DE1593475A1

DE1593475A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate

Info

Publication number: DE1593475A1
Application number: DE19661593475
Authority: DE
Inventors: Zderic John Anthony
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1966-01-03
Filing date: 1966-12-20
Publication date: 1970-07-23

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cyclopentano-

phenanthrenderivate und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Sie bezieht sich insbesondere auf neue 16a,,17K-Äthylen-,

16x,17tX.-Tetrafluoräthylen- und 16oL,17K-(1f-Methylen)-äthylen-

derivate der Pregnan-Reihe und auf deren 19-nor-Analoge.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die

folgenden Formeln dargestellt werden:

C112

n

Darin steht W für die Gruppe ...I112 , ...QF-2 oder ...Ö

1 ;

' ...C112 . ...CF,2 ...C112

X ist Hydroxy, Phosphat oder eine carboxylische Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; Y steht für Wasserstoff, Chlor oder Fluor; Z und Z2 stehen jeweils für eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung; R1 bedeutet Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl; wobei R1 entweder CC- oder B-Konfigurstion steht, wenn Z2 eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist; R2 steht für Wasserstoff oder Fluor; und R3 bedeutet Wasserstoff oder Methyl, wobei R3 für Methyl steht, wenn Z1 für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht.

Die Verbindungen der Formel A zeigen die für Corticalhormone typische hormonelle Wirksamkeit; sie eignen sich als entzündungs- hemmende Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, die gewöhnlich auf derartige Mittel ansprechen, wie Rheumatoidarthritis, Kontaktdermatitia, Allergien usw. Die Verbindungen von Formel B zeigen die für progestatische Mittel charakteristischen hormonellen Eigenschaften; sie eignen sich zur Fruchtbarkeitsregelung sowie zur Behebung verschiedener menstrueller Störungen. Die Verbindungen besitzen auch die für anti-androgene, antigonadotrophe und anti-östrogene Mittel charakteristischen Hormonaleigenechaften. Diese Verbindungen können in üblicher Weise in den pharmazeutischen Standardpräparaten und in Dosierungen, die der besonderen, zu behandelnden Krankheit entsprechen, verabreicht werden.
Die 3-Keto- L1,4-en-verbindungen der Formel 1 und H werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: in welchem X@ vorzugsweise für eine carboxylische Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht; YI steht vorzugsweise für Wasserstoff, während die übrigen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird ein 3-Keto-a4-en der Formel I und II vorzugsweise durch Bildung eines Äthylenketals, z.B. durch Einwirkung von 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan und p-Toluolsulfonsäure, geschützt. Wird keine schützende Gruppe verwendet, so können sich Nebenprodukte bilden. Die Nebenprodukte können jedoch von den 16«917o(-Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, abgetrennt werden.
Gemäss der obigen Umwandlung werden ein entsprechend substituiertes und geschütztes 416 -En der Formel III und IV und ein Olefin aus der Gruppe von Äthylen, Tetrafluoräthylen oder Allen mit UV-Lichteiner Wellenlänge zwischen etwa 170-330 m /u in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Dioxan usw., vorzugsweise, in Benzol, bestrahlt. Unter diesen Bedingungen addiert sich das Glefin über die A16-Doppelbindung, wobei die Orientierung der erhaltenen, substituierten Athylengruppe bezüglich des Kohlenstoffatomes an den 16,17-Stellungen hauptsächlich eine ot-Orientierung ist.
Obgleich die Dauer dieser Reaktion teilweise von der Reaktionsfähigkeit des Olefins abhängt, ist eine Reaktionszeit .von einigen Stunden, z.B. 4-5 Stunden, gewöhnlich ausreichend. In jedem Fall kann der Verlauf der Reaktion leicht durch Untersuchung der UV-Spektren der Reaktionsmischung verfolgt werden. 16 Das S -en-Ausgangsmaterial für diese Umwandlung ist im allge- meinen leicht verfügbar, oder es kann durch Dehyarierung des bis-Semicarbazons der entsprechenden 17et-Hydroxy-3,20-diketoverbindung mit Esaigsäureanhydrid und Pyruvinsäure (Brenstraubensäure) leicht hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können die durch R 1 und R2 dargestellten Substituenten im Ausgangsmaterial anwesend sein oder anschliessend durch übliche Verfahren einge- führt werden. In der Praxis ist X' gewöhnlich eine carboxylieche Acyloxygruppe, vorzugsweise eine Acetoxygruppe.

Bedeutet R1 Fluor oder Chlor, so kann der 6-Fluor- oder Chlorsubstituent anachliessend»an die photochemische Addition des Olefins durch anfängliche Bildung eines 3-äthoxy-,&395-diens mit Äthylorthoformiat und Fluorierung dieses Zwischenproduktes mit Perchlorylfluorid in das 3-Keto-e4-en eingeführt werden. Die Säureisomerisation der 68-Fluor-verbindung liefert das 3-Keto-6otfluor-L&4-en. In ähnlicher Weise liefert die Behandlung des Enoläthers mit N-Chlorsuccinimid und anschliessende Säureisomerisation das 3-Keto-6oc-chlor-44-en. Wenn R1 für Methyl steht, so ist dieser Substituent vorzugsweise im Ausgangsmaterial anwesend. Die Einführung der Z1 und/oder Z2-Substituenten, d.h. wenn jedes für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht, erfolgt in üblicher -Heise nach der photochemischen Addition des Olefins. So wird z.B. eine Verbindung der Formeln YII und YIII wie oben beschrieben in ihren entsprechenden Enoläther umgewandelt, und dieses 3-Athoxy-63'5-dien wird dann zur Bildung eines 3-Keto-L64'6-diens der Formeln A und B, in welchen Z2 für die Kohlenstoff-Kohlenetoff-Doppelbindung steht, mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan- hertLartii:@an behan@trsit.

