CS214766B2 - Method of making the pyrrolidine amids - Google Patents
Method of making the pyrrolidine amids Download PDFInfo
- Publication number
- CS214766B2 CS214766B2 CS765174A CS517476A CS214766B2 CS 214766 B2 CS214766 B2 CS 214766B2 CS 765174 A CS765174 A CS 765174A CS 517476 A CS517476 A CS 517476A CS 214766 B2 CS214766 B2 CS 214766B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- carbon atoms
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby - farmakologicky aktivních ' pyrrolidinových amidů.
Zejména . se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I,
RO (I) v němž
R představuje vodík, acylový zbytek obsahující od 2 do 7 uhlíkových atomů, alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
Ri a R21 mohou být stejné nebo rozdílné á.....představují vodík, alkýlový zbytek obsahující od 1 do 3 uhlíkových atomů a n představuje celé číslo od 0 do 2.
Výraz acylový zbytek obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku zahrnuje acylovou - skupinu alifatické - nebo aromatické mono- - nebo. . dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, propionová, butyrová, n-valerová, kapronová, malonová, jantarová, benzoová a podobně.
Výraz-' alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku zahrnuje mimo jiné methyl, ethyl, propyl.
Podstata vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,
HO p- COOR
ICHJCCOOR' di) v němž
R' představuje alkýlový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové - atomy a n má; ' výše uvedený význam, zahřívá pod zpětným .. chladičem v aprotickém rozpouštědle v - přítomnosti vody a vzniklá odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného vzorce III, ys
ICh^COO# (lil) v němž mají R’ a n shora uvedený význam, se hydrogenuje komplexními hydridy v aprotickém - rozpouštědle a takto- získaná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV,
HO
I (CHjňCOOR' ‘ (IV) v němž R' a n mají shora uvedený význam, se popřípadě převede na odpovídající 4-derivát obecného vzorce IV’,
RoO ’ητ——η» ή* Q (CH^COOR' v němž......
Ro představuje acylový zbytek obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkýlový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
R’ - a:n mají .výše uvedený význam, . - a pak se na sloučeninu obecného vzorce IV, popřípadě IV' působí amoniakem nebo monosubstituovaným nebo disubstituováným aminem obecného vzorce
HNRtR2, v němž Rj. a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou toho, že oba Rj a R2 jsou vodíky.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce II zahřívá pod zpětným - chladičem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti vody a odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného vzorce III se hydrogenuje . komplexními hydridy v aprotickém rozpouštědle a výsledná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV se upraví amoniakem nebo - monosubstituovaným nebo disubstituovaným ' aminem obecného- vzorce
HNRíR2, v němž Rj a R2 mají shora uvedený význam, s- výjimkou toho, že R, = R2 = vodík a popřípadě odpovídající amid obecného vzorce Ia,
HO ·—____,
Ϊ ((a.) v němž Rt, R2 a n mají shora uvedený význam, se převede na odpovídající 4-derivát obecného vzorce Ib,
v němž Ro představuje acylový zbytek s 2 až 7 uhlíkovými atomy, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Rj a R2 a n mají shora uvedený význam.
Sloučeniny tohoto .vynálezu mají velmi zajímavý účinek na CNS.
Byly testovány spolu se srovnávacím a známým produktem, který má nejbližší chemickou strukturu a podobné farmakologické chování, piracetamem, totiž 2-(pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamidem. Sloučeniny byly testovány podle učebního a paměťového záznamu prováděného následujícím způsobem.
a) Test lozeni po tyči
Byli použiti albínní samci krysy Wistar z našeho chovu, kteří byly na začátku zkoušek 60 dní staří.
Experimentální techniky byly v základě takové, jak byly popsány L. Cookem a E. F. Weidleyem (Ann. N. Y. Acad. Sci., 66, 740,
1957). Předběžně podmíněná odezva (CR2), popsaná G. Maffiem (J. Pharm. Pharmacol,; 11, 129, 1959), byla také vzata v úvahu.
Potom', když krysy byly vloženy do klimatizačního boxu byl použit následující program:
sekund bez jakékoliv stimulace, sekund s akustickým podnětem a sekund s akustickým podnětem plus elektrickými šoky do tlapek (1,3 ,mA). Lezení na tyč během prvních 15 sekund bez podnětu je předběžně podmíněná odezva CR2, lezení na tyč během akustického podnětu je podmíněná odezva CRt.
