CS214766B2 - Method of making the pyrrolidine amids - Google Patents

Method of making the pyrrolidine amids Download PDF

Info

Publication number
CS214766B2
CS214766B2 CS765174A CS517476A CS214766B2 CS 214766 B2 CS214766 B2 CS 214766B2 CS 765174 A CS765174 A CS 765174A CS 517476 A CS517476 A CS 517476A CS 214766 B2 CS214766 B2 CS 214766B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
defined above
carbon atoms
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
CS765174A
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Pifferi
Mario Pinza
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of CS214766B2 publication Critical patent/CS214766B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby - farmakologicky aktivních ' pyrrolidinových amidů.
Zejména . se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I,
RO (I) v němž
R představuje vodík, acylový zbytek obsahující od 2 do 7 uhlíkových atomů, alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
Ri a R21 mohou být stejné nebo rozdílné á.....představují vodík, alkýlový zbytek obsahující od 1 do 3 uhlíkových atomů a n představuje celé číslo od 0 do 2.
Výraz acylový zbytek obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku zahrnuje acylovou - skupinu alifatické - nebo aromatické mono- - nebo. . dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, propionová, butyrová, n-valerová, kapronová, malonová, jantarová, benzoová a podobně.
Výraz-' alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku zahrnuje mimo jiné methyl, ethyl, propyl.
Podstata vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,
HO p- COOR
ICHJCCOOR' di) v němž
R' představuje alkýlový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové - atomy a n má; ' výše uvedený význam, zahřívá pod zpětným .. chladičem v aprotickém rozpouštědle v - přítomnosti vody a vzniklá odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného vzorce III, ys
ICh^COO# (lil) v němž mají R’ a n shora uvedený význam, se hydrogenuje komplexními hydridy v aprotickém - rozpouštědle a takto- získaná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV,
HO
I (CHjňCOOR' ‘ (IV) v němž R' a n mají shora uvedený význam, se popřípadě převede na odpovídající 4-derivát obecného vzorce IV’,
RoO ’ητ——η» ή* Q (CH^COOR' v němž......
Ro představuje acylový zbytek obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkýlový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
R’ - a:n mají .výše uvedený význam, . - a pak se na sloučeninu obecného vzorce IV, popřípadě IV' působí amoniakem nebo monosubstituovaným nebo disubstituováným aminem obecného vzorce
HNRtR2, v němž Rj. a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou toho, že oba Rj a R2 jsou vodíky.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce II zahřívá pod zpětným - chladičem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti vody a odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného vzorce III se hydrogenuje . komplexními hydridy v aprotickém rozpouštědle a výsledná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV se upraví amoniakem nebo - monosubstituovaným nebo disubstituovaným ' aminem obecného- vzorce
HNRíR2, v němž Rj a R2 mají shora uvedený význam, s- výjimkou toho, že R, = R2 = vodík a popřípadě odpovídající amid obecného vzorce Ia,
HO ·—____,
Ϊ ((a.) v němž Rt, R2 a n mají shora uvedený význam, se převede na odpovídající 4-derivát obecného vzorce Ib,
v němž Ro představuje acylový zbytek s 2 až 7 uhlíkovými atomy, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Rj a R2 a n mají shora uvedený význam.
Sloučeniny tohoto .vynálezu mají velmi zajímavý účinek na CNS.
Byly testovány spolu se srovnávacím a známým produktem, který má nejbližší chemickou strukturu a podobné farmakologické chování, piracetamem, totiž 2-(pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamidem. Sloučeniny byly testovány podle učebního a paměťového záznamu prováděného následujícím způsobem.
a) Test lozeni po tyči
Byli použiti albínní samci krysy Wistar z našeho chovu, kteří byly na začátku zkoušek 60 dní staří.
Experimentální techniky byly v základě takové, jak byly popsány L. Cookem a E. F. Weidleyem (Ann. N. Y. Acad. Sci., 66, 740,
1957). Předběžně podmíněná odezva (CR2), popsaná G. Maffiem (J. Pharm. Pharmacol,; 11, 129, 1959), byla také vzata v úvahu.
Potom', když krysy byly vloženy do klimatizačního boxu byl použit následující program:
sekund bez jakékoliv stimulace, sekund s akustickým podnětem a sekund s akustickým podnětem plus elektrickými šoky do tlapek (1,3 ,mA). Lezení na tyč během prvních 15 sekund bez podnětu je předběžně podmíněná odezva CR2, lezení na tyč během akustického podnětu je podmíněná odezva CRt.
