PL101913B1 - A method of producing new derivatives of pyridine - Google Patents
A method of producing new derivatives of pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL101913B1 PL101913B1 PL1976187348A PL18734876A PL101913B1 PL 101913 B1 PL101913 B1 PL 101913B1 PL 1976187348 A PL1976187348 A PL 1976187348A PL 18734876 A PL18734876 A PL 18734876A PL 101913 B1 PL101913 B1 PL 101913B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridine
- dimethyl
- solution
- ether
- dissolved
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydyny o ogólnym wzorze 1,
w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R4 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie
jedno- lub wielopodstawiony chlorowcem nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, lub grupa
nitrowa, przy czym rodnik fenylowy moze zawierac najwyzej jedna grupe nitrowa oraz ich soli addycyjnych
zkwasami. ' v
Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami polega
na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a R4' oznacza rodnik
fenylowy ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilowym lub nizsza grupa
alkoksylowa, albo N-tlenek takiego zwiazku poddaje sie redukcji, korzystnie na drodze katalitycznej za pomoca
katalizatorów z metalu szlachetnego, takich jak platyna, za pomoca niklu Raneya, za pomoca wodoru in statu
nascendj, na przyklad za pomoca cynku i lodowatego kwasu octowego, wzglednie za pomoca kompleksowych
wodorków, po czym w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy
podstawiony grupa nitrowa, nitruje sie rodnik fenylowy R4/, po czym otrzymany produkt wyodrebnia sie
w postaci mieszaniny izomerów cis- trans albo jako izomer cis lub izomer trans, albo jako racemat albo w postaci
optycznego antypodu i ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Do nizszych rodników alkilowych zaliczaja sie prostolancuchowe lub rozgalezione rodniki alkilowe
o najwyzej 7 atomach wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy
heptylowy, przy czym korzystny jest rodnik metylowy.
Sposród chlorowcowych atomów fluoru, chloru, bromu i jodu korzystnym jest chlor.
. Do nizszych grup alkoksylowych zaliczaja sie grupy o 1—7 atomach wegla, takie jak grupa metoksylowa,
atoksylowa, propoksylowa, butoksylowa i tym podobne, przy czym korzystna jest grupa metoksylowa.
Zwiazki o wzorze 1 posiadaja dwa zasadowe atomy azotu i odpowiednio do tego moga tworzyc sole
addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, takimi jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy,2 101 913
kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy i tym
podobne, przy czym szczególnie korzystne sa dwuchlorowodorki.
Sole zwiazków o wzorze 1 moga równiez wystepowac w postaci uwodnionej, np. w postaci swych jedno-
lub wielowodzianów, takich jak trójwodziany.
W celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1 redukuje sie zwiazki o wzorze 2. Redukcje te mozna prowadzic
katalitycznie, za pomoca katalizatorów z metali szlachetnych, np. za pomoca platyny, lub za pomoca niklowych
katalizatorów Raney'a i w tym ostatnim przypadku korzystnie pod podwyzszonym cisnieniem, np. pod
cisnieniem wiecej niz 2 atmosfer. Podczas przeprowadzania redukcji za pomoca omówionych srodków redukcyj¬
nych tworza sie produkty o wzorze 1 przewaznie (w ilosci w przyblizeniu powyzej 90%) w postaci izomeru cis.
Redukcje zwiazków o wzorze 2 mozna tez prowadzic za pomoca wodoru in statu nascendi, wytworzonego
dzialaniem kwasów na metale. Wodór mozna uzyskiwac przy tym np. dzialajac lodowatym kwasem octowym na
cynk, zwlaszcza na pyl cynkowy, lub na zelazo, zwlaszcza na sproszkowane zelazo. Redukcje cynkiem
wzglednie zelazem i kwasem mozna prowadzic w temperaturze okolo 0—80°C, korzystnie w temperaturze okolo
60°C. Przy tego rodzaju redukcji otrzymuje sie koncowe produkty o wzorze 1 przewaznie w konfiguracji -trans.
Redukcje zwiazków o wzorze 2 mozna prowadzic takze za. pomoca wodoru i niklu Raney'a lub za pomoca
cyny i kwasu octowego lodowatego, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Redukcje
zwiazków o wzorze 2 mozna tez prowadzic za pomoca kompleksowych wodorków, takich jak borowodorek
sodowy lub wodorek litowoglinowy.
W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których R4 oznacza rodnik fenylowy podstawiony
grupa nitrowa, to te grupe nitrowa nastepczo wprowadza sie do rodnika fenylowego. Mozna to przeprowadzic za
pomoca srodka nitrujacego, takiego jak kwas azotowy, przy czym korzystnie postepuje sie tak, ze nitrowanie
prowadzi sie za pomoca mieszaniny stezonego kwasu azotowego i stezonego kwasu siarkowego, korzystnie
stosujac chlodzenie. Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymywac z tych zwiazków
zadajac je odpowiednimi kwasami.
Ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów cis i trans produktów koncowych o wzorze 1 mozna w razie
potrzeby rozdzielic na poszczególne izomery, np. droga krystalizacji frakcjonowanej. Szczególnie korzystne sa
izomery cis. Otrzymany przy tym niepozadany izomer mozna w razie potrzeby poprzez zwiazek o wzorze 2
izomeryzowac, a izomeryzacje te mozna prowadzic zarówno z mieszanina izomerów, jak i po rozdzieleniu tej
mieszaniny. Izomeryzacja ta polega na odwodornieniu i kolejno nastepujacym uwodornieniu. Odwodornienie
mozna prowadzic np. na drodze N-chlorowcowania, zwlaszcza N-chlorowania (np. za pomoca podchlorynu
metalu alkalicznego) i nastepnego odszczepiania chlorowcowodoru za pomoca zasady, np. za pomoca metanólanu
sodowego. Tak otrzymana piroline o wzorze 2 redukuje sie wedlug omówionych wyzej danych do oczekiwanego
izomeru o wzorze 1. Otrzymany racemat mozna rozszczepiac na antypody optyczne np. stosujac optycznie
czynne kwasy, takie jak kwas dwubenzoilowinowy, kwas kamforosulfonowy i tym podobne. Korzystne sa
lewoskretne antypody (3R, 5S).
Korzystne zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie, gdy stosuje sie substrat, w którym oba podstawniki R2
stanowia rodniki metylowe. Korzystne jest ponadto stosowanie substratu, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy
lub rodnik fenylowy podstawiony grupa metoksylowa lub chlorem.
Substraty o wzorze 2 oraz ich zole addycyjne z kwasami i ich N-tlenki mozna otrzymac w ten sposób, ze
zwiazek o wzorze 3, w którym R2 i R4^ maja znaczenie wyzej podane, cyklizuje sie w warunkach redukujacych,
albo azyryne o wzorze 4, w którym R2 i R4' maja znaczenie wyzej podane, razem z 4-winylopirydyna o wzorze 5
napromieniowuje sie swiatfem nadfioletowym i otrzymany zwiazek o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza sie
w sól addycyjna z kwasem lub N-tlenek, a otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na antypody optyczne.
Redukujaca, cyklizacje zwiazku o wzorze 3 mozna prowadzic za pomoca cyny i kwasu octowego
lodowatego, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, albo tez za pomoca wodoru i niklu
Raney'a. W zaleznosci od warunków reakcji otrzymuje sie przy tym zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiedni
N-tlenek.
Redukujaca cyklizacja zwiazków o wzorze 3 do zwiazków o wzorze 2 moze zachodzic tez w okreslonych
warunkach reakcji za pomoca cynku i kwasu octowego lodowatego, a przy tym, jezeli nalezy zapobiec daiszej
redukcji do zwiazków o wzorze 1 nalezy stosowac mala ilosc cynku i krótki czas trwania reakcji, w przeciwnym
wypadku uzyskuje sie bezposrednio zwiazki ó wzorze 1.
Substraty stosowane do wytwarzania zwiazków o wzorze 2, a mianowicie zwiazki o wzorze 3, azyryny
o wzorze 4, jak równiez 4-winylopirydyny o wzorze 5 naleza do znanej grupy zwiazków.
Nadfioletowe napromieniowywanie mieszaniny zwiazków o wzorach 4 i 5 prowadzi sie korzystnie w srodo¬
wisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, dioksan, heksan, chlorek metylenu lub tym podobne.
Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej, przy czym nalezy w miare
mozliwosci unikac temperatury wyzszej niz 40°C.101 913 3
Napromieniowywanie zachodzi korzystnie z wykluczeniem dostepu dwutlenku wegla, zwlaszcza w atmosf¬
erze gazu obojetnego, np. azotu lub argonu.
Jako zródlo swiatla nadfioletowego stosuje sie korzystnie takie, które wypromieniowuje swiatlo
o dlugosci fali okolo 300-365 nm. Szczególnie korzystne jest stosowanie swiatla nadfioletowego o dlugosci fali
okolo 300-330 nm.
Swiatlo odpowiednie do takiego napromieniowywanie mozna uzyskac np. za pomoca rteciowej lampy
wysokopreznej o mocy 2000 W zaopatrzonej w filtr z siarczanu miedziowego (35 g siarczanu miedziowego na 1
litr wody; grubosc warstwy 1 cm) lub w filtr pyreksowy.
Zwiazki o wzorze 2 mozna w znany sposób przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami lub w N-tlenki.
N-tlenki mozna otrzymac np. dzialajac na zwiazki o wzorze 2 kwasami nadtlenowymi lub nadtlenkiem wodoru.
Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja dzialanie farmakodynamiczne i stad tez moga
byc stosowane jako substanq'e czynne w preparatach farmaceutycznych. Wskazane zwiazki moga znalezc
zastosowanie jako srodki lecznicze w postaci farmaceutycznych preparatów zawierajacych je w mieszaninie
z odpowiednim do podawania dojelitowego i pozajelitowego obojetnym nosnikiem organicznym lub nieorganicz¬
nym, takim jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, guma glikole
polialkilenowe, wazelina, ftp. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej, np. jako tabletki,
drazetki, czopki, kapsulki, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje, Ewentualnie sa one
wyjalawiane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub
emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub substancje buforowe. Preparaty te moga zawierac równiez
dodatkowo inne, cenne substancje terapeutyczne.
Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja dzialanie przeciwbólowe nie prowadzace do
lekomanii. Mozna je zatem stosowac do usmierzania bólu. Itak np. racemiczny dwuchlorowodorek 4-/cis-2,2-
-dwumetylo-5 fenylo-3-pirolWynylo/-pirydyny w tescie Writhing'a po podaniu myszom per os wykazuje wartosc
ED50 równa 47 (po 30 minutach) lub równa 79 (po 60 minutach) mg/kg. Toksycznosc tej substancji wynosi na
myszach 103 mg/kg, a na szczurach 212 mg/kg (toksycznosc 5-dniowa). W tescie goracej plytki stwierdzono dla
tej substancji wartosc EDs0 równa 96 (po 30 minutach) lub równa 76 (po 60 minutach).
W ponizszej tablicy podane sa wyniki testu Writhinga dla innych zwiazków o wzorze 1. Badane zwiazki
przedstawione sa wzorem 6, w którym znaczenia podstawników podane sa w tablicy.
Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami jako czynne substancje
przeciwbólowe mozna podawac ludziom w dawkach jednostkowych okolo 50-200 mg 1-3 razy dziennie.
Korzystne jest podawanie doustne.
Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.
Przyklad I. Do roztworu 22,3 g 4-metylo-4-nitro-3 /4-pirydylo/-walerofenonu w 900 ml kwasu
octowego lodowatego mieszajac dodaje sie trzykrotnie w 30 minutowych odstepach po 20 g pylu cynkowego.
Calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godziny, odsacza, pozostalosc przemywa sie woda a przesacz odparowuje sie
pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie wodnym roztworem weglanu potasowego i ekstrahuje
chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Za
pomoca octanu etylowego i eteru izopropylowego krystalizuje sie 13,8 g zasady, która zadaje sie 110 mj 1 n HCI.
Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu eta-
nol-aceton, otrzymujac 16 7 g krystalicznego dwuchlorowodprku trans-472,2-dwumetylo-5 fenylo-3iairolidyny-
loApirydyny, rozJ
Przyklad II. Roztwór 34g 3', 4', 5'-trójmetoksy-4-metylo-4 nitro-374-pirydylo/-walerofenonu
w 340 ml kwasu octowego lodowatego mieszajac ogrzewa s\a w temperaturze 50-60°C. Do roztworu dodaje sie
porcjami 34 g pylu cynkowego, pozostawia w ciagu 1 godziny wstanie reakcji, dodaje nastepna porcje 34 g pylu
cynkowego, a po uplywie nastepnej godziny odsacza. Pozostalosc na saczku przemywa sie kwasem octowym
lodowatym, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie,
alkalizuje weglanem potasowym i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Warstwe organiczna przemywa sie
woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo-
wuje sie z eteru, otrzymujac 12,5 g trans-4-[2,2 dwumety!o-573,4,5-trójmetoksyfenylo -3-pirolidynyloj-pirydyny
o temperaturze topnienia 117—119°C. Odpowiedni szczawian, po przekrystalizowaniu z metanolu, wykazuje
temperature topnienia 228-230°C (z rozkladem).
3', 4', 5'-trójmetoksy-4-metylo-4-nitro-3-/4-pirydylo/-walerofenon, stosowany jako substrat, mozna otrzy¬
mac w sposób podany nizej.
44 g 3*, 4', 5'-trójmetoksyacetofenonu i 440 ml wody mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 70°C i zadaje
,2 ml aldehydu izonikotynowego. Nastepnie trzykrotnie w odstepach co 30 minut dodaje sie porqami po 4 ml4 101913
6% roztworu wodorotlenku sodowego w mieszaninie woda-metanol (2:1). Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie
wciagu nocy w temperaturze 70°C, chlodzi na lazni lodowej,a otrzymane krysztaly odsacza sie. Przemywa sie
je etanolem i eterem, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 124—127°C w ilosci 35 g. Po przekrystali¬
zowaniu z ukladu metanol-eter otrzymuje sie 28 5 g substancji o temperaturze topnienia 128-*130°C, Lugi
macierzyste odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w octanie etylowym, a warstwe organicz*
na przemywa sie dwukrotnie woda. Popluczyny ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylowym, a polaczone
warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc
chromatografuje sie na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego (za pomoca ukladu eter etylowy-dwuetyloamina
95:5), a po przekrystalizowaniu z ukladu etanol-eter otrzymuje sie dodatkowo 7g substancji o temperaturze
topnienia 127-129°C, uzyskujac lacznie 35,5 g 3', 4', 5'-trójmetoksy-3-/4-pirydylo/-akrylofenonu.
Roztwór 40 g 3', 4\ 5'-trójmetoksy-3-/4-pirydylo/-akrylofenonu i 74 g 2-nitropropanu w 270 ml etanolu
mieszajac ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do mieszaniny
wciagu 1 godziny wkrapla sie roztwór eta no Ianu sodowego (wytworzony z 1,35 g sodu i 27 ml etanolu)
i pozostawia nadal w ciagu pól godziny w stanie reakcji. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem,
pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje
pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu chloroform/eter, otrzymujac 47,2 g
3*, 4', 5'-trójmetoksy-4-metylo-4 nitro-3-/4-pirydylo/-walerofenonu o temperaturze topnienia 214-216°C.
Przyklad III. 17 g 4-[2-/m-metoksyfenyloA5,5-dwumetylo-1 pirolinylo-4]-pirydyny rozpuszcza sie
w 250 ml absolutnego etanolu i w atmosferze gazu obojetnego miesza razem z8g borowodorku sodowego
wciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie
w wodzie i ekstrahuje wyczerpujaco eterem. Warstwe eterowa, osuszona nad siarczanem magnezowym, odparo¬
wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w etanolowym roztworze kwasu solnego.
2 roztworu wciagu nocy krystalizuje 14 5 g dwuchlorowodorku 4-[cis-5-/m-metoksyfenylo/-2^dwumetylo-3-pi-
rolidynyloj-pirydyny o temperaturze topnienia 233°C (z rozkladem).
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
g 3-/m-metoksyfenyloA2,2 dwumetylo-2H-azyryny i 24 g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny
w 2 litrach absolutnego benzenu napromieniowuje sie w ciagu 11 godzin w atmosferze gazu obojetnego (azot lub
argon) w temperaturze pokojowej swiatlem ultrafioletowym z wysokopreznej lampy rteciowej o mocy 2000 W
z zastosowaniem filtru z siarczanu miedzi (35 g CuS04*6H20 w1 litrze wody) o grubosci warstwy 1 cm.
Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cenieniem do sucha i rozpuszcza w eterze. Czastki nierozpuszczalne
w eterze odsacza sie, a roztwór eterowy zadaje sie niewielka iloscia eteru dwuizopropylowego. W temperaturze
44°C wciagu nocy krystalizuje 25 g 4-[2-/m-metoksyfenylo/-5,5 dwumetylo-1-pirolinylo-4]-pirydyny o tempera¬
turze topnienia 112-113°C.
Przyklad IV. Roztwór 20 g 4-[2-/m-metoksyfenylo/-5,5-dwum8tylo-1 pirolinylo-4]-pirydyny
w 200 ml kwasu mrówkowego i 100 ml wody mieszajac w temperaturze od —5°C do 0°C zadaje sie dziesiecio¬
krotnie w odstepach co pól godziny porcjami po 8 g pylu cynkowego. Lacznie miesza sie wciagu 10 godzin,
zawiesine cynkowa odsacza sie, przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i mocno alkalizuje lugiem
sodowym do odczynu o wartosci pH = 12. Po ekstrakcji eterem otrzymuje sie 17,5 g zwiazku piroiidynowego
o stosunku izomerów cis/trans równym 1:4, Zwiazek ten rozpuszcza sie w metanolu i zadaje 25 ml stezonego
kwasu solnego. Calosc odparowuje sie pod zmniejszonym cenieniem do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie
w 60 ml metanolu w temperaturze wrzenia. 2 tak otrzymanego roztworu krystalizuje po ochlodzeniu 6,2 g
substancji o stosunku izomerów cis/trans równym 1:10. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 5,0 g
97% izomeru trans, to znaczy dwuchlorowodorku 4-[trans-5-/m-metoksyfenylo/ 2,2-dwumetylo-3 pirolidyny-
lo]-pirydyny o temperaturze topnienia 204—205°C.
Przyklad V. 55 g 4-/5,5-dwumetylo-2 fenylo-1-pirolinylo-4/ pirydyny rozpuszczacie w1 litrze
absolutnego etanolu i mieszajac w atmosferze gazu obojetnego w temperaturze pokojowej zadaje najpierw 20 g
borowodorku sodowego. Po uplywie 3 godzin dodaje sie ponownie 20 g borowodorku sodowego i miesza w ciagu
nocy. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie
w wodzie. Roztwór wyczerpujaco ekstrahuje sie chloroformem, warstwe chloroforowa suszy sie siarczanem
magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml eteru
dwuizopropylowego. W temperaturze -18°C krystalizuje z roztworu 46 g 4-/cis-2,2 dwumetylo-5-fenylo-3 piroll-
dynyloApirydyny o temperaturze topnienia 75-76°C.
46 g tak otrzymanej substancji rozpuszcza sie w metanolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego
do wyraznego odczynu kwasnego. Po dodaniu eteru dwuetylowego krystalizuje 47,4 g dwuchlorowodorku 4-/cis
2,2-dwumetylo-5-fenylo-3-pirolidynylo/-pirydyny a temperaturze topnienia 244°C,101913 5
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
12 g 2,2-dwumetylo-3-fenylo-2H-azyryny i 15 g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny w 2 litrach
absolutnego benzenu napromieniowuje sie wciagu 6,5 godziny w warunkach podanych w przykladzie III.
Brunatny olej, otrzymany jako pozostalosc po odparowaniu chromatografuje sie na zelu krzemionkowym
najpierw benzenem, nastepnie o coraz wyzszej zawartosci acetonu (az do stosunku, banzen-aceton 1:1).
Polaczone funkcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie
z n-heksanu, odbarwiajac zólto zabarwione roztwory weglem aktywnym. Otrzymuje sie 11 g 4-/5,5-dwumetylo-2
fenyk>1-pirolinylo-4/ pirydyny o temperaturze topnienia 90—92°C,
Tenostatni zwiazek mozna wytwarzac równiez w sposób nastepujacy:
Do roztworu 0,6 g 4-metylo-4-nitro-3-/4-pirydylo/ walerofenonu w 25 ml kwasu octowego lodowatego
mieszajac dodaje sie dwukrotnie w odstepach co 90 minut porcje po 0,6 g pylu cynkowego. Calosc pozostawia
sie w stanie reakcji jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym
cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwe
organiczna przemywa sie woda, po czym dwukrotnie roztworem octanu spdowego w kwasie octowym o wartosci
pH * 5 i nastepnie ponownie woda. Ostatnie popluczyny alkalizuje sie amoniakiem do odczynu o wartosci
pH f 8 i ekstrahuje jednokrotnie octanem etylowym. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem
sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (0,4 g) krystalizuje'sie dwukrotnie z eteru
izopropylowego, otrzymujac 0,2 g 4-/5,5-dwumetylo-2 fenylo:1iairolinylo-4/ pirydyny o temperaturze topnienia
98-99° C.
Przyklad VI, 18 g 4-[27p-chlorofeny|o/ 5,5-dwumetylo-1*pirolinylo-4] pirydyny rozpuszcza sie
w 300 ml absolutnego etanolu i razem z20g borowodorku sodowego miesza w atmosferze gazu obojetnego
wciagu 24godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym
cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór wyczerpujaco ekstrahuje sie chloroformem,
a oddzielona warstwe chloroformowa suszy sie siarczanem magnezowym. Po odparowaniu chloroformu pod
zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml metanolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu
solnego do odczynu wyraznie kwasnego. Po dodaniu eteru dwuetylowego krystalizuje 14,4g chlorowodorku
4-[cis-6-/p-chlorofenyloA2,2 dwumetylo-3-pirolidynyloj pirydyny o temperaturze topnienia 229°C.
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
28 g 3-/p-chlorofenylo/-2,2 dwumetylo-2H-azyryny i 28 g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny w 4
litrach absolutnego benzenu napromieniowuje sie wciagu 13 godzin w warunkach podanych w przykladzie III.
Z brunatnego oleju, otrzymanego jako pozostalosc po odparowaniu, oddestylowuje sie nieprzereagowana
4-winylopirydyne w temperaturze 41°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym
n-heksanie, a roztwór odbarwia sie weglem aktywnym. W temperaturze pokojowej krystalizuje 18,8 g
4-[2-/p-chlorofenylo/ 5,5-dwumetylo-1 pirolinylo-4]-pirydyny o temperaturze topnienia 97—98°C.
Przyklad VII. 18 g 4-[2-/p-metoksyfenylo/-5,5 dwurnetylo-pirolinyio-4] pirydyny rozpuszcza sie
w 300 ml absolutnego etanolu i razem z24g borowodorku sodowego miesza w atmosferze gazu obojetnego
wciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem,
pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i wyczerpujaco ekstrahuje chloroformem. Oddzielona warstwe chlorofor¬
mowa suszy sie siarczanem magnezowym i odparowuje ponownie pod zmniejszonym cisnieniem. Olej, otrzymany
jako pozostalosc, rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego do
odczynu wyraznie kwasnego. Po dodaniu eteru dwuetylowego krystalizuje 15,6 g chlorowodorku 4-{cis-5-/p-me-
toksyfenylo/-2,2 dwumetyio-3-piroiidynylo] pirydyny o temperaturze topnienia 215°C.
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
g 37p-metoksyfenylo/-2,2-dwumetylo-2H-azyryny j 18 g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny
napromieniowuje sie w 2 litrach absolutnego benzenu wciagu 8 godzin w warunkach podanych w przykladzie
III. Brunatny olej, otrzymany jako pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika, rozpuszcza sie w niewielkiej
ilosci cieplego acetonu. W temperaturze 4°C z tego roztworu krystalizuje 12 g 4-[2-/p-metoksyfenylo/-5,5
dwumetylo-1-pirolinylo-4] pirydyny o temperaturze topnienia 131°C,
Przyklad VIII. 24g 4-[2-/p-metylofenylo/-5,5 dwumetylo-1^piroliny}o-4] pirydyny rozpuszcza sie
w 750 ml absolutnego etanolu i razem z 24 g borowodorku sodowego miesza sie w atmosferze gazu obojetnego
w temperaturze pokojowej wciagu 24 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym
cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór ekstrahuje sie wyczerpujaco eterem, oddzielona
warstwe eterowa suszy sie siarczanem magnezowym, a eter odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego. Po dodaniu eteru6 101 913
krystalizuje chlorowodorek 4-[cis-5-/p-metylofenylo/-2,2 dwumety!o-3 pirolidynylo]-pirydyny o temperaturze
topnienia 242-243°C.
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
16 g 3-/p-metylofenylo/-2#2-dwumetylo-2H-azyryny i 26 g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny na-
promieniowuje sie wobec dodatku 0,05 g p-hydrochinonu w srodowisku 2 litrów absolutnego benzenu w ciagu 6
godzin w warunkach podanych w przykladzie III. Po odparowana roztworu pod zmniejszonym cisnieniem
otrzymuje sie jako pozostalosc brunatny olej, z którego w temperaturze 41—42°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg
óddestylowuje sie nadmiar 4-winylopirydyny. Pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci acetonu. Otrzyma¬
ny z tego roztworu surowy krystalizat chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu
benzen/aceton (95:5). Polaczone frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie pozostalosc
przekrystalizowuje sie dwukrotnie z n-heksanu, odbarwiajac roztwór weglem aktywnym. Otrzymuje sie 8,0 g
4-[2-/p-metyiofenyloA5,5 dwumetylo-1 pirolinylo-4] pirydyny o temperaturze topnienia 102°C.
Przyklad IX. 8 g 4-[2-/o-chlorofenylo/-5,5 dwumetylo-1-pirolinylo-4] pirydyny rozpuszcza sie
w 200 ml absolutnego etanolu i razem z4g borowodorku sodowego miesza sie w atmosferze gazu obojetnego
w temperaturze pokojowej wciagu nocy.' Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬
niem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i wyczerpujaco ekstrahuje Pterem. Warstwe eterowa, osuszona
siarczanem magnezowym, odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie
wetanólowym roztworze kwasu solnego. Po zadaniu eterem z roztworu krystalizuje wciagu 30 godzin 6,2g
racemicznego dwuchlorowodorku 4-[cis-5-/o-chlorofenylo/-2,2 dwumetylo-3-pirolidynylo] pirydyny o temperatu¬
rze topnienia 208-210°C>
Stosowany substrat moina otrzymac w sposób podany nizej.
15g 3Vo-chlorofenylo/-2,2-dwumetylo-2H-azyryny i20g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny na-
promieniowuje sie w srodowisku 2 litrów absolutnego benzenu w ciagu 5 godzin w warunkach podanych
w przykladzie III. Roztwór reakcyjny nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem a nadmiar 4-winylopi¬
rydyny óddestylowuje sie w temperaturze 37-60°C pod cisnieniem 1,3 mm Hg. Oleista pozostalosc chromato¬
grafuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu cykloheksan/aceton (7:3). Surowy produkt, otrzymany
z polaczonych frakcji, rozpuszcza sie w ukladzie n-pentan/aceton. W temperaturze —18°C z tego roztworu
krystalizuje 10 g 4-[2-/o-chlorofenylo/-5,5 dwumetylo-1-pirolinylo-4] pirydyny o temperaturze topnienia
60-61°C.
Przyklad X. 11 g 4-[2-/m-chlorofenylo/-5,5 dwumetylo-1-pirolinylo-4] pirydyny rozpuszcza sie
w 200 ml absolutnego etanolu i razem z 6g borowodorku sodowego miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze
pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie
i wyczerpujaco ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa, osuszona siarczanem magnezowym, odparowuje sie pod
zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie wetanólowym roztworze kwasu solnego.
Z roztworu tego w ciagu nocy krystalizuje 10 3 g dwuchlorowodorku 4-[cis-5-/m-chlorofenylo/-2,2 dwumetylo-3
pirolidynyloj-pirydyny o temperaturze topnienia 238°C (z rozkladem).
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
g 3-/m-chlorofenyloA2,2-dwufTietylo-2H-azyryny i20g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny na-
promieniowuje sie w srodowisku 2 litrów absolutnego benzenu wciagu 4 godzin w warunkach podanych
w przykladzie IIJ. Po zatezeniu roztworu reakcyjnego pod zmniejszonym cisnieniem óddestylowuje sie nadmiar
4-winylopirydyny w temperaturze 37°C pod cisnieniem 1 mm Hg, a oleista pozostalosc chromatografuje sie na
zelu krzemionkowym za pomoca ukladu cykloheksan/aceton (7:3). Surowy produkt, otrzymany z polaczonych
frakcji po odparowaniu rozpuszczalnika, krystalizuje sie z mieszaniny 200 ml eteru naftowego (frakcje o tempera¬
turze wrzenia 80-105°C) i 20 ml eteru dwuizopropylowego w temperaturze 4°C. Otrzymuje sie 17 g
4-[2-/m-chlorofenylo/-5,5 dwumetylo-1 -pirolinylo-4] pirydyny o temperaturze topnienia 97°C.
Przyklad XI. 15,5 g 4-/5,5
absolutnego etanolu i razem z 10g borowodorku sodowego miesza watomosferze gazu obojetnego wciagu 48
godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie
i wyczerpujaco ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa, osuszona siarczanem magnezowym, odparowuje sie pod
zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w etanolowym roztworze kwasu solnego.
Z roztworu tego w ciagu nocy krystalizuje 16,7 g dwuchlorowodorku 4-/cis-2,2-dwuetylo-5 fenylo-3-pirolidyny-
lo/ pirydyny o temperaturze topnienia 238~242°C.
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej.
g 2,2-dwuetylo-3-fenylo-2H-azyryny i 15 g swiezo przedestylowanej 4-winylopirydyny napromieniowuje
sie w srodowisku 2 litrów absolutnego benzenu w ciagu 4,25 godziny w warunkach podanych w przykladzie 11L
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem óddestylowuje sie oleista pozostalosc w tempera-101913 7
tur*9 169*C pod cisnieniem 0,3 mm Hg. Otrzymuje sie 15,5 g 4-/5,5-dwuetylo-2 fenylom -plrolinylo-4/-plrydyny
w postaci jasnozólto zabarwionego oleju.
Przyklad XII. Do roztworu 20g 4-[27p*metoksyfenylo/-5,5 dwumetylo-1-pirollny!o-4| pirydyny
w 200 ml kwasu mrówkowego i 100 ml wody mieszajac w temperaturze od -5°C do 0°C dodaje sie w odstepach
co pól godziny osmiokrotnie porcje po 6 g pylu cynkowego. Po uplywie 13 godzin zawiesine cynku oddziela sie,
a kwas mrówkowy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem moiliwie najdokladniej. Pozostalosc
zobojetnia sie roztworem sody do odczynu o wartosci pH « 7. Po ekstrakcji eterem otrzymuje sie 2 g substratu.
Nastepnie alkalizuje sie lugiem sodowym do odczynu o wartosci pH « 13-14 i ponownie ekstrahuje eterem. Po
odparowaniu tej warstwy eterowej otrzymana ptrolkJyna (14,6 g) stanowi mieszanine izomerów cis/trans
ó stosunku 1:4. Mieszanine te rozpuszcza sie w metanolu i zadaje stezonym roztworem kwasu solnego w ilosci
ml. Po dodaniu acetonu krystalizuje najpierw 2g substancji o stosunku izomerów cis/trans równym 1:4,
a nastepnie z lugów macierzystych 5,25 g produktu o stosunku izomerów cis/trans równym 1:10. Ten ostatni
produkt ponownie przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac 4,2 g produktu, skladajacego sie z 98%
izomeru trans, to znaczy z dwuchlorowodofku 4^trans45-/p-metok$yfenylo/-2,2 dwumetylo-3 pirolkJynylo]
pirydyny o temperaturze topnienia 227-229°C.
Stosowany substrat mozna otrzymac analogicznie jak w przykladzie VII.
Przyklad XIII. Roztwór 7,5 g 4-{5,5-dwumetylo-2-/3,4,5 trójmetoksyfenyloM pirolinylo4] pirydyny
w 75 ml metanolu mieszajac zadaje sie 1,6g borowodorku sodowego. Po uplywie 2 godzin dodaje sie ponownie
1,6 g borowodorku sodowego i pozostawia w ciagu dalszych 2 godzin w stanie reakcji. Nastepnie odparowuje sie
pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym.
Warstwe organiczna przemywa ,sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem. Pozostalosc wprowadza sie na 10-krotna ilosc zelu krzemionkowego ieluuje ukladem benzen-eter-
•eter naftowy (o niskiej temperaturze wrzenia) -Cr^C^nrietanol-octan etylowy (1:1:1:1 '2*2), otrzymujac po
krystalizacji z ukladu octan etylowy-eter izopropylowy 4g 4-[cis-2,2 dwumetylo-5-/3,4,5 trójmetoksyfenylo/-3-
-pirolidynylo] pirydyny o temperaturze topnienia 96-97°C. Szczawian po przekrystalizowaniu z ukladu meta-
nol-eter wykazuje temperature topnienia 210-212°C.
Przyklad XIV. Do roztworu 5,1 g 4-[trans-2,2 dwumetylo-573,4,5^trójmetoksyfenylo/-3 pirolidyny-
lo]-pirydyny w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie 30 ml podchlorynu sodowego (o 10% zawartosci Cl2).
Mieszajac ogrzewa sie calosc wciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Ponownie dodaje sie 10 ml podchlorynu
sodowego i pozostawia w stanie reakcji w ciag j 2 godzin. Po ponownym dodaniu 10 ml podchlorynu sodowego
i uplywie dalszych 2 godzin mieszanine reakcyjna zadaje sie woda, ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu,
warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem, otrzymujac 6,2 g surowej 4-[trans-1-chloro-2,2-dwumetylo-5-]3,4,5-trójmetoksyfenylo/3-pirolidynylo]
•pirydyny,
9,8 g 4-(trans-1-chloro-2f2-dwumetylo-5V3,4,5-trójmetoksyfenylo/ 3-pirolidynylol pirydyny zadaje sie
52 ml roztworu metanolanu sodowego (10 q sodu w 100 ml metanolu) i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperatu¬
rze 50°C. Nastepnie zadaje sie woda, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym, warstwe organiczna przemywa
sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali-
zowcije sie z ukladu octan etylowy/eter izopropylowy, otrzymujac 6,7 g 4-|5,5-dwumetylo-273,4,5-trójmetok$y«
fenylo/ 1-pirolinylo4)pirydyny o temperaturze topnienia 143—144°C. Zwiazek ten, analogicznie jak w przykla¬
dzie XIII, redukuje sie borowodorkiem sodowym do odpowiedniego zwiazku cis-pirolidynylowego. Przyklad ten
omawia zatem izomeryzacje trans-pirolidyny poprzez piroline w odpowiednia cis-pirolidync.
Przyklad XV. 2,83g racematu 4-[cis-5Vp*metoksyfenylo/ 2,2-dwumetylo-3-pirolidynylo]-pirydyny
i 2,50 g jednowodzianu kwasu ( + )-kamforosulfonowego«10f^ogrzewa sie w mieszaninie 80 ml benzenu i 10 ml
acetonu wciagu kilku minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wrzaca mieszanine zadaje sie
kroplami metanolu do chwili rozpuszczenia wszystkich skladników stalych. Wciagu 16 godzin w temperaturze
pokojowej wykrystalizowuje w postaci bezbarwnych dlugich igiel 2,2 g soli z lewoskretna zasada. Wówczas
krystalizat odsacza sie, na saczku przemywa benzenem i rozklada lugiem sodowym, a wolna zasade oddziela sie
na drodze ekstrakcji eterem. Warstwe eterowa suszy sie siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem, a jako pozostalosc otrzymany olej oczyszcza sie na drodze odpedzenia resztkowych ilosci rozpusz¬
czalnika w temperaturze pokojowej w wysokiej prózni. Zasada wykazuje skrecalnosc optyczna [a]o * —64,7°
w chloroformie, Olej rozpuszcza sie nastepnie w etanolowym roztworze kwasu solnego. Z roztworu tego po
dodaniu niewielkiej ilosci eteru krystalizuje 2,4 g dwuchlorowodorku 4-[/3R,5S/-57p-metoksyfenylo/ 2,2
metylo-3-pirolidynylo]-pirydyny o temperaturze topniania 236°C.
Przyklad XVI. 7g racematu 4-/cis-2,2-dwumetylo-5-fenylo^pirolidynylo/-pirydyny i 7 g jednowo¬
dzianu kwasu (+}4camforosulfonowego-10|8 rozpuszcza sie w 70 ml swiezo przedestylowanego acetonitrylu -8 101 913
w temperaturze wrzenia. Roztwór pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, otrzymujac 5,6 g
bialych igiel, z których za pomoca lugu sodowego uwalnia sie zasade. Wytrzasa sie ja kilkakrotnie z eterem,
warste eterowa suszy sie siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odparowuje sie. Jako pozostalosc otrzymuje
sie 2fi g bezbarwnego oleju o optycznej skrecalnosci [a]D - -72,7° (CHCI3). Olej ten rozpuszcza sie w 30 ml
wrzacego n-heksanu, z którego po uplywie 12 godzin w temperaturze pokojowej krystalizuje 1,8 g bezbarwnych
krysztalów o optycznej skrecalnosci \a]o - 74,0° {CHCI3). Krysztaly te rozpuszcza sie wetanolowVm
roztworze kwasu solnego i zadaje eterem, po czym krystalizuje 7,0 g dwuchlorowodorku 4-[/3R,5SA2,2-dwume-
tylo-5-fenylo-3- irolidynyloj-pirydyny o temperaturze topnienia 244°C.
Przyklad XVII. 1,25g 4-[/4R/-5,5-dwumetylo-2- feoylo-1-pirolinylo-4]-pirydyny rozpuszcza sie
w 12,5 ml metanolu. Do roztworu dodaje sie 0,38 g borowodorku sodowego i pozostawia w ciagu 2 godzin
w temperaturze pokojowej wstanie reakcji, nastepnie dodaje sie dalsza porcje 0,38 g borowodorku sodowego
i utrzymuje w temperaturze pokojowej wciagu dalszej godziny. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod
zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie woda i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe
organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem/Pozostalosc
krystalizuje sie za pomoca n-heksanu i odsacza. Otrzymuje sie 0,6 g krysztalów o wspólczynniku skrecalnosci
[a]s 8 9 = -26° (CHCI3, c = 3} i 0,7 g lugów macierzystych o wspólczynniku skrecalnosci [a]o = -74° (CHCI3,
c = 7). Te lugi macierzyste krystalizuje s\a za pomoca heksanu, otrzymujac 0,65 g krysztalów o wspólczynniku
skrecalnosci [a]589 = —78° (CHCI3, c " 3; temperatura topnienia 78—80°C).
Otrzymany produkt stanowi 4-[/3R,5S/-2,2-dwumetylo-5-fenylo-3-pirolidynylo]-pirydyne.
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podanynizej. . '
Do roztworu 57,5 g racemicznej 4-/5,5-dwumetylO'2-fenylo-1-pirolinylo-4/-pirydyny w 920 ml octanu
etylowego dodaje sie 34 5 g kwasu (-)-winowego i ogrzewa wciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod
chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie, krystalizuje na lazni lodowej i odsacza. Otrzymane krysztaly
przemywa sie niewielka iloscia zimnego acetonu etylowego, suszy je i rozpuszcza w 500 ml wody. Do roztworu
dodaje sie wodny roztwór wodoroweglanu sodowego do odczynu o wartosci pH = 8 i zostawia do wykrystalizo¬
wania uwolnionej zasady. Otrzymane krysztaly odsacza sie i przemywa je woda. Nastepnie krysztaly rozpuszcza
sie w chlorku metylenu, warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem. Otrzymuje sie 21 g substancji o skrecalnosci [a]o = -66°, c = 4 (CHCI3). Lugi macierzyste (32,5 g)
zadaje sie 325 ml kwasu octowego lodowatego i 13 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym ogrzewa
w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu nocy/Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym
cisnieniem, pozostalosc zadaje sie woda i alkalizuje wodoroweglanem sodowym. Mieszanine ekstrahuje sie
trzykrotnie chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc (31,5 g; [d]o = 0°; c = 5; wCHCI3) rozpuszcza sie w 500 ml octanu etylowego, dodaje sie 19 g
kwasu (—)-winowego i ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym
chlodzi sie na lazni wodnej i pozostawia do wykrystalizowania. Odsaczone krysztaly rozpuszcza sie w wodzie,
alkalizuje nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego do'odczynu o wartosci pH = 8 i pozostawia do
wykrystalizowania. Odsaczone krysztaly rozpuszcza sie w chlorku metylenu, warstwe organiczna suszy sie nad
siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 10 g substancji o skrecalnosci
[a]D = 67°;c = 8(CHCI3h
Krysztaly (21 g o skrecalnosci [a]o = 66° i 10 g o skrecalnosci [cl]q = -67°) laczy sie i zadaje z eterem.
Wytracone krysztaly odsacza sie: 8,5g substancji o skrecalnosci [a]o = -20° przy c=2 (CHCI3), a lugi
macierzyste odparowuje sie; 21 5 g krysztalów c skrecalnosci [u\q = -90° przy c = 5 (CHCI3). Krysztaly te
ponownie zadaje sie eterem, a wytracone krysztaly odsacza sie: 3,6 g substancji o skrecalnosci [a]o = —40° przy
c» 5 (CHCI3). Z odparowanych lugów macierzystych otrzymuje sie 17 g krysztalów o skrecalnosci
[a]o - —101° przy c= 7 (CHCI3). Po trzech dalszych krystalizacjach lugów macierzystych otrzymuje sie 7,3g
czystej 4-[4R/5,5-dwumetylo-2-fenylo-1-pirolinylo-4/j-pirydyny o skrecalnosci fajo = 151° przy c - 7 (CHCI3)
i o temperaturze topnienia 60—63°C.
Przyklad XVIII. 104g 4-[/4R/-2VP'metoksyfenylo/-5,5dwumetylo-1-pirolinyló-4]-pirydyny rozpusz¬
cza sie w 1040 ml metanolu, po czym dodaje sie 35 g tlenku platyny i uwodornia. Po wchlonieciu teoretycznie
obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie, przemywa cieplym metanolem, a przesacz odparowuje sie pod
zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie eterowym roztworem kwasu solnego, krysztaly odsacza sie
i kilkakrotnie przemywa eterem. Nastepnie krystalizuje sie z ukladu metanol-eter, krysztaly odsacza sie, suszy
pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 103 g substancji o temperaturze topnienia 209-211°C. Chlorowodo¬
rek ten rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje weglanem potasowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po suszeniu
ekstraktu i odparowaniu otrzymuje sie 4-[/3R,5S/~2f2-dwumcitylo-5 /p-metoksyfenylo/-3-pirolidynylo ^pirydyne
o skrecalnosci [a]D = -65,8° (CHCI3, c =* 1).101 913 9
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej,
148 g racemicznej 4*[27p-metoksWenylo/^,B^wumetylo-1^irolidynylo4]i3irydyny rozpuszcza sie
w 280 ml acetonjtrylu i 450 ml octanu etylowego. Nastepnie dodaje sie 150g kwasu (+)-kamforosu(fortowego
(ogrzewa na lazni parowej do rozpuszczenia, Nastepnie chlodzi sie na lazni lodowej az do rozpoczecia
krystalizacji 1 pozostawia w ciagu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej do wykrystalizowania. Krysztaly odsacza
sie i przemywa octanem etylowym. Krysztaly rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje sie stalym weglanem
potasowym do odczynu o wartosci pH»9, po czym pozostawia do wykrystalizowania. Krysztaly odsacza sie,
przemywa woda I rozpuszcza w chlorku metylenu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym
i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 21,2 g krysztalów o skrecalnosci [a)o « -152°
(CHCI3, c * S).' Produkt ten stanowi 4-[/4RA2VpHWtoksyfenylo/-6^ dy^imetylo^-pirolinylo^J-pirydyne.
Lugi macierzyste z rozdzielania enencjomerów odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc
zadaje sie woda r alkalizuje weglanem potasowym. Nastepnie calosc pozostawia sie do wykrystalizowania, po
czym suszy sie/ krysztaly przemywa sie woda I rozpuszcza w chlorku metylenu. Warstwe organiczna suszy sie
nad siarczanem sodowym I odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 119 g krysztalów, które
W 1190 ml 6% etanolowego roztworu lugu potasowego ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod
chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc
¦ zadaje sie 1 litrem wody i poddaje krystalizacji. Krysztaly odsacza sie, przemywa woda i rozpuszcza w 1 litrze
chlorku metylenu, suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.
Otrzymuje sie 117g substancji o skrecalnosci [a]o * 0° (CHCI$> C* 4) Te 117g racematu mozna ponownie
stosowac w rozszczepianiu racematu,
Przyklad XIX; 27,8g ^{/RAB^wumetylo^^^ ksyliloAl-pirolinyloJ-pirydyny rozpuszcza sie
w 278 ml metanolu; po czym dodaje sie 10 g wegla aktywnego oraz 10g tlenku platyny i uwodornia. Po
wchlonieciu wymaganej ilosci wodoru roztwór saczy sie, przemywa starannie goracym metanolem, a przesacz
odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 27 g substancji, która zadaje sie eterowym
roztworem kwasu solnego. Krysztaly odsacza sie na nuczy, przemywa je eterem i przekrystalizowuje z uklada
metanol-eter. Otrzymuje sie 24 g dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 210-214°C. Rozpuszcza sie go
w wodzie, alkalizuje weglanem potasowym f ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna suszy sie nad
siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany produkt bezpostaciowy wykazuje
skrecalnosc '[ajp * -77,8* (CHCI3,c«" 1) I stanowi 4-[/3R,5S/^,2
rydyne.
Stosowany substrat mozna otrzymac w sposób podany nizej,
16,7 g racemicznej 4-[5,5
rozpuszcza sie w 167 ml metanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie do
temperatury pokojowej i poddaje krystalizacji wciagu 2 godzin. Krysztaly odsacza sie na nuczy I rozpuszcza
w wodzie, po czym alkalizuje sie wodoroweglanem sodowym, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml chlorku
metylenu, warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.
Otrzymuje sie 4,8 g substancji o skrecalnosci [a]o » -127Q (CHCI3, c* 4). Otrzymana ilosc substancji i2,6g
kwasu (-)-winowego rozpuszcza sie w 48 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym
chlodzi sie do temperatury pokojowej i poddaje krystalizacji w ciagu 2 godzin. Odsaczone krysztaly rozpuszcza
sie w wodzie; a roztwór alkalizuje sie wodoroweglanem sodowym, po czym trzykrotnie ekstrahuje sie porcjami
po 25 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod
zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,5 g 4*[/RA6,5-dwumetylo-2«/2,4 ksylilo/-1i3irolinylo-4]-pirydyny
o skrecalnosci [ajp ** -172° (CHCI$, c * 7) i o temperaturze topnienia 50-51*0. Chlorowodorek;wytworzony
na drodze traktowania eterowym roztworem kwasu solnego, wykazuje temperature topnienia 235-239°C
z ukladu metanol-eter) i skrecalnosó [ajo " -156° (H20, c * 1), Lugi macierzyste z rozdzielania enancjomerów
rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje wodoroweglanem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.
Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje
sie 14 g substancji, która w 140 ml kwasu octowego lodowatego i 5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie
w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym
cisnieniem, pozostalosc zadaje sie woda i alkalizuje weglanem potasowym. Nastepnie ekstrahuje sie trzykrotnie
porcjami po 150 ml chlorku metylenu; suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem. Otrzymuje sie 14 g racematu o skrecalnosci fajo *¦ 0° (CHCI$, c * 8). Substancje te mozna stosowac
ponownie do rozszczepiania racematu.
Przyklad XX. 20g racemicznej 4Vcis*2,2-dwumetylo-5-fenylo-3-pirolidynylo/-pirydyny chlodzac
w temperaturze 5—10°C rozpuszcza sie w stezonym kwasie azotowym i powoli zadaje 50 ml ochlodzonego,
stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie mieszanine nadal wciagu 1 godziny w temperaturze 10-15°C10 101 913
i wylewa ja na lód. Chlodzac alkalizuje sie 3 n lugiem sodowym do odczynu o wartosci pH=8-9 i wyczerpujaco
ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod
próznia, wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej, do sucha. Otrzymuje sie 21 g mieszaniny
pirolidyn z podstawnikami para- i m-nitrofenylowymi. Mieszanine te rozpuszcza sie w 400 ml cieplego etanolu.
Po dodaniu 25 ml stezonego kwasu solnego i niewielkiej ilosci eteru krystalizuje 14 g mieszaniny dwuchlorowo-
dorków (meta-nitrofenyl: para-nitrofenyl ¦ 8:2). Dalsza obróbke lugów macierzystych omówiono nizej. 2 tych
14,g mieszaniny otrzymuje sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji z etanolu 7 g racemicznego dwuchlorowo¬
dorku 4-[cis-2,2-dwumetylo-5-/m-nitrofenylo/ 3-pirolidynylo]-pirydyny o temperaturze topnienia 229-232°C
(z rozkladem). Lugi macierzyste z pierwszej krystalizacji odparowuje sie do sucha pod próznia, wytworzona za
pomoca strumieniowej pompki wodnej i rozpuszcza w propanolu-2. Po dodaniu eteru krystalizuje 6 g racemiczne¬
go dwuchlorowodorku 4-[cis-2^-dwumetylo-5-/p-nitrofenylo/ 3-pirolidynylo] pirydyny o temperaturze topnienia
nia 195-205°C (z rozkladem).
Przyklad XXI. 36g racemicznej 4^cis-2,2-dwumetylo-5 /4-metoksyfenylo/-3-pirolidynylo]-pirydyny
chlodzac w temperaturze 5—10°C rozpuszcza sie w 60 ml stezonego kwasu azotowego i powoli zadaje 60 ml
ochlodzonego; stezonego kwasu siarkowego. Calosc miesza sie nadal wciagu 1 godziny w temperaturze
,. 10—15°C i wylewa na lód. Chlodzac alkalizuje sie 3n lugiem sodowym do odczynu o wartosci pH=8—9
i ekstrahuje wyczerpujaco eterem. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha
pod próznia, wytworzona .za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w cieplym
metanolu. Po dodaniu 45 ml stezonego kwasu solnego i niewielkiej ilosci eteru krystalizuje 15 g dwuchlorowodor¬
ku 4-[cis-5-/4-metoksy-3-nitrofenylo/-2,2 dwumetylo-3-pirolidynylo]-pirydyny, który po przekrystalizowaniu
z metanolu wykazuje temperature topnienia 233°C.
Przyklad XXII. 140,2g 4-[2-/p-metoksyfenylo/-5,5 dwumetylo-1-pirolinylo-4]-pirydyny rozpuszcza
sie w 1,5 litra metanolu i uwodornia za pomoca katalizatora, otrzymanego na drodze uwodorniania tlenku
platyny w metanolu. Po wchlonieciu 9750 ml wodoru dodaje sie 30 ml kwasu octowego lodowatego. Nastepnie
uwadarnia sie do wchloniecia lacznie 1,3 litra wodoru, po czym ponownie zadaje sie 30 ml kwasu octowego
lodowatego i przesacza oraz odparowuje w temperaturze 50°C pod cisnieniem 100mmHg. Pozostalosc
rozpuszcza sie w 500 ml wody i wytrzasa pieciokrotnie z porcjami po 100 ml eteru. Roztwór wodny alkalizuje
sie dodatkiem 250 ml stezonego roztworu amoniaku, po czym wytrzasa trzykrotnie z porcjami po 250 ml
chlorku metylenu. Polaczone warstwy chlorku metylenu przemywa sie porcjami po 500 ml wody, a nastepnie
wytrzasa z 340 ml 3n kwasu solnego. Warstwe wodna wytrzasa sie z 300 ml chlorku metylenu, po czym zateza
pod zmniejszonym cisnieniem az do krystalizacji (okolo 250 g z mieszaniny cieczy). Nastepnie dodaje sie 100 ml
wody i rozpuszcza droga ogrzewania. Do roztworu dodaje sie 350 ml acetonu az do pojawiajacego sie zmetnienia
i utrzymuje w ciagu nocy w lodówce. Krystalizat odsacza sie i przemywa ochlodzona do temperatury lodu
mieszanina aceton-woda (2:1), po czym rozpuszcza go ponownie w 150 ml goracej wody, a po dodaniu 350 ml
acetonu krystalizuje w lodówce. Nastepnie odsacza sie i suszy wciagu 5 godzin w temperaturze 60°C pod
cisnieniem 12 mm Hg, otrzymujac 150 g trójwodzianu dwuchlorowodorku 4-[5-/p-metoksyfenylo/-2,2-dwumetyl-
o-3-pirolidynylo]-pirydyny. -
Przyklad XXIII. Do roztworu 3,4g 4-[trans-5 etylo-2 /p-metoksyfenylo/-1-pirolin-4-ylo]-pirydyny
w 40 ml absolutnego etanolu wprowadza sie 2 g borowodorku sodowego i mieszanine miesza w atmosferze azotu
wciagu 14 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odciaga sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc roztwarza
w wodzie i silnie alkalizuje lugiem sodowym. Nastepnie ekstrahuje sie eterem, faze organiczna przemywa woda,
suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4-[2/3-etylo-5a-/p-metoksyfe-
nylo/-3a pirolidynyloj-pirydyne o temperaturze topnienia 231°C po przekrystalizowaniu z etanolu/n-heksanu.
Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 4-[trans-5-etylo-2-/p-metoksyfenylo] 1-pirolin-4-ylo/pirydyne mozna
otrzymac w sposób nastepujacy:
g 4-nitro-37p-metoksyfenylo/-kaprofenonu rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml etanolu i 120 ml kwasu
mrówkowego. Do roztworu tego mieszajac wciagu 6 godzin wprowadza sie porcjami 26g pylu cynkowego
i utrzymuje temperature 35°C. Nastepnie szlam cynkowy odsacza sie, a przesacz silnie zateza pod obnizonym
cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie w 300 ml wody, nastawia wartosc pH na 1 za pomoca rozcienczonego
wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Nastepnie nastawia sie wartosc pH na 2 za
pomoca 3n roztworu wodorotlenku sodowego, ponownie ekstrahuje chlorkiem metylenu i postepuje tak dalej az
do uzyskania wartosci pH = 5. Fazy organiczne po ekstrakcji o wartosci pH = 3-5 laczy sie, przemywa najpierw
rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu, nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odpedzeniu
rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie olej, który roztwarza sie w niewielkiej ilosci acetonu.
Z roztworu tego w temperaturze -18°C krystalizuje 1'-tlenek trans-442Vp-metoksyfenylo-5'^tylo-1'-pirolirH4'-
-ylo]-pirydyny, który oddziela sie droga saczenia, Przesacz laczy sie z olejem uzyskanym z faz z ekstrakcji101 913 11
chlorkiem metylenu o wartosci pH * 6—9, odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc
poddaje destylacji frakcjonowanej w temperaturze 194°C pod cisnieniem 0,005 tor. W wyniku destylacji
otrzymuje sie 4-[tran$-5-etylo-2-/p-metoksyfenylo/ 1-pirolin-4-ylo]-piry_dyne w postaci oleju. Olej ten roztwarza
sie w cykloheksanie. Z roztworu tego krystalizuje produkt o temperaturze topnienia 81°C.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R4 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a R4f oznacza rodnik fenylowy ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa, albo N-tlenek takiego zwiazku poddaje sie redukcji, korzystnie na drodze katalitycznej za pomoca katalizatorów z metalu szlachetnego, takich jak platyna, za pomoca niklu Raneya, za pomoca wodoru in statu nascendi, uzyskanego na przyklad za pomoca cynku i lodowatego kwasu octowego, wzglednie za pomoca kompleksowych wodorków i otrzymany produkt wyodrebnia sie w postaci mieszaniny izomerów cis- trans, jako izomer cis lub jako izomer trans, w postaci racematu, albo w postaci antypodów optycznych i ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny t y m , ze redukuje sie 4-/5,5-dwumetylo-2 fenyfo-1 -piroliny- k>-4/-pirydyne.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze redukuje sie 4-[2-/p-metoksyfenylo/-5 5 dwumety- lo-1-pirolinylo-4/-pirydyne.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R4 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa nitrowa, przy czym rodnik fenylowy moze zawierac najwyzej jedna grupe nitrowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a R4/ oznacza rodnik fenylowy ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilowym lub nizsza grupa alkoksylowa, albo N-tlenek takiego zwiazku poddaje sie redukcji, korzystnie na drodze katalitycznej za pomoca katalizatorów z metalu szlachetnego, takich jak platyna, za pomoca niklu. Raneya, za pomoca wodoru in statu nascendi, uzyskanego na przyklad za pomoca cynku i lodowateg kwasu octowego, wzglednie za pomoca kompleksowych wodorków, po czym nitruje sie rodnik fenylowy R4 i otrzymany produkt wyodrebnia sie w postaci mieszaniny izomerów cis- trans, jako izomer cis lub jako izomer trans, woostaci racematu, albo w postaci antypodów optycznych i ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.Tablica Test Writhinga Zwiazki o wzorze 6 Ri H p-CH3 p-CI P-OCH3 R2 CH3; CH3 CH3; CH3 CH3; CH3 CH3; CH3 ED50 (pc 30 minutach) mg/kg per os u myszy 47 24 «5 16 R< H—N^ S—(s N \\ ^ R2 R2 WZdR 1 R4' N x ,N R2 R2 WZdR 2 0 R*—C— CH, I 02N CH WZdR N R«* R2' R2 WZdR 4 CH2 /=\ II WZdR 5 WZdR 6 Prac. Poligraf. UPPRL'nakfcrt 120 + 1& Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH223175A CH619461A5 (en) | 1975-02-21 | 1975-02-21 | Process for the preparation of heterocyclic compounds |
CH1640575A CH619706A5 (en) | 1975-12-18 | 1975-12-18 | Process for the preparation of heterocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL101913B1 true PL101913B1 (pl) | 1979-02-28 |
Family
ID=25689857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976187348A PL101913B1 (pl) | 1975-02-21 | 1976-02-20 | A method of producing new derivatives of pyridine |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3991197A (pl) |
JP (1) | JPS51108074A (pl) |
AT (1) | AT347948B (pl) |
AU (1) | AU500184B2 (pl) |
BR (1) | BR7601094A (pl) |
CA (1) | CA1064931A (pl) |
DD (1) | DD124385A5 (pl) |
DE (1) | DE2606530A1 (pl) |
DK (1) | DK138948B (pl) |
DO (1) | DOP1976002535A (pl) |
ES (1) | ES445339A1 (pl) |
FI (1) | FI62298C (pl) |
FR (1) | FR2301252A1 (pl) |
GB (2) | GB1527525A (pl) |
GR (1) | GR59272B (pl) |
HU (1) | HU174452B (pl) |
IE (1) | IE42638B1 (pl) |
IL (1) | IL48904A (pl) |
LU (1) | LU74381A1 (pl) |
NL (1) | NL7601760A (pl) |
NO (1) | NO143944C (pl) |
NZ (1) | NZ179859A (pl) |
PH (1) | PH13135A (pl) |
PL (1) | PL101913B1 (pl) |
PT (1) | PT64832B (pl) |
SE (1) | SE421694B (pl) |
YU (1) | YU35476A (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5015741A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-14 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
-
1976
- 1976-01-26 IL IL48904A patent/IL48904A/xx unknown
- 1976-01-29 AU AU10629/76A patent/AU500184B2/en not_active Expired
- 1976-01-29 NZ NZ179859A patent/NZ179859A/xx unknown
- 1976-02-09 CA CA245,252A patent/CA1064931A/en not_active Expired
- 1976-02-12 US US05/657,420 patent/US3991197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-16 PH PH18108A patent/PH13135A/en unknown
- 1976-02-16 IE IE306/76A patent/IE42638B1/en unknown
- 1976-02-16 YU YU00354/76A patent/YU35476A/xx unknown
- 1976-02-17 DO DO1976002535A patent/DOP1976002535A/es unknown
- 1976-02-18 DE DE19762606530 patent/DE2606530A1/de not_active Withdrawn
- 1976-02-19 HU HU76HO1879A patent/HU174452B/hu unknown
- 1976-02-19 LU LU74381A patent/LU74381A1/xx unknown
- 1976-02-19 FI FI760420A patent/FI62298C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-02-19 DD DD191336A patent/DD124385A5/xx unknown
- 1976-02-19 JP JP51016603A patent/JPS51108074A/ja active Pending
- 1976-02-19 FR FR7604581A patent/FR2301252A1/fr active Granted
- 1976-02-20 GB GB53941/77A patent/GB1527525A/en not_active Expired
- 1976-02-20 GB GB6787/76A patent/GB1527524A/en not_active Expired
- 1976-02-20 AT AT123276A patent/AT347948B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-20 DK DK72876AA patent/DK138948B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-02-20 BR BR7601094A patent/BR7601094A/pt unknown
- 1976-02-20 PL PL1976187348A patent/PL101913B1/pl unknown
- 1976-02-20 GR GR50114A patent/GR59272B/el unknown
- 1976-02-20 ES ES445339A patent/ES445339A1/es not_active Expired
- 1976-02-20 NL NL7601760A patent/NL7601760A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-20 SE SE7602069A patent/SE421694B/xx unknown
- 1976-02-20 PT PT64832A patent/PT64832B/pt unknown
- 1976-02-20 NO NO760561A patent/NO143944C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4338323A (en) | Piperidylbenzimidazolinone derivatives | |
PL92086B1 (pl) | ||
US3428646A (en) | 4-imidazolidones and processes for preparing same | |
NO173995B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3b)indolderivater | |
US3772288A (en) | 4,5-diaryl-pyrimidin-2(1h)-ones | |
US2976291A (en) | Ethers of z | |
US4100288A (en) | N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, their salts, and analgesic compositions and methods employing them | |
US5770604A (en) | Aconitine compound and an antipyretic/analgesic/anti-inflammatory agent | |
US4288444A (en) | Analgesic and morphine-antagonistic 6,7-benzomorphans | |
YAMATO et al. | Synthesis and structure-activity relationship of spiro [isochroman-piperidine] analogs for inhibition of histamine release. II | |
PL101913B1 (pl) | A method of producing new derivatives of pyridine | |
US3502679A (en) | 10b-substituted 1,2,3,5,6,10b - hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinolines and process therefor | |
US3939152A (en) | 5-Phenyl-2,4-benzodiazepines | |
JPH07291974A (ja) | エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法 | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
CA1113934A (en) | Process for the manufacture of piperazinopyrrolobenzodiazepines | |
US4247697A (en) | 3-Phenoxy morphinans and their derivatives | |
US3796715A (en) | 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines | |
Fisher et al. | 5, 11-Dimethyl-2, 9-bis (phenylacetyl)-5, 11-diazatetracyclo [6.2. 2.02, 7.04, 9] dodecane, a potent, novel analgesic | |
EP0547224B1 (en) | 14-O-p-CHLOROBENZOYLACONINE AND ANALGESIC/ANTIINFLAMMATORY AGENT | |
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
US3637713A (en) | Dibenzazepine derivatives | |
US3726868A (en) | Phenyl and substituted phenylsulfonylallyl amines and substituted amines | |
US3408352A (en) | 2h-benzo(b) quinolizines | |
Lambert et al. | Analgesics and narcotic antagonists in the benzomorphan and 8-oxamorphinan series. 5 |