DE970796C

DE970796C - Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Pyridyl)-N-(ª‡-thenyl)-alkylendiaminen

Info

Publication number: DE970796C
Application number: DEP30172D
Authority: DE
Inventors: Dr Arthur W Weston
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1946-10-17
Filing date: 1949-01-01
Publication date: 1958-10-30
Also published as: CH274614A; GB673633A; BE476794A

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleifungsgesetzes vom 8. ]uli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 30. OKTOBER 1958

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 p GRUPPE 1 01 INTERNAT. KLASSE C07d

p 30172 IVb j 12p D

Dr. Arthur W. Weston, Waukegan, 111. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-

alkylendiaminen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. Januar 1949 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 3. März 1955 Patenterteilung bekanntgemacht am 16. Oktober 1958

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 17. Oktober 1946 und 25. September 1947

ist in Anspruch, genommen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wirksamer Verbindimgen folgender allgemeiner Formel

CH,

JL

R₀

— N —A —

worin R₁ ein Η-Atom oder eine Alkylgruppe mit ι bis 4 C-Atomen, R₂ ein Η-Atom oder eine Alkylgruppe mit ι bis 4 C-Atomen oder ein Cl-, Br- oder J-Atom, A einen Alkylenrest mit 2 bis 11 C-Atomen und R₃ und R₄ Η-Atome, Alkyl- oder Aralkylgruppen, die zusammen nicht mehr als 11 C-Atome enthalten und miteinander unter Ringbildung verbunden sein können, bedeuten.

Mit diesen Verbindungen können Symptome der Histaminaktivität, wie Urtikaria, Asthma, Heufieber und andere allergische Erscheinungen, wirksam bekämpft werden, wobei ihre Anwendung sowohl oral, intravenös, intramuskulär als auch topisch erfolgen kann. Abgesehen davon sind diese Verbindungen auch als Zwischenprodukte in chemischen Reaktionen zu verwenden.

Zu ihrer Herstellung können verschiedene Wege eingeschlagen werden:

80Ϊ 645/56

a) Ein N-(a-Pyridyl)-alkylendiamin der Formel

,Ra

-α—ν;

II

worin A, R₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem a-Thenylhalogenid,

ίο das unsubstituiert oder am Thiophenring durch einen niedrigmolekularen Alkykest oder ein Halogenatom substituiert sein kann, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalihydrids oder -amids zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt.

Die dabei als Ausgangsmaterial verwendeten N-(a-Pyridyl)-alkylendiamine II werden bei der Umsetzung von entsprechenden a-Amino-pyridinen mit entsprechenden ω-Amino-alkylhalogeniden in einem inerten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. von Alkaliamid oder -hydrid, erhalten.

Zu beiden Reaktionen werden vorzugsweise als Halogenide Chloride, als Alkaliamide oder -hydride die entsprechenden Natriumverbindungen und als inerte Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol oder Petroläther mit einem geeigneten Siedepunkt verwendet, b) Ein N-(a-Thenyl)-alkylendiamin der Formel

CH.

JIj-

III

hn-a-n:

worin A, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem a-Halogen-pyridin, das gegebenenfalls mit einem niedrigen Alkylrest substituiert ist, in Gegenwart eines säurebindenden Kondensationsmittels, wie eines Alkaliamids oder -hydrids oder auch von Pyridin, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt.
Die dabei als Ausgangsmaterial verwendeten N-(a-Thenyl)-alkylendiamine III werden durch Kondensation von Alkvlendiaminen

R₁-

-NH,

OHC

-R.

Dieser Reaktionsweg ist besonders für die Synthese der hier angewendeten Ausgangsverbindungen geeignet.

H,N—α—n:

worin A, R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben, mit entsprechenden a-Thenylhalogeniden in Gegenwart eines Alkaliamids oder -hydrids in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petroläther mit hohem Siedepunkt, oder bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pyridin gewonnen, c) Ein a-Pyridyl-a-thenylamin der Formel

CH₂

I— NH

-R,

IV

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einem ω-Amino-alkylhalogenid der Formel

Hig—α—n:

,Ra

¹R₁

worin A, R₈ und R₄ die obigen Bedeutungen haben und HIg ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines säurebindenden Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie unter a) angegeben, zu einer Verbindung I umgesetzt.

Die dabei als Ausgangsmaterial verwendeten a-Pyridyl-cc-thenylamine IV können auf drei verschiedenen Wegen dargestellt werden:

Erstens durch Umsetzung eines a-Amino-pyridins mit einem a-Thenylhalogenid;

zweitens durch Umsetzung eines a-Halogen-pyridins mit einem a-Thenylamin;

drittens durch Umsetzung eines a-Amino-pyridins mit einem a-Thiophenaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. Ameisensäure, analog folgendem Schema:

F-Lt

—N

+ H₂O

HCOOH

+ CO₂ iv

Der bei dieser Reaktion verwendete a-Thiophenaldehyd kann nach einem der für die Herstellung

cyclischer Aldehyde bekannten Verfahren erhalten werden.

d) Eine Verbindung folgender allgemeinen Formel

CH,-1

Ν —Α —Χ

worin R₁, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, wird mit einem solchen Dialkylamin oder Alkylaralkylamin, welches nicht mehr als ii Kohlenstoffatome enthält, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert. Ist X eine Hydroxylgruppe, dann wird die Kondensation vorteilhafterweise in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt. Ist X dagegen ein Halogenatom, dann findet die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. von tertiären Aminen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, oder eines im Überschuß vorhandenen sekundären Amins, statt.

e) Ein N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-aminoalkylenamin der Formel

CH₉-I

„_N —A —NH₂

VI

worin R₁, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylchlorid oder Alkylsulfät, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I umgewandelt. Das Alkylierungsmittel wird dabei so gewählt und so angewandt, daß nicht mehr als zwei Alkylreste mit insgesamt nicht mehr als ii C-Atomen in die primäre Aminogruppe der Ausgangsverbmdung eingeführt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwandte Verbindung VI mit der freien Aminogruppe kann durch Reduktion einer entsprechenden, eine O₂N- oder —CN-Gruppe enthaltenden Verbindung hergestellt werden.

Beispiel ι

N-(ct-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-Ν',Ν'-dimethyl-äthylendiamin

CH₂-CH₂-N(CH₃),

Zu einer Suspension von 1,5 g Natriumhydrid in Benzol werden langsam iog N-(a-Pyridyl)-N',N'-dimethyl-äthylen-diamin (erhalten durch Kondensation von a-Amino-pyridin mit jS-Dimethylamino-äthylchlorid mit Hilfe von Natriumhydrid) zugefügt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren weitererhitzt. Dann gibt man 8 g a-Thenylchlorid hinzu und erhitzt die Mischung noch einige weitere Stunden unter Rückfluß und Rühren. Dann gibt man vorsichtig Wasser hinzu, trennt die Benzolschicht ab, extrahiert sie mehrere Male mit verdünnter Salzsäure, macht die sauren Extrakte alkalisch und nimmt das basische Material in Äther auf. Das Öl, das nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibt, hat einen Siedepunkt von 160 bis 161⁰C bei 2 mm (Hg). (nf — 1,5846.) Ausbeute: 9,6g oder 66% des N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamins. Fügt man zu der Base in ätherischer Lösung 1 Äquivalent Chlorwasserstoffgas hinzu, so erhält man das entsprechende Monohydrochlorid, das bei 162 bis 163⁰C schmilzt. Das Dihydrochlorid kann bei Anwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoffgas erhalten werden. Durch Zufügung eines Überschusses von Pikrinsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base erhält man das dipikrinsaure Salz, das nach Umkristallisation aus Nitropropan bei 172 bis 173⁰C schmilzt.

Beispiel 2

N-(a-Pyridyl)-N-[a-(/S-methyl-thenyl)]- ^8s

Ν',Ν'-dimethyl-äthylendiamin

H₃C-

S'

CH₂-N(CH₃

1,5 g Natrium wird in üblicher Weise in Natriumamid übergeführt und in 100 ecm trockenem Toluol suspendiert. Dieser Mischung gibt man 10,7 g N-(cc-Pyridyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamin hinzu, erhitzt ι Stunde lang unter Rühren, fügt anschließend 10 g α-(^Methyl-thenyl)-chlorid allmählich hinzu und erhitzt mehrere Stunden weiter unter Rückfluß und Rühren. Das dabei erhaltene Produkt wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert. Das N-(a-Pyridyl)-N-[a-(ß-methyl-thenyl)]-N',N'-dimethyl-äthylendiamin siedet bei 1 mm Druck bei 170 bis 175⁰C. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 170 bis 171⁰C.

Beispiel 3

N-[ec- (y-Methyl-pyridyl)] -N- (a-thenyl) Ν',Ν'-dimethyl-äthylendiamin

CH,

N-CH₂-CH₂-N(CH₃),

In der im Beispiel 1 angegebenen Weise wird N-[a-(y-Methyl-pyridyl)]-N',N'-dimethyl-äthylendiamin mit a-Thenylchlorid umgesetzt. Das dabei erhaltene N-[a-(y-Methyl-pyridyl)]-N-(a-thenyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamin siedet bei 0,4 mm Druck bei 150 bis 152⁰C. Das Monohydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 141 bis 142⁰C.

Beispiel 4

N-(a-Pyridyl)-N-[a-(a'-brom-thenyl)]-Ν',Ν'-dimethyl-äthylendiamin

CH,

Br

N-CH₂-CH₂-N(CHg)₂

Zu einer unter Rückfluß erhitzten Suspension von 1,5 g Natriumhydrid in 150 ecm trockenem Benzol werden 15,0 g a-Pyridyl-a-(a'~brom-thenyl)-amin (erhalten durch Umsetzung eines Gemisches von a'-Brom-a-thiophen-aldehyd, a-Amino-pyridin und wasserfreier Ameisensäure) gegeben, und die Mischung wird unter Rühren weitere 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Dann fügt man 6,5 g /S-Dimethylamino-äthylchlorid langsam hinzu und erhitzt die Mischung unter Rühren weitere 16 Stunden am Rückflußkühler. Durch Extraktion der Benzollösung mit Säure und anschließende Zugabe von Alkali zu der sauren Lösung erhält man das rohe N-(a-Pyridyl)-N-[a-(a'-brom-thenyl)]-N',N'-dimethyl-äthylendiamin, trennt es ab und vereinigt es mit den folgenden Ätherauszügen der basischen Lösung. Man trocknet die ätherische Lösung, dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand. Das erhaltene reine Endprodukt hat einen Siedepunkt von 182 bis 183⁰C bei 1,5 mm Druck. Fügt man zu einer ätherischen Lösung der vorstehend erwähnten Verbindung Chlorwasserstoffgas hinzu, so erhält man das Monohydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 125 bis 127⁰C besitzt.

Die vorgenannten Verbindungen reagieren mit Alkylhalogeniden, wie z. B. Methyl] odid, unter Bildung von quaternären Ammoniumsalzen, wie N-(a-(Pyridyl)-N-(a-thenyl)-N^N'-dimethyl-äthylendiamin-methyljodid, das bei 156 bis 157⁰C schmilzt.

Beispiel 5

N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-"N'.N'-diäthyl-äthylendiamin

CH,

_?_N — CH₂CH₂N (C₂H₅),

ίο g α-Pyridyl-a-thenylamin werden in das Natriumderivat übergeführt, indem sie mit einer Suspension von 2,2 g Natriumamid in 80 ecm Toluol 2 Stunden lang erhitzt werden. Dann fügt man 8 g jS-Diäthylamino-äthylchlorid hinzu und erhitzt die Mischung unter Rühren am Rückflußkühler über Nacht. Das rohe basische Produkt wird analog der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert. Durch Destillation des dabei erhaltenen Konzentrats gewinnt man N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-N',N'-diäthyl-äthylendiamin in Form eines Öles, das bei 4 mm (Hg) bei 187 bis 190⁰C siedet (n% = 1,5695).

In analoger Weise sind erhältlich: a-Pyridyl-a-thenyl-(/?-piperidino-äthyl)-amin aus a-Pyridyl-a-thenylamin und /S-Piperidino-äthylchlorid. Das Produkt siedet bei 4 mm Hg bei 208 bis 210⁰ C {%% — 1,5884). Fügt man zu der ätherischen Lösung der Base Chlorwasserstoffgas hinzu, so fällt das hygroskopische Trihydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus absolutem Alkohol und Äther bei 115 bis 117⁰C schmilzt.

N-(a-Pyridyl) -N- (a-thenyl) -N',N'-di-n-butyl-i,3-diamino-propan aus a-Pyridyl-a-thenylamin undy-(Din-butyl-amino)-propylchlorid. Die Verbindung siedet bei 195 bis 196 C bei 1 mm Druck. Das dipikrinsaure Salz hat einen Schmelzpunkt von 106 bis 108⁰C.

N- (a-Pyridyl) -N- (a-thenyl) -N'-benzyl-N'-butyläthylendiamin aus a-Pyridyl-a-thenylamin und (S-(N-Benzyl-N-butyl-amino)-äthylchlorid. Die Base hat bei ι mm (Hg) einen Siedepunkt von 223 bis 225⁰C. {n% = 1,5820). Ihr Monooxalatsalz schmilzt bei 125 bis 127⁰C.

a-Pyridyl-a-thenyl-(y-morpholino-j5,^-dimethyl-propyl)-amin aus a-Pyridyl-a-thenylamin und y-Morpholino-jS./J-dimethyl-propylchlorid. Die Base siedet bei ι mm Druck bei 200 bis 202⁰ C.

N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-N',N'-diäthyl-i,ii-diamino-undecan wird aus a-Pyridyl-a-thenylamin und cw-Diäthylamino-undecylchlorid erhalten. Die Base go hat bei 1 mm Druck einen Siedepunkt von 230 bis 235°C.

N- (α-Pyridyl) -N- (a-thenyl) -Ν',Ν'-dimethyl-äthylendiamin wird aus a-Pyridyl-a-thenylamin und /3-Dimethylamino-äthylchlorid erhalten.

Das bei dieser Reaktion verwendete a-Pyridyla-thenylamin wird durch Kondensation von a-Aminopyridin mit a-Thenylchlorid unter Anwendung von Natriumamid erhalten.

Die therapeutischen Produkte gemäß der Erfindung können in üblicher Weise z. B. als Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Citronensäure, verabreicht werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Herstellung von N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-alkylendiaminen der Formel

CH

²V

i—N —A —

worin R₁ ein Η-Atom oder eine Alkylgruppe mit ι bis 4 C-Atomen, R₂ ein Η-Atom oder eine Alkylgruppe mit ι bis 4 C-Atomen oder ein Cl-, Br- oder J-Atom, A einen Alkylenrest mit 2 bis 11 C-Atomen, R₃ und R₄ Η-Atome, Alkyl- oder Aralkylgruppen, die zusammen nicht mehr als 11 C-Atome

enthalten und miteinander unter Ringbildung verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein N-(a-Pyridyl)-alkylendiamin der Formel

Ii j_NH—a—n;

Ν" \_R

worin A, R₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem a-Thenylhalogenid, das unsubstituiert oder am Thiophenring durch einen niedrigmolekularen Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert sein kann, in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird, das ein säurebindendes Mittel darstellt oder enthält, oder daß
b) ein N-(a-Thenyl)-alkylendiamin der Formel

CH,

JL-

hn-a-n:

worin A, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem unsubstituierten oder durch einen niedrigmolekularen Alkylrest substituierten a-Halogen-pyridin in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird, das ein säurebindendes Mittel darstellt oder enthält, oder daß
c) ein a-Pyridyl-a-thenylamin der Formel

worin R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem cw-Amino-alkylhalogenid der Formel

Hig—α—n;

worin A, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben und HIg ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird, das ein säurebindendes Mittel darstellt oder enthält, oder daß

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

I!"^R°

CH,-

worin R₁, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem solchen Dialkyl- oder Alkyl-aralkylamin kondensiert wird, welches nicht mehr als ii C-Atome enthält, oder daß

e) ein N-(a-Pyridyl)-N-(a-thenyl)-aminoalkylenamin der Formel

CH₂-

i-N-A-NH,

worin R₁, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylchlorid oder Alkylsulfat umgesetzt wird, wobei das Alkylierungsmittel so ausgewählt und in an sich bekannter Weise so angewandt wird, daß nicht mehr als zwei Alkylreste mit insgesamt nicht mehr als 11 C-Atomen in die primäre Aminogruppe der Ausgangsverbindung eingeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-(a-Pyridyl)-N',N'-dimethyl-äthylendiamin mit einem a-Thenylhalogenid behandelt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (a-Pyridyl)-a-(a'-brom-thenyl)-amin mit einem /3-Dimethylamino-äthylhalogenid behandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (a-Pyridyl)-a-thenylamin mit einem /5-Dimethylamino-äthylhalogenid behandelt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Französische Patentschrift Nr. 913 931;

französische Zusatzpatentschrift Nr. 53854;

J. Pharm. exper. Therap., Bd. 90, S. 83 bis 87 (1947); Bd. 99, S. 195 bis 201 (1950);

J. Lab. chin. Med., Bd. 32, S. 1370 bis 1373 (1947);

J. Amer. Med. Assoc, Bd. 142, S. 969 bis 972 (1950);

Antihistamines, Ind. and Prod. Survey, New York, S. 63 bis 66 (1950);

Arch, of Dermatol. and Syphilol., Bd. 61, S. 361 bis (1950).

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