Zvířata byla léčena intraperitoneální nebo orální cestou, každý den po dobu 3 dnů za sebou jednu hodinu před každou trénovací dobou. Každý den byly dvě trénovací doby: v 9 hodin a v 16 hodin. Byla posuzována velikost jak CR2, tak CR^
b) Pasivní varování následované maximálním elektrošokem
Byli použiti samci albínních švýcarských myší z našeho chovu. Myši byly 25 dní staré.
Způsob a zařízení byly takové, jak byly popsány W. B. Essmanem v Psychopharmacologia (Berl), 9, 426, 1966. Průchod z osvětleného boxu do temného boxu byl trestán elektrickou ranou do tlapek (l,3mA-5s).
Bezprostředně po zkoušce maximálního elektrokonvulsivníhc šoku (EKŠ) 30 mA — — 150 ms, 50 Hz, byly к myši zavedeny korné á lni elektrody.
Sloučeniny byly podávány intraporitoneální nebo orální cestou jednu hodinu před zkouškou. Nová zkouška byla provedena 24 hodin pro EKŠ. Myši, které nepřekročily z osvětleného boxu do tmavého boxu během 30 sekund, byly považovány za neovlivněné retrogradivním amnézním účinkem EKŠ.
Na kontrolní zvířata se působilo EKŠ nebo odvracením EKŠ.
Tabulka 1
Učební vzrůst podmíněné varovací odezvy CRi sloučenina dávka mg/kg způsob zavádění počet zvířat kontrola (solný roztok)
2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid
2- (4-acetoxypyr rolidin-2-on-l-yl)acetamid
Piracetam
— i. p. 200
10 i. p. 20
30 i. p. 20
10 os 20
30 os 20
10 i. p. 20
30 i. p. 20
10 os 20
30 os 20
10 i. p. 20
30 i. p. 20
100 i. p. 20
30 os 20
100 os 20
214786
Tabulka 1 (pokračování) sloučenina °/o podmíněných zvířat
1 2 3 4
kontrola
(solný roztok) 0 25 62 88
2- (4-hy dr oxypyrr olidin-2- 0 50* 75 90
-on-l-yl)acetamid 0 60* 95* 100*
0 65* 80 100*
0 75* 85* 100*
2- (4-acetoxypyrrolidin-2-on- 0 45* 70 90
-l-yl)acetamid 0 65* 95* 100*
0 55* 70 95
0 55* 85* 100*
Piracetam 0 40 70 80
0 50* 80 95
0 40 85* 95
0 30 60 90
0 60* 90* 100*
* významné hodnoty
Tabulka 2
Učební vzrůst předběžně varovací podmíněné odezvy CR2 sloučenina kontrola (solný roztok)
2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl')ácetamid
2- (4-acetoxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid dávka mg/kg způsob zavádění počet zvířat
Piracetam
— i. p. 200
10 i. p. 20
30 i. p. 20
10 os 20
30 . os 20
10 i.p. 20
30 i. p. 20
10 os 20
30 os 20
10 i. p. 20
30 i. p. 20
100 i.p. 20
10 os 20
30 os 20
100 os 20
^abuíka 2 (pokračování) sloučenina 1 % podmíněných zvířat 2 3 4 '5 6
kontrola (solný roztok) 0 10 20 40 60 72
2- (4-hyrroyypyrrolidin-2- 0 15 40* 60 80* 85
-on-l-dl)acttamid 0 25* 25* 75* 80* 95
0 20 20* 90* 75 90
0 15 60* 70* 90* 100
2-(4-acetoyypdrrolidin-2- 0 5 40* 55 70 90
-on-l-yl) acetamid 0 25* 60* 65* 80* 80
0 20* 35 20* 25* 85
0 30* 55* 20* 85* 90
Piracetam 0 10 20 60 70 70
0 20 20* 25* 80 85
0 20* 65 25* 30 85
0 15 35 50 80 85
0 20 25* 20* 90* 85
0 20* 50* 80* 90* 85
* významné hodnoty
Tabulka 3
Pasivní varování + EKŠ
sloučenina dávka mg/kg způsob Zavedení počet zvířat % amnesie
Kontrola + EKŠ solný roztok i. p. 125 70
kontrola odvracecí EKŠ solný roztok i. p. 100 12
2- (4-hydr oУdPyrrolidin-2- 30 i. p. 39 69
-on-l-yl) acetamid + EKŠ 60 i. p. 68 58*
100 i. p. 48 24*
60 os 30 57*
100 os 30 50*
2- (4-acetoyypyrrolidin-2- 60 i. p. 30 67
-on-l-yl) acetamid + EKŠ 100 i. p. 40 52*
60 os 40 55*
100 os 35 28*
Plracetam 60 i. p. 30 67
100 i. p. 30 50*
60 os 30 63
100 os 30 57*
2 význačné údaje
Následující příklady vysvětlují tento vynález bez jeho omezení.