Das 3-Keto-tÄ4#en der Formeln YII und YIII kann auch mit 1 Yol

Chloranil in rückfliessendem X,ylol oder n-Amylalkohol zur Bildung

des 3-Keto-,d'6-diens, oder mit 2 Yol Chloranil in rückfliessen-

de® Xylol oder n-lmylalkohol zur Bildung eines 3-Keto-A1'4'6-

tridne der 2'ormeln A und Badehydriert werden. Das 3-Keto-A4-en

der Formeln YII und YIII kann mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenao-

chinon sur Bildung eines entsprechenden 3-Keto-A1'4-ens der

Formeln # und B umgesetzt werden.

Nach Einführung der 16&,17tc-Äthylengruppe kann eine 21-Acetoxy-

gruppe durch Reaktion mit Kaliumbicarbonat zur Bildung der 21-

Hydroxylgruppe-hydrolysiert werden..Die 21-Hydroxyverbindung

kann ihrerseits mit liethanaulfonylchlorid und die erhaltene 21-

Beaylverbindung mit Natriumjodid zur Bildung des 21-Jod-zwischen-

produktes behandelt werden, das nach Umsetzung mit monobasiachda

Silberphosphat die 21-Phosphatoverbindung liefert.

Die 21-Hydroxyverbindungen werden auch durch Umsetzung mit einem

Carboxylacylchlorid oder Carbonsäureanhydrid zu den 21-Estern

verestert. Die erfindungsgemässen carboxylischen Acyl- und Acyloxy-

gruppen enthalten weniger als 12 Kohlenstoffatome und können

gerade, ver:weigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch sein.

Diese Kettenstruktur kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch

und gegebenenfalls mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxylgruppen,

Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit

bis zu 12 Kohlenatoffatomen, Nitro-, Amino -, Halogengruppen usw.

substituiert sein. Typische Ester umfassen das Acetat, Propionat,

Önanthat, Bensoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxy-

äoetat, Cyclopentylpropionat, #minoacetat, B-Chlorpropionat,

ldaaantoat usw. Der g«-Fluorsubstituent ist vorzugsweise im Ausgangsmaterial anwesend; oder er kann anschliessend durch übliche Verfahren singe= führt werden. So kann eine 11ß-Hydroxyverbindung zum A9(11)-En dehydratisiert werden. Dieses wird durch das Bromhydrinzwischenprod14kt in die gß,11ß-Oxydoverbindüng umgewandelt. Die Behandlung des Oxyds mit Fluor-dasserstoff liefert dann die go(-Fluoro-1lß-hydroxyverbindung von Formel A.

