g trans-3-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin. Eine methanolische Lösung der Base wird mit einer methanolischen Lösung von Oxalsäure bis pH 6 versetzt. Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit Aether

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und erhält 5,1 g des Oxalats mit einem Schmelzpunkt von 224-225°C.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 53,6 g Pyridin-3-aldehyd und 60 g Acetophenon in 1000 ml Eisessig gibt man 147 g 96%ige Schwefelsäure und lässt während 100 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man giesst das Reaktionsgemisch in 3 Liter Wasser, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Aethylacetät. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol und erhält 51,8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 99-100 C. Die Mutterlaugen chromatographiert man auf der 30-fachen Menge Kieselgel mit Aether-Diäthylamin (95:5) und durch Kristallisation aus Methanol erhält man 10,1 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 98-99°C. Insgesamt erhält man somit 61,9 g l-Phenyl-3-(3'-pyridyl)-2-propen-l-on;[3-(3-pyridyD-acrylophenon].

Eine Lösung von 51,8 g 3-(3-Pyridyl)-acrylophenon und 44,2 g 2-Nitropropan in 496 ml Aethanol werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Dann tropft man innert 1 Stunde eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2,54 g Natrium und 49,6 ml Aethanol, hinzu. Man lässt eine halbe Stunde weiterreagieren und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (84,1 g) nimmt man in 1000 ml Methylenchlorid auf, wäscht dreimal mit je 300 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein, kristallisiert aus Methanol und erhält 57,5 g 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon mit einem Schmelzpunkt von 134-135°C.

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Beispiel 5

3,5 g 2-[2-(p-Chlorphenyl)-5_f 5-diiaethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 50 ml absolutem Aethanol gelöst und mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt unter Schutzgas (Stickstoff) bei Raumtemperatur über Hacht und gibt nochmals 0,35 g Natriumborhydrid zu. Nach weiteren 4 Stunden wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Phase bleibt ein OeI zurück, das man in äthanolischer Salzsäure löst. Nach Zugabe von Aether kristallisieren aus dieser Lösung 7,4 g 2-[cis-5-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2O4°C.

Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann wie folgt erhalten werden:

14 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 14,2 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin werden in 2 1 Benzol 11 Stunden in einer Inertatmosphäre (Stickstoff oder Argon) bei Raumtemperatur mit Ultraviolettlicht aus einer 2000 Watt Quecksilber-Hochdrucklampe unter Verwendung eines Kupfersulfatfilters (35 g CuSO₄.6H₂O in 1 Liter Wasser) von 1 cm Schichtdecke bestrahlt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand mit Cyclohexan/Aceton (85:15) an Kieselgel chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand nimmt man in n-Pentan auf. Bei 4°C kristallisieren 10,8 g 2-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 85°C.

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Beispiel 6

17 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 250 ml absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 8 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 14,5 g 4-[cis-5-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 233°C (Zers.).

Das hierbei verwendete Ausgangsmagerial kann wie folgt hergestellt werden:

30 g 3-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 24 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 11 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Danach dampft man unte£ vermindertem Druck zur Trockene ein und nimmt in Aether auf. Von den in Aether unlöslichen Anteilen wir<| abfiltriert und die ätherische Lösung mit etwas Diisopropyläther versetzt. Bei +44⁰C kristallisieren über Nacht 25 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5_f5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin vom Schmelzpunkt 112-113°C.

Beispiel 7

20 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl3-pyridin_f gelöst in 200 ml Ameisensäure und 100 ml Wasser, werden unter Rühren bei -5°C bis 0⁰C zehnmal mit 8 g Zinkstaub in Abständen von jeweils einer halben Stunde versetzt. Man rührt insgesamt 10 Stunden, filtriert vom Zinkschlamm ab, engt unter vermindertem Druck ein und macht mit Natronlauge stark alkalisch (pH = 12). Die Aetherextraktion ergibt

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17,5 g der Pyrrolidinverblndung mit einem cis/trans-Verhältnis von 1:4. Diese werden in Methanol gelöst und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein und nimmt in der Siedehitze in 60 ml Methanol auf. Aus der so erhaltenen Lösung kristallisieren beim Abkühlen 6,2 g Substanz mit einem cis/trans-Verhältnis von 1:10. Die ümkristallisation aus Methanol liefert 5,0 g 97%ige trans-verbindung, d.h., 4-[trans-5-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl—3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 2O4-2O5°C.

Beispiel 8

55 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin werden in 1 1 absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur zunächst mit 20 g Natriuinborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man noch einmal 20 g Natriuinborhydrid hinzu und rührt über Nacht. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert, die Chloroformphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diisopropyläther aufgenommen«, Bei -18°C kristallisieren daraus 46 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 75-76°C.