Příklad 1
2- (4-Hydroxyyprrolilldi-2-On-l-yllacctt amid
Ke směsi obsahující 648 g ethyliminodiacetátu v 3600 ml bezvodého methylenchloridu a 572 ml triethylaminu při 0 °C , se při dá roztok 619 g 2-ethoyykarbnnylacttdlchloridu v 1100 ml methyltnchlnridu po kapkách a za míchání, při němž se dbá, aby reakční teplota nepřekročila 10 až 15 °C.
Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc, pak se promyje vodou, vysuší a odpaří za vakua a ethyl-N- (2-ethnyykarbondlacetdl jíminodiacetát ve formě oleje se rozpustí v bezvodém benzenu a přidá se při teplotě místnosti do roztoku 75,6 g sodíku ve 2700 ml absolut214766 ního ethylalkoholu. Roztok se vaří po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem, ochladí na teplotu místnosti, opakovaně extrahuje vodou, vodné extrakty se · spojí a okyselí na pH 1 chlorovodíkem a získá se sraženina obsahující 2-(3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-A3-pyrrolidin-2-o n-l-yl) ethylacetát, který se vyčistí rekrystalizací taveniny při 175 až 179 °C.
g · 2-(3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-A3-pyrrolidin-2-on-l-yl) ethylacetátu se přidá za tepla do 200 ml acetonitrilu a 1,8 ml vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem po ' dobu ' asi . 20 minut a pak se ochladí na ledové lázni . a odpaří se za vakua, čímž se získá 2- (pyrrolidino-2,4-dion-l-yl) ethylacetát, tající při 87 až 91 °C.
Ke> 22,25 g 2-(pyrrclidinc-2,4-dion-l-yl)ethylacetátu v 445 ml bezvodého dimethoxyethanu, ochlazeného na 0 °C, se přidá 1,52 gramu hydridoboritanu sodného; směs se ponechá stát 10 minut na ledové lázni a pak 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou, odfiltruje za vakua, odpaří za vakua, vyjme se methylenchloridem a vysuší nad síranem hořečnatým; fltrací a odpařením za vakua a následující chromatografií se oddělí 2- (4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) ethylacetát o teplotě varu 180 °C (za rozkladu).
Roztok 8,9 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yfjethylacetátu v 300 ml methylalkoholu se přidá při 0 '°C k plynnému amoniaku a pak se. nechá stát přes noc.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme methylalkoholem, zfiltruje přes aktivní uhlí a pomalu se přidá k 200 ml isopropyletheru. Srazí se 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid, tající při 161 až 163 °C.
Příklad 2
2- (4-Acetocyy prrohdin-2-on-l-yl) acetamid
Směs 5,53 g 2-.(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamidu a 44,3 ml acetylchloridu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Pak se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý olej se vyjme malým množstvím vodného hydrcgenuhličitanu sodného a pevný hydrogenuhličitan sodný se přidá za míchání až k dosažení neutrality. Většina vody obsažené ve směsi se odstraní pomocí methylisobutylketonu ve vakuu, zbytek se· vyjme methylenchloridem, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve- vakuu. Zbylý olej se suspenduje v isopropylalkoholu (ethyletheru a vykrystaluje z isoprcpylalkohclu) isopropyletheru (20 : 80), čímž se získá 2-(4-acetoxy-pyrrolid!n-2-cn-1-yl) acetamid, který, vyčištěn chromatograficky, taje při 84 až 86,5 °C.
Příklady 3—7
Postupem podle vynálezu byly . připraveny následující sloučeniny:
2- (4-methoxypyгroИdin-2-cn-l-yl jacetamid, tající . při 104 až 105 . °C;
2- (4-allyloxypyrrolidin-2-on-l-yl) acetamid, tající při 111 až 112 °C;
2- (4-benzoyloxypyrroCidin-2-on-l-yl) acetamid, tající při 155 až 156 °C;
N-ethyl- (4-benzoyloxypyrr olidin-2-on-l-yl) karboxyamid, tající při 79 až 80 °C;
3- (4-hydr oxypy rrolidin-2-on-l-yl) pr opionamid, tající při 98 až 100 °C.