Die Verbindungen der Formeln A und B können auch hergestellt werden aus einem unsubstituierten 3ß-Acyloxy-.65'16-dien oder einem 3ß-Acyloxy-5(e.-oder ß)-,416-en der Pregnan-Reihe und den 19-nor-Analogen derselben mit der folgenden Pormela in welcher R3 für Wasserstoff oder Itethyl steht; Z3 ist eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei die Konfiguration des Wasserstoff- atoms in der 5-Stellung entweder o( oder ß ist.
1c steht für eine aarboxylische Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; so wird eine Verbindung der obigen Formel mit .. Äthylen, Tetrafluoräthylen oder Allen in einem inerten Lösungsmittel und unter den oben beschriebenen, photochemischen Bedin- gungen reagieren gelassen, wodurch eine entsprechende 160c917o(-Äthylen-, 16«917x-Tetrafluoräthylen oder 16a,17«-(1 o-methylen- äthylenverbindung der folgenden Formel erhalten wird: Die weitere Ausarbeitung des Produktes der Hauptreaktion kann gemäss dem folgenden, allgemeinen Reaktionsschema erfolgen. Ein 21-Chlor-oder -Fluorsubstituent wird vorzugsweise zu diesem Zeitpunkt, gegebenenfalls jedoch auch in einer späteren Stufe, eingeführt, und zwar wird zuerst durch Behandlung mit Brom ein 21-Bromzwisohenprodukt hergestellt und dieses mit einem molaren Äquivalent Lithiumchlorid in Dimethylformamid oder einem molaren Äquivalent Silberfluorid in Acetonitril behandelt, wodurch der 21-Chlor-bzw. -Fluorsubstituent erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel X, in welcher R3 für eine Doppel-bindung steht, können in die 3-Keto-d4-derivate umgewandelt werden durch übliche Hydrolyse, z.B. mit Kaliumbicarbonat in Methanol und anschliessende Oxydation der erhaltenen 3-Hydroxyderivate unter üblichen Oppenauer-Bedingungen. Mit Ausnahme einer Methylgruppe wird anschliessend ein 6-Substituent durch Bildung des Enoläther, z.B. durch Einwirkung von Äthylorthoformiat und eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, eingeführt. Die Fluorisierung des Zwischenproduktes mit Perchlorylfluorid und anschliessende Säureisomerisation liefert die 3-Keto-6x-fluor-44-en-verbindungen, während die Behandlung des Enolätherzwischenproduktes mit N-Chlorsuccinimid und anschlie- ßende Säureisomerisation die 6o(-Chlorverbirq ungen liefert. Ein 6-Methylsubstituent wird eingeführt, indem man zuerst die 20- Ketogruppe einer Verbindung der Formel (IV), in welcher Z3 für eine Doppelbindung steht, durch Bildung eines Ketals schützt; dann wird das A5-En mit lionoperphthalsäure in Chloroform zur Bildung des 5«,6oL-Oxydozwischenproduktes behandelt, Uri das so gebildete Zwischenprodukt wird mit einem Methyl-Grignard-Reagens reagieren gelassen. Die so gebildete 3-Keto-5«-hydroxy-6B-methylverbinäung wird durch Behandlung mit Natriumhydroxyd leicht in die 3-Keto-6o(-methyl-A4-en-verbindungen umgewandelt.
Eine 11B-Hydroxygruppe kann durch übliche mikrobiologische Ver- fahren, z.B. mit einer Kultur von Cunninghamella bainieri oder Curvularia Lunata, eingeführt werden. Dann wird eine 11B=Hydroxyverbindung in üblicher Weise, z.8. mit Methansulfonylchlorid in Dimethylformamid zu einem49(11)-En dehydratisiert.
Das d9(11)-En wird in eine übliche 9$,118-Oxydo-verbindung und anschliessend mit Fluorwaseeretoff in die goc-Fluor-11B-hydroxyverbindung umgewandelt. Die Einführung der Z1- und/oder Z2-Substituenten, d.h. als Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, erfolgt in üblicher, oben beschriebener Weise und liefert die Verbindungen der Formeln A und B.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne sie zu beschränken.
Versuch A - Eine Mischung aus 1 g 38,17x -Dihydroxy-19-nor-5a-pregnan-20-on, ccm Pyridin und 2 ccm Eseigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und Mann in Eiswasser gegossen; der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 3B-lcetoxy-17«-hydroxy-5GC-pregnan-20-on, das durch Umkristallisation aus Iceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Zu einer Suspension aus 1 g 3B-Aoetoxy-17«-hydroxy-19-nor-5o(-pregnan-20-on in 27 ccm Methanol und 1 ccm Wasser wurden unter Stickstoff 1,4 g Seaicarbasidhydrochlorid und 0,74 g Natriumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss und dann 20 Stunden auf 450C erhitzt. t)ie Suspension wurde abge- kühlt, und es wurden langsam 36 cos Wasser zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das 38-Acetoxy-17a-hydroxy-19-nor-5a-pregnan-20-semicarbazon, das aus Pyridin/Methanol umkristallisiert wurde.
.Eine Lösung aus 1 g 39->oetoxy-17ot-hydroxy-19-nor-5o(-pregnan-20-seticarbason in 20 ccm Bssigsäure und 1 ccm Essigsäureanhydrid ,wurde unter Stickstoff eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Dann ' ' wurde die Reaktionsmischung unter vermindertet Druck 'auf ein Volumen von etwa 12 ccm konzentriert und. mit 6 ccm Wasser und 3 ccm Brenztraubensäure behandelt. Die Mischung wurde 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, 2 Stunden auf 600C gehalten und dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde mit Benzol chromatographiert und lieferte das 3ß-Acetoxy-19-nor-5x-pregn-16-en-20-on, das aus Aceton/Äther umkristallisiert werden kann.
Versuch B Eine Lösung aus 1 g 17«-Hydroxy-19-nor-prögesteron und 0,1 g p-Toluolsulfonylchlorid in 1 ccm Essigsäureanhydrid und 100 ccm Benzol wurde 6 Stunden bei 200C stehen gelassen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer wässrigen, 5-%igen Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so wurde das 3-Acetoxy-17ot-hydroxy-19-norpregna-3,5-dien-20-on erhalten, das.aus Iceton/Hexan umkristallisiert werden kann.
Zu@einer Lösung aus 1 g 3-Acetoxy-1U-hydroxy-19-nor-pregna-3,5-dien-20-on in 30 ccm Äthanol und 1 ccm Wasser wurden unter Stickstoff un8 mit Rühren 0,84 g Methoxyaminhydrochlorid und 1,1 g Kalium-acetat zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden zum Rückfluse erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt und mit 40 ccm Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 3-Acetoxy-17a-hydroxy-20-methoxyimino- . 19-nor-pregna-3,5-dien. Eine Lösung aus 6 g 3B-Aoetoxy-17x-hydroxy-20-methoxyimino-19-' nor-pregna-3,5-dien in 100 ccm 95%igem Äthanol und 35 ccm Tetrahydrofuran wurde auf 100C abgekühlt und innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung aus 6 g Natriumborhydrid in 50 ccm 80-%igem Äthanol eingetropft, wobei die Reaktionstemperatur unter 5o0 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden bei 0-5c0 stehen gelassen. Dann wurden 200 ccm , einer 10-%igen Natriumhydroxydlösung zugefügt und die Lösung 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 20-%iger Salzsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 3B,1#b1-Dihydroxy-20-methoxyimino-19-nor-pregn-5-en, das durch Umkristallisation aus Aceton weiter gereinigt werden kann.

Zu einer Lösung aus 1 g 3B,17eC-Dihydroxy-20-methoxyimino-19-norpregn-5-en in 10 ccm Pyridin wu rde bei -400C schnell 0,4 ccm Thionylchlorid in 10 ccm Pyridin zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -4000 unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Dann.wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, der Festatoff abfiltriert; so wurde das 3B-Hydroxy-20-methoxyimino-19-nbr-pregna-5,16-dien erhalten. Zu einer Lösung dieses Materials in 100 ccm Aceton wurden 100 ocm 2N-Salzsäure zugegeben und die Mischung 72 Stunden bei 2500 stehen gelassen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt, und die 3B-Hydroxy-verbindung wurde mit-8 oem Easigeäureanhydrid in 10 com Pyridin behandelt und-ergab das 3B-Acetoxy-19-nor-pregna-5,16-dien-20-on. B e i a .p i e 1 1 Eine Mischung aus 2,0 g gx-Fluor-118-hydroxy-21-acetoxy-pregna-4,16-dien-3,20-dion in 50 ccm 2-Methyi-2-äthyl-1,3-dioxolan und 100 mg p-Toluolfulfonsäure wurde eine Stunde erhitzt. Dann wurden weitere 50 mg p-Toluolsulfonaäure zugefügt und eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt, wobei etwa 25 ccm 2-Methyl-2-äthyl-1P3-dioxolan abdestilliert wurden. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Pyridin neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 3,3'-Äthylendioxy-9d(-fluor-11B-hydroxy-21-acetoxypregna-5,16-dien-20-on erhalten, das auf Kieselsäure chromatographiert wurde, wobei mit Äthylacetat/Benzol eluiert wurde; dann wurde aua Methylenchlorid umkristallisiert. Eine Mischung aus 2,0 g 3,3'-Äthylendioxy-9oC-fluor-llB-hydroxy-21-acetoxypregna-5,16-dien-20-on in 140 ccm Benzol wurde bei Zimmertemperatur mit einer 70 Watt Hochdruckquecksilberdampflampe der Fa. Hanau mit einem Pyrex-Filter bestrahlt, wobei Äthylen durch die Lösung geleitet wurde. Nach der Reaktionszeit, die durch UV-Spektroskopie bestimmt werden kann, wurde die Reaktionsmipchung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, auf Kieselsäure chromatographiert und das Produkt mit ÄthylacetatsBenzol eluiert; so wurden 500 mg 3,3f-dthylendioxy-9Vt-fluor-l1B-hydroxy-16X,170t äthylen-21-aoetoxypregn-5-en-20-on erhalten, das aus Methanol/ Methylenchlorid umkristallisiert werden kann. 7 - 209 - 212. o

Eine Mischung aus 0,5 g 3,3'-Äthylendioxy-95c-fluor-llB-hydroxy-

160i,179-äthylen-21-acetoxypregn-5-en-20-on in 30 ccm Aceton und

50 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur

stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat

extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

wurde mit Äther verrieben und lieferten 150 mg goi-Fluor-llß-hydroxy-

16ci,17ct-äthylen-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion, das aus Aceton/

Rexan umkristallisiert wurde. F - 206 - 208o.

ilaoh dem obigen Verfahren wurden die in Tabelle 1 genannten

Ausgangsmaterialien in dies entsprechenden, in Tabelle 2 aufge-

führten 16m(917«-Äthylenendprodukte umgewandelte

Tabelle 1

6d -Chlor-118-hydroxy-21-acetoxypresna-4,16-dien-3,20-dion;

6oc-Fluor-118-hydroxy-21-acetoxypregna-4,16-dien-3,20-dion;

6ot-Methyl-118-hydroxy-21-acetoxypregna-4,16-dien-3,20-dion;.

0

6a-llethyl-9V-fluor-118-hydroxy-21-adetoxypregna-4,16-dien-3,20-dion;

6cX,9<- 'tifluor-118-hydroxy-21-acetoxypregna-4,16-dien-3,2o-dion;

6ot-Chlor-9oC-fluor-118-hydroxy-21-acetoxypregna-4,16-dien-3,20-dion;

6%(-Chlorpregna-4,16-dien-3,20-dion;

60C-Fluor-19-nor-pregna-4,16-dien-3,20-dion;

60t-Fluorpregna-4,16-dien-3,20-dion und

6ot-Nethylpregna-4,16-dien-3,20-dion.

Tabelle 2

60(-Chlor-1lB-hydroxy-16k,17o(- äthylen-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion;

6«-Fluor-l1B-hydroxy-16pt,17o(- äthylen-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion;

6d-Methyl-11ß-hydroxy-16,X,17c--äthylen-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion;

6e(-Methyl-9C(-fluor-11 B-hydroxy-16o(,17oC-äthylen-21-acetoxy-pregn-4-en-

3,20-dion;

hoc, 90C-Difluor-l 1 B-hydroxy-160417o1-äthylen-21-acetoxypregn-4-en-

3,20-dion;

6«-Chlor-9N-fluor-110-hydroxy-16K,17o#-äthylen-21-acetoxypregn-4-en-

3,20-dion;

60t-Chlor-1 FLX,17,X-äthylenpregn-4-en-3, 20-d ion;

6d-Fluor-16ci,17cC-äthylen-19-nor-pregn-4-en-3.20-dion;

60(-Fluor-166(,17a-äthylenpregn-4-en-3,20-dion und

6x-Methyl-16oc,1'«--äthylenpregn-4-en-3, 20-dion.

Unter Verwendung der in Tabelle 1 genannten Ausgangsmaterialien

können nach dem obigen Verfahren, wobei jedoch Äthylen durch

.Tetrafluoräthylen un8 Allen ersetzt wird, die 160(,17o(,:Tetra-

fluoräthylen- bzw. 16rX,17%-(1 f -Methylen)-äthylen-derivate der

Endprodukte von Tabelle 2 erhalten werden.

H e i s p i e 1 2

Eine Mischung aus 2,0 g 3BAcetoxy-5o(-pregn-16-en-20-on in 140 ccm

Benzol wurde mit einer 70 Watt Hochdruckquecksilberdampflampe der

Fa. Hanau mit einem Pyre=-Filter bei Zimmertemperatur bestrahlt,

während Äthylen durch iie Lösung geleitet wurde. Nach der Reak-

tionszeit, die durch UV-Spektroskopie bestimmt werden kann,

wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, auf Kiesel-

säure chromatographiert, und das Produkt wurde mit Äthylacetatt

Benzol eluiert und lieferte das 36-Acetoxy-160C,17aL-äthylen-5K-

' pregnan-20-on, das aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert

wurde.

1 g 3B-Acetoxy-16(i,17ot-äthylen-5«-pregnan-20-on wurde bei Zimmer-

temperatur 15 Stunden mit 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ccm Wasser

und 90 ccm Methanol stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das

Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand

mit äthylacetat'und Wasser extrahiert. Das Abdampfen des Äthyl-

acetates aus diesen Extrakten lieferte 38-Hydroxy-i60E.,17@X-

äthylen-5oC-pregnan-20-on, das abfiltriert und aus Aceton/Hexan

umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1 g 3B-Hydroxy-16U,17o@-äthylen-50#-pregnan-20-

an in 10 ccm Aceton wurde bei einer Temperatur von 0oC.unter

Rühren und unter Stickstoff eine Lösung aus 8 N-Chromsäure (her- .I

gestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxyd mit 23 ccm konz.

Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ccm) zugegeben,

bis die Farbe des Reagenz in der Mischung bestehen blieb. Dann

wurde Aie Mischung 5 Minuten bei 0-5o0. gerührt und mit Wasser

verdünnt. Der gebildete Festatoff wurde abfiltriert, mit Wasser

gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet und lieferte

16cxv170x-Äthylen-5;X-pregnan-3,20-dion, das durch Umkristallisation

aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Zu einer Lösung aus 1 g 160C,17ot-Äthylen-54(-pregnan-3,20-dion und

6,6 g p-Toluolsulfonsäure in 330 ccm Eisessig wurde unter Rühren

innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 1,1 molaren Äquivalenten

Brom und 2,45 g Natriumacetat in 110 ccm Eisessig zugegeben. Nach

weiterem 10 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung aus 75 g Na-

triumacetat in 150 ccm Eisessig zugegeben, worauf weitere 5 Minuten

bei 200C. gerührt wurde. Dann würde die Reaktionsmischung in 1 1

Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff gesammelt und in

Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser, verdünnter

Natriumbioarbonatlösung und Iasser gewaschen, getrocknet und zur

Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ccm Diaethylforn-

amid gelöst und unter gründlichen Rühren zu einer Suspension aus

12,5 g Calciumcarbonat in 440 ccm Diaethylacetaaid, die-zum

Rückfluss erhitzt war, zugegeben. Es wurde weitere 45 Minuten zum

Rückfluss erhitzt, dann wurde-die Mischung filtriert und unter

vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 60 ccm konzentriert.

Nach Zugabe von 5 ccm Hexan wurde die Mischung filtriert und das

Filtrat zur Trockne eingedampft. Dieser Rückstand wurde auf mit

Säure gewaschener Tonerde mit 3:1 Benzöl:Chloroform chromatogra-

phiert und lieferten 0,35 g 16041'U-Äthylenpregn-4-en-3,20-dion, das

aus Cyclohexan%dthylacetat umkristallisiert werden kann.

F - 196 - 1970.

I

Nach dem obigen Verfahren wurde 3B-Acetoxy-19-nor-5o(-pregn-16-en '

3, 20-dion @n das entsprechende 16o417pL-Äthylenendprodukt, nämlich

16a,17o(-Äthylen-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, umgewandelt.

H e i s p i e 1 3

@ne Mischung aus 2-g 3-Acetoxypregna-5,16-dien-20-on in 140 ccm

Benzol wurde mit einer 70 Watt Hochdruckquecksilberdampflampe der

4'a. Hairaj mit einem Pyrex-Filter bei Zimmertemperatur bestrahlt,

.- i@. ; i ä,tl)vlen durch die Lösung geleitet wurde. Nach der Reaktions-

°szwt, hie durch UV-Spektroskopie bestimmt werden kann, wurde die

:Czaktioiit,:T,-ischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,

auf Xie rz 2 säure chromatographiert und das Produkt mit Athylacetat/

;3enzo! eluiert; so wurden 1,1 g 3-Acetoxy-16pt,17pC-äthylenpregn-5-en-

2isvdn f-rfialten, das aus liethanol/ltethylenchlorid umkristallisiert

erde. F s 186 - 1t370.

1 g 3ß-Aoetoxy-16iX,17o£üthylenpregn-5-en=20-on wurde bei Zimmer-

1.9. Stunden mit '! g Kaliumbicarbonat in 10 ccm Wasser

und 90 ccm Methanol 3tahen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das

o thanol unter verm-ndsrtem Druck abgedampft und der Rückstand mit

Äthylacetat Bad Wasser extrahiert. Durch Abaampfep. des Ä.thylace-

tates von diesen Extrakten wurden 0,85 g 39-Hydroxy-16o(,1'jö,-äthylen-

@:=eCn-f--c--@;--20-or. erhalten, das abfiltriert und aus Aceton%Hexan

wurde. F - 217 - 219o.

Mine ts'<e=g g aus 1 g 3ß-Hydroxy-1604170(äthylenpregn-5-en-20-on

In 80 ccm Toitiol und 20 ccm Cyclohexanon wurde durch Abdestil-

fieren vcii 10 ccm Lösungsmittel getrocknet. Dann wurde eine

Lösung aus 1 g Aluminiumisopropoxyd in 7 ccm wasserfreiem Toluol zugefügt und die Mischung 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Es wurden 4 ccm Essigsäure zugegeben und die Lösungsmittel durch Dampfdestillation entfernt. Der Rückstand wurde einige Male mit . Ä thylacetat extrahiert, und ;1ie Ep:trakte wurden dann mit 5-fsiger

"Salzsäurelösung, Wasser, 10-%iger Natriumcarbonatlösung und

Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

trocknet und zur Trockne eingedampft; so wurden 0,6 g 16c!, 17cC-Ithylen-

pregn-4-en-3j20-dion erhalten, das durch Umkristallisation aus

Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann. F" # 196 - 1970.

Unter Verwendunget'aselben Ausgangsmateriale wurden nach dem

obigen Verfahren, in welchem jedoch anstelle von Äthylen Tetra

fluoräthylen und Allen verwendet wurden, die entsprechenden End-

produkte, nämlich 16o(,174 -Tetrafluoräthylenpregn-4-en-3,20-dion

(F - 2710) bzw. 16o(,.170(-(1 u-liethylen)-äthylenpkegn-4-en-3,20-dion

(F - 156 - 1580) in ähnlichen Ausbeuten. erhalten. `

In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von 3-Acetoxy-19-nor- ..

preagna-5,16-dien-20-on als Ausgangsmaterial und Umsetzung mit

Äthylen, Tetrafluoräthylen und Allen die folgenden 19-nor-

Endprodukte erhalten, nämlich: .,,

16oc,17«-Äthylen-19-nor-pregn-4-en"3,20-diou; '

'160t,17« -Tetrafluoräthylen-l9-nor-pregn-¢-en-3,20-dion und

16of,17a(-(1t-Methylen)-äthylen-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 1 g 6ot-Yethyl-llB-hydroxy-16«,17at-Äthylen-21-

acetoxypregn-4-en-3g20-dion, 2 g Chlnranil und 10 com Xylol wurde

16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt.

Die Mischung wurde abgekühlt, mit einer kalten, 10-%igen Natrium--

hydroxylösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand

wurde auf neutraler Tonerde ahromatographiert und.durch Umkristal-

lisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt, worauf 6-Methyl-1iB-

,hydroxy-16«9170(-äthylen-21-acetoxypregna-4,6-dien-3920-dion

erhalten wurde. -

Nach demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungens

6o(-Me thyl-9o(-fluor-11 ß-hyd roxy-160(,17oC-äthylen-21-ace toxypregn-

4-en-3,20-dion und 6o(-Chlor-16o(,17oL- äthylenpregn-4-en-3,20-dion

in die A 4'6-7)ien-verbindungen, nämlich 6-Methyl-W-fluor-l1ß-

hydroxy-16ot,17ot-äthylen-21-acetoxypregna-4,6-dien-3,20-dion bzw.

6-Chlor-16o(,17oc-äthylenpregna-4,6-dien-3,20-dion (F - 157-1590)

umgewandelt.

B e i spie 1 5

Eine Mischung aus 095 g 6«, 9ot-Difluor-118-hydroxy-16(c,17oC-äthylen-

21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion, 10 ccm I)ioxan und 0,35 g 293-Di-

chlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon wurde 10 Stunden zum Rückfluss

erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, filtriert und zur

Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und

diese Lösung dann durch 10 g Tonerde filtriert und konzentriert;

so wurde das 6oc,ga-Difluor-llß-hydroxy-16a,17oc-äthylen-21-acetoxy-

pregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten, äas durch Umkristallisation

aus Aceton`Hexan weiter gereinigt wurde.

In ähnlicher Weise wurde 6oc-Chlor-16dt,170t-äthylenpregn-¢-en-

3,20-dion in das entsprechende .a1'4-Dien, nämlich 6o%Chlor-16«,17y-

äthylenpregna-1,4-dien-3,20-dion, umgewandelt.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1 g 6-Chlor-16«,17oc-äthylenpregn-4,6=dien-

3,20-dion, 2 g Chloranil und 10 ccm n-#mylalkohol wurde unter

Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit

einer kalten wäeerigen Lösung aus 10 % Natriumhydroxyd gewaschen,

bis die Waschwasser farblos sind, über Natriumsulfat getrocknet. und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes auf neutraler Tonerde lieferte das 6-Chlor-16o(,17a-äthylenpregn-1,4p6-trien-3,20-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

B e i s pie 1 7 1 g 6C1, 9o(-Difluor-110-hydroxyr-16oC,1 7c(-äthylen-21-acetoxypregna-1,4-dien-3,20-dion wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden mit 1 g Kaliumcarbonat in 10 ccm Wasser und 90 ccm Methanol stehen ge- lassen. Nach dieser Zeit wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedaanpft und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser extrahiert. Durch Abdampfen des Äthylacetates aus diesen Extrak- ten wurde das 6a,9d-Difluor-118,21-dihydroxy-1äoC,17p(-äthylenpregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten, das abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

B e i s p i e 1 8 Eine Mischung aus 1 g bot Fluor-118,21-dihydroxy-16o(,17a-äthylenpregna-1,4-dien-3,20-dion in 5 ccm Pyridin und 0,5 g Methansulfonylchlorid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen ge- lassen und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der sq ge- sammelte Festatoff wurde getrocknet 'und aus Aceton/Hexan umkristallisiert; er lieferte das 6a-Fluor-118-hydroxy-16o(,17K-äthylen-21-methansulfonyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion. , Zu einer Lösung aus 1 g des obigen Festaotffes in 10 ccm trockenen Aceton wurde unter Rühren 1 g Natriunjodid zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wurde gesammelt und zur Trockne eingedampft und ergab

das 6ot-Fluor-1lB-hydroxy-16c(,17c(-äthylen-21-jodopregna-1,4-

' dien-3,20-dion. '

Eine Mischung aus 1 g 6a Fluor-1 l8-hydroxy-160(,,47p(-äthylen-21-

jodopregna-1,4-dien-3,20-dion und 1,1 molaren Äquivalenten mono-

basisahem'Silberphosphat in 60 com Acetonitril wurde 2 Stunden

zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und zur

Trockne eingedampft; sie ergab 6 d-Fluor-11B-hydroxy-16ot,17d -

.äthylen-21-phosphatopregna-1,4-dien-3,20-dion, das aus Methanol '

äthylaoetat umkristallisiert werden kann. Dieses Produkt kann in

Methanol gelöst-.. mit wässrigem Natriumhrdroxyd verrieben werden "

und liefert die entsprechenden ltononatrius- und Dinatriumsalze.

H e i s p i e 1 9 '

Eine Mischung aus 1 g 6«-Fluor-118,21-dihydroxy-16cc,1U-äthylen-

pregna-1,4-dien-3t20-dion, 4 ccm prridin und 2 ccm Propionsäure-

anhydrid wurde über Nacht bei Zisimertemperatur stehen gelassen

und dann in Eiswasser gegossen;' so wurde das bot Fluor-11B /1601,170(-

äthylen-21-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten. Der

Niederschlag wurde abfiltriert, mit 'Nasser gewaschen, getrocknet

und aus loeton/8exan umkristallisiert.

Unter Verwendung des obigen Verfahrens wurde das Ausgangsmaterial

dann mit Bssigsäureanhydrid, Propioneäureanhydrid, Capronsäure-

anhydrid, Önantösäureanhydrid und Oyolopentylpropionsäureanhydrid

,behandelt, wodurch das entsprechende 21-loetat, 21-Propionat,

21-Caproat; 21-Önanthat b:w. 21-Cyclopentylpropionat erhalten wurde.

B e i s p i e 1 10

Zu einer Lösung aus 1 g 6x-Chlor-16ty,17pC-äthylenpregn-4-en-3,20-

dion in 40 ccm Dioxan wurde unter Rühren eine Lösung aus 1,2

molaren Äquivalenten Brom in Dioxan bei einer Temperatur von

150C. eingetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertempe-

ratur stehen gelassen und dann in eine 5-%ige wässrige Natrium-

bicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die

Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-

net und unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde 6pt-Chlor-

16u,17cZ-Äthylen-21-bromopregn-4-en-3,20-dion erhalten, das durch

Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan weiter gereinigt

wur,le.

Zu einerLösung des Bromzwischenproduktes in 40 ccm Dimethylform-

amid wurden unter Rühren 1,1 molare Äquivalent Lithiumchlorid

zugefügt, Aie Reaktionsmischung 2 Stunden auf 1000C. gehalten,

in Eiswasser gegossen unA mit Chloroform extrahiert. Die organi-

sche Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne

eingedampft; sie lieferte 60f-Chlor-16cx,17o(-äthylen-21-chlor-

pregn-4-en-3,20-dion.

Nach demselben Verfahren wurden die folgenden Ausgangaverbin-

Jungen: 6d-.Chlor-16tx,17rx-tetrafluoräthylen-19-nor-pregn-4-en-

3,20-dion; 6oi-Methyl-16cx,1U-tetrafluoräthylen-19-nor-pregn-4-en-

3,20-dion bzw. 6(X-Fluor-16p(,17«-äthylenpregn-4-en-3,20-dion in

die entsprechenden 21-Chlorverbindungen umgewandelt.

B e i s p i e 1 11

.Das 6o(-Chlor-16a,17oC-äthylen-21-bromopregn-4-en-3,20-dion wurde

in 20 ccm Acetonitril gelöst und tropfenweise mit 1,4 g Silber-

fluorid in 3 ccm Wasser behandelt. Die Mischung wurde 24 Stunden

bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Das

Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert unA der gebildete Feststoff

gesammelt und getrocknet; so wurde 6o&-Chlor-16o(,17o(-äthylen- ,

21-fluoropregn-4-en-3,20-dion erhalten, das aus Methanol/Aceton

umkristallisiert wurde.

B e i s p i e 1 12 .

Eine Lösung aus 5 g 3ß-Acetoxypregna-5,16-dien-20-on in 140 ccm Benzol wurde

39 Stunden bestrahlt, wobei ein TetrafluorätWlenstrom durch die Lösung ge-

leitet wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in

Benzol Äthylacetat gelöst und auf 250 g Kiesels äuregel adsorbiert. Nach

Eluieren mit Benzol Äthyl-acetat und erneuter Chromatographie erhielt man

1953 g 3ß Acetoxy-16«,17X-tetrafluoräthylen-pregn-5-en-20-on mit einem

F. von 9.72-173°C. (umkristallisiert aus Äthanol:Methylenchlorid).

Claims

P a t e n t a n a p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln: CH 2 in welchem W für die Gruppe ...CH 2 , ...CF2 oder ...C steht; ...CH2 ...CF2 ...CH 2

X bedeutet Hydroxy, Phosphat oder eine carboxylische Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; Y steht für Wasser-Stoff, Chlor oder Fluor; jedes Z1 und Z2 ist eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung; $1 steht für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder yethyl, wobei R1 entweder in o(- odet 8-Konfiguration steht, wenn Z2 eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet; R2 steht für Wasserstoff oder Fluor, und. R3 bedeutet Wasserstoff oder Hethyl,*wobei R3 für Methyl steht, wenn Z1 eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung ist, dadurch gekennseichnet, dass man Äthylen, Tetrafluoräthylen oder Allen photochemisch in einem. inerten Lösungsmittel und unter UV-Licht an ein U-16,17 ungesättig- tes Ausgangesteroid, das ansonsten den obigen Verbindungen ent- spricht oder an ein 0-16,17 ungesättigtes, zweckmässigerweise geschütztes 3,3-Äthylendioxy-A5, oder 3B-5 (o( oder B) Derivat deseelben addiert. 2. Verfahren nach Anspruch'1, dadurch gekennzeichnet, dass die photochemische Addition unter Licht jener Wellenlänge von 270-330 MP erfolgt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes organieches Lösungsmittel Benzol verwendet wird. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, .d adurch gekennzeichnet, aase man ein Steroid der Foraels verwendet, in welcher R3 für Wasserstoff oder Methyl steht; Z3 ist eire einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oAer eine Kohlen- stoff-Kohlenatoff-Doppelbindung, un9 Ac steht für eine carboxyli-@ sehe Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4,, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,3'-Äthylendioxy-9«-fluor-llß-hydroxy-21-acetoxypregna-5916-dien-20-on verwendet. ,6.Yerbindungen der Formeln

in welchen W für die Gruppe....CR. ' ®.90p2 oder . o .C 0 0 . cH'2 0460p 2 . 0 0 # v`y2 ....

X für eine gydroxyl-, "eine Phosphat- oder eine carboxylische -@J Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenotoffatomen® Y für*'Was-. eeretoff, Chlor oder Fluor stehen® Z1 und ZZ eine einfache Koh- lenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung und R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl be- deuten, wobei R1 . entweder in C'-- ®der ß-Konfiguration steht g wenn Z2 eine einfache Kohlenetoff-Kohlän®toff-Bindung:iot, R2 Wasser- etoff:oder Fluor und R3 Wasserstoff oder Methvl bedeuten, wobei R3 für üethy1 ntehtk wann Z, eint @s7@e.@toff@nhh,ent@toff@J3ogspsl-d bindung Intg. ,j-. , . ..