Zvířata byla léčena intraperitoneální nebo orální cestou, každý den po dobu 3 dnů za sebou jednu hodinu před každou trénovací dobou. Každý den byly dvě trénovací doby: v 9 hodin a v 16 hodin. Byla posuzována velikost jak CR2, tak CR^
b) Pasivní varování následované maximálním elektrošokem
Byli použiti samci albínních švýcarských myší z našeho chovu. Myši byly 25 dní staré.
Způsob a zařízení byly takové, jak byly popsány W. B. Essmanem v Psychopharmacologia (Berl), 9, 426, 1966. Průchod z osvětleného boxu do temného boxu byl trestán elektrickou ranou do tlapek (l,3mA-5s).
Bezprostředně po zkoušce maximálního elektrokonvulsivníhc šoku (EKŠ) 30 mA — — 150 ms, 50 Hz, byly к myši zavedeny korné á lni elektrody.
Sloučeniny byly podávány intraporitoneální nebo orální cestou jednu hodinu před zkouškou. Nová zkouška byla provedena 24 hodin pro EKŠ. Myši, které nepřekročily z osvětleného boxu do tmavého boxu během 30 sekund, byly považovány za neovlivněné retrogradivním amnézním účinkem EKŠ.
Na kontrolní zvířata se působilo EKŠ nebo odvracením EKŠ.
Tabulka 1
Učební vzrůst podmíněné varovací odezvy CRi sloučenina dávka mg/kg způsob zavádění počet zvířat kontrola (solný roztok)
2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid
2- (4-acetoxypyr rolidin-2-on-l-yl)acetamid
Piracetam
— | i. p. | 200 |
10 | i. p. | 20 |
30 | i. p. | 20 |
10 | os | 20 |
30 | os | 20 |
10 | i. p. | 20 |
30 | i. p. | 20 |
10 | os | 20 |
30 | os | 20 |
10 | i. p. | 20 |
30 | i. p. | 20 |
100 | i. p. | 20 |
30 | os | 20 |
100 | os | 20 |
214786
Tabulka 1 (pokračování) sloučenina °/o podmíněných zvířat
1 | 2 | 3 | 4 | |
kontrola | ||||
(solný roztok) | 0 | 25 | 62 | 88 |
2- (4-hy dr oxypyrr olidin-2- | 0 | 50* | 75 | 90 |
-on-l-yl)acetamid | 0 | 60* | 95* | 100* |
0 | 65* | 80 | 100* | |
0 | 75* | 85* | 100* | |
2- (4-acetoxypyrrolidin-2-on- | 0 | 45* | 70 | 90 |
-l-yl)acetamid | 0 | 65* | 95* | 100* |
0 | 55* | 70 | 95 | |
0 | 55* | 85* | 100* | |
Piracetam | 0 | 40 | 70 | 80 |
0 | 50* | 80 | 95 | |
0 | 40 | 85* | 95 | |
0 | 30 | 60 | 90 | |
0 | 60* | 90* | 100* |
* významné hodnoty
Tabulka 2
Učební vzrůst předběžně varovací podmíněné odezvy CR2 sloučenina kontrola (solný roztok)
2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl')ácetamid
2- (4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid dávka mg/kg způsob zavádění počet zvířat
Piracetam
— | i. p. | 200 |
10 | i. p. | 20 |
30 | i. p. | 20 |
10 | os | 20 |
30 . | os | 20 |
10 | i.p. | 20 |
30 | i. p. | 20 |
10 | os | 20 |
30 | os | 20 |
10 | i. p. | 20 |
30 | i. p. | 20 |
100 | i.p. | 20 |
10 | os | 20 |
30 | os | 20 |
100 | os | 20 |
^abuíka 2 (pokračování) sloučenina | 1 | % podmíněných zvířat 2 3 4 '5 | 6 | |||
kontrola (solný roztok) | 0 | 10 | 20 | 40 | 60 | 72 |
2- (4-hyrroyypyrrolidin-2- | 0 | 15 | 40* | 60 | 80* | 85 |
-on-l-dl)acttamid | 0 | 25* | 25* | 75* | 80* | 95 |
0 | 20 | 20* | 90* | 75 | 90 | |
0 | 15 | 60* | 70* | 90* | 100 | |
2-(4-acetoyypdrrolidin-2- | 0 | 5 | 40* | 55 | 70 | 90 |
-on-l-yl) acetamid | 0 | 25* | 60* | 65* | 80* | 80 |
0 | 20* | 35 | 20* | 25* | 85 | |
0 | 30* | 55* | 20* | 85* | 90 | |
Piracetam | 0 | 10 | 20 | 60 | 70 | 70 |
0 | 20 | 20* | 25* | 80 | 85 | |
0 | 20* | 65 | 25* | 30 | 85 | |
0 | 15 | 35 | 50 | 80 | 85 | |
0 | 20 | 25* | 20* | 90* | 85 | |
0 | 20* | 50* | 80* | 90* | 85 |
* významné hodnoty
Tabulka 3
Pasivní varování + EKŠ
sloučenina | dávka mg/kg | způsob Zavedení | počet zvířat | % amnesie |
Kontrola + EKŠ | solný roztok | i. p. | 125 | 70 |
kontrola odvracecí EKŠ | solný roztok | i. p. | 100 | 12 |
2- (4-hydr oУdPyrrolidin-2- | 30 | i. p. | 39 | 69 |
-on-l-yl) acetamid + EKŠ | 60 | i. p. | 68 | 58* |
100 | i. p. | 48 | 24* | |
60 | os | 30 | 57* | |
100 | os | 30 | 50* | |
2- (4-acetoyypyrrolidin-2- | 60 | i. p. | 30 | 67 |
-on-l-yl) acetamid + EKŠ | 100 | i. p. | 40 | 52* |
60 | os | 40 | 55* | |
100 | os | 35 | 28* | |
Plracetam | 60 | i. p. | 30 | 67 |
100 | i. p. | 30 | 50* | |
60 | os | 30 | 63 | |
100 | os | 30 | 57* | |
2 význačné údaje |
Následující příklady vysvětlují tento vynález bez jeho omezení.
Příklad 1
2- (4-Hydroxyyprrolilldi-2-On-l-yllacctt amid
Ke směsi obsahující 648 g ethyliminodiacetátu v 3600 ml bezvodého methylenchloridu a 572 ml triethylaminu při 0 °C , se při dá roztok 619 g 2-ethoyykarbnnylacttdlchloridu v 1100 ml methyltnchlnridu po kapkách a za míchání, při němž se dbá, aby reakční teplota nepřekročila 10 až 15 °C.
Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc, pak se promyje vodou, vysuší a odpaří za vakua a ethyl-N- (2-ethnyykarbondlacetdl jíminodiacetát ve formě oleje se rozpustí v bezvodém benzenu a přidá se při teplotě místnosti do roztoku 75,6 g sodíku ve 2700 ml absolut214766 ního ethylalkoholu. Roztok se vaří po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem, ochladí na teplotu místnosti, opakovaně extrahuje vodou, vodné extrakty se · spojí a okyselí na pH 1 chlorovodíkem a získá se sraženina obsahující 2-(3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-A3-pyrrolidin-2-o n-l-yl) ethylacetát, který se vyčistí rekrystalizací taveniny při 175 až 179 °C.
g · 2-(3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-A3-pyrrolidin-2-on-l-yl) ethylacetátu se přidá za tepla do 200 ml acetonitrilu a 1,8 ml vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem po ' dobu ' asi . 20 minut a pak se ochladí na ledové lázni . a odpaří se za vakua, čímž se získá 2- (pyrrolidino-2,4-dion-l-yl) ethylacetát, tající při 87 až 91 °C.
Ke> 22,25 g 2-(pyrrclidinc-2,4-dion-l-yl)ethylacetátu v 445 ml bezvodého dimethoxyethanu, ochlazeného na 0 °C, se přidá 1,52 gramu hydridoboritanu sodného; směs se ponechá stát 10 minut na ledové lázni a pak 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou, odfiltruje za vakua, odpaří za vakua, vyjme se methylenchloridem a vysuší nad síranem hořečnatým; fltrací a odpařením za vakua a následující chromatografií se oddělí 2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) ethylacetát o teplotě varu 180 °C (za rozkladu).
Roztok 8,9 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yfjethylacetátu v 300 ml methylalkoholu se přidá při 0 '°C k plynnému amoniaku a pak se. nechá stát přes noc.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme methylalkoholem, zfiltruje přes aktivní uhlí a pomalu se přidá k 200 ml isopropyletheru. Srazí se 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid, tající při 161 až 163 °C.
Příklad 2
2- (4-Acetocyy prrohdin-2-on-l-yl) acetamid
Směs 5,53 g 2-.(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamidu a 44,3 ml acetylchloridu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Pak se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý olej se vyjme malým množstvím vodného hydrcgenuhličitanu sodného a pevný hydrogenuhličitan sodný se přidá za míchání až k dosažení neutrality. Většina vody obsažené ve směsi se odstraní pomocí methylisobutylketonu ve vakuu, zbytek se· vyjme methylenchloridem, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve- vakuu. Zbylý olej se suspenduje v isopropylalkoholu (ethyletheru a vykrystaluje z isoprcpylalkohclu) isopropyletheru (20 : 80), čímž se získá 2-(4-acetoxy-pyrrolid!n-2-cn-1-yl) acetamid, který, vyčištěn chromatograficky, taje při 84 až 86,5 °C.
Příklady 3—7
Postupem podle vynálezu byly . připraveny následující sloučeniny:
2- (4-methoxypyгroИdin-2-cn-l-yl jacetamid, tající . při 104 až 105 . °C;
2- (4-allyloxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid, tající při 111 až 112 °C;
2- (4-benzoyloxypyrroCidin-2-on-l-yl) acetamid, tající při 155 až 156 °C;
N-ethyl- (4-benzoyloxypyrr olidin-2-on-l-yl) karboxyamid, tající při 79 až 80 °C;
3- (4-hydr oxypy rrolidin-2-on-l-yl) pr opionamid, tající při 98 až 100 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby pyrrolidinových amidů obecného . vzorce I, (I) v němž
R představuje vodík, acylový zbytek obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkylový zbytek obsahující od 1 do 3 uhlíkových atomů,
Rj. a R2 jsou totožné nebo· rozdílné a představují vodík, alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, n představuje celé číslo od 0 do 2, po případě jejich opticky aktivních enantiomerů, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
HO ,~r-COOR' (CHJzCOOR' (ll) v němž
R' představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a n má výše, uvedený význam, zahřívá pod zpětným chladičem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti vody a odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného· vzorce III,
ICH^COOR1 (///) v němž R’ a n mají shora uvedený význam se hydrogenuje komplexními hydridy v aprotickém rozpouštědle a takto získaná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV,
HO
I (CHjňCOOR' (IV) v němž R’ a n mají shora uvedený význam, so popřípadě převede na odpovídající 4-derívát obecného vzorce IV’, obecného vzorce I R značí vodík, přivede se tato popřípadě na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde R má význam uvedený pro Ro.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R’ a n mají výše uvedený význam, zahřívá pod zpětným chladičem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti vody a odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného vzorce III, kde R’ a n mají výše uvedený význam, se hydrogenuje komplexními hydridy v aprotickém rozpouštědle a výsledná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV, kde R’ a n mají výše uváděný význam, se upraví amoniakem nebo monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce
HNRíR2, v němž R;l a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou toho, že Rj = R2 — vodík a popřípadě odpovídající amid obecného vzorce Ia,
RoO'—Г -1 (сносом' (ιν·) v němž
Ro představuje acylový zbytek obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
R’ a n mají výše uvedený význam, a pak se na sloučeninu obecného vzorce IV, popřípadě IV’, působí amoniakem nebo monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce
HNR^, v němž Rt a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou toho, že oba Rt a R2í jsou vodíky a získaná sloučenina se popřípadě rozdělí na své opticky aktivní enantiomery, a/nebo v případě, že ve vzniklé sloučenině v němž Rt, R2 a n mají shora uvedený význam, se převede na odpovídající 4-derivát obecného vzorce Ib, lb) v němž Ro představuje acylový zbytek s 2 až 7 uhlíkovými atomy, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Ri a R2 a n mají shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT26326/75A IT1045043B (it) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Derivati pirrolidinici |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS214766B2 true CS214766B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=11219233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS765174A CS214766B2 (en) | 1975-08-13 | 1976-08-09 | Method of making the pyrrolidine amids |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4118396A (cs) |
JP (1) | JPS5822034B2 (cs) |
AR (1) | AR212176A1 (cs) |
AT (1) | AT353783B (cs) |
AU (1) | AU506651B2 (cs) |
BE (1) | BE845099A (cs) |
CA (1) | CA1077947A (cs) |
CH (1) | CH624935A5 (cs) |
CS (1) | CS214766B2 (cs) |
DD (1) | DD127966B3 (cs) |
DE (1) | DE2635853C2 (cs) |
DK (1) | DK156055C (cs) |
ES (1) | ES450643A1 (cs) |
FI (1) | FI62290C (cs) |
FR (1) | FR2320741A1 (cs) |
GB (1) | GB1550160A (cs) |
HU (1) | HU173742B (cs) |
IN (1) | IN144871B (cs) |
IT (1) | IT1045043B (cs) |
MX (1) | MX4717E (cs) |
NL (1) | NL179052C (cs) |
NO (1) | NO146909C (cs) |
NZ (1) | NZ181726A (cs) |
PL (1) | PL101471B1 (cs) |
SE (1) | SE420599B (cs) |
SU (1) | SU663302A3 (cs) |
YU (1) | YU40147B (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
IT1075280B (it) | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
GB1580559A (en) * | 1977-11-24 | 1980-12-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide cerivatives |
IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
NL8004025A (nl) * | 1979-08-09 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. |
CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
US4677114A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
CH670644A5 (cs) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
US5202345A (en) * | 1987-08-19 | 1993-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
JP2660201B2 (ja) * | 1988-08-05 | 1997-10-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 |