Claims (2)

předmět vynalezu
1. Způsob výroby pyrrolidinových amidů obecného . vzorce I, (I) v němž
R představuje vodík, acylový zbytek obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkylový zbytek obsahující od 1 do 3 uhlíkových atomů,
Rj. a R2 jsou totožné nebo· rozdílné a představují vodík, alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, n představuje celé číslo od 0 do 2, po případě jejich opticky aktivních enantiomerů, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
HO ,~r-COOR' (CHJzCOOR' (ll) v němž
R' představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a n má výše, uvedený význam, zahřívá pod zpětným chladičem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti vody a odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného· vzorce III,
ICH^COOR1 (///) v němž R’ a n mají shora uvedený význam se hydrogenuje komplexními hydridy v aprotickém rozpouštědle a takto získaná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV,
HO
I (CHjňCOOR' (IV) v němž R’ a n mají shora uvedený význam, so popřípadě převede na odpovídající 4-derívát obecného vzorce IV’, obecného vzorce I R značí vodík, přivede se tato popřípadě na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde R má význam uvedený pro Ro.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R’ a n mají výše uvedený význam, zahřívá pod zpětným chladičem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti vody a odpovídající dekarboxylovaná sloučenina obecného vzorce III, kde R’ a n mají výše uvedený význam, se hydrogenuje komplexními hydridy v aprotickém rozpouštědle a výsledná 4-hydroxysloučenina obecného vzorce IV, kde R’ a n mají výše uváděný význam, se upraví amoniakem nebo monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce
HNRíR2, v němž R;l a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou toho, že Rj = R2 — vodík a popřípadě odpovídající amid obecného vzorce Ia,
RoO'—Г -1 (сносом' (ιν·) v němž
Ro představuje acylový zbytek obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkylový zbytek obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a
R’ a n mají výše uvedený význam, a pak se na sloučeninu obecného vzorce IV, popřípadě IV’, působí amoniakem nebo monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce
HNR^, v němž Rt a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou toho, že oba Rt a R2í jsou vodíky a získaná sloučenina se popřípadě rozdělí na své opticky aktivní enantiomery, a/nebo v případě, že ve vzniklé sloučenině v němž Rt, R2 a n mají shora uvedený význam, se převede na odpovídající 4-derivát obecného vzorce Ib, lb) v němž Ro představuje acylový zbytek s 2 až 7 uhlíkovými atomy, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy, Ri a R2 a n mají shora uvedený význam.
CS765174A 1975-08-13 1976-08-09 Method of making the pyrrolidine amids CS214766B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT26326/75A IT1045043B (it) 1975-08-13 1975-08-13 Derivati pirrolidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214766B2 true CS214766B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=11219233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS765174A CS214766B2 (en) 1975-08-13 1976-08-09 Method of making the pyrrolidine amids

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4118396A (cs)
JP (1) JPS5822034B2 (cs)
AR (1) AR212176A1 (cs)
AT (1) AT353783B (cs)
AU (1) AU506651B2 (cs)
BE (1) BE845099A (cs)
CA (1) CA1077947A (cs)
CH (1) CH624935A5 (cs)
CS (1) CS214766B2 (cs)
DD (1) DD127966B3 (cs)
DE (1) DE2635853C2 (cs)
DK (1) DK156055C (cs)
ES (1) ES450643A1 (cs)
FI (1) FI62290C (cs)
FR (1) FR2320741A1 (cs)
GB (1) GB1550160A (cs)
HU (1) HU173742B (cs)
IN (1) IN144871B (cs)
IT (1) IT1045043B (cs)
MX (1) MX4717E (cs)
NL (1) NL179052C (cs)
NO (1) NO146909C (cs)
NZ (1) NZ181726A (cs)
PL (1) PL101471B1 (cs)
SE (1) SE420599B (cs)
SU (1) SU663302A3 (cs)
YU (1) YU40147B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075280B (it) 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT1075564B (it) 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
GB1580559A (en) * 1977-11-24 1980-12-03 Wyeth John & Brother Ltd Amide cerivatives
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
CA1124247A (en) * 1979-08-09 1982-05-25 Hoffmann-La Roche Limited Pyrrolidine derivatives
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
IT1206699B (it) * 1984-02-27 1989-04-27 Isf Spa Procedimento per preparare derivati di pirrolidone.
CH666483A5 (de) * 1985-01-16 1988-07-29 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure.
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US4686296A (en) * 1985-07-26 1987-08-11 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for producing oxiracetam
IL80071A0 (en) * 1985-09-24 1986-12-31 Lonza Ag Pyrrolidine acetamide derivatives
HU195773B (en) * 1985-09-24 1988-07-28 Lonza Ag Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
CH668423A5 (de) * 1986-06-19 1988-12-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen.
