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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 einen Pyridylrest, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R4 einen mit Nitro substituierten Phenylrest darstellt, und von Säureadditions salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben und R40 Phenyl darstellt, oder in einem Säureadditionssalz davon den Phenylrest R40 nitriert, und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren auftrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoder spaltet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R1 den 4-Pyridylrest bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden Substituenten R2 Methylgruppen darstellen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,2-Dimethyl-5-(p-nitrophenyl)3-pyrrolidinyl]-pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere in cis-Form, herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R' einen Pyridylrest, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R4 einen mit Nitro substituierten Phenylrest darstellt, und von Säureadditionssalzen hiervon. dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rs, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben und R40 Phenyl darstellt, oder in einem Säureadditionssalz davon den Phenylrest R40 nitriert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
Unter dem Begriff Pyridylrest ist der 4-Pyridylrest, der 3-Pyridylrest und der 2-Pyridylrest zu verstehen, wobei der 4-Pyridylrest bevorzugt ist.
Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl.
Hexyl und Heptyl, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Die Verbindungen der obigen Formel I weisen zumindest zwei basische Stickstoffatome auf und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure.
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Säureadditionssalze bilden. wobei die Dihydrochloride besonders bevorzugt sind.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch in hydratisierter Form vorliegen, beispielsweise in Form ihrer Mono- oder Polyhydrate, z.B. ihrer Trihydrate.
Die erfindungsgemässe Nitrierung des Phenylrests R40 der Ausgangsverbindungen der Formel Ia kann mit einem Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure, erfolgen, wobei man zweckmässig so vorgeht, dass man die Nitrierung mittels eines Gemisches von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise unter Kühlung, durchführt.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können aus diesen Verbindungen durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren erhalten werden.
Ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren der Endprodukte der Formel I kann envünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation. Die cis-Isomeren sind besonders bevorzugt.
Ein erhaltenes Racemat kann in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Antipoden (3R, 5S).
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, worin R' den 4-Pyridylrest bedeutet.
Ferner werden bevorzugte Verbindungen dann erhalten, wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden Substituenten R2 Methylgruppen darstellen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Ia sowie deren Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein N-Oxyd einer Verbindung der Formel III reduziert, dass man in eine so erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin R3 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest einführt, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und das unerwünschte Isomere auf dem Weg über eine Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls isomeriert und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
Zwecks Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel Ia werden die Verbindungen der Formel II unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert. Die Reduktion kann katalytisch, mittels Edelmetallkatalysatoren, beispielsweise mittels Platin, oder mittels Raney-Nickel-Katalysatoren, im letzteren Falle zweckmässig unter erhöhtem Druck, beispielsweise unter einem Druck von mehr als 2 Atmosphären, durchgeführt werden. Bei Durchführung der Reduktion mit den obigen Reduktionsmitteln werden die Ausgangsprodukte der Formel Ia vorwiegend (zu mehr als 90%) in cis-Form gebildet.
Die cyclisierende Reduktion der Verbindung der Formel II kann aber auch mittels naszierendem Wasserstoff, hergestellt durch Einwirkung von Säuren auf Metalle, erfolgen. Der Wasserstoff kann hiebei beispielsweise durch Einwirkung von Eisessig auf Zink, insbesondere Zinkstaub, oder auf Eisen, insbesondere Eisenpulver, erzeugt werden. Die Reduktion mit Zink bzw. Eisen und Säure kann bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 800C, vorzugsweise bei etwa 60"C, durchgeführt werden. Bei dieser Art der Reduktion fallen die Ausgangsprodukte der Formel Ia überwiegend in trans-Konfigu- ration an.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen, wobei man zu Verbindungen der Formel III bzw. zu den entsprechenden N-Oxyden gelangt, welche in einer zweiten Stufe gemäss den oben angegebenen Reduktionsmethoden (katalytisch oder mit Zink bzw. Eisen und Eisessig) oder aber auch mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in die Ausgangsverbindungen der Formel Ia übergeführt werden können.
Die durch reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mittels Zinn und Eisessig erhaltenen Verbindungen der Formel III bzw. deren N-Oxyde können somit mittels komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen oder katalytisch, beispielsweise mittels Platin oder Raney-Nickel, oder mittels Zink und Eisessig in die Ausgangsverbindungen der Formel Ia übergeführt werden.
Die auf diese Weise aus den Verbindungen der Formel II oder der Formel III bzw. aus den N-Oxyden der letzteren erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel Ia sind am Stickstoff unsubstituiert, d.h., R3 bedeutet Wasserstoff. In diese Verbindungen kann nun erwünschtenfalls ein niederer Alkylrest oder der Benzylrest eingeführt werden. Eine Methylgruppe kann beispielsweise dadurch eingeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ia, worin R3 Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mittels Formaldehyd und Ameisensäure methyliert. Höhere Alkylgruppen und die Benzylgruppe können dadurch eingeführt werden, dass man die am Stickstoff nicht substituierte Verbindung der Formel Ia zuerst acyliert, beispielsweise mit dem entsprechenden Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid, und die dabei erhaltene Acylverbindung reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.
So kann beispielsweise eine Ausgangsverbindung der Formel Ia erhalten werden, worin R3 die Benzylgruppe bedeutet, indem man die entsprechende am Stickstoff unsubstituierte Verbindung mittels Benzoylchlorid acyliert und die erhaltene Benzoylverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel Ia können aus diesen Verbindungen durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren erhalten werden.
Ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren der Produkte der Formel Ia kann erwünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation. Die cis-Isomeren sind besonders bevorzugt.
Das hierbei anfallende unerwünschte Isomere kann erwünschtenfalls, auf dem Weg über eine Verbindung der Formel III, isomerisiert werden, und zwar kann die Isomerisierung sowohl an dem Isomerengemisch als auch nach der Auftrennung dieses Gemisches vorgenommen werden. Diese Isomerisierung besteht in einer Dehydrierung und einer nachfolgenden Hydrierung.
Die Dehydrierung kann beispielsweise durch N-Halogenierung, insbesondere N-Chlorierung, (z.B. mit einem Alkalimetallhypochlorit) und nachfolgende Abspaltung von Halogenwasserstoff mittels einer Base, z.B. mit Natriummethylat, erfolgen. Das so erhaltene Pyrrolin wird dann nach den obigen Angaben zum erwünschten Isomeren der Formel Ia reduziert.
Ein erhaltenes Racemat kann in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Antipoden (3R, 5S).
Die Vorprodukte der Formel II gehören einer bekannten Verbindungsgruppe an; sie können in Analogie zu den entsprechenden Verbindungen aus J. Am. Chem. Soc. 19, 1947, Seiten 2271-5 hergestellt werden.
Die Vorprodukte der Formel III, sowie deren Säureadditionssalze und deren N-Oxyde können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert und die Schutz gruppe einer allenfalls vorhandenen geschützten Aminogruppe abspaltet, oder dass man ein Azirin der Formel
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zusammen mit einem Vinylpyridin der Formel
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mit Ultraviolettlicht bestrahlt, und dass man eine hierbei erhaltene Verbindung der Formel III gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder in ein N-Oxyd überführt, und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen. Man erhält hierbei, je nach Reaktionsbedingungen, eine Verbindung der Formel III oder das ihr entsprechende N-Oxyd.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III, kann aber auch unter bestimmten Reaktionsbedingungen mittels Zink und Eisessig erfolgen, und zwar ist es hierbei, wenn eine Weiterreduktion zu den Ausgangsverbindungen der Formel Ia verhindert werden soll, erforderlich, wenig Zink und kurze Reaktionszeiten anzuwenden.
Die bei der anderen Variante zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, nämlich der photochemischen Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Azirine der Formel IV, wie auch die Vinylpyridine der Formel V gehören bekannten Verbindungsgruppen an.
Die Ultraviolettbestrahlung des Gemisches der Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Dioxan, Hexan, Methylenchlorid oder dergleichen. Zweckmässig wird hiebei bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur gearbeitet, wobei Temperaturen von mehr als 40 C möglichst vermieden werden sollten.
Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise unter Ausschaltung von Kohlendioxyd, zweckmässig unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon.
Als Ultraviolettlichtquelle wird vorzugsweise eine solche verwendet, welche Licht von einer Wellenlänge zwischen etwa 300 nm und etwa 365 nm ausstrahlt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ultraviolettlicht mit einer Wellenlänge zwischen etwa 300 und etwa 330 nm.
Für diese Bestrahlung geeignetes Licht kann man beispielsweise mit einer 2000 Watt Quecksilber-Hochdrucklampe erzeugen, welche man mit einem Kupfersulfatfilter (35 g Kupfersulfat pro 1 Liter Wasser; Schichtdicke 1 cm) oder mit einem Pyrexglasfilter versieht.
Die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze oder in N-Oxyde übergeführt werden. Die N-Oxyde können beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der Formel III mit Persäuren oder Wasserstoffperoxyd erhalten werden.
Die Verfahrensendprodukte der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen eine pharmakodynamische Wirkung auf und können daher als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die genannten Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Venvendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial. wie z.B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw.
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze haben analgetische Wirkung ohne suchtmachend zu sein.
Sie können daher zur Schmerzbekämpfung verwendet werden.
Als analgetische Wirksubstanzen können die Verbindungen der Formel I und deren phannazeutisch verträglichen Säureadditionssalze beim Menschen in Einzeldosen von etwa 50-200 mg 1-3 mal täglich verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Beispiel 1
20 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin (Racemat) werden unter Kühlung (5-10 C) in konzentrierter Salpetersäure gelöst und langsam mit 50 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach rührt man die Mischung noch 1 Stunde bei i0-15"C und giesst sie dann auf Eis. Mit 3N Natronlauge wird, ebenfalls unter Kühlung ein pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und in Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 21 g eines Gemisches von Pyrrolidinen mit para- und meta-Nitrophenylsubstituenten.
Dieses Gemisch wird in 400 ml warmem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml konzentrierter Salzsäure und etwas Äther kristallisieren 14 g eines Gemisches von Dihydrochloriden (meta-Nitrophenyl:para-Nitrophenyl = 8:2). (Weiterverarbei- tung der Mutterlauge siehe unten). Aus den 14 g erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol 7 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(m-nitrophenyl )-3 pyrrolidinyll-pyridin-dihydrochlorid (Racemat) vom Schmelzpunkt 229232aC (Zers.). Die Mutterlauge der ersten Kristallisation wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft und in 2-Propanol aufgenommen.
Nach Zusatz von Äther kristallisiert 6 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(p-nitrophenyl 1-3- pyrrolidinyl]-pyridin-dihydroehlorid (Racemat) vom Schmelzpunkt 195-2050C (Zers. ).
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin (Racemat) kann wie folgt hergestellt werden:
12 g 2.2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 21 absolutem Benzol 61/2 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende braune Öl wird an Kieselgel zuerst mit Benzol, dann mit steigendem Aceton-Gehalt (bis zu einem Verhältnis Benzol/Aceton 1:1) chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man die gelben Lösungen mit Aktivkohle entfärbt.
Man erhält 11 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl- 1-pyrrolin-4-yl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 90-92"C.
Die letztere Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 0,6 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)- valerophenon in 25 ml Eisessig gibt man unter Rühren zweimal in einem Abstand von 90 Minuten je 0,6 g Zinkstaub. Man lässt noch 1 Stunde reagieren, filtriert dann ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit wässrigem Ammoniak und extrahiert mit Äthylacetat.
Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dann zweimal mit einer Lösung von Natriumacetat in Essigsäure vom pH 5 und anschliessend nochmals mit Wasser. Das letzte Wasch wasser stellt man mit Ammoniak auf pH 8 und extrahiert einmal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (0,4 g) kristallisiert man zweimal aus Iso propyläther und erhält 0,2 g
4-(5,5 -Dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 98-99 C.
55 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl- 1 -pyrrolin-4-yl)-pyridin werden in 11 absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgas atmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur zunächst mit
20 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man noch einmal 20 g Natriumborhydrid hinzu und rührt über Nacht.
Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge dampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert, die Chloroformphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diisopropyläther aufgenommen. Bei 180 C kristallisieren daraus 46 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 75-76"C.
Beispiel 2
36 g 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)- pyrrolidinyl]-pyridin (Racemat) werden unter Kühlung (5-10"C) in 60 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst und langsam mit 60 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei 10-15"C und giesst dann auf Eis. Mit 3N Natronlauge wird, ebenfalls unter Kühlung, ein pH-Wert von 8-9 eingestellt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingegedampft. Den Rückstand nimmt man in warmem Methanol auf.
Nach Zugabe von 45 ml konzentrierter Salzsäure und von wenig Äther kristallisieren 15 g 4-[cis-5-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-2,2-dimethyl-3 - pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 233"C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[cis-2,2-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-3pyrrolidinyl]-pyridin (Racemat) kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 18 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 21 absolutem Benzol 8 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende braune Öl wird in wenig warmem Aceton aufgenommen. Bei +4"C kristallisieren daraus 12 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1 -pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 131"C.
18 g 4-[2-(p-Methoxypheny1)-5 ,5-dimethyl-l 1-pyrrolin4-yl]-pyridin werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und zusammen mit 24 g Natriumborhydrid in einer Inertgasatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die abgetrennte Chloroformphase mit Magnesiumsulfat und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende Öl wird in wenig Äthanol gelöst und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthyl äther kristallisieren 15,6 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)
2,2-dimethyl-3- pyrrolidinyl]-pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 215"C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of the general formula
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wherein R1 is a pyridyl radical, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl or benzyl and R4 is a phenyl radical substituted by nitro, and acid addition salts thereof, characterized in that in a compound of the general formula
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in which R1, R2 and R3 have the meaning given above and R40 is phenyl, or in an acid addition salt thereof the phenyl radical R40 is nitrated, and in that one converts a base obtained into an acid addition salt if necessary.
2. The method according to claim 1, characterized in that a mixture of cis and trans isomers obtained is separated.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one splits a racemate obtained in the optical antipoder.
4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one uses a starting material, wherein R1 is the 4-pyridyl radical.
5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that one uses a starting material in which the two substituents R2 represent methyl groups.
6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that 4- [2,2-dimethyl-5- (p-nitrophenyl) 3-pyrrolidinyl] pyridine or an acid addition salt thereof, in particular in cis form, is prepared .
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula
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wherein R 'is pyridyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl or benzyl and R4 is nitro-substituted phenyl, and acid addition salts thereof. characterized in that in a compound of the general formula
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in which Rs, R2 and R3 have the meaning given above and R40 is phenyl, or in an acid addition salt thereof the phenyl radical R40 is nitrated, that one converts a base obtained into an acid addition salt, if necessary, in such a way that a possibly obtained mixture of cis- and trans- If necessary, isomers are separated and that a racemate obtained is optionally split into the optical antipodes.
The term pyridyl radical is understood to mean the 4-pyridyl radical, the 3-pyridyl radical and the 2-pyridyl radical, the 4-pyridyl radical being preferred.
Lower alkyl groups are to be understood as straight-chain or branched alkyl groups with up to 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl.
Hexyl and heptyl, with the methyl group being preferred.
The compounds of formula I above have at least two basic nitrogen atoms and can accordingly with inorganic or organic acids, for example with hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid.
Succinic acid, maleic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, form acid addition salts. the dihydrochlorides are particularly preferred.
The salts of the compounds of formula I can also be in hydrated form, for example in the form of their mono- or polyhydrates, e.g. their trihydrates.
The nitration of the phenyl radical R40 of the starting compounds of the formula Ia according to the invention can be carried out using a nitrating agent, such as nitric acid, the expedient procedure being to carry out the nitration using a mixture of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid, preferably with cooling.
Acid addition salts of the compounds of formula I can be obtained from these compounds by treatment with the corresponding acids.
Any mixture of cis and trans isomers obtained from the end products of the formula I can, if desired, be separated into the individual isomers, for example by means of fractional crystallization. The cis isomers are particularly preferred.
A racemate obtained can be split into the optical antipodes, for example using optically active acids such as dibenzoyl tartaric acid, camphorsulfonic acid and the like. The left-turning antipodes (3R, 5S) are particularly preferred.
Particularly preferred compounds of the formula I are obtained if a compound is used as starting material in which R 'is the 4-pyridyl radical.
Furthermore, preferred compounds are obtained when using a starting material in which the two substituents R2 represent methyl groups.
The starting compounds of the formula Ia and their acid addition salts can be prepared by using a compound of the general formula
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or a compound of the general formula
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or reducing an N-oxide of a compound of the formula III, if appropriate, a lower alkyl radical or the benzyl radical is introduced into a compound of the formula Ia in which R3 is hydrogen, so that a base is converted into an acid addition salt, if appropriate, that if necessary, a mixture of cis and trans isomers obtained is separated and the undesired isomer isomerized on the way via a compound of the general formula III, and that a racemate obtained is optionally split into the optical antipodes.
To prepare the starting compounds of the formula Ia, the compounds of the formula II are cyclized under reducing conditions. The reduction can be carried out catalytically, using noble metal catalysts, for example using platinum, or using Raney nickel catalysts, in the latter case expediently under increased pressure, for example under a pressure of more than 2 atmospheres. When the reduction is carried out using the above reducing agents, the starting products of the formula Ia are predominantly (to more than 90%) formed in cis form.
The cyclizing reduction of the compound of formula II can also be carried out by means of nascent hydrogen, produced by the action of acids on metals. The hydrogen can be generated here, for example, by the action of glacial acetic acid on zinc, in particular zinc dust, or on iron, in particular iron powder. The reduction with zinc or iron and acid can be carried out at temperatures between about 0 and about 800 ° C., preferably at about 60 ° C. With this type of reduction, the starting products of the formula Ia are predominantly obtained in the trans configuration.
However, the reducing cyclization of the compounds of the formula II can also be carried out using tin and glacial acetic acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture, giving compounds of the formula III or the corresponding N-oxides, which in a second stage are carried out in accordance with the above Reduction methods (catalytically or with zinc or iron and glacial acetic acid) or else with complex hydrides, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, can be converted into the starting compounds of the formula Ia.
The compounds of the formula III or their N-oxides obtained by reducing cyclization of the compounds of the formula II by means of tin and glacial acetic acid can thus be by means of complex hydrides, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like, or catalytically, for example by means of platinum or Raney nickel, or by means of zinc and glacial acetic acid are converted into the starting compounds of the formula Ia.
The starting compounds of the formula Ia obtained in this way from the compounds of the formula II or the formula III or from the N-oxides of the latter are unsubstituted on nitrogen, i.e. R3 means hydrogen. If desired, a lower alkyl radical or the benzyl radical can now be introduced into these compounds. A methyl group can be introduced, for example, by methylating a compound of the formula Ia in which R3 is hydrogen in a manner known per se using formaldehyde and formic acid. Higher alkyl groups and the benzyl group can be introduced by first acylating the nitrogen-unsubstituted compound of the formula Ia, for example with the corresponding acid halide or acid anhydride, and reducing the acyl compound obtained, for example with lithium aluminum hydride.
For example, a starting compound of the formula Ia can be obtained in which R3 denotes the benzyl group by acylating the corresponding nitrogen-unsubstituted compound using benzoyl chloride and reducing the benzoyl compound obtained using lithium aluminum hydride.
Acid addition salts of the compounds of formula Ia can be obtained from these compounds by treatment with the corresponding acids.
Any mixture of cis and trans isomers of the products of the formula Ia obtained can, if desired, be separated into the individual isomers, for example by means of fractional crystallization. The cis isomers are particularly preferred.
The undesired isomer obtained here can, if desired, be isomerized via a compound of the formula III, specifically the isomerization can be carried out both on the isomer mixture and after the separation of this mixture. This isomerization consists of dehydrogenation and subsequent hydrogenation.
The dehydrogenation can be carried out, for example, by N-halogenation, in particular N-chlorination (e.g. with an alkali metal hypochlorite) and subsequent elimination of hydrogen halide using a base, e.g. with sodium methylate. The pyrroline obtained in this way is then reduced to the desired isomer of the formula Ia as described above.
A racemate obtained can be split into the optical antipodes, for example using optically active acids such as dibenzoyl tartaric acid, camphorsulfonic acid and the like. The left-turning antipodes (3R, 5S) are particularly preferred.
The precursors of formula II belong to a known group of compounds; in analogy to the corresponding compounds from J. Am. Chem. Soc. 19, 1947, pages 2271-5.
The precursors of formula III, as well as their acid addition salts and their N-oxides can be obtained by using a compound of the formula
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cyclized under reducing conditions and the protective group of any protected amino group present is split off, or that an azirine of the formula
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together with a vinyl pyridine of the formula
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irradiated with ultraviolet light, and that a compound of the formula III thus obtained is optionally converted into an acid addition salt or into an N-oxide, and that a racemate obtained is optionally cleaved into the optical antipodes.
The reducing cyclization of the compounds of formula II can be carried out using tin and glacial acetic acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture. Depending on the reaction conditions, a compound of the formula III or the corresponding N-oxide is obtained.
The reducing cyclization of the compounds of the formula II to give the compounds of the formula III can, however, also take place under certain reaction conditions using zinc and glacial acetic acid, and in this case, if further reduction to the starting compounds of the formula Ia is to be prevented, little zinc and use short reaction times.
The starting materials used in the other variant for the preparation of the compounds of the formula III, namely the photochemical reaction, namely the azirines of the formula IV, and also the vinylpyridines of the formula V belong to known connecting groups.
The ultraviolet radiation of the mixture of the compounds of the formulas IV and V is expediently carried out in an inert solvent, for example in benzene, dioxane, hexane, methylene chloride or the like. It is advisable to work at room temperature or at a slightly elevated temperature, temperatures of more than 40 C should be avoided if possible.
The radiation is preferably carried out with the exclusion of carbon dioxide, expediently under an inert gas atmosphere, for example under nitrogen or argon.
The ultraviolet light source used is preferably one which emits light of a wavelength between approximately 300 nm and approximately 365 nm. The use of ultraviolet light with a wavelength between approximately 300 and approximately 330 nm is particularly preferred.
Light suitable for this irradiation can be generated, for example, with a 2000 watt high-pressure mercury lamp, which is provided with a copper sulfate filter (35 g copper sulfate per 1 liter of water; layer thickness 1 cm) or with a pyrex glass filter.
The compounds of the formula III obtained by one of the two process variants can be converted in a manner known per se into acid addition salts or into N-oxides. The N-oxides can be obtained, for example, by treating the compounds of the formula III with peracids or hydrogen peroxide.
The process end products of the formula I and their acid addition salts have a pharmacodynamic effect and can therefore be used as active ingredients in pharmaceutical preparations. The compounds mentioned can be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations, which they mix with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. such as.
Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or
or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents and emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The compounds of formula I and their acid addition salts have analgesic effects without being addictive.
They can therefore be used to combat pain.
The compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered to humans in single doses of about 50-200 mg 1-3 times a day as analgesic active substances. Oral administration is preferred.
example 1
20 g of 4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine (racemate) are dissolved in concentrated nitric acid with cooling (5-10 C) and slowly mixed with 50 ml of cooled concentrated sulfuric acid. The mixture is then stirred for a further hour at 10-15 ° C. and then poured onto ice. A pH of 8-9 is adjusted with 3N sodium hydroxide solution, also while cooling, and the mixture is extracted exhaustively with methylene chloride. The combined extracts are extracted with sodium sulfate dried and evaporated to dryness in a water jet vacuum, giving 21 g of a mixture of pyrrolidines with para and meta-nitrophenyl substituents.
This mixture is dissolved in 400 ml of warm ethanol. After adding 25 ml of concentrated hydrochloric acid and a little ether, 14 g of a mixture of dihydrochlorides (meta-nitrophenyl: para-nitrophenyl = 8: 2) crystallize. (For further processing of the mother liquor see below). From the 14 g, 7 g of 4- [cis-2,2-dimethyl-5- (m-nitrophenyl) -3 pyrrolidinyll-pyridine-dihydrochloride (racemate) of melting point 229232aC (dec.) Are obtained by fractional crystallization from ethanol. The mother liquor from the first crystallization is evaporated to dryness in a water jet vacuum and taken up in 2-propanol.
After the addition of ether, 6 g of 4- [cis-2,2-dimethyl-5- (p-nitrophenyl 1-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydroehloride (racemate) of melting point 195-2050C (dec.) Crystallized.
The 4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine (racemate) used as the starting compound can be prepared as follows:
12 g of 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirine and 15 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 21 absolute benzene for 61/2 hours under the conditions given in Example 5. The brown oil remaining after evaporation is chromatographed on silica gel first with benzene, then with increasing acetone content (up to a benzene / acetone ratio of 1: 1). The combined fractions are evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized twice from n-hexane, the yellow solutions being decolorized with activated carbon.
11 g of 4- (5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine with a melting point of 90-92 ° C. are obtained.
The latter connection can also be made as follows:
To a solution of 0.6 g of 4-methyl-4-nitro-3- (4-pyridyl) valerophenone in 25 ml of glacial acetic acid, 0.6 g of zinc dust is added twice at 90 minute intervals. The mixture is left to react for 1 hour, then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is washed with water, then twice with a solution of sodium acetate in acetic acid of pH 5 and then again with water. The last wash water is adjusted to pH 8 with ammonia and extracted once with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue (0.4 g) is crystallized twice from isopropyl ether and 0.2 g is obtained
4- (5,5-Dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine with a melting point of 98-99 C.
55 g of 4- (5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) -pyridine are dissolved in 11 absolute ethanol and in an inert gas atmosphere with stirring at room temperature initially with
20 g of sodium borohydride are added. After 3 hours, another 20 g of sodium borohydride are added and the mixture is stirred overnight.
Then the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in water. It is then extracted exhaustively with chloroform, the chloroform phase is dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of diisopropyl ether. At 180 C, 46 g of 4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine, melting point 75-76 "C, crystallize therefrom.
Example 2
36 g of 4- [cis-2,2-dimethyl-5- (4-methoxyphenyl) pyrrolidinyl] pyridine (racemate) are dissolved in 60 ml of concentrated nitric acid with cooling (5-10 ° C.) and slowly cooled with 60 ml concentrated sulfuric acid. Stirring for a further hour at 10-15 "C and then pouring onto ice. A pH of 8-9 is adjusted with 3N sodium hydroxide solution, also with cooling, and extracted exhaustively with ether. The combined extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The residue is taken up in warm methanol.
After adding 45 ml of concentrated hydrochloric acid and a little ether, 15 g of 4- [cis-5- (4-methoxy-3-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-3 - pyrrolidinyl) pyridine dihydrochloride crystallize, which after recrystallization Methanol melts at 233 "C.
The 4- [cis-2,2-dimethyl-5- (4-methoxyphenyl) -3pyrrolidinyl] pyridine (racemate) used as the starting material can be prepared as follows:
15 g of 3- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 18 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 21 absolute benzene for 8 hours under the conditions given in Example 5. The brown oil remaining after evaporation of the solvent is taken up in a little warm acetone. At +4 "C, 12 g of 4- [2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine with a melting point of 131" C crystallize therefrom.
18 g of 4- [2- (p-methoxypheny1) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin4-yl] pyridine are dissolved in 300 ml of absolute ethanol and stirred together with 24 g of sodium borohydride in an inert gas atmosphere for 24 hours at room temperature. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted exhaustively with chloroform. The separated chloroform phase is dried with magnesium sulfate and again evaporated under reduced pressure. The remaining oil is dissolved in a little ethanol and mixed with ethanolic hydrochloric acid until the reaction is clearly acidic. After the addition of diethyl ether, 15.6 g of 4- [cis-5- (p-methoxyphenyl) crystallize
2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine hydrochloride with a melting point of 215 ° C.