FI62290B - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet Download PDFInfo
- Publication number
- FI62290B FI62290B FI762314A FI762314A FI62290B FI 62290 B FI62290 B FI 62290B FI 762314 A FI762314 A FI 762314A FI 762314 A FI762314 A FI 762314A FI 62290 B FI62290 B FI 62290B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- med
- compound
- coor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
R3Te1 Γ·1 KUULUTUSJULKAISU .-00 0 n
M* W (11>uTL»eeNINOSSKI«IFT o229O
1¾¾ c (45) PatonUi sy 3nr; ;i ly 10 12 1932 1¾^rj Patent meidelat (51) Kv.lk?/lnt.CI.^ C 07 D 207/273 SUOMI —FINLAND (21) PtMnttlh*k.mu*--P»ttnt^knlnt l623lh (22) H»k«m!tptlvi — Anteknlnftdif 12.08.76 * ' (23) Alkuptlvt—Glttlfhatadaf 12.0 8.7 6 (41) Tullut (ulkltekfl — Bllvlt offantltf 11.02.7 7 _ ' , (44) Nlhttvikslpanon |t kuuL|ulk*ltun pvm. — _ „
Patent· och registerstyrelaan x ' AnsBktn uti«*d oeh uti.tkrifMn pubiicw-ad 31.08.82 (32)(33)(31) Pyr«J*tty «tuoikm»*— B«ttrd prierit·* 13.08.75
Italia-Italien(lT) 26326 A/75 (71) I-S-F Societä per Azioni,. Via Leonardo da Vinci, 1, 20090 Trezzano S/N, Milano, Italia-Italien(lT) (72) Giorgio Pifferi, Milano, Mario Pinza, Milano, Italia-Italien(lT) (7M Oy Borenius & Co Ab (5^) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pyrrolidinderivat med inverkan pä det central a nervsystemet
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien keskushermostoon vaikuttavien pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
ROr~L
\nA° (d (CH,) -CON .
1 n \ o K2 jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä, asyyliradikaalia, jossa on 2...7 hiiliatomia tai tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alkyyliä, jossa on 1...3 hiiliatomia, ja R2 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittaa vetyä tai tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alkyyli-radikaalia, jossa on 1...3 hiiliatomia ja n on kokonaisluku 0...2.
Kaavan asyyliradikaali tarkoittaa aromaattisten alifaatlisten mono-tai dikarboksyylihappojen, esim, etikka-, propioni-, voi-, n-valeri-aana-, heksaani-, maloni-,bentsoe-, meripihkahapon, jne. asyyliosaa.
Kaavan alkyyliradikaali tarkoittaa mm. metyyli-, etyyli-, propyyli-, vinyyli-, etynyyliradikaalia.
2
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan siten, että yhdistettä, jonka kaava on C? 2 9 0 HO η_1 COOR * \M/i n V υ di) (CH„) -COOR» i n jossa kaavassa R' tarkoittaa alkyy.1 iradikaal i a, jossa on 1...3 hiili-atomia, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, lämmitetään 1iuottimessa veden läsnäollessa ja että vastaava «tekarboa 1 koks Π oi tu yhdiste, jonka kaava on 0 ΤΛ \n^o • (III) (CH2)n“COOR’ jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrataan kompleksisilla hydrideillä liuottimessa, ja että täten saadaan vastaava 4-hydroksi- yhdiste, jonka kaava on H° \Ν/^° (IV) t (CH0) -COOR* c n jossa R' ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jota käsitellään ammoniakilla tai mono- tai disubstituoidulla amiinilla HNR^Rj, jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, lukuunottamatta, että R-j ja R2 molemmat ovat vetyä, ja että saatu amidi, jonka kaava on
H0O
(Ια)
f R
(CH„) -CON 1 2 n ^ R R2 jossa kaavassa R^, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, haluttaessa muutetaan tunnetulla tavalla vastaavaksi 4-johdannaiscksi , jonka kaava on 3 62290 ΚοΟ-ι-1 \Ν^0 ' ____ (Ib) (CH2)n-CONC^ 1 R2 jossa Ro tarkoittaa asyyliradikaalia, jossa on 7...7 hiiliatomia tai tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alkyyliradikaalia, jossa on 1...3 hiiliatomia ja ja ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Menetelmän erään suositun suoritusmuodon mukaan yhdistettä (III) käsitellään eetteriliuottimessa tai tetrahydrofuraanissa noin stökiö-metrisellä määrällä natriumboorihydridiä. Yhdisteen (IV) ammoniointi-reaktio suoritetaan soveltamalla tunnettuja menetelmiä ammoniakin tai jonkin sopivan amiinin avulla, jonka kaava on HNR^R^, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, lukuunottamatta, että R* ja R0 molemmat tarkoittavat vetyä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on sangen mielenkiintoinen vaikutus keskushermostoon. Niitä on kokeiltu ja verrattu vertailukokeiden avulla ennestään tunnettuun yhdisteeseen, jolla on lähinnä muistuttava kemiallinen rakenne ja samankaltainen farmakologinen käyttäytyminen, eli pirasetaami in , siis ?-(pyrrolidj in i-?-on:i-1-yyli)-asetamidiin. Yhdisteitä on kokeiltu seuraavien opetus- ja muistikokeiden avulla, jotka suoritetaan seuraavasti: a) Pylvääseen kiipeilykoe Käytettiin hakijan omaa kasvatusta olevia koiraspuolisia, WIGTAR-kantaan kuuluvia albinorottia, joiden ikä oli 60 vuorokautta kokeiden alkaessa. Sovellettiin koemenetelmiä, joiden periaatteet on selittänyt Cook L. , Weidley E.F. (Ann. N.Y.Acad.Sci. , 6_6, 740, 1957). Otettiin myös huomioon ehdollinen enriakoiva reaktio (CR,,), jonka on selittänyt Maffii G. (J. Pharm. Pharmacol. , 1_1, 129 , 1959 ). Rottien tultua sijoitetuksi koelaatikkoon sovellettiin seuraavaa aikakaaviota: 15 sekuntia ilman stimulointia, 15 sekuntia akustista stimulointia ja 30 sekuntia sekä akustista stimulointia että sähköshokkeja jalkoihin (1,3 mA). Kiipeäminen pylvääseen ensimmäisten 15 sekunnin aikana ilman stimulointia on ehdollinen ennakoiva reaktio CR2 , ja kiipeäminen pylvääseen akustisen stimuloinnin aikana on ehdollinen reaktio CR„.
62290
Eläimiä käsiteltiin antamalla kokeiltavaa yhdistettä vatsaontelon-sisäisesti tai suun kautta joka päivä kolmen peräkkäisen päivän aikana tuntia ennen jokaista koulutusjaksoa. Joka päivä suoritettiin kaksi koulutusjaksoa, nimittäin klo 9 ja klo 16. Laskettiin rottien oppimisnopeudet CI^ ja CR^.
a) Passiivinen välttäminen ja sitä seuraava maksimaalinen sähköshokki Käytettiin hakijan kasvattamia koiraspuolisia albino-Swiss-hiiriä, joiden ikä oli 23 päivää.
Sovellettiin pääasiallisesti menetelmää ja käytettiin laitteistoa, jonka on selittänyt Essman W.B. Psychopharmacologia (Berl) £, 426, 1966. Siirtyminen valoisasta laatikosta pimeään laatikkoon rangaistiin jalkashokilla (1,3 mA, 5 sek.). Välittömästi kokeen jälkeen hiirille annettiin maksimaalinen, kouristuksia aiheuttava sähköshokki (E.C.S.) 30 mA, 50 msek., 50 Hz sarveiskalvoelektrodien kautta. Yhdisteitä annettiin vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta tuntia ennen koetta. Uusintakoe suoritettiin 24 tuntia E.C.S.-shokin jälkeen. Hiiriä, jotka eivät siirtyneet valoisasta laatikosta pimeään laatikkoon 30 sekunnin kuluessa pidettiin koe-eläiminä, joihin E.C.S.-shokin aiheuttama taantuva muistinmenetys ei vaikuttanut.
5 62290
Vertai lue laimi lie sumettiin E.C.S.- tai häpy-E.C.Srehokkeja.
Taulukko 1
Ehdollisen välttämisreaktion CR^ oppimismäärä
Annos Anto- Eläin- Ehdollisesti toimivia eläimiä
Yhdiste mg/kg tapa ten--—- liiku- Opetusjakso _määrä_1 2_3 4_
Vertailu- eläimet (suola- ^ liuosta) — i.p. ' 200 0 25 62 88 2-(4-hydroksi- pyrrolidiini- 2-oni-1-yyli)- asetamidi 10 i.p. 20 0 50* 75 90 30 i.p. 20 0 60* 95* 100* 10 os2^ 20 0 65* 80 100* _30 os_20_0 75¾ 85* 100*_ 2-(4-asetoksi- 10 i.p. 20 0 45* 70 90 50 **· 20 0 651 95* 100« asetamidi 10 os 20 0 55* 70 95 30 os 20 0 55* 85* 100* "Piracetam" 10 i.p. 20 0 40 70 80 30 i.p. 20 0 50* 80 95 100 i.p. 20 0 40 85* 95 30 os 20 0 30 60 90 100 os 20 0 60* 90* 100* * merkityksellinen arvo 1) vatsaontelon sisäisesti 2) suun kautta 6 62290
Taulukko 2
Ennakoivan ehdollisen välttämisreaktion CR2 oppimismäärä
Annos Anto- Eläin- Ehdollisesti toimivia eläimiä %
Yhdiste mg/kg tapa ten^ Opetusjakso _määrä_1 2_545_6_
Vertailu-eläimet (suolaliuosta) — i.p. 200 0 10 20 40 60 72 2-(4-hydroksi- 10 i.p. 20 0 15 40* 60 80* 85 2-oni-1-yyli)- 50 i,p* 20 0 25x 65x 75* 80* 95* asetamidi 10 os 20 0 20 60* 90* 75 90* 30 os 20 0 15 60* 70* 90* 100* 2-(4-asetoksi- 10 i.p. 20 05 40* 55 70 90 2-oni-1-yyl i")- 30 i,p* 20 0 25* 60* 65* 80* 80 aaefcamidi 10 os 20 0 30* 35 80* 85* 85 30 os 20 0 30* 55* 90* 85* 90 "Piracetam" 10 i.p. 20 0 10 20 60 70 70 30 i.p. 20 0 20 40* 65* 80 85 100 i.p. 20 O 40* 65 75* 80 85 10 os 20 0 15 35 50 80 85 30 os 20 0 20 55* 80* 90* 85 100 os 20 0 30* 50* 80* 90* 85 * merkityksellinen arvo Taulukko 3
Passiivinen välttäminen + E.C.S
Yhdiste Annos Anto- Eläinten Muistin- _mg/kg tapa lukumäärä menetys %_
Vertailueläimet + E.C.S suolaliuosta i.p. 125 70
Vertailueläimet+ häpy-E.C.S suola- _liuosta i.p._100_12_ 2-(4-hydroksipyrrolidiini- 30 i.p. 39 69 2-oni-1-yyli)asetamidi 60 1-ρ. 6Θ 58ι + E-c·3 100 i.p. 4-8 44* 60 os 30 57* _100 os 30 50* 7 62290 taul. 3 jatk.
Yhdiste Annos Anto- Eläinten Muistin- _mg/kg_tapa_lukumäärä menetys %_ 2-(4-asetoksipyrrolidiini- 60 i.p. 50 67 2-oni-1-yyli)-asetamidi + 10Q i<p. 40 52ϊ E*c*s 60 os 40 55* 100 os 35 48* "Piracetam” + E.C.S. 60 i.p. 30 67 100 i.p. 30 50* 60 os 30 63 100 os 30 57* * merkityksellinen arvo
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 2-(4-hydroksipyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-asetamidi
Seokseen, jossa on 648 g etyyli-imino-diasetaattia 3600 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 572 ml trietyyliamiinia 0 °C:ssa, lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa on 619 g 2-karbetoksiasetyyli-kloridia 1100 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin varmistetaan, että reaktiolämpötila ei ylitä 10...15 °C. Seosta pidetään 2 tuntia sekoittaen huoneenlämmössä, ja annetaan sen olla yli yön, minkä jälkeen pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Saadaan öljynä etyyli-N-(2-karbetoksiasetyyli)-iminoasetaattia, joka liuotetaan vedettömään bentseeniin ja lisätään huoneenlämmössä liuokseen, jossa on 75,6 g natriumia 2700 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, liuosta keitetään 6 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään huoneenlämpöön ja uutetaan toistuvasti vedellä. Vesiuutokset yhdistetään ja tehdään happamiksi pH-arvoon 1 kloorivedyn avulla, jolloin saadaan sakka,joka on 2-(3-karbetoksi-4-hydroksi-yv^-pyrroll-diini-2-oni-1-yyli)-etyyliasetaattia, joka puhdistettuna uudelleen kiteyttämällä sulaa 175...179 °C:ssa. Lisätään 20 g 2-(3-karbetoksi-4-hydroksi-yy-pyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-etyyliasetaattia lämpimään liuokseen, jossa on 200 ml vedetöntä asetonitriiliä ja 1,8 ml vettä. Seosta keitetään noin 20 minuuttia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään jääkylvyn avulla ja haihdutetaan alipaineessa, 8 62290 jolloin saadaan 2-(pyrrolidiino-2,4-dioni-1-yyli)-etyyliasetaattia, joka sulaa 87...91 °C:ssa. Seokseen, jossa on 22,25 g 2-(pyrrolidiino-2,4-dioni-1-yyli)-etyyliasetaattia 445 xnl:ssa vedetöntä dimetoksietaania, joka on jäähdytetty 0 °C:een, lisätään 1,52 g natriumboorihydridiä, seoksen annetaan seistä 10 minuuttia jääkylvyssä ja sitten 30 minuuttia huoneenlämmössä. Liuos tehdään happameksi 20-prosenttisella kloorivety-hapolla, suodatetaan alipaineessa, haihdutetaan alipaineessa, otetaan metyleenikloridiin ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Kromatografoimalla saadaan erotetuksi 2-(4-hydroksipyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-etyyli-asetaattia, jonka kiehumapiste on 180 °C (hajoaa).
Liuokseen, jossa on 8,9 g 2-(4-hydroksipyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-etyyliasetaattia 30 ml:ssa metyylialkoholia, lisätään 0 °C:ssa ammoniak-kikaasua, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan seistä yli yön. Liuotin poistetaan alipaineessa, jäännös otetaan metyylialkoholiin, suodatetaan hiilen avulla, ja lisätään jäännös hitaasti 200 ml:aan isopropyyli-eetteriä, jolloin saostuu 2-(4-hydroksipyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-asetamidia, joka sulaa 161...163 °C:ssa.
Esimerkki 2 2-(4-asetoksi-pyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-asetamidi
Seosta, jossa on 5,53 g 2-(4-hydroksipyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-asetami-dia ja 44,3 ml asetyylikloridia, keitetään palautustislausta soveltaen 15 minuuttia. Tämän jälkeen jäähdytetään, liuotin haihdutetaan alipaineessa, ja jäännöksenä saatu öljy otetaan pieneen määrään natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja lisätään sekoittaen kiinteässä muodossaan olevaa natriumbikarbonaattia, kunnes reaktio on neutraali. Suurin osa seoksessa olevasta vedestä poistetaan käsittelemällä alipaineessa metyyli-isobutyyliketonilla, jäännös otetaan metyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännöksenä saatu öljy lietetään isopropyylialkoholin ja etyylieetterin seokseen (20:80) ja kiteytetään tästä seoksesta, jolloin saadaan 2-(4-asetoksi-pyrrolidiini-2-oni-1-yyli)-asetamidia, joka sulaa kromatograafisesti puhdistettuna 84...86,5 °C:ssa.
Esimerkit 3...7
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 9 62290 2-(4-metoksipyrrolidiini-2-oni-l-yyli)-asetamidia, sulaa 104 . . . 105 °C:ssa 2-(4-allyylioksipyrrolidiini-2-oni-l-yyli)-asetamidia, sulaa 111. . . 112 °C:ssa 2- (4-bentsyylioksipyrrolidiini-2-oni-l-yyii)-asetamidia, sulaa 155...156 °C:ssa N-etyyli-(4-bentsyylioksipyrrolidiini-2-oni-l-yyii)-karboksianiidia, sulaa 79...80 °C:ssa 3- C4-hydroksipyrrolidiini-2-oni-l-yvii ... Ί nn 0 J y-y-L1-'“Propionamidia, sulaa 89...100 °C:ssa.
Claims (1)
1 o 62290 Patenttivaatimus Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ” O» ' ^R1 «12^ R R2 jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä, asyy.i ira·! ίkaalia, jossa on 2...7 hiiliatomia tai tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alkyyliä, jossa on 1...3 hiiliatomia, ja voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja tarkoittaa vetyä tai tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alkyyliradi-kaalia, jossa on 1...3 hiiliatomia ja n on kokonaisluku 0...2, tunnettu siitä, että yhdistettä jonka kaava on HO COOR' Λ 0 , , * (II) (CH9) -C00R’ i n jossa kaavassa R' tarkoittaa alkyyliradikaalia, jossa on 1...3 hiili-atomia, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, lämmitetään liuottimessa veden läsnäollessa ja että vastaava dekarboalkcksiloitu yhdiste, jonka kaava on O \n^0 (III) t jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrataan kompleksisilla hydrideillä liuottimessa ja että täten saatua 4-hydroksiyhdistettä, jonka kaava on (IV) (CH„) -COOR' i n 11 62290 jossa RT ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään ammoniakilla tai mono- tai disubstituoidulla amiinilla jossa kaa vassa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, lukuunottamatta, että R^ ja R2 molemmat ovat vetyä, ja että saatu amidi, jonka kaava on H0O \N>0 • R (Ia) (CH2)n-C0N^ 1 *2 jossa kaavassa R^, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, haluttaessa muutetaan tunnetulla tavalla vastaavaksi 4-johdannaiseksi, jonka kaava on RoO~r——1 \NAo * p (Ib) (CH2,n'CON<r’ 1 *2 jossa Ro tarkoittaa asyyliradikaalia, jossa on 2...7 hiiliatomia tai tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alkyyliradikaalia, jossa on 1...3 hiiliatomia ja R^ ja R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Förfarande för framställning av pyrrolidinderivat, som inverkar pä centralnervsystemet och har formeln RO \nAo (I) ^*1 (CH0) -CON ^ * n K2 där R betecknar väte, en acylradikal med 2...7 kolatomer ellei' en mättad eller omättad alkylradikal med 1...3 kolatomer, R^ och R2 är lika eller olika och betecknar väte eller en mättad eller omättad alkylradikal med 1...3 kolatomer och n betecknar ett helt tai 0...2, kännetecknat därav, att man uppvärmer en förening med formeln (II) 1 2 62290 HD _. COOR ' (CH0) -COOR* 2 n i vilken formel R* betecknar en alkylradika] med 1...3 kolatomer, och n betecknar detsamma som ovan, i ett lösningsmedel i närvaro av vatten, och att man hydrerar motsvarande dekarboalkoxllerade förening med formeIn 0 ^ Uo (III) (CH2)n”COOR1 i vilken formel R' betecknar detsamma som ovan, med komplexa hydrider i ett lösningsmedel, och att man behandlar den sllunda erhällna k-hydroxiföreningen med formeln ^V000*' där R* och n betecknar detsamma som ovan med ammoniak eller med en mono-eller disubstituerad amin HNR^R^» där och R„ betecknar samma som ovan med undantag av att R1 och R2 vardera är väte, och att man om sä önskas omvandlar den erhällna amiden med formeln H0TL (CHj^-CONX^ ^ (Ia) R2 i vilken formel , R2 och n betecknar detsamma som ovan, p£ känt sätt till motsvarande 4-derivat med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26326/75A IT1045043B (it) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Derivati pirrolidinici |
| IT2632675 | 1975-08-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762314A FI762314A (fi) | 1977-02-14 |
| FI62290B true FI62290B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62290C FI62290C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=11219233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762314A FI62290C (fi) | 1975-08-13 | 1976-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118396A (fi) |
| JP (1) | JPS5822034B2 (fi) |
| AR (1) | AR212176A1 (fi) |
| AT (1) | AT353783B (fi) |
| AU (1) | AU506651B2 (fi) |
| BE (1) | BE845099A (fi) |
| CA (1) | CA1077947A (fi) |
| CH (1) | CH624935A5 (fi) |
| CS (1) | CS214766B2 (fi) |
| DD (1) | DD127966B3 (fi) |
| DE (1) | DE2635853C2 (fi) |
| DK (1) | DK156055C (fi) |
| ES (1) | ES450643A1 (fi) |
| FI (1) | FI62290C (fi) |
| FR (1) | FR2320741A1 (fi) |
| GB (1) | GB1550160A (fi) |
| HU (1) | HU173742B (fi) |
| IN (1) | IN144871B (fi) |
| IT (1) | IT1045043B (fi) |
| MX (1) | MX4717E (fi) |
| NL (1) | NL179052C (fi) |
| NO (1) | NO146909C (fi) |
| NZ (1) | NZ181726A (fi) |
| PL (1) | PL101471B1 (fi) |
| SE (1) | SE420599B (fi) |
| SU (1) | SU663302A3 (fi) |
| YU (1) | YU40147B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| GB1580559A (en) * | 1977-11-24 | 1980-12-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide cerivatives |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| NL8004025A (nl) * | 1979-08-09 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
| CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
| IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| CH670644A5 (fi) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| US5202345A (en) * | 1987-08-19 | 1993-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| JP2660201B2 (ja) * | 1988-08-05 | 1997-10-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 |
| DE58909320D1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-08-03 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren. |
| CA2007732A1 (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-17 | Gary L. Olson | Cyclohexaneacetamide derivatives |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| CH680293A5 (fi) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| JP3038032B2 (ja) * | 1991-03-25 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | 血小板凝集抑制薬 |
| JPWO2002053153A1 (ja) | 2000-12-28 | 2004-04-30 | 第一製薬株式会社 | 神経因性疼痛治療及び予防薬 |
| JP2009518335A (ja) * | 2005-12-07 | 2009-05-07 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用 |
| AU2009303834B2 (en) | 2008-10-16 | 2016-08-11 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN102905532A (zh) * | 2010-02-09 | 2013-01-30 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EA034167B8 (ru) | 2015-05-22 | 2021-04-27 | Эйджинбайо, Инк. | Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения |
| CN105820102A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-08-03 | 武汉工程大学 | 奥拉西坦的合成工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1011886B (de) * | 1952-04-29 | 1957-07-11 | Waldemar Kutscher Dr Ing Dr Me | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| US3541111A (en) * | 1968-05-08 | 1970-11-17 | Du Pont | Pyrrolinecarboxanilide compounds |
| US3577432A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines |
-
1975
- 1975-08-13 IT IT26326/75A patent/IT1045043B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1976
- 1976-08-09 NZ NZ181726A patent/NZ181726A/xx unknown
- 1976-08-09 AT AT589476A patent/AT353783B/de active
- 1976-08-09 AR AR264270A patent/AR212176A1/es active
- 1976-08-09 CA CA258,677A patent/CA1077947A/en not_active Expired
- 1976-08-09 CS CS765174A patent/CS214766B2/cs unknown
- 1976-08-09 IN IN1433/CAL/1976A patent/IN144871B/en unknown
- 1976-08-10 SE SE7608938A patent/SE420599B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-10 GB GB33243/76A patent/GB1550160A/en not_active Expired
- 1976-08-10 HU HU76IE754A patent/HU173742B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-08-10 YU YU1964/76A patent/YU40147B/xx unknown
- 1976-08-10 DE DE2635853A patent/DE2635853C2/de not_active Expired
- 1976-08-11 BE BE6045634A patent/BE845099A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 CH CH1022576A patent/CH624935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 FR FR7624482A patent/FR2320741A1/fr active Granted
- 1976-08-11 DD DD19428776A patent/DD127966B3/de unknown
- 1976-08-11 NO NO762791A patent/NO146909C/no unknown
- 1976-08-11 NL NLAANVRAGE7608946,A patent/NL179052C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 JP JP51095930A patent/JPS5822034B2/ja not_active Expired
- 1976-08-12 AU AU16797/76A patent/AU506651B2/en not_active Expired
- 1976-08-12 DK DK365176A patent/DK156055C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 PL PL1976191773A patent/PL101471B1/pl unknown
- 1976-08-12 SU SU762388323A patent/SU663302A3/ru active
- 1976-08-12 ES ES450643A patent/ES450643A1/es not_active Expired
- 1976-08-12 FI FI762314A patent/FI62290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 US US05/713,901 patent/US4118396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-13 MX MX762906U patent/MX4717E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62290B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| HRP970560A2 (en) | Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents | |
| EA023990B1 (ru) | Разветвленные производные 3-фенилпропионовой кислоты и их применение | |
| NO142172B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av som antikonvulsiva virksomme alfa-fenyl-benzyliden-aminosyrederivater | |
| EP1112253A1 (en) | Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids | |
| PL195520B1 (pl) | Enancjomerycznie czyste estry, farmaceutycznie dopuszczalna sól, sposób wytwarzania, środek leczniczy i zastosowanie enancjomerycznie czystych estrów | |
| PL182285B1 (pl) | Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL | |
| DD144545A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyridin-und piperidinderivaten | |
| EP0042100A1 (de) | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
| EP2852573A1 (de) | N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl]- piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase | |
| US5605925A (en) | 1-aminoacetamidopyrroles and 1-amino acetamido-2-(substituted) pyrroles and related compounds | |
| WO2013028999A1 (en) | Small molecule inducers of gdnf as potential new therapeutics for neuropsychiatric disorders | |
| Lin et al. | Development of efficient new methodology for generation, cyclization and functional trapping of iminyl and amidyl radicals | |
| IE56543B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| NO170976B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater | |
| Murray et al. | An efficient route to the pyrrolizidine ring system via an N-acyl anion cyclisation process | |
| Bellesia et al. | A short approach to chaetomellic anhydride A from 2, 2-dichloropalmitic acid: elucidation of the mechanism governing the functional rearrangement of the chlorinated pyrrolidin-2-one intermediate | |
| HRP970509A2 (en) | Pyrrolidinyl and pyrrolinylethylamine compounds as kappa agonists | |
| EP0690850A1 (en) | 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists | |
| DK168290B1 (da) | 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til lettelse af hukommelses-dysfunktion samt farmaceutisk præparat indeholdende et af de nævnte derivater | |
| NO762792L (fi) | ||
| EP0135406A1 (fr) | Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant | |
| GB2023590A (en) | 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use | |
| DE19840611A1 (de) | GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: I.S.F. S.P.A. |