US4677114A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Pyrrolidone-2 derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CH668422A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure.
CH668424A5 (de) * 1986-06-26 1988-12-30 Lonza Ag 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung.
IT1224168B (it) * 1986-08-01 1990-09-26 Finanziaria R F Spa Ora Finanz Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa
CH667655A5 (de) * 1986-09-24 1988-10-31 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen.
CH670644A5 (cs) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
US5202345A (en) * 1987-08-19 1993-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
DE3813416A1 (de) * 1988-04-21 1989-11-02 Hoechst Ag 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
JP2660201B2 (ja) * 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
EP0358128B1 (de) * 1988-09-06 1995-06-28 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyltetramsäuren
CA2007732A1 (en) * 1989-01-17 1990-07-17 Gary L. Olson Cyclohexaneacetamide derivatives
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
CH680293A5 (cs) * 1990-06-26 1992-07-31 Lonza Ag
JP3038032B2 (ja) * 1991-03-25 2000-05-08 日清製粉株式会社 血小板凝集抑制薬
KR100823668B1 (ko) 2000-12-28 2008-04-21 해밀턴 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경성 통증 치료 및 예방약
AU2006322297A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US20100099735A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
CA2789014C (en) * 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN105820102A (zh) * 2016-05-10 2016-08-03 武汉工程大学 奥拉西坦的合成工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1011886B (de) * 1952-04-29 1957-07-11 Waldemar Kutscher Dr Ing Dr Me Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US3541111A (en) * 1968-05-08 1970-11-17 Du Pont Pyrrolinecarboxanilide compounds
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
NO762791L (cs) 1977-02-15
JPS5223072A (en) 1977-02-21
AR212176A1 (es) 1978-05-31
DE2635853C2 (de) 1984-05-30
BE845099A (fr) 1977-02-11
FR2320741B1 (cs) 1979-03-02
FI62290B (fi) 1982-08-31
US4118396A (en) 1978-10-03
FI762314A7 (cs) 1977-02-14
SE420599B (sv) 1981-10-19
AT353783B (de) 1979-12-10
GB1550160A (en) 1979-08-08
DK365176A (da) 1977-02-14
HU173742B (hu) 1979-08-28
FI62290C (fi) 1982-12-10
NL179052C (nl) 1986-07-01
NO146909B (no) 1982-09-20
DD127966B3 (de) 1983-03-30
DE2635853A1 (de) 1977-02-24
DD127966A5 (de) 1977-10-26
AU1679776A (en) 1978-02-16
ATA589476A (de) 1979-05-15
SU663302A3 (ru) 1979-05-15
IN144871B (cs) 1978-07-22
CA1077947A (en) 1980-05-20
YU40147B (en) 1985-08-31
SE7608938L (sv) 1977-02-14
DK156055B (da) 1989-06-19
ES450643A1 (es) 1977-08-01
YU196476A (en) 1982-06-30
NZ181726A (en) 1978-09-20
NL179052B (nl) 1986-02-03
FR2320741A1 (fr) 1977-03-11
MX4717E (es) 1982-08-13
AU506651B2 (en) 1980-01-17
PL101471B1 (pl) 1978-12-30
DK156055C (da) 1989-12-04
NL7608946A (nl) 1977-02-15
IT1045043B (it) 1980-04-21
NO146909C (no) 1982-12-29
CH624935A5 (cs) 1981-08-31
JPS5822034B2 (ja) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS214766B2 (en) Method of making the pyrrolidine amids
DE69131813T2 (de) Amido-3-Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE60204718T2 (de) 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
DE69923692T2 (de) Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate
US3072530A (en) Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression
CS214800B2 (en) Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons
CS236456B2 (en) Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production
DE3650567T2 (de) Medizinische Indol- und Indazol-Ketosulfonderivate
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
SE435622B (sv) Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner
SU557758A3 (ru) Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
US3123618A (en) Io-dihydroanthkacene-z
EP0282502A1 (de) Imidazol-derivate.
EP0234516B1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen
NO794272L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser
DE3873562T2 (de) Beta-alkylmelatonine.
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
DE2737630A1 (de) Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
NO762792L (cs)
DE69630184T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten
Taborsky et al. Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles
EP0362635A1 (de) Verfahren von basischen Nitrophenyl-dihydropyridinamiden als Arzneimittel, neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung über neue Zwischenprodukte
EP0232675A1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel