DE1568690A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Pregnanreihe - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Pregnanreihe ' ,

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zui' Herstellung von 17«-Monoeatern von 17a-Hydroxy-2O-keto- '..■?, steroiden der Pregnanreihe· ■-■-."..

Verschiedene 17ot-Monoester von 17a-Hydroxy-20-keto-Verbindungen der Pregnanreihe besitzen eine nützliche entzündungshemmende Wirkung, wobei besonders wertvolle Beispiele solcher Verbindungen in der Patentschrift ♦ ... ·.· (Patentanmeldung Gr 42 696 rvb/i2o) beschrieben sind. Verbindungen mit; entzündungshemmender Wirkung weisen bekanntermaßen bestimmtet für die Aktivität notwendige Substituenton im SboroidgerÜet;""1 ' auf» närallch eine Ketogruppe in 3~3tellung, eine Doppelbindung In 4- odex* 1- und 4-*Sbellung und entweder eine Sauere bofffnnkfeion, z.B. eine ilydroxy^ruppo in 110-Stellung oder Chlor

O O 9 Ο U / I 7 Ö 2

bad

sowohl in 9α- als auch 11ß-Stellung. Zusätzliche Substituenten, die die Aktivität verstärken oder modifizieren, können ebenfalls annesend sein, z.B. ein Fluoratom in 9-Stellung und/oder Fluoratome, Methyl- und Hydroxylgruppen uuw., z.B. in 2,6- oder 16-Stellung. ^;

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein bequemes Verfahren zur Hors teilung von t7('.»Monoeatern von 17«-Hydroxy-20-keto-Verbindungen der Pregnanreihe zu schaffen, insbesondere Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung oder deren Vorläufer oder Zwischenprodukte. Es ist ein besonderes Ziel der vorliegenden Erfindimg, ein bequemes Verfahren zur Herstellung solcher 17«-Monoester von Verbindungen zu schaffen, die eine Äuaätzliche Hydroxygruppe im Gerüst aufweinen, z.B. in 11-Stellung. Derartige Versuche zur Acylierung einer 1 iß^a-Dlhydroxy- ^O-keto-pregnanvorbindung in 17a-Stellung führen Im allgemeinen nicht völlig zum Erfolg und oft tritt eine zusätzliche Acylierung in 11-Stellung ein.

17a-Monoester von 17«,21-Büiydroxy-20-ketoateroiden können in vergleichsweise einfacher Weiss dadurch hergestellt werden, daß man die 17«,21-Dihydroxyverbindung zunächst in einen 17a,21-Orthoester überführt, der dann mit Säure zum 17a~Monoester hydrolysiert werden kann (vgl. US-Patentschrift 3 152 154). Dieses Herstellungsverfahren bringt im allgemeinen nur ein geringes Hiaiko mit sich,-daß nine evtl. in Umstellung vorhandene HydroK/gruppo acy11^rb wird.

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Sie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 17ot-Aoyloxyateroida der Pregnanreihe mit der Partialatruktur in 17-Steilung:

(II)

dae darin beateht, daß man ein 21-Jod-17oc-aoyloacyeteroid der Pregnanreihe mit der Partialetruktur in 17-Steilung:

(III)

wobei B in den Partialatrukturen (II) und (III) einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cyoloalkylalkyl- oder Aralkylreat bedeutet, mit einem tertiären Amin oder Dialkylsulfoxyd erhitzt.

Naoh einer Auafuhrungaform dea erfindungageaä8en Verfahrene wird eine Pxeßnanverbindung mit der Partialatruktur in 17-Steilung:

,X

(D ,

wobei X einen Kohleroraaaeratoff-Sulfonyloxyreat oder ein Bromatom und R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder

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Aralkylreot bedeuten, mit einem Metalljodid wie einem ATVaIi- oder Erdalkali3odid in Gegenwart eines tertiären Amine oder eines Dialkylsulfoxydo erhitzt.

Ohne Blcn auf eine bestimmte theoretische Erklärung fest·» sulegen, kann angenommen «erden, daß dae Verfahren gemäß der Aueführungsform über die intermediäre Bildung der 21-Jodverbindung verläuft.

Der Eest R stellt vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe alt 1 bis 7 oder mehr Kohlenstoffatomen dar.

Die öyoloalkylreate enthalten voreugsweise 5 oder 6 Koh- < lenotoffatoBie und die Cycloalkylelkylreste stellen vorzugsweise eine Cycloalkyl*ethy!gruppe dar.

Als Bei8piele für tertiäre Amine, die verwendet werden können, können genannt werden Pyridin, Gollidin, Diaethylanilin und Trl-niedrigalkylamine wie Triäthylaain oder Tripropylamiri. Als Beispiele für Dialkylsulfoxyde können die liedrigalkyleulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd genannt werden·

Sie obigen Umsetzungen können erforderlichenfalls in Oegexarart eines zusätzlichen Inerten Lösungsmittels durohgefUhrt werden und su bevorsugten inerten Lösungsmitteln gehören Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Alkanale wie Äthanol, Methanol und Isopropanol, und substituierte Amidlösungsnittel _f wie B.B. Dimethylformamid.

, Der Eohlenwaasoratoffreet der Sulfonyl- - gruppe kann eine bequeme Alkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppe, z.B. ein niedermolekularer Alkyl- odor Niedrigalkylarylrest sein, insbesondere

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.. 5

ein solcher, dessen Alky lan teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, z.B. Methyl oder p-Tolyl usw.

Die Umwandlung von Verbindung I In Verbindung II oder von Verbindung III in Verbindung II wird vorzugsweise durch Erhitzen bei Temperaturen von 60 bis I2O⁰G bewirkt, arfordorlichenfalls unter Druck, wobei der Siedepunkt des tertiären Amins, Sulfoxyds oder Lösungsmittels niedriger liegt, als dia angewandte Reaktionatemperatur. Eine bequeme Reaktionstemperatur stollen 100⁰C oder wahlweise dor Siedepunkt des tertiären Amins, Dialkylaulfoxyds oder Lösungamibtela dar, falls dieser unter 100⁰C liegt.

21-Bromvarbindungen der allgemeinen Formel I können B.B. dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden 21-Kohlenwasserstoff sulfonyloxyverbinduiigen mit einem Alkali* oder Erdalkalibromid, wie Natrium-, Lithium-oder Caloiumbromid unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel wie Aceton, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 12O⁰O und bequemerweise beim Siedepunkt des verwendeten Lüsungamlttola bewirkt· Im allgemeinen sind relativ lange Reaktionszeiten erforderlich, die sich bis mehrerο Tage ersbreoken können·

Die 21-Jodverbindungen der Formel III können entweder direkt au« den entsprechenden 21-KohlQnwamjeraboffaulfonvl«- oxyverbindungen oder aua den onbnpreohendon 2}-Bromverbindungen hergestellt werden, wobei der letz boron Methode gogonllbar der vorhergehend genannten der Vorzug gegobon v/Lrd. I>io direkt o.

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BAD ORJGiMAi

Bildung der 21-Jodverbindung entweder aus der Kohlenwaaeerstoffsulfonyloxyverbindung oder aus der 21-Bromverbindung wird durch Erhitzen nit einem Alkali- oder Brdalkalijodld in Gegenwart eines Lösungaaittels wie Aceton, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid bewirkt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bin 12O⁰G und bequemerweiae bein Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die ünwandlung der 21-SulfonyloxyverbIndungen in die 21-Jodverbindungen erfolgt langsam und ist oft oelbst nach acht !Tagen noch unvollständig. Die Bildung aus dem Bromid erfolgt hingegen relativ rasch, wobei Reaktionszeiten von beispielsweise 12 Stunden oft ausreichen, wae von der angewandten Reaktlonstemperatur abhängt»

Die 21-Kohlenwasseraboffsulfonyloxyverbindungen können ana den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Kohlenwasserstoff sulfonylhalogenid In Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin.

lie erflndungsgemäßei Verfahren slatesonderβ wertvoll für die Herstellung von vernchiedenen 17a-Monoestern von 21-Deaoxybetarnethaaon und 21-Desoxydexamathason, z.B. von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

(JH,

ü ü 9 0 I J / 1 7 6 2

bad

in der.B* einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylreat, der eine gerade Kette mit Mo zu 3 Kohlenstoffatomen enthält, die alt einer Methylgruppe verzweigt sein kann, und inebeaondere yon Verbindungen, die in der Patentschrift ..·..·· (Patentanmeldung Ό 42 696 IVb (12ο) beschrieben sind.

Die erflndungsgcjmiißen Verfahren sind auoh nützlich bei

der Herstellung τοη Δ -Pregnanverbindungen und insbesondere von solchen, die für die Herstellung von topisoh aktiven

8teroidverb±ndung*n gemäß der Patentschrift . (Patent-*

auMldung, die an gleichen Tage von derselben Anmelderin unter dea internen Aktenzeichen "Cortison 172 (S)" eingereicht wurde) als Auagangematerialien verwendet werden. Diese Ausgangsmaterialien können demnach dadurch hergestellt werden, daß man ein 17ct,21-Diol über einen 17a_f21-Orthoeater in 41· entepre- -chende 2Ι-0Ι-Ι7a-Acyloxyveibindung umwandelt, diese in eine 21-Xohlenwa8eeretOffsulfonyloxyverbindung der Pomel(I)uawandelt und ansohllefiend gemäß den erfindungsgemfifien Verfahren weiter

verarbeitet. Die Δ -Ausgangosubetanzen sind auoh^; nützlich für die Umwandlung in die Verbindungen der Formel (IV), in der It- die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. AIXa Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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BAD

Beispiel 1

a) 9tt-fflMor-11 fl-hydrcacy-21 -methanaulfonyloxy-1 6ß-aethyl 17tt-propionyloxypregna-1 ,4-dien-3.20-dion

oxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wurden alt 5 ml Methansulf onylohl or id behandelt und das Gemisoh wurde bei Zi*- aerteaperatur 15 Minuten stehen gelassen. Dann wurde es unter ROhren in Eia-gekUlilte η-Salzsäure geschüttet. Bas 21-Methansulfonat wurde abfiltriert und aua wäßrigem Äthanol krlstallieiert, wobei 4,5 g des Produktes erhalten wurden; T * 177-179⁰Oι C*Jj) -■ + ⁸⁰°* C° ^e °f5. ΟΗσ3,₃), ^ J_88x^ (in Äthanol) * 238 - 240 sot (6 « H 800)

Analyse t C₂₆HmPOqS · 1/2 H₂O #*

berechneti C 58,2 H 6,8 £ gefunden ι 0 58,2 H 7,0 $

b) 9g-Fluor-11B-hydroxy-16ß-nethyl-17tt-propionyloxypr«gna-1.4-dlen-3.20-aion

1 g 9α-1

aethyl-17«-propionyloxypregna-1_f4-dien-3t20-dlon in 50 al Pyridin wurde mit 3 g Hatriumjodid behandelt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 100° erhitzt. Ss wurde dann in rerdünnte Salesäur« geschüttet und alt Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander alt wäßrigem Hatrluiablcarbonat* wäßrigen latriuathiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und but

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Trookene gedampft· Der Rückstand wurde an 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Grad III) chromatographlert; das mit Äther-Benzol (Ii3) eluierte Material wurde aus Aeefcon-fiexan kristallisiert und ergab 270 mg 9a-l

oxypregna-1,4-dien-3,20-dlon; F » 238-241⁰O, (ο β 1,0 in CHCl₅).

Beispiel 2

a) ga-Fluor-1Tfl-hrdroxy-21 -me thansulf onyloxy-16fl-ae Huri-

-1.4-dlen-3,20-dlon

Sine Lösung aus 2 g 9a~i\Luor~ 110,21-dihydroxy-16ümethyl-17cc-yaleryloxypregna-1_>4-dien-3»20-dion in 17,2 ml Pyridin wurde auf 0° gekühlt und mit !,72 ml Hethanaulfonylohlorid behandelt· Haoh 15-miniitigern Stehen bei 0° wurde daa Oemieoh in eisgekühlte 0,5n-Salzsäure geschüttet und der Niederschlag gesammelt und mit Natrlumbioarbonat und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum über Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 2,25 g Hethanaulfonat als einen amorphen Feststoff; F β ca· 76° C (Zera.)i C*J-Q ~ + 71,0° (ο» 1,3 in Dioxan), ,l_max, (in Äthanol) » 239 ayu (6-15 580).

Analyses °28^Η39^ϊ08^δ

berechnet: C 60,6 H 7,1 £ S 5,8 J* gefunden ι 0 60,45 H 7,4 t S 5,ßSi.

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b) 21 ->Brom-9tt-f luor-11 ß-hydroxy-16 Ü »me thy 1-17üt-valeryloxypregna—1t4—dien—3i20—dlon

Bine lösung von 4 g 9a-?luor-11ß-hydroxy-21-methan-: eulfonyloxy-16ß-methyl-l7a-7aleryloxypregna-1,4-dien-3,2O-dion in 200 ml Aoeton wurde mit 12 g wasserfreiem Uthiumbromid behandelt und das Gemisch 3 Vage unter Rückfluß erhitzt, Bas Aoeton wurde im Vacuim entfernt und der RUokatand Bwisohen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformfraktion ergab nach dem Eindampfen und Kristallisieren aus Äther 3 g der 21•Bromverbindung In Form von Prismen; 9 » 148-149⁰C (Zere.)» £**J7^ ^m + 99i3° (o ~ 1f6 In Dloxan), Λ ^_8x, (*■*■ Äthanol) ■ . . ■'. 258-239 myu (S" 16 620) Analyses C₂₇H^₆BrK)₅ berw»hnet:O 60,1 H 6,7 Br 14,8 * gefunden :0 60,? H 6,9 Br 14,6 1».

c) 9g-Pluor-11ß-hydroxy-21-j od-16ß-methyl-17g-valeryloxypregna-1.4-dlen-).20-dlon

(1.) Sine Lösung von 1,66 g 21-Broa-9a-fluor-11ß-hydroxy- ' ; 16ß-aethyl-17a-valeryloxypregiia-1 ^-dien-^^O-dion in 75 ml

Aoeton wurde mit 3t3 g Natriumjodld behandelt und das Gemisch ,

über lacht unter Rückfluß erhitzt. Das Aoeton wurde im Vakuum 1

entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt· Die Ätherfraktion ergab nach Eindampfen und Kristallleieren dee RUokatand· aus wäßrigem Aceton 1,53 g der 21-Jodverblndwnf -

in form von feinen Nadeln; F = 129-13O°O (Kera·), C^-J-Q

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Μ· J j ι·*

(ο - 1,4 in Die lan), Λ,^· *^{in Ätiumo1}) -(S « 16 480)

Analjeeι .

berechnet* C 55,3 H 6,2 J 21,6

gefunden s 0 55,8 H 6,45 H 21,1

(2.) _ Bin« Ltfiranß von 200 ag ^- «ulfooyloiy-16ß-«e thyl-17oc-valeryloxy pregna-1,4 -dien-3, 2OhUL on in 5 al Aceton wurde ölt 400 ng HatrluBjodid behandelt und dae Qeoleoh auf eines Darapfbad unter RUokflufi erhitzt« Haoh 8 Taeeh hatte eine oa. 75 ^ige Uawandlimg in die 21-Jodverbindung atertt·* gefunden, «ie aue der Intensität der Fleoken bei der DünneöhlohtohroBatograpIiie geaoh^oeeen wurde.

1.4-dlen-3,20-diog

(1) Sine LOeting von 50 ag ga 16ß-a«thyl-17oi-Talerjloiypregna-1,4-dien-3_t20-dion in 1,25 al Qrridin wurde auf dem Daapfbad 3 i/2 Stund·» erhitet. Dme Qe-Bleoh wurde in Waaeer geaohttttet und alt Chloroform extrahiert und am» ieollerte Material (40 ag) wurde an neutrale» AluainlUB· oxy* (Grad IT) ooröaatographlert und ergab naoh ELution alt lther und IrI β tall Isation aue Bensol-Fetroleua 15 ag 9a-iluor-

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BAD ORIGINAL

(2) Eine Lösung ^ort 300 ing (Jof

i6ß-meiliyl-1Ta-valerylo3iyprGßHa~1 _f4-dien-3_{20-aion in 13 Molen wurde mit 10 ml einer 5 ^igen wäßrigen lösung behandelt und daß Gera!sch wird θ auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitit. Hos Geeiech wurde mit Waoser verdünnt und ouf ein IrIeines YoluniGu eiiigedampii;♦ Der weiße kriaialline Iiiedersolilr^ wurde isoliert und geiroGlmet und ergab 220 mg

F « 195°O₍

<■ 69,2° (o =

Beispiel 3

Eine Lösung von 500 mg goceulf onyl «gr-16fl-me thyl-17a -valeryloxypregna-1,4 -äi en- 3 _f 20»di on in 12,5 si Pyridin wurde mit 1 g Hatriuajodid behandelt und dae Gemieoh auf den Eanpfbade 6 Stunden erhitet. Das Gemisch wurde in Wseeer geschüttet und der Peetatoff (383 ag) durch Filtration isoliert« Chloroformextraktion dee Filtrate ergab eine weitere Fraction (30 mg) des Produktes. Die vereinigten Featatoffe wurden in Aceton aufgenommen und über Plorisil (Magneaiumtrieilioat) filtriert, um einen Teil der Färbung zu entfernen und der Rückstand wurde in Benaol auf 5_S5 g neutralem Aluminiumoxid (Grad IV) chromatographiert. Elution mit Äther und zweifache Krietalüisation der Fraktionen aus Benzol-Petroleum ergab 171

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9α«Fill«r-1 IfMiydroEy--J£>fJ»mo fehylL-i7«"-'/nL-)L'yLtxK? pragma· 1,\·»ι1 3,20-aion In Paria won feinen Ifadolnj i>' » 195»Π)6°0, .faJ^ H)¹) (ο - "!,;> in OH(JIj), "Dna Infrarobupakljrum dos P mil; dom ei mir iiubhoritioohun Probe

nüLDi 4

ir ri m - Γ - n ' ττι-τ — * - - τιττ ^fr r^wiiwIfaP¹ ■— nt fr/ rnrm τγτττ ^i ίττ-wp^in* ^ ^f>-

3.20-d.Lon ana 9tt--KLuor-1 ifl-hrdfacy-ZI -,Iod« 16Ö~ma

-3,20-dlon

JJüaimg yon 50 rag Dft

16B^ffl8fehyl«17awyalaryloxyprogna-"!_i>4-^>dlön-'3₎2ö-dlon In 2 ail fyeldin wurflo auf dem Dampfbad 3 Sbimdfm uvhibzb* Dai) Üamiiioh nur 'Pioeknö yardampfl;., in ChloJcofofiA goiiiab unil atif oin». Säule τοπ noubraloai AluntLnlumoxyd {Grad iV) Mb Saulö srui'dB mlfc Ifchox¹ eluierfe und das erhaltene 7/urdf) aus Ößloroform-Psferolsum krlstalliaiöPi; und örgab 27 ölnsi» Ausbeute yon 69. ^, 9s-Hluo'r~Nfl--h.y(Lr»ic7»·

alei»yloxypragna-l ,4-d;Lan-3»2O«dioin BiLb oinam Infrarots pale trum, das mit dem ©iaer aubhenfcisolaen ^robs tisoh war.

(b) lat Trläthylamin

Sine Iröaung iron 50 mg der 2 Wodvsrbindimg in 2 ml TrläthjTlamLn wurde auf dem Dampfbad 5 Stunden erhifcab una dann wie in Da LapLaI 4 (a) aufgearbeitet. KriafcalXlaation

0 0 9 813/1762 BAD OFUGINAL

Ci3ti.Lc>rc>t't>L'i«-PfJiTi¹OLi)Uiι jf^ab 5:1,7 mg, imfcijproohoiul o.lnrtP von IV)₁I) 'fit Uu-1/Luot'»-l lil-hyUtⁱo)cy-)6n-möbli_>7.L-]7ri-/aLofylßty*^: pc'üfpm-} ,l»{ll£jii-;},iK)- ILon niLc ^;)Luuai laffiiiOfeuyelcbrum, das dun o.ititii· HubhunbLiioinm Prob» LthmbLnoh

(ο) ULI; DlMüfeh

IiLtu fjöuunK 7im fiO iiiK ti-jr Π1-Jort/üvbindung Ln 2 ffllL IHmfjbhyLiJtiLforya «urtlo auf dum Dampfhrui 20 iJtuntlon arhitirt und In Ub'LLohDi¹ f/niiii) aiietfaiu'büLb-jb, wob«L oln UUgor Fustotafi* 93pv/iu'tlö, DLnuoiJ E'i'udultb 7/11 eilt) Uuroh prliyai'iifclvo Mimeohlohk

iiarnLnlgb und or^nb ot?m ¹J mn imyetf&nÄerfca 2l·- Judvui'bLruhiiit; und 24>!> mg, ünbfippiiohötül 62,D /6 Auabeutt, 9ö-16ü«mtifchy L-17«*-'fninvjLux./yrfigna« I )«J.-tUoii-5»20-dloii,

r-1 ί ii-hyiVpor'r-' 16ü-mn bliy.L-17«-7aLary'.LoaLyρf ogna-i _tΦ-dl9rir

(*) MLb HaferImgodld in PygLdLii

iKLna Lörnuig von 50 mg 21~Broch-9a-rLuor-.11ß-hydroxj-16ÖHBieblijrl-17a-TaleiTrl«Kyprogna-1 »4-dien-3,20-dioÄ und 100 Bg latrlumjodld In 2 Ml PjTrIdLn wurde auf dem Düiapfbad 3 Stunden erhltst. Das Pyrldin wurde la Vakuum entfernt und der SBoIcstand In Ohloroform duroh eine kleine Sohleht neutrelei oxyd το» Qrad I? filtriert. Die Schicht wurde «it Ither gewaaohen, dit faaohwäaaer vereinigt und eingedampft, wobei 50 ng» entepre-

0 0 9 8 13/1762 - -, _

Vj -

cliend 70 ^ lußbeute_{

axypregna-i,4«dieu-3_i2O-dion mit ßinera Infraratspolrtrum, das mit den einer authentischen Probe identisch trar, erhalten wurden«

(li) Mit natriumiodid in IrJ IHJwI amiJi Blne Suspension von 50 ing. St-JirQffi-öff^iJuor-tiß-liycirij^

refina«1_t4-ilJeii-3fi?0«d-3oH uu<! 100 mgüirläHiylnntin. wuiöiß aui üaw IJaiapfbaö 6 tjiunden erhitzt. Ilaa Mimmdamiiiül mir-ae im Vairman ontlanit und d«r HÜofcntand wie olmn ijehaadiOti soliöi 39_f 6 ISg₁ eiitepi eöliand 95 Ji Aiißljeutc t 9of-iluor-»11 ß-liydroiy-16ii«*-<f«1 l5₍y2 -»1 Ta-ral t_f4"dien-5_r20«dion- orhalton■-wurden«-

(°) Mit Hatriiiiijoddd is

Eine Mtemig ^on 50 mg SI-

aetliyl-ITa-Talerylozypregiia-i^-dieii-JrgO-dion und 100 mg natriumiodid In 1_f5 ml Aceton und 1,5 ral friöthylaiiiiii wurde auf d«i Deepfbad 18 Stunden erhitzt« Sie /mfarlieitung geeohah wie olien beaohrieben und ergab 39»6 ngj entsprechend 93 # Aualieute, 9«-Iiuor-11 fi-hydr oay-16fl-4ne thyl -17a-vßlerjloiypregna-1,4 -dien-3,20-dion.

BeiapieI 6

(β) 16fl-Methrl-17fli *ΖΛ (1 '-fithrl*!^f »

1.4.9-trien«3.SQ-dion

Eine Lösung von 500 Eg 17(r_f21-Dihjdroxy-i6B^Bethylpregna-1 _t4,9-tTien_3_fn0-dion in 20 ml Dioxnii wurde fflit 0,7 al

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BAD ORIGINAL

Τ56869Ό

!Friiitliylortliopropionat und ca. 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur für 40 Minuten wurde da« Gemisch in verdünnte latriurabicarboiiatlösung gesohüttet vmä das Produkt durohPÜ tration isoliert. Kristallisation aus Ither ergali 340 mg 1Gß-Methy 1-17α ,21(1 «-athyl-i^f -ßthoi^ißetaylendioxy} pregna-1_f4,9-trien-3_t20-dion in Form von cubisehen Prismen, P « 175-177⁰C, ZX7d ^s + 5,2° (o - 1_tO₍Dioxiin)_f A Äthanol)» 230-239 mn'(ξ * 16 000).

Analyse: 0₂7^H36°5
Tiereclnieti 0 73,6 H 8_t25 Ji
gefunden ί C 73,4 H 8,5 £*

(b) 21-Hydroxy-16i2-methyl"17a-propionylozypr6gna-1,4.9-

trien-3«20-dion .

liichtkristallisiertes 16ß-Methyl-17a,21(1'-äthyl-i ♦-äthox3nnethylendioxy)pyegna-1,4,9-trien-3_t20-dion, das aus 8,0 g 17α,21-ffiydΓoxy-16ß-πιetflylpregna-1,4,9-tΓien-3|20-dion, ?fie in Beispiel 6a beschrieben, erhalten wurde, wurde in 95 »1 Essigsäure, die 8 ml Wasser enthielt, geliiot und bei Zimmertemperatur 40 Minuten stehen gelassen. Verdünnen mit Wasser und filtration ergab das Rohprodukt. Kristallisation dieses Produktes aus Xther (der etwas Aceton enthielt)-Petroleum ergab 7,52 g 21-Hydroxy-16ß-methyl-17a-propionyloxypregna-1,4,9-trien-3_t20-äion in Porm von großen Prismen, P « 177-179⁰C, C^J-Q ^{= + 1}^₁I⁰ (o ■ 0,9 Dioxan), X _aBXe (in Ethanol) = 237-238 myu (£* 16 210)

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Analyses ^C25%2°5
berechnebj O 72,B H 7,8
gefunden j O 73,0 II 7,9

(ο) i6S

Bine Lüaimg τοη 6,7 g 21-Hydroxy-1 eft-methyl« 17α· proploiiyloxypregna-I >4,9-trien-3»20-dion in 50 ml brookenem l^rridin wurde bol 0° mit 1,87 ml Methansulfonylohlorid behandelt* Naoh eins bündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das ßemlsoh unter Rühren in eisgekühlte n-Salzaäure geschüttet» Filtration ergab 7,9 g, entsprechend 99 # Ausbaute, 21-Methansulfonat als weißen amorphen Pestnfcoff*

7 g Mebhanaulfonafc in 200 ml ^jrridin.,wurden mit 14 β ITatriumJodid behandelt und das Gremiach wurde auf dam Dampfbad 5 Stunden erhitzt. Das Pyriüin wurde im Vakuum entfernt und der dunkle, ölige Rückstand in Chloroform gelSst und durch Sllloagel filtriert. Das Sllloagel wurde mit Äther gewaschen, die Wasch» _;. wasser wurden eingedampft und ergaben einen gelblichen kristallinen Peststoff. Kristallisation dieses Materials aus Äther land anschließend aus Äther-Petroleum ergab 2,88 g I6fi-Hethyl·- 17a-propicnyloiypregiia-1,4,9-trien-3,20-dion als seidige Nadeln j f . 177-179⁰O, C*J-Q = + 2,7° (o - 1,1 Dioxan), Λ _ffia3C, (*■* 237-238 mja ( B * 15 580).

.berechnet ι C 75,7 H 8,15 # gefunden * O 75,75 H 8,1 #.

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BAD

— ItJ —

Beispiel 7 ^Γί

(a) 9«-Fluor-»I IQ,21 -cίLh.ydro3:.y^^16Qc»IB^bhyl·^»17~PΓQploaγloχypregna^^^ I»4-dlon-3120-d Lon (Dexamathanon-t7-propionab)

5 3 Deiamebhanon wurda in 200 ml Dioxan gelöst und mlb 400 mg p-raluolaulfonaäurs und 20 ml iriäfchylorthopropionat ▼eraebzb, DIo JjÜHung wurde eine 3 bunde bei Zlmmortemperatur 1 Stunde stehen gelassen und dann In UatrLumbioarbonafclösung geschüttet. Der veiQo HLoderachlag wurde abfllbrierfc und bei 10O⁰C getrocknet und ergab 5,Q) g B8xamebhaBon-!7|2!>äthy^>lorthoproplonat.

DL3B93 Produkt wurde in 240 ml Aceton gelöst und ailt 40 m.1 Waooer und 2,4 ial 2n-Schwefelsäure versetzt. Me Lösung wurde boi Zimmerbemporafcur 30 Hinubsn stehen gelassen und dann in ffasBer goaohlibtefcj dan Produkt wurde alt Chloroform isoliert» Das Rohprodukt wurde aus Acefcon-Hexan kristallisiert und ergab 3,6 g Sa-Fluor-liß^i-dihydroxy-löa-aethyl-n-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20~dion; P - 219-223°ö, C^J^ * -⁶° (o-1,0 in CHOl₃) ϊ χ _mXt m 238 nyi (B^_C1| =351). Analyee: C2^H^F0g
bereohneb: C 67,0 H 7,4 ί>
gefunden : C 67,25 H 7,0 ^.

(b) 9ot~gluor-11 B-hytiroxy-21 -»me thansulf onyloocy-1 Seme thy I- 17»propionyloxypregna-» 1 * 4-dien-5.20-dion

3 g Dexamethason-17-propionat wurden in 30 el Pyridin gelöst und die Lösung wurde auf -10⁰G gekühlt. Ss wurden 3 al Hethanaulf onylohlorid zugegeben und die Temperatur bei etwa 20°

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Bad

30 Minuten gehalten« Bae Reaktionagemiach wurde in kalte_s dünnte 2n-Sal£säure geschüttet und der wei ßo niederschlag ab~ filtriert und getrocknet (3_t3 ß). Er wurde dann aun Aeeton-Hexan krletalliaiert und ergab 2_fS g Hethanöulfonatj Έ ~ 183~1ö6°C (£era«)t C^^Jji ^te * 46 (c = 1,0 in

Analjuei OggH^^FOgS

berechnet! C 59_t3 H 6,7 S C_fi % gefunden t C 59_f6 Π 6,5 S 6,1 ^₍

( e) ffot-glur-1 HMi3^rdro*y-16ot-metli3rl-17-propi ony loajpregna-i, 4 -dien-3.20-dion C21»Beaoiyde3t:amethaaon»17-proplonat)

500 Kg 9a-FIuor-11ß-«liydroxy-21-mothßnaiLlionj^rloiy-16«-iiiethyl-17~propionjloxypreena-1,4-dien-3_f20-dlon wurden in 25 si Pyridin gelöst und mit 2,5 g Hatriumjodid veroetst. Die Lösung wurde in einem Ölbad_f dae bei 105°0 gehalten wurde, 17 Stunden erhitzt und wurde dann gekühlt und in kalte 2n-Salz-B&ure geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Waaeer, Satriumthiosulfatloeung und Waaser gewaachen und über UgSO. getrocknet« Die Lönung wurde dann eingedampft und der HUckatand auti Aooton-Heran kriatalliaiert, wobei 140 mg 21-I)eGOsydexaiaetIiosöii-17-propionat erhalten wurden? F a 216-219⁰Cf -- * ⁵⁰° C« = 1 in OHCl₅)J Λ _nax. - 239 m^ (B^_0n = 367).

Analyse:

berechnet: C 69,3 H 7.7

g«funfl*E s C 69,4 H 7,5

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BAD ORIGiNAL

Claims (6)

1. Patentansprüche

   1· Verfahren but Her a teilung von 17a-Aoylo^rateroiden der Pregnanreihe der Partialatruktur in 17-Steilung

   CH₃

   CO (II)

   ) OCOR

   dadurch gekennzeichnet, daß man (A) ein 21-Jod-17tt~aoyloxyetoroid der Pregnanreihe der Partialatruktur in 17-Steilung

   CH₂J

   00

   1 OCOR

   wobei R in den Formeln (II) und (III) einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreet bedeutet, mit einem tertiären Amin oder einen Diallrylsutfoiyd erhitzt, oder (B) daß man eine Pregnanverbindung dor Partialetruktur in 17-Steilung

   CJH₂X

   CO (I)

   f OGOR

   in der X einen KohlenwaaseratofTsulfonyloxyreat oder ein B ..diatom und R einen AlkyL-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Arelkylrest bedeuten, mit einen Iletalljodid in Gegenwart einea

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   tertiären Amins oder eines Dialkyleulfoxyda erhitzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekeimzeichnet, daß man als Metall;) odid ein Alkali- oder ein Erdalkalimetall j odid verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 60 bis 12O⁰C durchführt.
4. 4· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche_} dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Segenwart eines inerten lösungsmittela durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Aceton, Methylethylketon, Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Dimethylformamid verwendet·
6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gtkannzeichnet, daß man als tertiäres Amin Pyrldin, Collidin oder Dimetfcylanilin verwendet.

   7· Verfahren nach einem der Ansprüche t bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin ein Tri-niedrig-alkylamin und vorzugsweise Triäthylamin oder Tripropylamin verwendet»

   8· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es auf die Herstellung von 17a-Monoastem von 21-Beso;sybetameth;ason oder 21-Deaoxydexamethaaon riohtet.

   009813/1762- ^: BADORJGiNAL