FI62298C - Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom analget anvaendbara 4-(5-fenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridinderivat samt syraadditionssalter daerav - Google Patents

Description

M «dKUUlutusjulkaisu 62298

flSgA 1 J ' ' UTLAGGNINGSSKRIFT

c Patentti myönnetty ΙΟ 12 19^2 • (45) Patent raellelat ^ (S1) Kv.ik.3/iBt.ci.3 C 07 D 401 /04- // c 07 D 207/00, 213/02 SUOM I —FI N LAN D (H) Pu^lhilumui-PKmntkAlni (22) Hikumliptivl — An*6knln|(dag 19-02.76 (23) AlkupUvl — GIMfh«*d(c 19 · 02.76 (41) Tullut JulklMkal — Bltvlt offuotHf 22.08. 76 fetalttti. Ja rekisterihallitut NlhtMtalpavon ft kuuMulktUun ^m.- 31.08.82

Patent, oeh regitterttyreltan ' ' AmBkan uthgd ech ud.»krlft*n publlcurtd (32)(33)(31) Pyr«i*tty «uoHmus—e«ttrd priority 21.02.75 18.12.75 Sveitsi-Schveiz(CH) 2231/75, 16U05/75 (71) P. Hoffman-La Roche & Co.·Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12i+-l81t,

Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Karl Bernauer, Oberwil, Karlheinz Pfoertner, Basel, Fernand Schneider,

Basel, Hans Schmid, Schwerzenbach, Sveitsi-Schveiz(CH) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Analogiamenetelmä analgeetteina käyttökelpoisten U-(5-fenyyli-3-pyrroli-dinyyli)-pyridiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av säsom analget använd-bara l+-(5-fenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridinderivat samt syraadditionssalter därav

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä analgeetteinä käyttökelpoisten 4-(5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridiinijohdannaisten valmistus, joilla on yleinen kaava I

R4 —R1 1 r2"><-r2 12 3 jossa R on pyridyylitähde, R on vety tai alempi alkyyli, RJ on vety, alempi alkyyli tai bentsyyli ja R4 on fenyylitähde, joka voi olla substituoitu yhden tai useamman kerran halogeenilla, alemmalla alkyy-lillä, alemmalla alkoksilla, nitrolla tai aminolla, sekä näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

2 62298

Tunnettuihin analgeettisesti vaikuttaviin pyrrolidiinijohdannaisiin verrattuna kaavan I raukaiset pyrrolidiinijohdannaiset ovat rakenteeltaan täysin erilaisia. Esimerkiksi FI-patentissa 41 561 ja GB-patentissa 1 440 380 kuvatuissa yhdisteissä ei ole pyridyylisubstitu-enttia, kuten tämän hakemuksen kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Edelleen kaavan I mukaisissa pyrrolidiinijohdannaisissa fenyylisubstituoi-tu hiiliatomi on mono-substituoitu ja se on typpiatomiin nähden (^-asemassa, kun taas sekä mainituissa FI-patentissa että GB-patentissa esitetyissä yhdisteissä fenyylisubstituoitu hiiliatomi on disubstituoitu ja lisäksi se on typpiatomiin nähden β-asemassa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi analgeettinen vaikutus kuin tunnetuilla analgeettisesti vaikuttavilla, kaupallisesti saatavilla yhdisteillä, kuten kodeiinifosfaatilla ja d-propoksifeenillä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety

a) pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava II

O

r4—y—ch2 °2n\ y*"* /\a jossa fenyylitähteessä R4 mahdollisesti oleva aminoryhmä on suojattu ja lohkaistaan mahdollisesti läsnäoleva suojatun aminoryhmän suojaryhmä, tai

b) pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava III

1J—R1 111

2X.2 R R

tai joka on kaavan III mukaisen yhdisteen N-oksidi, ja c) liitetään näin saatuun kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety, mahdollisesti alempi alkyylitähde tai bentsyylitähde, mahdollisesti nitra-taan fenyylitähde R4, saatu emäs muutetaan mahdollisesti happoaddi-tiosuolaksi, mahdollisesti saatu cis- ja trans-isomeerien seos 3 62298 erotetaan mahdollisesti ja ei-haluttu isomeeri mahdollisesti isomeri-soidaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kautta ja saatu rase-maatti mahdollisesti lohkaistaan optisiksi antipodeiksi.

Pyridyylitähteellä ymmärretään 4-, 3- ja 2-pyridyylitähdettä, joista 4-pyridyylitähdettä pidetään edullisena.

Alemmilla alkyyliryhmillä ymmärretään suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on korkeintaan 7 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, pentyyliä, heksyy-liä ja heptyyliä, joista metyyliryhmää pidetään edullisena.

Halogeeniatomeista fluori, kloori, bromi ja jodi pidetään edullisena klooria.

Alemmilla alkoksiryhmillä ymmärretään sellaisia, joissa on 1-7 hiiliatomia, esimerkiksi metoksia, etoksia, propoksia, butoksia ja vastaavia, jolloin metoksiryhmää pidetään edullisena.

Edelläolevan kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään kaksi emäksistä typpiatomia ja ne voivat muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi kloorivedyn, bromivedyn, rikki-, meripihka-, maleiini-, etaanisulfoni-, p-tolueenisulfonihapon ja vastaavien kanssa happoadditiosuoloja, jolloin dihydroklorideja pidetään erittäin edullisina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat esiintyä myös hydratisoidussa muodossa, esimerkiksi niiden mono- tai polyhydraattien muodossa, esimerkiksi niiden trihydraatteina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi syklisoidaan kaavan II mukaiset yhdisteet pelkistävissä olosuhteissa. Pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisesti, jalometallikatalysaattorien avulla, esimerkiksi platinan, tai Raney-nikkeli-katalysaattorien avulla, viimeksimainitussa tapauksessa tarkoituksenmukaisesti kohotetussa paineessa, esim. yli 2 ilmakehän paineessa. Suoritettaessa pelkistys edelläolevilla pelkistysaineilla muodostuvat kaavan I mukaiset menetelmätuotteet etupäässä (yli 90 %:isesti) cis-muodossa.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisoiva pelkistäminen voi tapahtua kuitenkin myös syntymätilassa olevalla vedyllä, valmistettu antamalla happojen vaikuttaa metalleihin. Vetyä voidaan tällöin tuottaa esimerkiksi antamalla jääetikan vaikuttaa sinkkiin, erityisesti sinkkipölyyn tai rautaan, erityisesti rautajauheeseen. Pelkistys sinkillä tai raudalla ja hapolla voidaan suorittaa noin 0-80°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti noin 60°C:ssa. Pelkistämällä tällä tavalla muodostuvat kaavan I mukaiset lopputuotteet etupäässä trans-kon.-^i cruraat iona - 62298

Mutta kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys voi myös tapahtua vedyn ja Raney-nikkelin avulla tai tinan ja jääetikan avulla, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä tai vastaavia N-oksideja, jotka voidaan muuttaa toisessa vaiheessa edellä esitettyjen pelkistysmene-telmien mukaisesti (katalyyttisestä tai sinkillä tai raudalla ja jää-etikalla) tai kuitenkin myös kompleksisilla hydrideillä, kuten natriumboorihydridillä tai litiumaluminiumhydridillä, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistävällä syklisoinnilla saadut kaavan III mukaiset yhdisteet tai niiden N-oksidit voidaan muuttaa täten kompleksisilla hydrideillä kuten natriumboorihydridillä, litiumaluminiumhydridillä tai vastaavilla tai katalyyttisesti, esimerkiksi platinan tai Raney-nikkelin avulla, tai sinkin ja jääetikan avulla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on saatu tällä tavalla kaavan II mukaisista yhdisteistä tai kaavan III mukaisista yhdisteistä tai viimeksimainittujen N-oksideista ovat typpiatomissa substituoi-3 mattomia, so. R on vety. Näihin yhdisteisiin voidaan nyt mahdollisesti liittää alempi alkyylitähde tai bentsyylitähde. Metyyliryhmä voidaan liittää esimerkiksi siten, että metyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, 3 jossa R on vety, sinänsä tunnetulla tavalla formaldehydin avulla ja muurahaishapon avulla. Korkeampia alkyyliryhmiä ja bentsyyliryhmä voidaan liittää siten, että asyloidaan ensiksi typpiatomissa substitu-oimaton kaavan I mukainen yhdiste, esimerkiksi vastaavalla happohalo-genidilla tai happoanhydridillä, ja pelkistetään tällöin saatu asyyli-yhdiste, esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä. Niinpä voidaan saada esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on bentsyyliryhmä siten, että asyloidaan vastaava typpiatomissa substituoimaton yhdiste bentsoyylikloridin avulla ja saatu bentsoyyliyhdiste pelkistetään litiumaluminiumhydridillä.

4

Fenyylitähteessä R mahdollisesti oleva suojattu aminoryhmä (esim. asyyliaminoryhmä, erityisesti asetyyliaminoryhmä) muutetaan käsittelemällä emäksellä, esimerkiksi etanolipitoisella kalilipeällä, vapaaksi aminoryhmäksi.

Jos kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa lähdetään kaavan III mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ merkitsee nitrosubstituoi-tua fenyylitähdettä, niin muutetaan tällaisen yhdisteen pelkistyksessä nitroryhmä aminoryhmäksi.

Joc halutaan saada kaavan I mukainen yhdiste, iossa on nitro- 62298 £ substituoitu fenyylitähde R‘, niin silloin liitetään nitroryhtnä myöhemmin fenyylitähteeseen. Tämä voi tapahtua nitrausaineella, kuten typpihapolla, jolloin menetellään tarkoituksenmukaisesti siten- että nitraus suoritetaan seoksen avulla, joka koostuu konsentroidusta typpihaposta ja konsentroidusta rikkihaposta, edullisesti jäähdyttäen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoioja voidaan saada näistä yhdisteistä käsittelemällä vastaavilla hapoilla -

Mahdollisesti saatu kaavan I mukaisten lopputuotteiden ele ja trans-isomeerien seos voidaan erottaa haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi, ja tarkemmin sanottuna esimerkiksi fraktio-kiteytyksellä. Cis-isomeerejä pidetään erittäin edullisina.

Tällöin muodostuva ei-haluttu isomeeri voidaan mahdollisesti isomeerisoida kaavan III mukaisen yhdisteen kautta, ja tarkemmin sanottuna voidaan isomeerisointi suorittaa sekä isomeeriseoksessa että että myös tämän seoksen erottamisen jälkeen. Tämä isomeerisointi koostuu dehydrauksesta ja sen jälkeen tapahtuvasta hydrauksesta. De-hydraus voi tapahtua esimerkiksi N-halogenoimalla, erityisesti N-klooraamalla, (esim. alkalimetallihypokloriitilla) ja sen jälkeen tapahtuvalla halogeenivedyn lohkaisemisella emäksen avulla, esimerkiksi natriummetylaatilla. Näin saatu pyrroliini pelkistetään sitten edelläolevien ilmoitusten mukaisesti halutuksi kaavan I mukaiseksi isomeeriksi.

Saatu rasemaatti voidaan lohkaista optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivisia happoja, kuten dibentso-, yyliviinihappoa, kamferisulfonihappoa ja vastaavia. Erittäin edullise na pidetään vasemmalle kiertyviä antipodeja (3R, 5S).

Erittäin edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan, jos käytetään lähtöaineena yhdistettä, jossa R^ merkitsee 4-pyridyylitähdettä.

Edelleen saadaan edullisena pidettyjä yhdisteitä silloin, jos käytetään lähtöainetta, jossa molemmat substituentit R^ ovat metyyli-ryhmiä .

Edelleen on edullista käyttää lähtöainetta, jossa on fenyyli tai kloorilla tai nietoksilla substituoitu fenyyli. Aivan erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 4-pyri- , 2 3 dyylitähde, molemmat substituentit R^ ovat metyyliryhmiä, R on vety 4 ja R on mahdollisesti kloorilla tax nietoksilla substituoitu fenyyli , erityisesti p-metoks.if enyyii , sekä niiden happoadditiosuoio ja, erityisesti dihydroklorideja.

Kaavan TT mukaiset yhdisteet ovat julkaisussa J. Am- Chem. Roo.

6 62298 69 (1947) pp. 2271-5 esitettyjen tunnettujen yhdisteiden läheisiä analogeja ja niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi em. julkaisussa esitetyllä tavalla.

Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi DE-hakemusjulkaisussa 2 606 530 kuvatulla tavalla.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on farmakodynaaminen vaikutus ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää farmaseuttisissa valmisteissa vaikuttavina aineina. Mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä seoksena jonkin enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantaja-aineen kanssa, kuten esimerkiksi veden, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin kasvis-ölyjen, kumin, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin jne. kanssa» Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. iMahdollisesti ovat ne steriloituja ja tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloil-la on analgeettinen (kipua poistava) vaikutus aiheuttamatta kuitenkaan tottumusta. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää kipujen vastustamiseen. Niinpä on esimerkiksi ras .-4-(cis-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrro-lidinyyli)-pyridiini-dihydrokloridilla vääntelehtimis-kokeessa annettaessa valmisteita oraalisesti hiirelle ED^g = 47 (30 minuuttia) tai 79 (60-minuuttia) mgAg· Tämän aineen toksisuus on hiirellä 103 mgAg ja rotalla 212 mgAg (5-päivän toksisuus). Kuumalevy-kokeessa todettiin, että tämän aineen ED^g = 96 (30 minuuttia) tai 76 (60 minuuttia.

Vertailukoetulokset

Koe A: Vingahduskoe Föllinsdorf-Albino rotalle (110-130 g, 10 rottaa annosmäärää kohti) pantiin kaksineulaelektrodit ihonalaisesti hännän tyveen. Eläimille annettiin 10 ms kestäviä, suorakulmaisia yksivaiheisia pulsseja viisi kertaa sekunnissa. Virran tehoa lisättiin kunnes eläin vingahti ts. kipukynnys saavutettiin. Keksinnön mukaisesti, valmistettu yhdiste X, 4-^cis-5- (p- metoksifenyyli)-2,2-dimetyyii-3-pyrrol idinyy li^-pyridiini-dihydrokioridi osoittautui analgeettisesti tehokkaammaksi kuin vertailuaine, v^a^i-t n-> fosfaatti (The Merck Index 9. painos 1976, s. 316).

7 62298

Tulokset taulukossa I.

Taulukko I: Vingahduskoe

Aika J Kipukynnyksen I

annoksen I muutos mA ; antamises-j ! | Yhdiste Annos mg/kg ta j j _ | j x 100 1 : + 3,1 ! 2 j + 2,3 ! 4 | +1,8 ! 6 I + 0,6 ! i !

Koöeiinifosfaatti 100 1 ι + 0,8 ! ! 2 : + 0,6 ; 4 f +0,3 ; 6 j + 0,2 ! I__j_i

Koe B: Hiivan aiheuttama turvotus

Rotalle (125-140 g, 5 rottaa annosmäärää kohti) aiheutettiin tulehdus injektoimalla Brewer-hiivaa rotan jalkaan, käpälänpohjanalle. Kipukynnys mitattiin paineena (mmHg), joka vaaditaan rimpuilu-reaktion aikaansaamiseen jalassa. ED^q on annos, joka aiheuttaa kipu-kynnyksen nousun 50 mmHg:11a, vertailuarvoon nähden (jalka, jota ei ole injektoitu). Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste X oli sama kuin kokeessa A ja vertailuyhdisteenä käytettiin d-propoksifeenia (The Merck Index 1976, s. 1 015-1 016. Taulukosta II ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on tehokkaampi kuin vertai-luyhdiste.

Taulukko II: Hiivan aiheuttama turvotus

Yhdiste ΕΡςη mg/kg X 25 p.o.

5 s . o .

d-propoksifeeni ; 60 p.o. i

! 8,3 s.c. I

i__ t I --- — I' — —. — 1 8 62298 fd tn g Ρ O .p

M tn G

O >1 R o o o o λ; >, -4-1 o o m o tn tn com= cm in 1 Ρ P CM II I !

E P O O un O

•H.—)··· in m cm in Ρ >ι τ! γΗ m — p cm

-C -V .S

O P -h I

·—I >i -G

o a ~

P

c -—--—-------- :td :<d -n —« > O *

O .5 G

p x a -h o soc ε

> > O

j_, <u vo o (Τιοοσ>ο i (CrH -H TT ΙΟ'ί'ΤΓΟ ICC ^

O E P

m 3 p

Q 3 -C

W SS ~

e h- ---------------I

G

Ό i

h C

GJ OJ -— 1 PC· ;

WPG P £ P

ό -h e ,

,G P Γ0 CM O Ρ Γ' Ρ I

>i ,C o cm co ro ro p m O io C P ! OOP j p p p ! m C -h

•H ltd *H

<d ad X! i C--1-.-_i__________i e 10 lii ; >, I C I I 0 O P ! M So I O Ό O Ρ I Ρ ε -H ! PO£Sh£OOOpi l Ό e O P -H Λ Ρ I £ >1 Ό -H O -H ;

H ro · EOO-HOP-HXJIOgM

H >p -H >1 1C 1C Ό P rM P P S*i

M (β O O-CrMPCMpIC^GPOt I

·· fd > | -H *> -H * -H <N -H CM -H p | !

O U Ai P <ΜβίΜ*0<ΜΌ-ΡΙΡΐΝ, I

Ai fÖ ·« -H I ·Η I ·Η <Ν Ό ^ Ό ιη ρ! Αί Ρ G I CM Ρ Ρ ^ Ρ I Ρ Ρ Ρ ' Ρ ; 300)0 Ι'Π·Η>1-Η>!^ΡΡΡ'β,>ι

rHOOm ^PP&PCUP>1>1>1 ' S») I

e α: ρ α ρ ρ >, ι >,irHa.>iaroG

fd ο :(¾ Ρ ρ So >1\S >ιΚ ^ J ? J "" Ρ Η X M >)ft β·Η' βΉΐ >ιΝ, Ο ΓΝ, I τ) 0) :<d >1 ι ο ι—ι ο ι—ι C -η' Ρ -η* m ·η ; Αί cSsP^iP^^P-'^'Pi--1 CO ο Pt ·Η >1 -Η >Ί ρ >1 Ρ >1 ·Η ο ;

:td tn OpwCwGP>iO>iPP

:td Ρ So A! Ρ Αί Ρ PC PC >1 Μ ί Ρ *· Ο PSoiOOOO^P-XPIpSp ι

Old Ρ 0GP-HP-H>|OIOPCU

Ρ W W ιΡ Ή OP OP ρ ·Η 0 "Η Ο I

•η ιη ·η ΛίΌΗοεο^-Ρ'-'Ρερ ι W Ο Ό ! Ρ I Ρ I Ρ Ρ ε 0 ι Ο ρ ι

ΟΟ JC αΡ&ΡΟ)ΡΌΙ>-ι^ΡΡΤ3·Η I

Λ! >) w0w>i'^5P‘HCUP ΙΡΌΙρ I

ho ip i04iO4pw>)in>iP<N>t j

m Ai m ρ m ι ιηιοΐ&ΡΛ^-^ I

M >i ι Shp i ro p i ro p m ι to. i o in C

> wQjOwiOwiAiiropxJroPto td o ρ ι -h -h -h ρ ρ p o w ι Ό ι ι Ai tn p tn p t o ρ ρ ι o ρ ρ ίο ρ ρ ρ ρ ρ ρ- --1 o -h -h enid I "Q ι o ^ >i O vJ >ι Ό lu,rH Ρ · ρ P \ o tn [ O ε ] | Ρ Ρ I So P ! Sh Sh Sh o to Sh od vh! Ai ;

Ai C ·Τ Ρ Λί rr P A! Ρ P .C * >· P rt Sh >1 · O ρ i 3 3 __l _________P — Ai___Ρ P .3 TT P_C____

P At C

P Π i 9 62298 s : i _ .

! λ o I · I Dj o

03 H) O

>, tri ! o o o o o o o o I >| O A3 1 2 3 O O LDOOOO i j 03 io \ ininrHOjininmin

H tr I I I I I I I I

, r-i ·» g oo o in o o o o i ι-t -h m in o m m in m m

>, i-| - (NCMin-—I (N CN CN HI

Αί ·Η O i M -H m [ >ιί P [

s w I

1 i H Dj qj ε o tn

Ai O A3 >1^> \ > Dl ID TT r-t ! D ·- ε r- >3· ίγ

i—1 ·Η 1 I

fO D

ε ·η o s -H m ! 3Λ C ! j j*3 M j --------------------- j β --- · ‘ a> · o i i c c · ; i •H -H Dj ! ε ε ί I -H &1 ! pj ο Αί ί—it—ί σι r—ί en r— oo <n

.cjio'Vimtnr'»—iinio^fN

O) D-. ! ί ή ·· ε ί D Ή } PJ D - C -Η Ο :rö ·Η m :<α χ: D i > ~ Μ _______ j . ' ;

-Η I I

a) I D -H I -H I I I

g -h I o I e I <-* Pi -η ή

H ti <D t—I ΓΜ -Η φ I -r-l >i D I I -H

Τ3·Η £ -H I A3 * -H E-d H Qj 4J|\ tN Ό I

2

I fi -H β Π O ™ T3 -H β >i.I I -Hi * -H I

fN -Η Ό ·Η I D I -Η Ό -H >iK, m Η ΓΜ D i *> -Η I -H -Hfl -HD I -H β -Hi » >ι I >i CNT3 H>1 ΜΌ α>Ή ^ Dj

I -Η ^ -Η jj £>i Dj * *H PH S>i - β -Η I

D tN M >, -H >it\, fN u -H >1 m -H ^H rv, I

•H >i I >i ΡΌ β -Hi I >i 03 β '-"D Sh-H1

H ft «— Dj 1) -H OH Oj ^ Ή l-H SnrH

>il -HI g β Ή t*i -HI O T3 m H β >i >ιΓν. ΗΝ·Η·γ( Ή >, H(\j υ·Η ΙΟ <D >ι j

β -H‘ >1 -HI Ό -H rH β >i -H' <D rH -HD <H C

OH >,H I Ό ΪΗ -H >i H g Ο Ή D -H-H

<4H >, C >i nj -H >1Ό β >i ID >i >1 03 Ό h >, a> >t «· d +> ή <u >ι ^ρ-Η^,α a: -h 3

β Ή C N >, <U r-l *P4 β I >ifl 4J I Ο Ή -H

Ai -H 0-hiDj g O O-H oOo-HDn POO

Ο Ό β T3 -H I -HD DO D I D g I 03 D -H | pJ -H -rH -H rH Ό D -P -H P D 0 *H —. ε D D : OH β Η >1·Η I >ι -Η -Η ί—I -H -H I r-l Ό -H I >i 0 1 go fl 0 >(H ^<DJ,OβOΓOβ·HΛ;lr^ ε Dj ή j I D -H I D β >1 - I -H I D -H I -Η Ο ™ >ι ' I A! · g D fl Dj D 03 >i (Nm>-i DjDD ^ >i D *· >i Icoi j ^ >i-H — >, <4Η β '-'Ι0'-'>ι0'-'>ι,σ((Νβ into

I Dj D I Qj I -H I -H rH I Dj rH I +j >, \l 0) -H I -H |H

O miomimO ιηπ^ιηι^ιηοΐ ipc oihd P imrHimi-H Ι>ι0Ι<ν·>0ΐε·Η·<3'·Η·Ηβ>ι>ι t

03 t/1 I ϋ til I t/3 H m>iD (DID WHO ItSH Λ>ιί I

Η -Η -Η ο -Η -Η -Η Ο -Η -P XS -H H D -H D -H ffl ^ D D P H ! Ό MOrHPiOrH OD I O 03 Sh IΟ ί—I > ( O, I β β O -H IP. Ο Ό ! Λ ! Μ^Ό \J>i D \!>ih \1<N-H UP D V g I i >4 ; I >J >J I >ι I >ι -H I -H -H I >ι -H I - -H p Ο >ι I -Η -H j

'fPi UP TfUD d'NO PEQHflC

62298 10

Analgeettisina vaikuttavina aineina voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti siedettäviä happoadditio-suoloja antaa ihmiselle yksittäisannoksina, jotka ovat noin 50-200 mg 1-3 kertaa päivässä. Suun kautta tapahtuvaa antoa pidetään edullisena.

Esimerkki 1; trans-4-(2,2-dim.etyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)- pyridiinidihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 22,3 g 4-metyyli-4-nitro-3-(4- pyridyyli) -valerofenonia 900 ml:ssa jääetikkaa lisätään sekoittaen kolme kertaa 30 minuutin välein kulloinkin 20 gsinkkipölyä. Sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan, suodatetaan, pestään jäännös vedellä ja haihdutetaan suodos alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vesipitoista kaliumkarbonaattia ja uutetaan metyleenikloridilla. Kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Etyyliasetaatilla ja isopropyylieetterillä kiteytetään 13,8 g emästä, johon lisätään 110 ml In HClrää. Haihdutetaan alennetussa paineessa ja kiteytetään jäännös etanoliasetonista. Saadaan 16,7 g trans-4-(2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrclidinyyli)-pyridiini-dihydrokloridia kiteinä, jotka hajoavat 240°C:sta alkaen.

Esimerkki 2 A. Liuosta, jossa on 34 g 3' ,4 ' ,5'- trimetoksi-4-metyyli-4-nitro-3-(4-pyridyyli) -valerofenonia 340 ml:ssa jääetikkaa kuumennetaan 50-60°C:ssa sekoittaen. Lisätään annoksittain 34 g sinkkipölyä, annetaan reagoida 1 tunnin ajan, lisätään edelleen 34 g sinkkipölyä ja edelleen tunnin kuluttua suodatetaan. Suodatinjäännös pestään jääetikalla ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan veteen, saatetaan kaliumkarbonaatilla alkaliseksi ja uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään eetterillä ja saadaan 12,5 g trans-4-/2,2-dimetyyli-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli-3-pyrrolidinyyli7-pyridiiniä, jonka sp. on 117-119°C. Vastaavalla oksalaatilla, joka kiteytetään uudelleen metanolista, on sulamispisteenä 228-230°C (hajoten).

B . Lähtöaineen3 1,4 1,5,-trimetoksi-4-metyyli-4-nitro-3-(4·· pyridyyli) - valerofenonin valmistus 44 g 3',4' ,5'-trimetoksiasetofenonia ja 440 ml vettä kuumennetaan sekoittaen 70°C:ssa ja lisätään 20,2 ml isonikotiinialdehydia. Sitten lisätään kolme kertaa30 min.välein kulloinkin 4 ml 6 %:sta natriumhydroksidi-liuosta vesi-metanolissa (2:1). Reaktioseosta pidetään yli yön 70°C:ssa, jäähdytetään jäähauteessa ja suodatetaan saadut kiteet. Pestään etanolilla ja eetterillä ja saadaan 35 g, sp.: 124-127°C. Sen jälkeen kun o1"1 kitoyt^ttv uudelleen metanoli-ee^teristä saadaan 28,5 g ainetta, 11 62298 jonka sp. on 128-130°C. Emäliuokset haihdutetaan alennetussa paineessa, liuotetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä. Pesuvedet uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistyneet orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografioidaan 30-kcrtaisel-la määrällä kieselgeeliä (eetteri-dietyyliamiinia 95:5) ja saadaan etanoli-eetteristä uudelleenkoteyttämisen jälkeen edelleen 7 g aidotta; sulamispiste 127-129°C. Kokonaissaanto: 35,5 g 3',4f,5'-trimetoksi-3-(4-pyridyyli)-akrylofenonia.

Liuosta, jossa on 40 g 3',4',51-trimetoksi-3(4-pyridyyli)-akrylofenonia ja 24 g 2-nitropropaania 270 ml:ssa etanolia kuumennetaan sekoittaen typpiatmosfäärissä paluujäähdyttäen. 1 tunnin sisällä tiputetaan natriumetylaattiliuos (valmistettu 1,35 g:sta natriumia ja 27 ml:sta etanolia) ja annetaan reagoida edelleen puolentunnin ajan. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa, liuotetaan jäännös metyl.ee-nikloridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään kloroformi/eettcril-lä ja saadaan 47,2 g 3 ' ,4',5'-trimetoksi-4-metyyli-4-nitro-3-(4-pyridyyli) -valerofenonia, sp.: 214-216°C.

Esimerkki 3 Δ. Liuokseen, jossa on 18 g 4-metyyli-4,4 *-dinitro-3-fenyyii-valerofenonia 500 ml:ssa jääetikkaa lisätään sekoittaen ja annoksittain 18 g sinkkipölyä. Sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan ja lisätään vielä kerran 18 g sinkkipölyä. Sitten annetaan seistä yli yön. Suodatetaan, - pestään suodatinjäännös jääetikalla ja haihdutetaan suodos alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja laimennetulla ammoniakilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 70 ml etikkahappoanhydridiä ja 35 ml pyridiiniä ja annetaan seistä 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja saadaan 8,9 g 4'-/5,5-dimetyyli- 4-(4-pyridyyli)-l-pyrrolin-2-yyli7-asetanilidia, jonka sp. on 222-225°C.

Kuumentamalla tätä liuosta etanolipitoisessa kaliumhydroksidi-liuoksessa paluujäähdytyslämpötilassa saadaan 4-/2-(p-aminofenyyli)- 5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiini, joka pelkistetään vastaavaksi 4-^/5- (p-aminofenyyli) -2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyli/-pyridiiniksi.

B. Lähtöaineen 4-metyyli-4,41-dinitro-3-fenyylivalerofenenin valmistus 41,25 g 4 '-nitroasetofenonia liet°tään 500 mitään vettä ja kuumennetaan sekoittaen 70°C:ssa. Sitten lisätään 24 ml isonikotiini- 12 62298 aldehydiä ja lisätään kolme kertaa 30 min. välein kulloinkin 5 ml 6 %:sta NaOH-liuosta vesi-metanolissa (2:1). Lopuksi annetaan reagoida 8 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Kiteet suodatetaan, niitä keitetään kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:n etanolia kanssa ja lopuksi ne pestään eetterillä, jolloin saadaan 55,7 g 4'-nitro-3-(4-pyridyyli) -akrylofenonia, jonka sp. on218-221°C.

22,5 g 2-nitropropaania ja 49,1 g (0,193 moolia) 4'-nitro-3-(4-pyri-dyyli)- akrylofeninia liuotetaan 2 litraan dioksaania ja 5 ml:aan vettä ja kuumennetaan sekoittaen 80°C:een. Lisätään 5 ml Triton B:tä (40 %:ista metanolissa) ja annetaan reagoida 8 tunnin ajan, lisäämällä kulloinkin 5 ml Triton B:tä tuntia kohden (yhteensä 40 ml Triton B:tä). Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään jäännökseen etyyliase taat-ti/metanolia ja annetaan kiteytyä. Sen jälkeen kun on kiteytetty useita kertoja saadaan 34,3 g 4-metyyli-4,4'-dinitro-3-fenyylivalerofenonia, jonka sp. on 161-164°C.

Esimerkki 4 A. Liuosta, jossa on 44,7 g 4-metyyli-4-nitro -3-(3-pyridyyli)-valerofenonia 420 ml:ssa jääetikkaa kuumennetaan sekoittaen 60°C:een ja lisätään annoksittain 44,7 g sinkkipölyä. 1 tunnin kuluttua lisätään vielä kerran 44,7 g sinkkipölyä ja annetaan reagoida edelleen tunnin ajan. Jäähdytetty reaktioseos suodatetaan, suodatinjäännös pestään jääetikalla ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan vettä ja saatetaan kaliumkarbonaatilla alkalisek-si. Uutetaan kolme kertaa kulloinkin 200 ml:lla etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös (29,4 g) kiteytetään isopropyylieetterillä ja saadaan 8 g ainetta, jonka sp. on 60-61°C. Emä-liuokset kromatografioidaan 50-kertaisella määrällä kieselgeeliä käyttäen eetteri-dietyyliamiinia (95:5)ja isopropyyli-eetterillä kiteyt-tämisen jälkeen saadaan 4 g ainetta, jonka sp. on 57-58°C. Kokonaissaalis: 12 g trans-3-(2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3- pyrrolidinyyli) -pyridiiniä. Emäksen metanolipitoiseen liuokseen lisätään oksaalihapon metanoli-pitoista liuosta, kunnes pH on 6. Saadut kiteet pestään eetterillä ja saadaan 5,1 g oksalattia, jonka sp. on 224-225°C.

B. Lähtöaineen 4-metyyli-4-nitro-3-(3-pyridyyli)-valerofenin valmistus

Liuokseen, jossa on 53,6 g pyridiini-3-aldehydia ja 60 g aseto-fenonia 1 000 ml:ssa jääetikkaa lisätään 147 g 96 %:sta rikkihappoa ja annetaan seistä 100 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 3 litraan vettä, saatetaan kaliumkarbonaatilla alkaliseksi ja 13 62298 uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan aiennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metanolista ja saadaan 51,3 g ainetta, jonka sp. on 99-100°C. Emä liuokset kromatografioidaan 30-kertaisella määrällä kicselgeeliä käyttäen eetteri-dietyyliamiinia (95:5) ja kiteyttämällä metanolista saadaanlO,! g ainetta, jonka sp. on 98-99°C. Yhteensä saadaan täten 61,9 g l-fenyyli-S-P’-pyridyyli) -2-propen-1 -o.ni ; /3- (3-pyridyyli) -akrylof cni«I7 .

Liuosta, jossa on 51,8 g 3- (3- pyridyyli) -akrylofenonia ja 44,2 a 2-n.itropropaania 496 ml:ssa etanolia kuumennetaan sekoittaen typpiat-mosfäärissä paluujäähdyttäen. Sitten tiputetaan 1 tunnin sisällä natriumetylaattiliuos, valmistettu 2,54 g:sta natriumia ja 49,6 ml:sta etanolia. Annetaan reagoida edelleen puolen tunnin ajan edelleen ja sitten haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös (84,1 g)liuotetaan 1 000 ml:aan, pestään kolme kertaa kulloinkin 300 mil:11a vettä, kuivataan natriurnsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa, kiteytetään metanolista ja saadaan 57,5 g 4- metyyli-4-nitro -3-(3- pyridyyli)-valero-fenonia, jonka sp. on 134-135°C.

Esimerkki 5 A. 9,5 g 2-/2-(p-kloorif enyyli) -5,5- dinetyyli-l-pyrrolin -4-yyli/-pvridiiniä liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista etanolin ja lisätään 3 ,5 a natriumboorihyäridiä. Sekoitetaan suojakaasuatmosfäärissä (typpi) huoneenlämpötilassa yli yön ja lisätään vielä kerran 0,35 g natrium-boorihydridiä. Edelleen 4 tunnin kuluttua haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, liuotetaan veteen ja uutetaan mctylcenikloridillä. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu kuivatusta orgaanisesta faasista jää jäljelle öljy, joka liuotetaan etanolipitoiseen suolahappoon. Sen jälkeen kun on lisätty eetteriä kiteytyy tästä liuoksesta 7,4 g 2-tjcis -5-(ρ-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyliJ7’-pyr idi inicli-hydrokloridia., jonka sp. on 204°C.

B. Lähtöaineen 2-/2-(p-kloorifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin- 4~yyli7pyridiinin valmistus 14 g 3-(p-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriinia ja 14,2 a vasta tislattua 2-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa bentseeniä 11 tunnin ajan inertissä kaasuatmosfäärissä (typpeä tai argonia)huoneen lämpötilassa ultraviolettivalolla, joka on peräisin 2 000 W elohopeakor-keapainelampusta, käyttäen kuparisulfaattifiltteriä (35 g CuS04‘6H20 1 litrassa vettä), jonka kerrospaksuus on 1 cm. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja öljyinen jäännös kromatografioidaan kieselgeelillä käyttäen sykloheksaani/asetonia (85:15) . Yhdistyneet frak- 62298 14 tiot vapautetaan alennetussa paineessa liuottimesta. Jäännös liuotetaan n-pentaaniin. 4°C:ssa kiteytyy 10,8 g 2-/2-(p-kloorif enyyli)-5,5-dime-tyyli -l-pyrrolin-4-yyli/- pyridiiniä , jonka sp. on 85°C.

Esimerkki 6 A. 17 g 4-/2-(m- metoksifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli7-pyridiinia liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista etanolia ja sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä yhdessä 8 g:n natriumboorihydridiä kanssa 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotetaan veteen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Magnesium-sulfaatilla kuivattu eetterifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan etanolipitoiseen suolahappoon. Tästä kiteytyy yön aikana 14,5 g 4-/cis-5- (m-metoksifenyyli ) 2,2- dimetyyli-3-pyrrolidi-nyyli/pyridiini-dihydrokloridi, jonka sp. on 233°C (hajoten).

B. Lähtöaineen valmistus 30 g 3- (m-metoksifenyyli) 2,2-dimetyyli -2H- atsiriinia ja 24 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 11 tunnin ajan esimerkissä 5. kuvatuissa olosuhteissa. Sen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja liuotetaan eetteriin. Suodatetaan eetteriin liukenemattomista osista ja eetteripitoi-seen liuokseen lisätään hieman di-icopropyylieetteriä. +44°C:ssa kiteytyy yön aikana 25 g 4-/2-(m- metoksifenyyli )-5,5- dimetyyli-1-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä, jonka sp. on 112-113°C.

Esimerkki 7 A. 20g:aan 4-/2- (m-metoksifenyyli)-5,5-dimetyyli -l-pyrrolin-4-vyli/-pyridiiniä, liuotettu 200 ml:aan muurahaishappoa ja 100 ml:aan vettä, lisätään sekoittaen -5-0°C:ssa kymmenen kertaa 8 g sinkkipölyä kulloinkin aina puolen tunnin välein. Sekoitetaan yhteensä 10 tunnin ajan, suodatetaan sinkkilietteestä, tiivistetään alennetussa paineessa ja saatetaan natronlipeällä voimakkaan alkaliseksi(pH = 12). Uuttamalla eetterillä saadaan tulokseksi 17,5 g pyrrolidiiniyhdistettä, cis/trans-suhteen ollessa 1:4. Nämä liuotetaan metanoliin ja lisätään 25 ml konsentroitua suolahappoa. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja liuotetaan kiehumislämpötilassa 60 ml:aan metanolia. Näin saadusta liuoksesta kiteytyy jäähdytettäessä 6,2 g ainetta, jonka cis/trans-suhde on 1:10. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan 5,0 g 97 %:sta trans-yhdistettä, so. 4-/_trans-5-(m-metoksifenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyli/-pyridiini-dihydrokloridia, jonka sp. on 204-205°C.

Esimerkki 8 A. 55 g 4-(5,5-dimetyyli-2- fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli) -pyi idiiniä 15 62298 liuotetaan 1 litraan absoluuttista etanolia ja lisätään inertissä kaasuatmosfäärissä sekoittaen huoneenlämpötilassa ensiksi 20 g natrium-boorihydridiä. 3 tunnin kuluttua lisätään vielä kerran 20 g natrium-boorihydridiä ja sekoitetaan yli yön. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen. Nyt uutetaan perusteellisesti kloroformilla, kloroformifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan di-isopropyylieetteriä. -18°C:ssa kiteytyy siitä 46 g 4-(cis-2,2-di-metyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridiini, jonka sp. on 75-76°C.

46 g näin saatua ainetta liuotetaan metanoliin ja lisätään eta-nolipitoista suolahappoa, kunnes tapahtuu selvä hapan reaktio. Sen jälkeen kun on lisätty dietyylieetteriä kiteytyy 47,4 g 4 (cis-2,2-dime-tyyli-5- fenyyli-3- pyrrolidinyyli)-pyridiini-dihydrokloridia, jonka sp. on 244°C.

B.l Lähtöaineen valmistus 12 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja 15 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 6 1/2 tunnin ajan esimerkissä 5 ilmoitetuissa olosuhteissa. Haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä ruskea öljy kromatografioidaan kieselgee-lillä, käyttäen ensiksi bentseeniä, sitten asetonipitoisuuden kohotessa (kunnes suhde bentseeni/asetoni = 1:1). Yhdistyneet fraktiot haihdutetaan aiennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen n-heksaanista, jolloin keltaisista liuoksista poistetaan väri aktiivihiilellä. Saadaan 11 g 4-(5,5-dimetyyli-2-f enyyli-1- pyrrolin-4-yyli)-pyridiiniä, jonka sp. on 90-92°C.

B. 2 Viimeksimainittua yhdistettä voidaan myös valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 0,6 g 4-metyyli-4-nitro-3-(4-pyridyyli)-valerofeninia 25 ml:ssa jääetikkaa lisätään sekoittaen kaksi kertaa 90 min. välein kulloinkin 0,6 g sinkkipölyä. Annetaan reagoida vielä 1 tunnin ajan, sitten suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vesipitoista ammoniakkia ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kaksi kertaa liuoksella, jossa on natriumasetaattia etikkahapossa, ja jonka pH on 5 ja lopuksi vielä kerran vedellä. Viimeisen pesuveden ph-arvo on 5 ja lopuksi vielä kerran vedellä. Viimeisen pesuveden pH-arvo saatetaan ammoniakilla 8:ksi ja uutetaan kerran etyyliasetaatilla. Yhdistyneet orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännö (0,4 g) kiteytetään 2 kertaa iso-propyylieetteristä ja saadaan 0,2 g 4-(5,5-dimetyyli-2-fenyyii-l-pyrrolin - 16 62298 -4-yyli)-pyridiiniä, jonka sp. on 98-99°C.

Esimerkki 9 A. 18 g 4-/2-(p~kloorifenyy 1 i)-5,5-dimetyy 1 i-l-pyrrolin-4-yy 1 i/-pyridiiniä liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista etanolia ja sekoitetaan yhdessä 20 g:n natriumboorihydridiä kanssa inertissä kaasuatmosfäärissä 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen. Nyt uutetaan perusteellisesti kloroformilla ja kuivataan erotettu kloroformifaasi magnesiumsulfaatilla. Kloroformin alennetussa paineessa haihduttamisen jälkeen liuotetaan 60 ml:aan metanolia ja lisätään etanolipitoista suolahappoa, kunnes tapahtuu selvä hapan reaktio. Dietyylieetterin lisäyksen jälkeen kiteytyy 14,4 g 4-/cis-5-(p-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyliJ7-pyridiini-hydrokloridia, sp:n ollessa229°C.

B. Lähtöaineen valmistus 28 g 3-(p-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriinia ja 28 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 4 litrassa absoluuttista bentseeniä 13 tunnin ajan esimerkissä 5. ilmoitetuissa olosuhteissa. Haihduttamisen jälkeen jäljelle jääneestä ruskeasta öljystä tislataan reagoimaton 4-vinyylipyridiini 41°C:ssa ja 0,01 torrin paineessa. Jäännös liuotetaan kuumaan n-heksaaniin ja poistetaan liuoksesta väri aktiivi-hiilellä. Huoneenlämpötilassa kiteytyy 18,8 g 4-/2-(p-kloorifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4- yyljL/-pyridiini, jonka sp. on 97-98°C.

Esimerkki 10 A. 18 g 4-/2-(p-metoksifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli7-pyridiiniä liuotetaan 300 mitään absoluuttista etanolia ja sekoitetaan yhdessä 24 g:n natriumboorihydridiä kanssa inertissä kaasuatmo-fäärissä 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa liuotetaan jäännös veteen ja uutetaan perusteellisesti kloroformilla. Erotettu kloroformifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen alennetussa paineessa. Jäijeellejäävä öljy liuotetaan pieneen määrään etanolia ja lisätään etanolipitoista suolahappoa, kunnes tapahtuu selvä hapan reaktio. Sen jälkeen kun on lisätty dietyylieetteriä kiteytyy 15,6 g 4-/cis-5-(p-metoksifenyyli)-2,2-dimetyyli~3-pyrrolidinyyli7-pyridiini-hydrokloridia, jonka sp. on 215°C.

B. Lähtöaineen valmistus 15 g 3-(p-metoksifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriinia ja 18 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 8 tunnin ajan esimerkissä 5 ilmoitetuissa olosuhteissa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljellejäävä ruskea 17 62298 öljy liuotetaan pieneen määrään lämmintä asetonia. +4°C: ssa kiteytyy siitä 12 g 4-/2-(p-metoksifenyyli) -5,5-dimetyyli-l-pyrroiin-4-yyli/-pyridiiniä, jonka sp. on 131°C.

Esimerkki 11 A- 24 g 4-/2- (p-metyylifenyyli)—5,5-dimetyyli -l-pyrrolin-4-yy!i/-pyri~ diiniä liuotetaan 750 ml: aan absoluuttista etanolia ja sekoitetaan in e jetissä kaasuatmosfäärissä yhdessä 24 g:n natriumboorihydridiä kanssa huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen. Nyt uutetaan perusteellisesti eetterillä, kuivataan erotettu eetterifaasi magnes iumsu1fan tilin ja haihdutetaan eetteri alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään etanolipitoista suolahappoa. Sen jälkeen kun on lisätty eetteriä kiteytyy 4-/cis-5-(p-metyylifenyyli)-2,2-di metyyli-3-pyrrolidinyyli/-pyridiini-hydrokloridi, (sp. 242-243°C).

B. Lähtöaineet) valmistus 15 g 3- (p-metyylifenyyli) -2,2-dimetyyli-2H-atsiriiniä ja 26 g vasta tislattua 4-yinyylipyridiiniä säteilytetään lisäämällä 0,05 g p-hydrokinonia 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 6 tunnin ajan esimer-

'J

kissä 5. ilmoitetuissa olosuhteissa. Liuoksen alennetussa paineessa haihduttamisen jälkeen jää jäljelle ruskea öljy, josta tislataan ylimäärä 4-vinyylipyridiiniä 41-42°C:ssa ja 0,01 torrin paineessa, jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia. Tästä liuoksesta saadut raa'at kiteet kromatografioidaan kieselgeelillä käyttäen bentseeni/-asetonia (95:5). Yhdistyneet fraktiot haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Sitten jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa n-heksaanista, jolloin liuoksesta poistetaan väri aktiivihiilellä. Saadaan 8,0 g 4-/2-(p-metyylifenyyli)-5,5-dimetyyli~l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä, jonka sp. on 102°C.

Esimerkki 12 A. 8 g 4-/2- (o-kloorifenyyli)-5,5-dimetyyli-l*· pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä liuotetaan 200 mlraanabsoluuttista etanolia ja sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä yhdessä 4 g:n natriumboorihydridiä kanssa huoneenlämpötilassa yli yön. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Magnesiumsulfaatilla kuivattu eetterifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja jäännös liuotetaan etanolinitoiseen suolahappoon. Sen jälkeen kun on lisätty eetteriä kiteytyy öiitä 30 tunnin kuluessa 6,2 g ras. 4-/cis-5-(o-kloorifenyyli) -2,2-dimetyyli -3-pyrrolidinyyli/-pyridiini-dihydrokloridia, jonka sp. on 208-210°C.

B ._Lähtöaineen valmistus 62298 18 15 g 3-(o-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriiniä ja 20 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 5 tunnin ajan esimerkissä 5. ilmoitetuissa olosuhteissa. Sen jälkeen reaktioliuos tiivistetään alennetussa paineessa ja ylimäärä 4-vinyylipyridiiniä tislataan 1,3 mm HG:ssä ja 37-60°C:ssa. Nyt kromatografioidaan öljyinen jäännös kieselgeelillä käyttäen syklo-heksaani/asetonia (7:3). Yhdistyneistä fraktioista saatu raakatuote liuotetaan n-pentaani/asetoniin. -18°C:ssa kiteytyy siitä 10 g 4-/2-(o-kloorifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä, jonka sp. on 60-61°C.

Esimerkki 13 A. 11 g 4-/2- (m-kloorifenyyli) -5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä liuotetaan 200 mitään absoluuttista etanolia ja sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä yhdessä 6 g:n natriumboorihydridiä kanssa 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa liuotetaan veteen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Magnesiumsulfaatilla kuivattu eetterifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja jäännös liuotetaan etanolipa toiseen suolahappoon. Siitä kiteytyy yön aikana 10,3 g 4-/cis-5-(m-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-3- pyrrolidinyyli/'pyridiinidihydroklori-dia, jonka sp. on 232-238°C (hajoten).

B. Lähtöaineen valmistus 15 g 3-(m-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriiniä ja 20 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 4 tunnin ajan esimerkissä 5. ilmoitetuissa olosuhteissa. Sen jälkeen kun reaktioliuos on tiivistetty alennetussa paineessa tislataan ylimäärä 4-vinyylipyridiiniä 1 mm Hg:ssä ja 37°C:ssa ja öljyinen jäännös kromatografioidaan kieselgeeliä käyttäen sykloheksaa-ni/asetonia (7:3). Yhdistyneistä fraktioista liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote kiteytetään seoksesta, jossa on 200 ml petro-lieetteriä (fraktio 80-105°C) ja 20 ml di-isopropyylieetteriä +4°C:ssa. Saadaan 17 g 4-/2-(m-kloorifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä (sulamispiste: 97°C).

Esimerkki 14 A. 15,5 g 4-(5,5-dietyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli)-pyridiiniä liuotetaan 350 ml:aan absoluuttista etanolia ja sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä yhdessä 10 g:n natriumboorihydridiä kanssa 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu liuotetaan veteen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Magnesiumsulfaatilla kuivattu eetterifaasi haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja 62298 19 jäännös liuotetaan etanolipitoiseen suolahappoon. Siitä kiteytyy yön aikana 16,7 g 4- {cis-2,2-dietyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridii-ni-dihydrokloridia, sp:n ollessa 238-242°C (hajoten).

B. Lähtöaineen valmistus: 15 g 2,2-dietyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja 15 g vasta tislattua 4-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa absoluuttista bentseeniä 4,25 tunnin ajan esimerkissä 5 ilmoitetuissa olosuhteissa. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa tislataan öljyinen jäännös 0,3 mm Hgrssä ja 165°C:ssa. Saadaan 15,5 g 4-(5,5-dietyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli)-pyridiiniä vaaleankeltaisen öljyn muodossa.

Esimerkki 15 A. 12 g 4-cis-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridiiniä (saatu esimerkin 8 mukaan) lisätään jäähdyttäen 20 ml:aan muurahaishappoa. Sitten lisätään 9 ml 35 %:sta formaldehydiliuosta siihen ja keitetään 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun on lisätty 10 ml konsentroitua suolahappoa tislataan muurahaishappo ja ylimäärä formaldehydia alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kiteytetään etanoli/eetteristä. Saadaan 6,8 g 4-(cis-1,2,2-trimetyy-li-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridiini-dihydrokloridia (sp. 246°C).

Esimerkki 16 A. Liuokseen, jossa on 22,8 g 4-(cis-2,2-dimetyyli-5-fenyyli- 3-pyrrolidinyyli)-pyridiiniä (saatu esimerkin 8 mukaisesti) 180 ml:ssa pyridiiniä tiputetaan sekoittaen 1 tunnin sisällä 13,5 ml bentsoyyli-kloridia. Sitten syvän punainen liuos kaadetaan jääkylmään veteen ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi pestään useita kertoja vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetterin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia. Sen jälkeen kun on lisätty sama määrä di-isopropyylieetteriä kiteytyy N-bentsoyyliyhdis-te (15,1 g). Nyt lietetään 1,8 g litiumaluminiumhydridiä 200 ml:aan absoluuttista eetteriä. Tähän suspensioon lisätään sekoittaen 3 tunnin sisällä typpiatmosfäärissä 12,4 g edelläolevaa N-bentsoyyli-yhdistettä pienissä annoksissa. Lopuksi kuumennetaan vielä 6 tuntia paluujäähdyttäen. Sitten hajotetaan lisäämällä hitaasti jäävettä ja haihdutetaan kuivattu eetterifaasi. Jäännös liuotetaan alkoholipitoiseen suolahappoon ja lisätään eetteriä. Nyt kiteytyy 9,0 g 4-(cis-l-bentsyyli-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridiini-dihyd-rokloridi (sp. 164-166°C).

62298 20

Esimerkki 17 A. Liuokseen, jossa on 20 g 4-/2-(p-roetoksifenyyli)-5,5-dime-tyyli-l-pyrrolin-4-yyli7-pyridiiniä 200 ml:ssa muurahaishappoa ja 100 ml:ssa vettä, lisätään sekoittaen -5°C-0°C:ssa kulloinkin puolen tunnin välein kahdeksan kertaa 5 g sinkkipölyä. 13 tunnin kuluttua erotetaan sinkkilietteestä ja tislataan muurahaishappo alennetussa paineessa loppuun saakka. Sitten saatetaan jäännöksen pH-arvo sooda-liuoksella 7:ksi. Uuttamalla eetterillä saadaan 2 g lähtöainetta.

Nyt saatetaan natronlipeällä alkaliseksi (pH = .13-14) ja uutetaan jälleen eetterillä. Tämän eetterifaasin haihduttamisen jälkeen saatu pyrroiidiini (14,6 g) on cis/trans-seos suhteessa 1:4. Se liuotetaan metanoliin ja lisätään 10 ml konsentroitua suolahappoa. Asetonin lisäyksen jälkeen kiteytyy ensiksi 2 g cis/trans suhteen ollessa 1:4, sitten emäliuoksesta 5,25 g cis/trans-suhteen ollessa 1:10. Viimeksimainittu kiteytetään uudelleen vielä kerran metanolista ja saadaan sitten 4,2 g, joka koostuu 93 %:sesti trans-muodosta, so. 4-/trans- 5-(p-metoksifenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyli7-pyridiini-di-hydrokloridista (sp. 227-229°C).

B. Lähtöaineen valmistus: Lähtöaine valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti.

Esimerkki 18 A. 9,5 g:aan 2-(5,5-dimetyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli)-pvridiiniä, liuotettu 50 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 1,5 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan yli yön typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään edelleen 0,5 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan vielä kerran 4 tunnin ajan. Lopuksi haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, liuotetaan veteen ja uutetaan metylee-nikloridilla. Sen jälkeen kun kuivattu orgaaninen faasi on haihdutettu alennetussa paineessa jää jäljelle keltainen öljy, joka liuotetaan etanolipitoiseen suolahappoon. Eeeterin lisäyksen jälkeen kiteytyy siitä yön aikana 8,3 g 2-(cis-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyy-li)-pyridiini-dihydrokloridi (sp. 232-235°C).

B. Lähtöaineen valmistus: 9,5 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriiniä ja 12 g vasta tislattua 2-vinyylipyridiiniä säteilytetään 2 litrassa bentseeniä 7 tunnin ajan esimerkissä 5 ilmoitetuissa olosuhteissa. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa liuotetaan jäännös 400 ml:aan n-pentaania ja poistetaan väri aktiivihiilellä. -18°C:ssa kiteytyy 48 tunnin kuluttua 12,5 g raakatuotetta. Tämä kiteytetään 'v^rll°nr' ^-oentaani s to/pienestä määrästä bentseeniä. Saadaan 10,3 g V A— / ·_/ 2-(5,5-dimetyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli)-pyridiiniä (sp.l01~102°C).

Esimerkki 19 A. Liuokseen, jossa on 7,5 g 4-/5,5-dimetyyli-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -l-pyrrolin-4-yyli]7-pyridiiniä 75 mlrssa metanolia lisätään sekoittaen 1,6 g natriumboorihydridiä. 2 tunnin kuluttua lisätään vielä kerran 1,6 g natriumboorihydridiä siihen ja annetaan reagoida edelleen 2 tunnin ajan. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kolme kertaa etikkahappoetyyli-esterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös asetetaan 10-kertaiseen määrään kieselgeeliä ja eluoidaan käyttäen bentseeni/-eetteri/petrolieetteri (alhaalla kiehuva) /CK^Cl^Tinetanoli/etikka-happoetyyliesteriä (1:1:1:1:2:2) ja saadaan etikkahappoetyyliesteri/iso-propyylieetterillä kiteyttämisen jälkeen 4 g 4-/cis-2,2-dimetyyli-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3-pyrrolidinyyli/-pyridiiniä, sp. 96-97°C. Oksalaatilla, joka on kiteytetty uudelleen metanoli/eetteristä, on sulamispisteenä 210-212°C.

Esimerkki 20 A. Liuokseen, jossa on 5,1 g 4-</trans-2,2-dimetyyli-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3-pyrrolidinyyli7~pyridiiniä 50 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään 30 ml natriumhypokloriittia (CI2 = 10 %). Sekoittaen kuumennetaan 2 tunnin ajan 50°C:ssa. Lisätään vielä 10 ml natriumhypokloriittia ja annetaan reagoida 2 tuntia. Sen jälkeen kun on vielä kerran lisätty 10 ml natriumhypokloriittia ja annettu reagoida edelleen 2 tunnin ajan, lisätään reaktioseokseen vettä, uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 6,2 g raakaa 4-/trans-l-kloori-2,2-dimetyyli-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -3-pyrrolidinyyli7~pyridiiniä.

9,8 g:aan 4-/trans-l-kloori-2,2-dimetyyli-5-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -3-pyrrolidinyyli7-pyridiiniä lisätään 52 ml natriumetylaatti-liuosta (10 g natriumia 100 ml metanolia kohden) ja kuumennetaan 3 tunnin ajan 50°C:ssa. Sitten lisätään vettä, uutetaan kolme kertaa etikkahappoetyyliesterillä, pestään orgaaninen faasi vedellä kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksenä kiteytetään etikkahappoetyyliesteri/isopropyylieetteriliä 6,7 g 4-(5,5-dimetyyli-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -l-pyrrolin-4-yyli) -pyridiiniä, sp. 143-144°C. Tämä yhdiste pelkistetään, kuten'esimerkissä 19 kuvattiin, natriumboorihydridillä vastaavaksi cis-pyrrolidinyyliyhdisteeksi. Tämä esimerkki osoittaa täten trans-pyrrolidiinin isomerisoinnin pyrroliinin kautta vastaavaksi cis-pyrrolidiiniksi.

62298 22

Esimerkki 21 A. Liuokseen, jossa on 1,85 g 4-/2-(p-aminofenyyli)-5,5-dimetyy-1i-1-pyrro1in-4-yyIi/-pyr i ö i i n i ä 18,5 mlrssa metanolia lisätään 0,55 g n.atrircnboorihydridiä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, Sitten lisätään vielä kerran 0,55 g r.atriumboorihydridiä ja annetaan, seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan alennetussa paineessa, liuotetaan jäännös veteen ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuote (1,6 g) kromatografioidaan kieseigeelillä käyttäen kloroformi/metanoli/etyyliasetaatti/ammoniakkia (60:10:2:1). Saadusta aineesta on tuloksena eetterillä kiteyttämisen jälkeen 0,6 g 4-/cis-5-(p-aminofenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyli/-pyridiiniä, jonka sp. on 119-120°C. Trihydrokloridilla, joka on kiteytetty uudelleen metanoli/eetteristä on sulamispisteenä 223-226°C.

?. Lähtöaineen valmistus:

Liuokseen, jossa on 18,0 g 4-metyyli-4,4'-dinitro-3-(4-pyridyyli} -valerofenonia 500 ml:ssa jääetikkaa lisätään sekoittaen 18 g sinkki-oöiyä. 1 tunnin kuluttua lisätään vielä kerran 18 g sinkkipölyä ja annetaan reagoida yli yön edelleen. Sitten suodatetaan, pestään suodoskakku 1airnennetul1a etikkahapolla ja haihdutetaan suodos alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään laimennettua ammoniakkiliuosta ja uutetaan otikkahappoetyyliesterillä. Kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan aiennetussa paineessa ja saadaan 14,3 g jäännöstä, johon lisätään seos, jossa on 70 ml etikkahappoanhydridiä ja 35 ml pyridiinia. 1 tunnin kuluttua suodatetaan muodostuneet kiteet ja pestään ne etikkahappoetyy-liesterillä. Saadaan 9,6 g 4'-/5,5-dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-1-pyrrolin-2-yyli7asetanilidia, joka kiteytetään uudelleen metanolista: 7,5 g sp. 227-228°C. 5,8 g:aan 4 *-/5,5-dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-l-pyrrolin-2-yyli/-asetanilidia lisätään liuos, jossa on 5,8 g kaliumhydrcksidia 58 niissä etanolia ja kuumennetaan 5 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä, saadut kiteet suodatetaan ja ne pestään hyvin vedellä. Kuivattu aine kiteytetään metanoli/eetteristä uudelleen ja saadaan 2,5 g 4-/2-(p-aminofenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä, jonka sp. on 175-178°C. Hydrokloridilla, joka on kiteytetty uudelleen metanoli/eette-ristä on sulamispisteenä 290-300°C.

Esimerkki 22

Liuosta, jossa on 3,1 g 4’-/5,5-dimetvyii-4-(4-pyridyyli)-1-pyrrolin-2-yvii/-asetanilidia ICO r.i : :·-ο jääot 1 k k e a ’·; - - v m o n n e t a c. n sekoittaen 50°o-^c;a. Lisäkään 3,1 g sinkkipölyä ja annetaan reagoida 1 tunnin 62298 23 ajan. Sitten lisätään vielä kerran 3,1 g sinkkipölyä ja annetaan reagoida edelleen 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Annetaan reaktioseoksen jäähtyä, suodatetaan ja pestään suodatinjäännös vedellä. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään vettä. Saatetaan alkaliseksi ammoniakilla ja uutetaan kolme kertaa etikkahappoetyylieste-rilla. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään eetteripitoista suolahappoa ja kiteytetään uudelleen etanoli/asetonista: 2,1 g trans-4 '~/_5,5-dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-2-pyrrolidinyyli/-asetanilidi-hydrokloridia, sp. 248-249°C (hajoten).

0,18 g:aan 4'-/trans-5,5-dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-2-pyrrolidi-nyyli/asetanilidia lisätään liuos, jossa on 0,18 g kaliumhydroksidia 1,8 mlrssa etanolia ja keitetään paluujäähdyttäen 48 tunnin ajan. Sitten haihdutetaan reaktioseos alennetussa paineessa, lisätään jäännökseen vettä, uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen (0,15 g) lisätään eetteripitoista HCl:ää ja kiteytetään etanoli/eetteril- lä: 0,1 g 4-/trans-5-(p-aminofenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyli7- pyridiini-trihydrokloridia, jonka sp. on 240-242°C.

Esimerkki 23 2,83 g 4-/cis-5-(p-metoksifenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyy-li^-pyridiiniä (rasemaatti) ja 250 g (+)-kamferi-10β -sulfonihappo-mono-hydraattia keitetään seoksessa, jossa on 80 ml bentseeniä ja 10 ml asetonia muutaman minuutin ajan paluujäähdyttäen. Kiehuvaan seokseen lisätään tipoittain metanolia, kunnes kaikki kiinteät aineosat on saatettu liuokseen. Huoneen lämpötilassa kiteytyy 16 tunnin sisällä 2,2 g suolaa vasemmalle kiertyvän emäksen kanssa värittöminä pitkinä neulasina. Suodatetaan ja pestään suodattimena käyttäen bentseeniä. Nyt hajotetaan kiteet natronlipeällä ja vapaa emäs erotetaan uuttamalla eetterillä. Eetterifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy vapautetaan suurvakuumissa huoneenlämpötilassa tähteeksi jääneestä liuottimesta. Emäksen optinen kiertyminen = ~64,7°C kloroformissa. Lopuksi liuotetaan öljy etanoli- pitoiseen suolahappoon. Tästä liuoksesta kiteytyy sen jälkeen kun on lisätty hieman eetteriä 2,4 g 4-/J3R,5S)-5-(p-metoksifenyyli)-2,2-dime-tyyli-3-pyrrolidinyyli7~pyridiini-dihydrokloridia, jonka sp. on 236°C.

