DE3023568C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die neuen Steriode der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten in 17α-Stellung eine Alkylgruppe R₂. Unter einer Alkylgruppe R₂ soll eine 3-6 Kohlenstoffatome enthaltende - vorzugsweise geradkettige - Alkylgruppe verstanden werden. Geeignete Alkylgruppen R₂ sind beispielsweise die Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroide werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin

X eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranylgruppe darstellt und
R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 besitzen,
in an sich bekannter Weise reduziert. Ein bevorzugtes Verfahren zur Reduktion des aromatischen A-Rings ist die chemische Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Birch (J. Chem. Soc. 1949, 2531). Die Reduktion wird in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von etwa -80 bis -20°C durchgeführt. Der bei der Reduktion erhaltene Δ ^2,5-Dienolether wird durch saure Hydrolyse in die 3-Keto-Δ⁴-Verbindung der Formel I überführt.

Es wurde gefunden, daß die neuen 17α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I bei der topischen Anwendung antiandrogene Eigenschaften zeigen. Die 17α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I wirken einem vorhandenen oder zugeführten Androgen entgegen. So wird mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I das durch Testosteronpropionat stimulierte Wachstum der Flankenorgane und der Talgdrüsen der Ohren bei kastrierten männlichen Hamstern gehemmt, während andere androgen abhängige Organe wie Prostata und Samenblasen von den Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht signifikant beeinflußt werden.

Die Beeinflussung der Lipogenese durch die Testsubstanzen wird wie folgt ermittelt:

Männliche Hamster im Gewicht von etwa 80 bis 100 g werden mit täglich 0,1 mg Testosteronpropionat subcutan substituiert. Das rechte Ohr jedes Versuchstieres wird zweimal täglich mit je 0,01 ml einer 1%igen Lösung der Testsubstanz in Aceton (beziehungsweise bei der Kontrollgruppe nur mit 0,01 ml Lösungsmittel) drei Wochen lang behandelt. Dann werden die Tiere getötet, und aus dem behandelten rechten Ohr sowie dem unbehandelten linken Ohr jeweils ein definiertes Gewebeareal 8 mm Durchmesser ausgestanzt. Ventrale und dorsale Seite der Ausstanzungen werden entlang des Ohrknorpels voneinander getrennt, unverzüglich in Dulbecco's Modifikation of Eagle's Medium, dem 4 mMol Glutamin und 10% Kälberserum zugesetzt war und das zur Vermeidung von mikrobieller Kontamination 100 IE/ml Pencillin, 100 µg/ml Streptomycin, 125 µg/ml Kanamycin, 25 IE/ml Nystatin und 10 µg/ml Gentamycin enthält, überführt und eine Stunde lang bei 37°C inkubiert.

Danach bringt man die Ausstanzungen unter sterilen Bedingungen in frisches Kulturmedium, daß 1 µCi/ml C¹⁴ markiertes Natriumacetat enthält und inkubiert 4 Stunden lang bei 37°C. Anschließend gibt man die Proben in 2 ml einer Proteolyse-Lösung aus 0,05 Mol Tris-Puffer vom pH=7,5, 0,01 mol Dinatrium­ ethylendiamintetraessigsäure, 0,5% Natriumdodecylsulfat und 0,1% Proteinase K (Firma E. Merck A. G. Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland), und inkubiert 24 Stunden lang bei 37°C.

Die so erhaltenen Proben werden einmal mit 5 ml Chloroform und nochmals mit 3 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum eingeengt und ihr Gehalt an radiomarkiertem Lipiden im Szintillationszähler ermittelt. Die prozentuale Hemmung der Lipogenese der behandelten Kontrollgruppe wird durch Vergleich mit der nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrollgruppe berechnet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse.

Tabelle

Zur topischen Anwendung können die 17a-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I mit üblichen Trägersubstanzen zu Lösungen, Suspensionen, Gels, Salben, Cremes, Puder oder anderen Präparaten verarbeitet werden. Geeignete Trägersubstanzen sind zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propanol, Glycerin, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxypolymethylen usw. Das Antiandrogen liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 5,0 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats vor. Die Präparate können zur topischen Behandlung von Erkrankungen, wie Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus, verwendet werden.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten Steroide der allgemeinen Formeln II wird am folgenden Reaktionsschema näher erläutert:

R₁ und R₂ haben die in Anspruch 1, Formel I, angegebene Bedeutung und
X hat die für Formel II angegebene Bedeutung.

Beispiel A₁

Eine Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16-methyl-1,3,5(10),­ 15-estratetraen-17-on in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Toluol wird bei -30°C tropfenweise mit 6,2 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach Zugabe rührt man noch 15 Minuten bei -30°C, tropft anschließend 10 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung hinzu, gießt in Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Ether erhält man 2,1 g 17α-n- Butyl-3-methoxy-16-methyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17β-ol vom Schmelzpunkt 127-128°C.

Analog wird hergestellt:
17a-n-Butyl-3-methoxy-16,18-dimethyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17β-ol,
Schmelzpunkt 131-132°C.

Beispiel A₂

Eine Suspension von 1,37 g Magnesium in 3,2 ml absolutem Diethylether wird mit 15 mg Jod versetzt. Anschließend tropft man 2,2 ml n-Propylbromid in 20 ml Ether so hinzu, daß die Reaktionslösung schwach siedet. Nach Zugabe erhitzt man noch 60 Minuten unter Rückfluß und tropft dann eine Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16-methyl-1,3,5(10),15- estratetraen-17-on in 35 ml Ether und 25 ml Tetrahydrofuran (THF) bei Raumtemperatur hinzu. Die Reaktionslösung wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 5%ige NH₄Cl-Lösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt wird aus Ether kristallisiert. Man erhält 1,9 g 3-Methoxy-16-methyl- 17α-n-propyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17β-ol vom Schmelzpunkt 132-134°C.

Analog wird hergestellt:
3-Methoxy-16,18-dimethyl-17α-n-propyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17β-ol,
Schmelzpunkt 140-141°C.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:

Beispiele

Eine Lösung von 2,48 g 17α-n-Butyl-3-methoxy-16-methyl- 1,3,5(10),15-estratetraen-17b-ol in 40 ml absolutem THF und 4 ml tert.-Butanol wird bei -50°C zu 100 ml Ammoniak getropft. Anschließend gibt man portionsweise 1,2 g Lithium hinzu und rührt danach 2 Stunden bei -35°C. Nach Verdampfen des NH₃ nimmt man den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Essigester. Die Essigester-Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 30 ml 70%ige Essigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutral, trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Nach Chromatographie in Kieselgel mit Benzin/Essigester 0-20% und Kristallisation der Hauptfraktion aus Benzin erhält man 1,6 g 17α-n-Butyl- 17β-hydroxy-16-methyl-4,15-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 131-132°C.

Analog werden hergestellt:
17α-n-Butyl-17β-hydroxy-16,18-dimethyl-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 144-146°C.
17β-Hydroxy-16-methyl-17α-n-propyl-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 127-128°C.
17β-Hydroxy-16,18-dimethyl-17α-n-propyl-4,15-estradien-3-on, Schmelzpunkt 140-142°C.

Claims (2)

1. 17α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I worin
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₂ eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.

2. 17α-n-Butyl-17β-hydroxy-16-methyl-4,15-estradien-3-on.