DE58909320D1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-08-03 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren. |
IL93051A0 (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-05 | Hoffmann La Roche | ((5-oxo-2-pyrrolidinyl)methyl)cyclohexaneacetamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
CH680293A5 (cs) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
JP3038032B2 (ja) * | 1991-03-25 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | 血小板凝集抑制薬 |
CA2433039C (en) | 2000-12-28 | 2010-06-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for therapeutic and prophylactic treatment of neuropathic pain |
AU2006322297A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Ucb Pharma, S.A. | 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses |
CN107243007A (zh) | 2008-10-16 | 2017-10-13 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
US20110212928A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
JP6899043B2 (ja) | 2015-05-22 | 2021-07-07 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 |
CN105820102A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-08-03 | 武汉工程大学 | 奥拉西坦的合成工艺 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1011886B (de) * | 1952-04-29 | 1957-07-11 | Waldemar Kutscher Dr Ing Dr Me | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen |
GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
US3541111A (en) * | 1968-05-08 | 1970-11-17 | Du Pont | Pyrrolinecarboxanilide compounds |
US3577432A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines |
-
1975
- 1975-08-13 IT IT26326/75A patent/IT1045043B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1976
- 1976-08-09 CA CA258,677A patent/CA1077947A/en not_active Expired
- 1976-08-09 AR AR264270A patent/AR212176A1/es active
- 1976-08-09 AT AT589476A patent/AT353783B/de active
- 1976-08-09 NZ NZ181726A patent/NZ181726A/xx unknown
- 1976-08-09 IN IN1433/CAL/1976A patent/IN144871B/en unknown
- 1976-08-09 CS CS765174A patent/CS214766B2/cs unknown
- 1976-08-10 YU YU1964/76A patent/YU40147B/xx unknown
- 1976-08-10 DE DE2635853A patent/DE2635853C2/de not_active Expired
- 1976-08-10 HU HU76IE754A patent/HU173742B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-08-10 SE SE7608938A patent/SE420599B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-10 GB GB33243/76A patent/GB1550160A/en not_active Expired
- 1976-08-11 DD DD19428776A patent/DD127966B3/de unknown
- 1976-08-11 NO NO762791A patent/NO146909C/no unknown
- 1976-08-11 FR FR7624482A patent/FR2320741A1/fr active Granted
- 1976-08-11 BE BE6045634A patent/BE845099A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 CH CH1022576A patent/CH624935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-11 JP JP51095930A patent/JPS5822034B2/ja not_active Expired
- 1976-08-11 NL NLAANVRAGE7608946,A patent/NL179052C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 SU SU762388323A patent/SU663302A3/ru active
- 1976-08-12 DK DK365176A patent/DK156055C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 FI FI762314A patent/FI62290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 AU AU16797/76A patent/AU506651B2/en not_active Expired
- 1976-08-12 ES ES450643A patent/ES450643A1/es not_active Expired
- 1976-08-12 US US05/713,901 patent/US4118396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-12 PL PL1976191773A patent/PL101471B1/pl unknown
- 1976-08-13 MX MX762906U patent/MX4717E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS214766B2 (en) | Method of making the pyrrolidine amids | |
DE60204718T2 (de) | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten | |
DE69923692T2 (de) | Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate | |
US3072530A (en) | Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression | |
CS214800B2 (en) | Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons | |
CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
WO1996034856A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
CH643554A5 (de) | Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten. | |
US3123618A (en) | Io-dihydroanthkacene-z | |
SE435622B (sv) | Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner | |
EP0282502A1 (de) | Imidazol-derivate. | |
NO794272L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser | |
DE2737630A1 (de) | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0062887A1 (de) | Oxindol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel mit neuroanaboler Wirkung | |
EP0234516B1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen | |
NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
EP0266308B1 (de) | Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate | |
Taborsky et al. | Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles | |
NO762792L (cs) | ||
DE69630184T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten | |
EP0412058A1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
US4283410A (en) | 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives | |
EP0232675A1 (de) | 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
FI81782C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. |