Esimerkki 24 7 g 4- (cis-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyIi)-pyridiiniä (rasemaatti) ja 7 g (+)-kamferi-lO-9-sulfonihapoo-monohydraattia liuotetaan -‘'•-'an vasta tislattua asetoni triilia kiehumislämpötilassa.

62298 24

Annetaan seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja saadaan 6,5 g valkoisia neulasia, joista vapautetaan natronlipeällä emäs. Ravistellaan useita kertoja eetterillä, kuivataan eetterifaasi magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin. Jäljelle jää väritön öljy (2,8 g), optisen kierron ollessa /dv7D = ~72,7°C (CHCl^) . Tämä liuotetaan 30 ml:aan kiehuvaa n-fheksaania. Siitä kiteytyy 12 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa 1,8 g värittömiä kiteitä, optisen kierron ollessa /¾= 74,0°C (CHCl^). Liuotetaan etanolipitoiseen suolahappoon ja lisätään eetteriä, kiteytyy 2,0 g 4-/(3R,5S)-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli7-pyridiini-dihydrokloridia, jonka sp. on 244°C.

Esimerkki 25 A. 1,25 g 4-/(4R)-5,5-dimetyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli7- pyridiiniä liuotetaan 12,5 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 0,38 g natriumboorihydridiä ja annetaan reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään edelleen 0,38 g natriumboorihydridiä siihen ja annetaan seistä vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään jäännökseen vettä, ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutettaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään n-heksaa-nilla ja suodatetaan. Saadaan 0,6 g kiteitä; g g = -26°C (CHClg, c = 3) ja 0,7 g emäliuoksia; folJD = -74°C (CHClg, c = 7) . Nämä emäliuok-set kiteytetään heksaanilla ja saadaan 0,65 g kiteitä; /^(-/539 = ~78°C (CHC13, c = 3, sp. 78-80°C).

Saadussa tuotteessa on kysymys 4-//(3R,5S)-2,2-dimetyyli-5-fenyy-li-3-pyrrolidinyyli7-pyridiinistä.

B. Lähtöaineen valmistus:

Liuokseen, jossa on 57,5 g ras.-4-(5,5-dimetyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli)-pyridiiniä 920 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 34,5 g (-)-viinihappoa ja keitetään 30 minuutin ajan paluujäähdyttäen. Sitten jäähdytetään, kiteytetään jäähaudelämpötilassa ja suodatetaan. Saadut kiteet pestään pienellä määrällä kylmää etyyliasetaattia, ne kuivataan ja liuotetaan 500 ml:aan vettä. Sitten lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, kunnes pH = 8 ja annetaan vapautuneen emäksen kiteytyä. Saadut kiteet suodatetaan ja ne pestään vedellä. Lopuksi kiteet liuotetaan metyleenikloridiin, orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 21 g ainetta, jonka - -66°C, c = 4 (CHC1-,) . Emäliuoksiin (32,5 g) lisätään 325 ml jääetikkaa ja 13 ml kons. rikkihappoa ja kuumennetaan yli yön paluu-jäähdyttäen. Haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään v^+-tä jr. saatetaan natriumbikarbonaatilla alkaliseksi. Uutetaan 25 62298 kolme kertaa metyleenikloridilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös (31,5 g = 0°, c = 5 (CHCl^) liuotetaan 500 mlraan etyyliasetaattia, lisätään 19 g (-)-viinihappoa ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 30 minuutin ajan. Sitten jäähdytetään jäähauteessa ja annetaan kiteytyä. Suodatetut kiteet liuotetaan veteen, saatetaan kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella pH 8:ksi ja annetaan kiteytyä. Suodatetut kiteet liuotetaan metylee-nikloridiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 10 g ainetta, jonka /θζ_7ρ = “67°C} c = 8 (CHC13) . Kiteet (21 g, * “66°C; 10 g /ρ&Ώ - -67°C) yhdistetään ja lisätään eetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan: 8,5 g />(7D ~ "20°C, c = 2 (CHCl^) ja emäliuokset haihdutetaan: 21,5 g kiteitä = -90°C, c = 5 (CHC13)· Näihin kiteisiin lisätään jälleen eetteriä ja muodostuneet kiteet suodatetaan: 3,6 g /o(_7D = -40°C, c = 5 (CHC13). Haihdutetuista emäliuoksista saadaan 17 g kiteitä ZoC?D = -101°C, c = 7 (CHC13). Vielä kolme muuta emäliuosten kiteytystä antaa tulokseksi 7,3 g puhdasta 4-/4R(5,5-dimetyyli-2-fenyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiini, Zc>(7D = -151°C, c = 7 (CHC13), sp. 60-63°C.

Esimerkki 26 A. 104 g 4-/_(4R)-2-(p-metoksifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin- 4-yyli/-pyridiiniä liuotetaan 1 040 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 35 g platinaoksidia ja hydrataan. Sen jälkeen kun on otettu teoreettinen määrä vetyä, suodatetaan katalysaattori, pestään lämpimällä metano-lilla ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään eetteripitoista suolahappoa, kiteet suodatetaan ja pestään useita kertoja eetterillä. Sitten kiteytetään metanoli-eetteristä, kiteet suodatetaan, kuivataan alennetussa paineessa ja saadaan 103 g ainetta, sp. 209-211°C. Tämä hydrokloridi liuotetaan veteen, saatetaan kaliumkarbonaatilla alka- " liseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun uute on kuivattu ja haihdutettu saadaan4-/(3R,5S)-2,2-fimryyyli-5- (p-metoksifenyyli) -3-pyrrolidinyyli/-pyridiini, jonka 7K?d 88 “65,8°C (CHC13, c = 1).

B. Lähtöaineen valmistus: 148 g ras. 4-/2-(p-metoksifenyyli)-5,5- dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä liuotetaan 280 ml:aan asetonitriiliä ja 450 ml:aan etikkahappoetyy-liesteriä. Sitten lisätäänl50 g (+)-kamferisulfonihappoa ja kuumennetaan höyryhauteella, kunnes kaikki on saatettu liuokseen. Sitten jäähdytetään jäähauteessa, kunnes kiteytyminen alkaa ja annetaan kiteytyä 2,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kiteet suodatetaan ja pestään etikkahappo-etyyliesterillä. Kiteet liuotetaan veteen, liuos saatetaan kiinteällä kaliumkarbonaatilla alkaliseksi (pH 9)lopuksi annetaan kiteytyä. Suoda 26 62298 tetaan, pestään vedellä ja liuotetaan kiteet metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 21,2 g kiteitä, joiden /o^7D = -152°C (CHCl^, c = 5). Tällöin on kysymyksessä 4-/74R)-2-(p-metQksifenyyli)5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4**yyli7~pyridiini.

Enantiomeerien erotuksesta saadut emäliuokset haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja saatetaan kaliumkarbonaatilla alkaliseksi. Annetaan kiteytyä, sitten suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan kiteet metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 119 g kiteitä, joita keitetään 1 190 ml:ssa 6 %:sta etanolipitoista kalili-peätä yön yli paluujäähdyttäen ja typpiatmosfäärissä. Sitten haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään jäännökseen 1 litra vettä ja annetaan kiteytyä. Suodatetaan, pestään kiteet vedellä, liuotetaan ne sitten 1 litraan metyleenikloridia, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaanll7 g, = 0°C (CHCl^, c = 4). Tämä 117 g rasemaattia voidaan käyttää jälleen rasemaattilohkaisuun.

Esimerkki 27 A. 27,8 g 4-/(R)-5,5-dimetyyli-2-(2,4-ksylyyli) -1-pyrrolin-4-yyli7" pyridiiniä liuotetaan 278 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 10 g aktiivihiiltä ja 10 g platinaoksidia ja hydrataan. Sen jälkeen kun tarpeellinen määrä vetyä on otettu, suodatetaan, pestään hyvin kuumalla metanolil-la ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 27 g ainetta, johon lisätään eetteripätoista suolahappoa. Kiteet imusuodatetaan, ne pestään eetterillä ja kiteytetään metanoli-eetteristä uudelleen. Saadaan 24 g dihydrokloridia, sp. 210-214°C. Tämä liuotetaan veteen, saatetaan kaliumkarbonaatilla alkaliseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadun, amorfisen aineen = -77,8°C (CHCl^, c = 1) . On kysymys 4-/J3R,5S)-2,2-dimetyyli-5-(2,4- ksylyyli)-3-pyrrolidinyyli/-pyridiixiistä.

B. Lähtöaineen valmistus: 16,7 g ras. 4-/5,5-dimetyyli-2-(2,4-ksylyyli) -l-pyrrolin-4-yyli/-pyri-diiniä ja 9 g (-)-viinihappoa liuotetaan 167 ml:aan metanolia paluujäähdyttäen. Sitten annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja kiteytyä 2 tunnin aikana. Kiteet imusuodatetaan ja liuotetaan veteen. Natriumbikarbonaatilla saatetaan alkaliseksi, uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan ^4,8 g ainetta), jonka kierto on £°\7-q - -127°C (CHC13, c = 4). Saatu ainemäärä ja 2,6 g (-)-viinihappoa liuotetaan 48 ml:aan etanolia paluujäähdyttäen. Annetaan jäähtyä huoneen- 62298 27 lämpötilaan ja kiteytyä 2 tunnin aikana. Suodatetut kiteet liuotetaan veteen ja liuos saatetaan alkaliseksi natriumbikarbonaatilla. Uutetaan kolme kertaa kulloinkin 25 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 2,5 g 4-/(R)-5,5-dimetyyli-2-(2,4-ksylyyli)-l-pyrrolin-4-yyli7~pyridii-niä, jonka ,/ο(/0 =-172°C (CHCl^, c = 7), sp. 50-51°C. Hydrokloridi valmistetaan käsittelemällä eetteripitoisella suolahapolla. Sp. 235-239°C (metanoli-eetteri); /p(JD = -156°C (^0, c = 1) .Enantiomeerien erotuksesta saadut emä-liuokset liuotetaan veteen, saatetaan natriumbikarbonaatilla alkaliseksi ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 14 g ainetta, jota keitetään 140 ml:ssa jääetikkaa ja 5 ml:ssa konsentroitua rikkihappoa yön yli paluujäähdyttäen. Haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään jäännökseen vettä ja saatetaan kaliumkarbonaatilla alkaliseksi. Uutetaan 3 kertaa kulloinkin 150 ml:11a metyleenikloridia, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 14 g rasemaattia, jonka /o(7D - 0° (CHClg, c = 8). Tätä ainetta voidaan jälleen käyttää rasemaattilohkaisuun.