46 g der so erhaltenen Substanz werden in Methanol gelöst und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthylather kristallisieren 47,4 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 244°C.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

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12 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 6 1/2 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende braune OeI wird an Kieselgel zuerst mit Benzol, dann mit steigendem Aceton-Gehalt (bis zu einem Verhältnis Benzol/Aceton 1:1) chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man die gelben Lösungen mit Aktivkohle entfärbt. Man erhält 11 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 9O-92°C.

Die letztere Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 0,6 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl) valerophenon in 25 ml Eisessig gibt man unter Rühren zweimal in einem Abstand von 9O Minuten je 0,6 g Zinkstaub. Man lässt noch 1 Stunde reagieren, filtriert dann ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit wässerigem Ammoniak und extrahiert mit Aethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dann zweimal mit einer Lösung von Natriumacetat in Essigsäure vom pH 5 und anschliessend nochmals mit Wasser. Das letzte Waschwasser stellt man mit Ammoniak auf pH 8 und extrahiert einmal mit Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (0,4 g) kristallisiert man zweimal aus Isopropylather und erhält 0,2 g 4-(5,5~Dimethyl-2-phenyl-lpyrrolin-4-yl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 98-99°C.

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Beispiel 9

13 g 4- [2- (p-Ch^o^Jvsnyl) -5,5-äimethyl-l-pyrrolin-4-yl] -

pyridln werden in 300 ml absolutem Äethanol gelöst und zusammen mit. 20 g NatriuEiborhydrid unter einer Inertgasatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun extrahiert man erschöpfend mit Chloroform und trocknet die abgetrennte Chloroforniphase mit Magnesiumsulfat. Σ-Iach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck löst man in 60 ml Methanol und versetzt bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure. Nach der Zugabe von Diäthylather kristallisieren 14,4 g 4-[cis-5-(p~Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyi3-pyriäin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 229°C.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

28 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 28 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 4 1 absolutem Benzol 13 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Aus dem nach dem Eindampfen zurückbleibenden braunen OeI wird das nicht umgesetzte 4-Vinylpyridin bei 41°C und 0,01 Torr abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in heissem η-Hexan auf und'entfärbt die Lösung mit Aktivkohle. Bei Raumtemperatur kristallisieren 18,8 g 4-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 97-98°C.

Beispiel 10

18 g 4- [2- (p-Methoxyphenyl) -S^-dimethyl-l-pyrrolin^- yl]-pyridin werden in 300 ml absolutem Aethanol gelöst und zusammen mit 24 g Natriumborhydrid in einer Inertgasatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand

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in Wasser aufgenommen und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die abgetrennte Chloroformphase mit Magnesiumsulfat und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende OeI wird in wenig Aethanol gelöst und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthylather kristallisieren 15,6 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 215°C.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

15 g 3-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 18 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 8 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende braune OeI wird in wenig warmem Aceton aufgenommen. Bei +4⁰C kristallisieren daraus 12 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 131 C.

Beispiel 11

24 g 4-[2-(p-Methylphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 750 ml absolutem methanol gelöst>und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 24 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun extrahiert man erschöpfend mit Aether, trocknet die abgetrennte Aetherphase mit Magnesiumsulfat und dampft den Aether unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Aether kristallisiert 4-[cis-5-(p-Methylphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrroiidinyl]-pyridinhydrochlorid (Schmelzpunkt 242-243°C).

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Das hierbei verwendete Äusgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

16 g 3-(p-Methylphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 26 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden unter Zusatz von 0,05 g p-Hydrochinon in 2 1 absolutem Benzol 6 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck bleibt ein braunes OeI zurück, aus welchem das überschüssige 4-Vinylpyridin bei 41-42°C und 0,01 Torr abdestilliert wird. Der Rückstand wird in wenig Aceton aufgenommen. Das aus dieser Lösung erhaltene rohe Kristallisat wird mit Benzol/Aceton (95:5) an Kieselgel chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dann kristallisiert man den Rückstand zweimal aus n-Hexan um, wobei die Lösung mit Aktivkohle entfärbt wird. Man erhält 8,0 g 4-[2-(p-Methylphenyl)-5,5-dimethyl-lpyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 102°C.

Beispiel 12

8 g 4-[2-(o-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 200 ml absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 4 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach dem Versetzen mit Aether kristallisieren daraus im Verlauf von 30 Stunden 6,2 g rac. 4-[cis-5-(o-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 208-210 C (Zers.).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: _609836/0g_7s

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15 g 3-(o-Chlorphenyl)-2,2-dlmethyl-2H-azirin und 20 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 5 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und das überschüssige 4-Vinylpyridin bei 1,3 mmHg und 37-6O°C abdestilliert. Nun wird der ölige Rückstand mit Cyclohexan/ Aceton (7:3) an Kieselgel chromatographiert. Das aus den vereinigten Fraktionen erhaltene Rohprodukt wird in n-Pentan/Aceton gelöst. Bei -18°C kristallisieren daraus 10 g 4-[2-(o-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-lpyrrolin-4-yl]-pyridin vom Schmelzpunkt 60-61 C.

Beispiel 13

11 g 4-[2-(m-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 200 ml absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 6 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in äthanoliseher Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 10,3 g 4-[cis-5-(m-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyll-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 232-238°C (Zers.).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

15 g 3-(m-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 20 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 4 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird das überschüssige 4-Vinylpyridin bei 1 mmHg und 37°C abdestilliert und der ölige Rückstand mit

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Cyclohexan/Aceton (7:3) an Kieselgel chromatographiert. Das aus den vereinigten Frak;„^nen nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird, aus einer Mischung von 200 ml Petroläther (Fraktion 8O-1O5°C) und 20 ml Diisopropyläther bei +4⁰C kristallisiert. Man erhält 17 g 4-[2-(m-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin (Schmelzpunkt 97°C).

Beispiel 14

15,5 g 4-(5,5-Diäthyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin werden in 350 ml absolutem Aethanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 10 g Natriumborhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen und mit Aether erschöpfend extrahiert„ Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aetherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 16,7 g 4-(cis-2,2-Diäthyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 238-242°C (Zers.).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

15 g 2,2-Diäthyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 4,25 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand bei 0,3 mmHg und 165°C destilliert. Man erhält 15,5 g 4-(5,5-Diäthyl-2-phenyll-pyrrolin-4-yl)-pyridin in Form eines hellgelben OeIs.

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Beispiel 15

12 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin (erhalten nach Beispiel 8) werden unter Kühlung in 20 ml Ameisensäure eingetragen. Dann fügt man 9 ml 35%ige Formaldehydlösung hinzu und kocht 1 Stunde am Rückfluss. Nach Zugabe von ml konzentrierter Salzsäure werden Ameisensäure und überschüssiger Formaldehyd unter vermindertem Druck abdestilliert. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Aethanol/Aether. Man erhält 6,8 g 4-(cis-1,2,2-Trimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 246°C).

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 22,8 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyD-pyridin (erhalten nach Beispiel 8) in 180 ml Pyridin lässt man unter Rühren im Verlauf von 1 Stunde 13,5 ml Benzoylchlorid zutropfen. Dann giesst man die tiefrote Lösung in eiskaltes Wasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach dem Abdampfen des Aethers erhaltenen Rückstand löst man in wenig Aceton. Nach Zugabe von der gleichen Menge Diisopropyläther kristallisiert die N-Benzoylverbindung (15,1 g). Nun werden 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Aether aufgeschlämmt. In diese Suspension trägt man unter Rühren innerhalb von 3 Stunden unter Stickstoff 12,4 g der obigen N-Benzoylverbindung in kleinen Portionen ein. Anschliessend wird noch 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann zersetzt man durch langsame Zugabe von Eiswasser und dampft die getrocknete Aetherphase ein. Der Rückstand wird in alkoholischer Salzsäure aufgenommen und mit Aether versetzt. Es kristallisieren 9,0 g 4-(cis-l-Benzyl-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 164-166°C).

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Beispiel 17

Zu einer Lösung von 20 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyi-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 200 ml Ameisensäure und ml Wasser gibt man unter Rühren bei -5°C bis O⁰C im Abstand von jeweils einer halben Stunde achtmal 5 g Zinkstaub. Nach 13 Stunden trennt man vom Zinkschlamm und destilliert die Ameisensäure unter vermindertem Druck weitgehend ab. Dann wird der Rückstand mit Sodalösung auf pH = 7 eingestellt. Die Aetherextraktion liefert 2 g Ausgangsmaterial. Jetzt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH = 13-14) und wieder mit Aether extrahiert. Das nach dem Eindampfen dieser Aetherphase gewonnene Pyrrolidin (14,6 g) ist ein cis/trans-Gemisch im Verhältnis 1:4. Es wird in Methanol aufgenommen und mit IO ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Aceton kristallisieren zuerst 2 g mit einem cis/trans-Verhältnis 1:4, dann aus,der Mutterlauge 5,25 g cis/trans 1:10. Letztere werden noch einmal aus Methanol umkristallisiert und ergeben dann 4,2 g, die zu 98% aus der trans-Porm bestehen, d.h_u aus 4-[trans-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 227-229°C).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann nach den Angaben in Beispiel 10 erhalten werden.

Beispiel 18

9,5 g 2-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin, gelöst in 5O ml absolutem Aethanol, werden mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man weitere O,5 g Natriumborhydrid zu und rührt noch einmal 4 Stunden. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Phase unter vermindertem Druck bleibt ein gelbes OeI zurück, das in

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äthanolischer Salzsäure gelöst wird. Nach Aetherzugabe kristallisieren daraus über Nacht 8,3 g 2-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 232-235°C).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

9,5 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 12 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin werden in 2 1 Benzol 7 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 400 ml n-Pentan auf und entfärbt mit Aktivkohle. Bei -18°C kristallisieren nach 48 Stunden 12,5 g Rohprodukt aus. Dieses wird aus n-Pentan/wenig Benzol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g 2-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin (Schmelzpunkt 1O1-1O2°C).

Beispiel 19

Eine Lösung von 7,5 g 4-[5,5-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 75 ml Methanol wird unter Rühren mit 1,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden gibt man nochmals 1,6 g Natriumborhydrid hinzu und lässt weitere 2 Stunden reagieren. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein_f nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand bringt man auf die 10-fache Menge Kieselgel und eluiert mit Benzol/Aether/ Petroläther (tiefsiedend) /CH₂Cl₂/ Methanol/Essigsäureäthylester (1:1:1:1:2:2) und erhält nach Kristallisation mit Essigsäureäthylester/Isopropyläther -4 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin. Schmelzpunkt 96-97°C. Das Oxalate aus Methanol/Aether umkristallisiert, hat Schmelzpunkt 21O-212°C.

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Beispiel 20

Zu einer Lösung ν *-n 5,1 g 4- [trans-2,2-Dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxypher:yi)-3~pyxrolidinyl]-pyridin in 50 ml Methylenchlorid gibt man 30 ml Natriumhypochlorit (Cl₂ = 10%). Unter Rühren erhitzt man während 2 Stunden auf 50⁰C. Man fügt noch 10 ml Natriumhypochlorit hinzu und lässt 2 Stunden reagieren,, Nach nochmaliger Zugabe von 10 ml Natriumhypochlorit und weiteren 2 Stunden, versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. 6,2 g rohes 4-[trans-l-Chlor-2,2-dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin.

9,8 g 4-[trans-l-Chlor-2,2-dimethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin werden mit 52 ml Natriummethylatlösung (10 g Natrium pro 100 ml Methanol) versetzt und während 3 Stunden auf 50 C geheizt. Dann versetzt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man mit Essigsäureäthylester/Isopropylather 6,7 g 4-(5,5-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-pyrrolin-4-yl)-pyridin, Schmelzpunkt 143-144°C. Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 19 beschrieben, mit Natriumborhydrid zur entsprechenden cis-Pyrrolidinylverbindung reduziert. Dieses Beispiel zeigt somit die Isomerisierung eines trans-Pyrrolidins über ein Pyrrolin zum entsprechenden cis-Pyrrolidin.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 1,85 g 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 18,5 ml Methanol gibt man 0,55 g Natriumborhydrid und rührt bei Zimmertemperatur

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während 2 Stunden,, Dann gibt man nochmals 0,55 g Natriumborhydrid hinzu und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (1,6 g) chromatographiert man auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Aethylacetat/Ammoniak (60:10:2:1). Das erhaltene Material ergibt nach Kristallisation mit Aether 0,6 g 4-[cis-5-(p-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin vom Schmelzpunkt 119-12O°C. Das Trihydrochlorid, aus Methanol/Aether umkristallisiert, hat einen Schmelzpunkt von 223-226°C.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 18,0 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon in 500 ml Eisessig gibt man unter Rühren 18 g Zinkstaub« Nach einer Stunde gibt man nochmals 18 g Zinkstaub hinzu und lässt über Nacht weiterreagieren. Dann filtriert man, wäscht das Nutschgut mit verdünnter Essigsäure und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit verdünnter Ammoniaklösung und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und erhält 14,3 g Rückstand, den man mit einem Gemisch von 70 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin versetzt. Nach 1 Stunde filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Essigsäureäthylester. Man erhält 9,6 g 4¹-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-l-pyrrolin-2-yl]-acetanilid, die man aus Methanol umkristallisiert: 7,5 g, Schmelzpunkt 227-228°C.

5,8 g 4'-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-l-pyrrolin-2-yl]-acetanilid werden mit einer Lösung von 5,8 g Kaliumhydroxyd in 58 ml Aethanol versetzt und während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch

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unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, filtriert die erhaltenen Kristalle und wäscht sie gut mit Wasser. Die getrocknete Ware kristallisiert man aus Methanol/Aether um und erhält 2,5 g 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-diHieLhyl-l-pyrrolin~4-yl]-pyridin vom Schmelzpunkt 175-178 C. Das Hydrochlorid, aus Methanol/Aether umkristallisiert, hat den Schmelzpunkt 29O-3OO°C.

Beispiel 22

Eine Lösung von 3,1 g 4'-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-lpyrrolin-2-yl]-acetanilid in 100 ml Eisessig wird unter Rühren auf 50°C erhitzt. Man gibt 3,1 g Zinkstaub hinzu und lässt während 1 Stunde reagieren. Dann fügt man nochmals 3,1 g Zinkstaub hinzu und lässt eine weitere Stunde bei dieser Temperatur stehen. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Mit Ammoniak stellt man alkalisch und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Den Rückstand versetzt man mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert aus Aethanol/Aceton um: 2,1 g trans-4¹-[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinyl]-acetanilid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-249°C (Zers.).

0,18 g 4'-[trans-5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinyl] -acetanilid werden mit einer Lösung von O,18 g Kaliumhydroxyd in 1,8 ml Aethanol versetzt und während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (0,15 g) versetzt man mit ätherischer HCl und kristallisiert mit Aethanol/Aether 0,1 g 4-[trans-5-(p-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-trihydrochlorid vom Schmelzpunkt 24O-242°C.

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Beispiel 23

2,83 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] -pyridin (Racemat) und 2,50 g (+) -Campher-10/3-sulfonsäure-monohydrat werden in einer Mischung von 80 ml Benzol und 10 ml Aceton einige Minuten am Rückfluss gekocht. Die siedende Mischung versetzt man tropfenweise mit Methanol bis alle-festen Bestandteile in Lösung gegangen sind. Bei Raumtemperatur kristallisieren innerhalb von 16 Stunden 2,2 g Salz mit der linksdrehenden Base in farblosen langen Nadeln aus. Man filtriert und wäscht auf dem Filter mit Benzol. Nun wird das Kristallisat mit Natronlauge zerlegt und die freie Base durch Extraktion mit Aether abgetrennt. Die Aetherphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende OeI am Hochvakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Optische Drehung der Base Ia]_n = -64,7° in Chloroform. Anschliessend nimmt man das OeI in äthanolischer Salzsäure auf. Aus dieser Lösung kristallisieren nach Zusatz von etwas Aether 2,4 g 4-[(3R,5S)-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 236⁰C

Beispiel 24

7 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)pyridin (Racemat) und 7 g (+)-Campher-l03-sulfonsäure-monohydrat werden in 70 ml frisch destilliertem Acetonitril in der Siedehitze gelöst. Man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhält 5,6g weisse Nadeln, aus denen mit Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt wird. Man schüttelt mehrmals mit Aether aus, trocknet die Aetherphase mit Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab» Zurück bleibt ein farbloses OeI (2,8 g) mit einer optischen Drehung [cc]_D = -72,7° (CHCl₃). Dieses wird in 30 ml siedendem η-Hexan gelöst. Daraus kristallisieren nach 12 Stunden bei Raumtemperatur 1,8 g farblose Kristalle mit einer optischen Drehung [a]_ß = 74,0° (CHCl₃). Man nimmt in äthanolischer Salzsäure auf und versetzt mit Aether; es kristalli-

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sieren 2,0 g 4-[(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyljpyridin-dihydrochiorid vom Schmelzpunkt 244°C.

Bexspiel 25

1,25 g 4- [(4R)-5,5-Dimethyl-2-phenyl-l-pyrrolin-4-yljpyridin werden in 12,5 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 0,38 g Natriumborhydrid hinzu und lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Hierauf gibt man weitere 0,38 g Natriumborhydrid hinzu und belässt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man mit η-Hexan und filtriert. Man erhält 0,6 g Kristalle;Ca]₅₈₉ = -26° (CHCl₃, c=3) und 0,7 g Mutterlaugen; °

[a]_D = -74° (CHCl₃, c=7). Diese Mutterlaugen kristallisiert man mit Hexan und erhält 0,65 g Kristalle; ta]539 ⁼ ~78 (CHCl₃, c=3, Smp. 78-80°).

Beim erhaltenen Produkt handelt es sich um 4-[(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin.

Das dabei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 57,5 g rac.-4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl l-pyrrolin-4-yl)-pyridin in 920 ml Aethylacetat gibt man 34,5 g (-) Weinsäure und kocht während 30 Minuten unter Rückfluss. Dann kühlt man ab, kristallisiert bei Eisbadtemperatur und filtriert ab. Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit wenig kaltem Aethylacetat, trocknet sie und löst sie in 500 ml Wasser«, Dann gibt man eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung bis pH 8 hinzu und lässt die freigesetzte Base auskristallisieren. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Anschliessend löst man die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet die

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organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 21 g Substanz von [α]_β = -66°, c = 4 (CHCl₃). Die Mutterlaugen (32,5 g) werden mit 325 ml Eisessig und 13 ml konz. Schwefelsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt mit Natriumbicarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (31,5 g [al_D = 0°, c = 5 (CHCl₃)) löst man in 500 ml Aethylacetat, gibt 19 g (-)-Weinsäure hinzu und erhitzt unter Rückfluss während 30 Minuten. Dann kühlt man im Eisbad ab und lässt auskristallisieren. Die abfiltrierten Kristalle löst man in Wasser, stellt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 und lässt auskristallisieren. Die abfiltrierten Kristalle nimmt man in Methylenchlorid auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 10 g Substanz von [α] = -67°; c = 8 (CHCl₃). Die Kristalle (21 g, [a]_D = -66°; 10 g [a]_n = -67 ) werden vereinigt und mit Aether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert: 8,5 g, [ot]_D = -20°, c = 2 (CHCl-) und die Mutterlaugen werden eingedampft: 21,5 g Kristalle [a]_Q = -90°, c = 5 (CHCl₃). Diese Kristalle werden wieder mit Aether versetzt und man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab: 3,6 g, [a]_D = -40°, c = 5 (CHCl₃). Die eingedampften Mutterlaugen ergeben 17 g Kristalle [α]_β = -101°C, c = 7 (CHCl₃). Noch drei weitere Kristallisationen der Mutterlaugen ergeben 7,3 g reines 4-[4R(5,5-Dimethyl-2-phenyl-lpyrrolin-4-yl)]pyridin, [a]_ß = -151°, c = 7 (CHCl₃), Schmelzpunkt 60-63°C.

Beispiel 26

104 g 4-[ (4R)-2-=-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 1040 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 35 g Platinoxyd hinzu und hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit warmem Methanol nach und dampft das Filtrat

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unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure versetzt, die Kristalle werden abfiltriert und mehrmals mit Aether gewaschen. Dann kristallisiert man aus Methanol-Aether, filtriert die Kristalle ab, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 103 g Substanz, Smp.: 209-211 C. Dieses Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes und Eindampfen erhält man 4-[(3R,5S)-2,2-

Dimethyl-5-(p-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin mit [α] = -65,8° (CHCl₃, C=I).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

148 g rac. 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin werden in 280 ml Acetonitril und 450 ml Essigsäureäthylester gelöst. Dann gibt man 150 g (+)-Camphersulfonsäure hinzu und erhitzt auf dem Dampfbad bis alles in Lösung ist. Dann kühlt man mit einem Eisbad bis zur beginnenden Kristallisation ab und lässt während 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Die Kristalle werden filtriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die Kristalle werden in Wasser aufgenommen, die Lösung mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt (pH 9) und anschliessend lässt man auskristallisieren. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser und nimmt die Kristalle in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 21,2 g Kristalle mit [α]_. = -152° (CHCl₃, c=5). Es handelt sich hierbei um das 4-[(4R)-2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin.

Die Mutterlaugen aus der Enantiomeren-Trennung werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man lässt kristallisieren, filtriert dann ab, wäscht mit Wasser und löst die Kristalle in Methylenchlorid. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

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Man erhält 119 g Kristalle, die man in 1190 ml einer 6%igen äthanolischen Kalilauge über Nacht unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre kocht„ Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit 1 Liter Wasser und lässt kristallisieren. Man filtriert ab, wäscht die Kristalle mit Wasser, löst sie dann in 1 Liter Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 117 g, [a]_ = 0° (CHCl₃, c=4). Diese 117 g Racemat können wieder in die Racematspaltung eingesetzt werden.

Beispiel 27

27,8 g 4-[(R)-5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-l-pyrrolin-4-yl3-pyridin werden in 278 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 10 g Aktivkohle und 10 g Platinoxyd hinzu und hydriert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man, wäscht gut mit heissem Methanol nach und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 27 g Substanz, die man mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man nutscht die Kristalle ab, wäscht sie mit Aether und kristallisiert sie aus Methanol-Aether um. Man erhält 24 g Dihydrochlorid, Smp.: 21O-214°C. Dieses wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene, amorphe Material hat [cc]_D = -77,8° (CHCl₃, c=l) . Es handelt sich um 4-[(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-(2,4-xylyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

16,7 g rac. 4-[5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin und 9 g (-)-Weinsäure werden in 167 ml Methanol unter Rückfluss gelöst. Dann lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen und während 2 Stunden auskristallisieren. Die Kristalle werden abgenutscht und in Wasser gelöst. Mit Natrium-

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bicarbonat stellt man alkalisch, extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und da*..;" :--■■:. unter vermindertem Druck ein. Man erhält 4,8 g Substanz ir: . einer Drehung von [α] , = -127 (CHCl₃, c=4). Die erhaltene Substanzmenge und 2,6 g (-)-Weinsäure werden in 48 ml Aethanol unter Rückfluss gelöst. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und während 2 Stunden auskristallisieren. Die abfiltrierten Kristalle werden in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Man extrahiert dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 2,5 g 4-[(R)-5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-l-pyrrolin-4-yl]-pyridin mit Ca]^ = -172° (CHCl₃, c=7), Smp.: 5O-51°C. Das Hydrochlorid wird durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure hergestellt, Smp.: 235-239°C (Methanol-AEther)j [a]_D = -156° (H₃O, c=l). Die Mutterlaugen der Enantiomeren-Trennung werden in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 14 g Substanz, die in 140 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure über Nacht unter Rückfluss gekocht werden. Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 14 g Racemat mit [cc] = 0° (CHCl.,, c=8) . Diese

D ^J

Substanz kann wieder in die Racematspaltung eingesetzt werden.

Beispiel 28

20 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin (Racemat) werden unter Kühlung (5-10⁰C) in konzentrierter Salpetersäure gelöst und langsam mit 50 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach rührt man die Mischung noch 1 Stunde bei 10-15°C und giesst sie dann auf Eis.

60 9 836/0975

26CB53Q

Mit 3N Natronlauge wird, ebenfalls unter Kühlung, ein pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 21 g eines Gemisches von Pyrrolidinen mit para- und meta-Nitrophenylsubstituenten. Dieses Gemisch wird in 400 ml warmem Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml konzentrierter Salzsäure und etwas Aether kristallisieren 14 g eines Gemisches von Dihydrochloriden (meta-Nitrophenyl: para-Nitrophenyl = 8:2). (Weiterverarbeitung der Mutterlauge siehe unten). Aus den 14 g erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol 7 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(m-nitrophenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid (Racemat) vom Schmelzpunkt 229-232°C (Zers.). Die Mutterlauge der ersten Kristallisation wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft und in 2-Propanol aufgenommen. Nach Zusatz von Aether kristallisiert 6 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(p-nitrophenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid (Racemat) vom Schmelzpunkt 195-2O5°C (Zers.).

Beispiel 29

36 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin (Racemat) werden unter Kühlung (5-10°C) in 60 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst und langsam mit 60 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei 10-15°C und giesst dann auf Eis. Mit 3N Natronlauge wird, ebenfalls unter Kühlung, ein pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt man in warmem Methanol auf. Nach Zugabe von 45 ml konzentrierter Salzsäure und von wenig Aether kristallisiert das 15 g 4-[cis-5-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyD-pyridin-dihydrochlorid, welches nach ümkristallisation aus Methanol bei 233°C schmilzt.

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Beispiel 30

Es werden 140,2 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyll-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 1,5 1 Methanol gelöst und mit einem duich Hydrieren von Platinoxyd in Methanol erhaltenen Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von 9750 ml Wasserstoff werden 30 ml Eisessig zugegeben. Man hydriert bis zur Aufnahme von insgesamt 1,3 1 Wasserstoff weiter, versetzt dann erneut mit 30 ml Eisessig, filtriert und dampft bei 50°/100 Torr ein. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und fünfmal mit je 100 ml Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphasen werden verworfen. Die wässrige Lösung macht man durch Zugabe von 250 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt dann dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 340 ml 3N Salzsäure ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt und dann bis zur Kristallisation unter vermindertem Druck eingeengt (ca. 250 g Kristall/Flüssigkeitsgemisch). Man gibt 100 ml Wasser hinzu und löst durch Erwärmen. Nun versetzt man mit 350 ml Aceton bis zur beginnenden Trübung und hält über Nacht im Kühlschrank. Man filtriert und wäscht mit eiskalter Aceton-Wasser (2:1)-Mischung. Das Kristallisat wird erneut mit 150 ml Wasser heiss gelöst und nach Zugabe von 350 ml Aceton im Kühlschrank kristallisiert. Man filtriert und trocknet 5 Stunden bei 6O°/12 Torr und erhält 15o g 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochloridtrihydrat.

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260B530

Beispiel 31
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

4- (2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-

pyrrolidinyl)-pyridin-

dihydrochlorid 130,0 mg

Mannit 100,0 mg

Maisstärke 145,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

Talk 9,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

400,0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Mannit und einem Teil der Maisstärke gemischt und gesiebt.