Esimerkki 28 20 g 4-(cis-2,2-dimetyyli-5-fenyyli-3-pyrrolidinyyli)-pyridiiniä (rasemaatti) liuotetaan jäähdyttäen (5-10°C) konsentroituun typpihappoon ja lisätään hitaasti 50 ml jäähdytettyä konsentroitua rikkihappoa. Sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan 10-15°C:ssa ja kaadetaan sitten jäihin. 3N natronlipeällä saatetaan samoin jäähdytyksen alaisena, ph-arvo 8-9:ksi ja uutetaan perusteellisesti metyleenikloridilla. Yhdistyneet uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesi-suihkuvakuumissa kuiviin. Saadaan 21 g seosta, jossa pyrrolidiinejä, joissa on para- ja meta-nitrofenyylisubstituentteja. Tämä seos liuotetaan 400 mitään lämmintä etanolia. Sen jälkeen kun on lisätty 25 ml konsentroitua suolahappoa ja hieman eetteriä kiteytyy 14 g dihydroklori-dien seosta (meta-nitrofenyyli: para-nitrofenyyli = 8:2). (Emäliuoksen edelleen käsittely katso alhaalla). 14 g g:sta saadaan fraktiokiteyttä-mällä etanolista 7 g 4-/cis-2,2-dimetyyli-5-(m-nitrofenyyli)-3-pyrroli-dinyyli/pyridiini-dihydrokloridia (rasemaatti), jonka sp. 229-232°C (hajoten). Ensimmäisen kiteytyksen emäliuos haihdutetaan kuiviin vesi-suihkuvakuumissa ja liuotetaan 2-propanoliin. Sen jälkeen kun on lisätty eetteriä kiteytyy 6 g 4-/cis-2,2-dimetyyli-5-(p-nitrofenyyli)-3-pyrrolidinyyli7pyridiini-dihydrokloridia (rasemaatti), jonka sp. 195-205°C (hajoten).

62298 28

Esimerkki 29 36 g 4-/cis-2,2-dimetyyli-5-(4-metoksifenyyli)-3-pyrrolidinyyli7-pyridiiniä (rasemaatti) liuotetaan jäähdyttäen (5-10°C) 60 ml:aan konsentroitua typpihappoa ja lisätään hitaasti 60 ml jäähdytettyä konsentroitua rikkihappoa. Sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan 10-15°C:ssa ja kaadetaan sitten jäihin. 3N natronlipeällä saatetaan, samoin jäähdyttäen, pH-arvo 8-9:ksi ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Yhdistyneet eetteriuut-teet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkuva-kuumissa. Jäännös liuotetaan lämpimään metanoliin. Sen jälkeen kun on lisätty 45 ml konsentroitua suolahappoa ja hieman eetteriä kiteytyy 15 g 4-/cis-5-(4-metoksi-3-nitrofenyyli)-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyli7~ pyridiinidihydrokloridia, joka sulaa metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 223°C:ssa.

Esimerkki 30 140,2 g 4-72-(p-metoksifenyyli)-5,5-dimetyyli-l-pyrrolin-4-yyli7-pyridiiniä liuotetaan 1,5 litraan metanolia ja hydrataan katalysaattorilla, joka on saatu hydraamalla platinaoksidi metanolissa. Sen jälkeen kun on otettu 9 750 ml vetyä, lisätään 30 ml jääetikkaa. Hydrataan edelleen kunnes on otettu yhteensä 1,3 litraa vetyä, lisätään sitten uudelleen 30 ml jääetikkaa, suodatetaan ja haihdutetaan 50°C:ssa/100 torrin paineessa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä ja ravistellaan 5 kertaa kulloinkin 100 ml:n eetterin kanssa. Eetterifaasit heitetään pois. Vesipitoinen liuos saatetaan alkaliseksi lisäämällä 250 ml konsentroitua ammoniakkia ja ravistellaan sitten 3 kertaa kulloinkin 250 ml :11a mety-leenikloridia. Yhdistyneet metyleenikloridifaasit pestään 500 ml :11a vettä ja sitten ravistellaan 340 ml :11a 3N suolahappoa. Vesipitoista faasia ravistellaan 300 ml :11a metyleenikloridia ja sitten tiivistetään alennetussa paineessa, kunnes alkaa kiteytyminen (noin 250 g kide/neste-seosta). Sitten lisätään 100 ml vettä ja liuotetaan lämmittäen. Nyt lisätään 350 ml asetonia, kunnes alkaa samentuminen ja pidetään yli yön jääkaapissa. Suodatetaan ja pestään jääkylmällä asetoni-vesi (2:1)-seoksella. Kiteet liuotetaan uudelleen 150 ml:aan vettä kuumana ja sen jälkeen kun on lisätty 350 ml asetonia kiteytetään jääkaapissa. Suodatetaan ja kuivataan 5 tuntia 60°C:ssa/12 torrin paineessa ja saadaan 150 g 4-/5-(p-metoksifenyyli-2,2-dimetyyli-3-pyrrolidinyyii7-pyridiini-dihydrokloridi-trihydraattia.

Esimerkki 31 A. Liuokseen, jossa on 3,4 g 4-/trans-5-etyyli-2-(p-metoksifenyyli) -l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä 40 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 2 g natriumboorihydridiä ja seosta sekoitetaan typpiatmosfäa- 62298 29 rissa 14 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan veteen ja tehdään vahvan emäksiseksi natriumhydroksi-dilla. Nyt uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 4-/2-β-etyyli-5- Y-(p-metoksifenyyli)-3-^-pyrrolidinyyli/-pyrid-iniä, jonka etanoli/n-heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 231°C:ssa.

B. Lähtöaineen 4-/trans-5-etyvli-2-(p-metoksifenyyli)-1-pyrrolin- 4-yyli/-pyrldiinln valmistus; 30 g 4-nitro-3-(metoksifenvyli)-kaprofenonia liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml etanolia ja 120 ml muurahaishappoa. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen 6 tunnin kuluessa annoksittain 26 g sinkkipölyä ja reaktiolämpötila pidetään 35°C:ssa. Sen jälkeen sinkkiliete suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa lähes kuiviin. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä, pH säädetään laimealla vesipitoisella suolahapolla l:ksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen pH säädetään 3-n natriumhydroksidilla 2:ksi ja uutetaan uudelleen metyleenikloridilla jne., kunnes pH on 5. Liuosten uutosten, joiden pH on 3-5, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään ensin natriumhydroksidilla, sitten vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Kun liuotin on haihdutettu alennetussa paineessa, jää jäljelle öljy, joka liuotetaan pieneen määrään asetonia. -18°C:ssa siitä kiteytyy trans-4-/2 '-(p-metok-sifenyyli-5’-etyyli-l'-pyrrolin-4'-yyli7pyridiini-l‘-oksidia, joka erotetaan suodattamalla. Suodos yhdistetään metyleenikloridiuutoksista, joiden pH on 6-9, saatuun öljyyn, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja jäännös joka tislataan 194°C:ssa ja 0,005 torrin paineessa. Tislauksesta saadaan 4-/trans-5-etyyli-2-(p-metoksifenyyli)-l-pyrrolin-4-yyli/-pyridiiniä öljynä, joka liuotetaan sykloheksaaniin. Tästä liuoksesta kiteytyy tuote, jonka sulamispiste on tällöin 81°C.

Claims (2)

30 6 2 2 9 8 Patenttiva a t i rauk s e t

1. Analogiamenetelmä analgeetteina käyttökelpoisten 4-(5-fenvy~ li— 's " 'I'y.rrolidinyyli)-pyridiini johdannaisten, joilla on yleinen kaava I R<V~1 R3—r) 12 ·> jossa R on pyridyylitähde, R on vety, tai alempi alkyyli, RJ on vety, alempi alkyyli tai bentsyyli ja R^ on fenyylitähde, joka voi olla substituoitu yhden tai useamman kerran halogeenilla, alemmalla alkyy.Iillä, alemmalla alkoksilla, nitrolla tai aminolla, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu, siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on vety, a) pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kahva’-II, Ö p/' --cl--CI’2 °2N\^ li h 11 R2 / N.S jossa fenyyiitähteessä mahdollisesti oleva aminoryhmä on suojattu, ja lohkaistaan mahdollisesti läsnäoleva suojatun amincryhmän suoja-ryhmä , tai k) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava III, ’ 'j]—I . ,χτ* ..... P e 31 62298 tai, joka on kaavan III mukaisen yhdisteen N-oksidi, ja 3 c) näin saatuun kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R on vety, liitetään mahdollisesti alempi alkyylitähde tai bentsyylitähde, 4 mahdollisesti nitrataan fenyylitähde R , muutetaan saatu emäs mahdollisesti happoadditiosuolaksi, erotetaan mahdollisesti saatu cis- ja trans-isomeerien seos mahdollisesti ja isomerisoidaan mahdollisesti ei-haluttu isomeeri yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kautta ja lohkaistaan saatu rasemaatti mahdollisesti optisiksi antipodeiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-,/5-(p-metoksifenyyli) -2,2-dimetyyli-3-pyrro-lidinyyli/-pyridiiniä tai sen happoadditiosuolaa, erityisesti cis-muodossa. 62298 32 Analogiförfarande för framställning av säsom analget använd-bara 4-(5-fenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridinderivat med den allmänna formeln I K"V-n' • 4 3 1 · R -W J-R I R2 ^JR2 1 λ väri Rx är en pyridylrest, R^ är väte eller en lägre alkyl, Rx är väte, 4 en lägre alkyl eller bensyl och R är fenylrest, som kan vara en eller flera ganger substituerad med en halogen, en lägre alkyl, en lägre alkoxi, nitro eller en amino, jämte syraadditionssalter därav, känneteckna t därav, att för framställande av en förenino 3 med formeln I, väri R är väte a) man reducerar en förening med den allmänna formeln II 0 4 il R -C-en., °2N\^ CH-R1 11 RS// \<2 väri en Λ fenylresten R4 ever-tuellt föreliggande aminogrupp är skyidaö, och avspjälker skyddsgruppen för en eventuellt föreliggande skyddad aminogrupp, eller b) reducerar en förening med den allmänna formeln ITT _, η I» , ui t<L__ K, eller en N-cxid av en förening med formeln III, och c) f en s 3lunda ex*hallcn förening med formeln I, väri R betyder väte, eveutuel.lt·.