Diese Pulvermischung wird mit dem Polyvinylpyrrolidon, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, auf übliche Weise granuliert und getrocknet.

Darauf werden die restlichen Bestandteile zugemischt und zu Tabletten passender Grosse verpresst.

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260o530

Beispiel 32

Es wird wie folgt eine Injektionslösung hergestellt: 129 g 4-(2_/2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridindihydrochlorid werden in 1 Liter Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffbegasung faserfrei filtriert und ebenfalls unter Stickstoffbegasung in 1 cm Ampullen abgefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen werden im Dampfautoklaven (12O°/2O Min.) sterilisiert.

Beispiel 33

Es wird wie folgt eine iso-osmotische (isokryoskopische) Lösung (Gefrierpunktserniedrigung t = -0,156°) hergestellt: Es werden 32,25 g 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid und 1,768 g Kochsalz in Wasser zu 1 Liter in gelöst (pH 2,8-3,1). Die Lösung wird unter Stickstoffbegasung faserfrei filtriert und ebenfalls unter Stickstof f begasung in 1 cm -Ampullen abgefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen werden im Dampfautoklaven (120 /20 Min.) sterilisiert.

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Inspected

Claims (1)

1. 260-·:530

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel p£

   —N

   1 2

   worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff, oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,

   4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen

   Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
   und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁴C

   CH₂

   II

   R²" R²

   worin eine im Phenylrest R vorhandene

   Aminogruppe geschützt ist, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Sr-i

   ILJi ΙΠ

   ,₂

   R² R²

   oder ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel III reduziert, dass man in eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen niederen

   b η :ifi 3 6 / 0 9 75

   ORIGINAL INSPECTED

   26GÜ530

   Alkylrest oder den Benzylrest einführt, dass man die Schutzgruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe

   4 abspaltet, dass man gewünschtenfalls den Phenylrest R nitriert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis-und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und das unerwünschte Isomere auf dem Weg über eine Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls isomerisiert und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet. ■

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II oder ein Ausgangsmaterial der Formel III oder ein N-Oxyd hiervon verwendet,

   4
   worin R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann, wobei man eine Verbindung der Formel I oder ein Säure
   Bedeutung hat.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennet, dass man eii

   4-Pyridylrest bedeutei

   4 oder ein Säureadditionssalz hiervon erhält, worin R diese

   zeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R den

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die

   2
   beiden Substituenten R Methylgruppen darstellen.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn -

   4 zeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet„

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon herstellt, worin R den 4-Pyridyl-

   o 3

   rest, die beiden Substituenten R" Methylgruppen, R Wasserstoff

   B Π μ 836/0975

   26Gii530

   4
   und R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl darstellt.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere in cis-Form, herstellt.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere in cis-Form, herstellt.

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   ORIGINAL INSPECTED

   2603530

   9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit analgeti^cher Wirkung? dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung ae-: allgemeinen Formel

   1 2

   worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,

   4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,

   oder ein Säureadditionssalz hiervon unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägermaterialien in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form bringt.

   10. Pharmazeutisches Präparat mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

   _R3_J J-R?

   1 2

   worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,

   4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,

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   ORIGINAL INSPECTED

   260Ü530

   oder ein Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial enthält.

   609836/0975

   H. Verbindungen der allgemeinen Formel

   1 2

   worin R einen Pyridylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff,

   4 niederes Alkyl oder Benzyl und R einen

   Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
   und Säureadditionssalze hiervon.

   12. Substanzen nach Anspruch 11, worin R einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann.

   13. Substanzen nach Anspruch 11 oder 12 ,, worin R den 4-Pyridylrest bedeutet.

   14. Substanzen nach Anspruch 11, 12 oder 13,, worin die

   beiden Substituenten R Methylgruppen darstellen.

   15. Substanzen nach einem der Ansprüche ll- 14, worin ebe
   bedeutet.

   R⁴ gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substxtuxertes Phenyl

   16. Substanzen nach einem der Ansprüche 11-15, worin R

   den 4-Pyridylrest, die beiden Substituenten R Methylgruppen, R Wasserstoff und R gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substxtuxertes Phenyl darstellt.

   609836/Q975

   260o530

   17. 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin in seinen verschiedenen isomeren Formen, insbesondere in der 3R,5S-Form (cis-Form), und Säureadditionssalze hiervon.

   18. 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidiny1]-pyridin in seinen verschiedenen isomeren Formen, insbesondere in der 3R,5S-Form (cis-Form) _r und Säureadditionssalze hiervon.

   609836/0975