PL70430B1 - Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a] - Google Patents

Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a] Download PDF

Info

Publication number
PL70430B1
PL70430B1 PL1967122667A PL12266767A PL70430B1 PL 70430 B1 PL70430 B1 PL 70430B1 PL 1967122667 A PL1967122667 A PL 1967122667A PL 12266767 A PL12266767 A PL 12266767A PL 70430 B1 PL70430 B1 PL 70430B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
benzyl
defined above
Prior art date
Application number
PL1967122667A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Allen And Hanbury's Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26253347&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL70430(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allen And Hanbury's Limited filed Critical Allen And Hanbury's Limited
Publication of PL70430B1 publication Critical patent/PL70430B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: Allen and Hanburys Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -fenylo-2-aminoetanolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-2-aminoetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów weg¬ la R2 oznacza atom -wodoru lub rodnik benzylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów wegla, ewentualnie podstawiony grupa wodorotlenowa, indoiilowa, anorfolinowa lub pipe- rydynowa, rodnik cyikloaikilowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei moze zawierac podstawniki takie jak grupa wodorotlenowa i/lub rózne grupy alkoksylowe, albo R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony grupa fenoksylowa, która z kolei moze zawierac -podstawniki takie, jak nizsze grupy allkok- sylowe, zas X oznacza grupe hydroksyalkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacym 1—6 atomów wegla i ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylowym, albo X oznacza gru¬ pe karboksylowa, grupe o wzorze —GONHOH liulb —CONHNH2—, grupe alkoksykarbonylowa o wzorze —OOOR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów wejgfla, albo grupe amidowa o wzorze —CONR^Rg, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki ben¬ zylowe albo rodniki alkilowe o lancuchu prostym 10 15 25 30 lub rozgalezionym, zawierajace 1—6 atomów wegla i ewentualnie podstawione grupa wodorotlenowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jak równiez addycyjne sole tych zwiazków z kwasami, maja wlasciwosci lecznicze. Szczegól¬ nie cenne wlasnosci maja te zwiazki o wzorze 1, w których podstawnik w lancuchu bocznym jest w pozycji para do hydroksylowej grupy fenolowej lub'do podstawnika X.Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, przeto wystepuja w postaci izomerów optycznie czynnych i mieszanin racemicznych. Wy¬ twarzanie wszystkich tych izomerów jest objete wynalazkiem. Mieszaniny racemiczne otrzymanych zwiazków moga byc rozdzielane znanymi sposo¬ bami, np. przez wytwarzanie soli z optycznie czyn¬ nym kwasem i krystalizacje frakcjonowana.Zwiazki o wzorze 1, w którym \Rl9 Ra, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Ru Rg, Ra i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym przed procesem redukcji ewentualnie zabezpiecza sie w znany sposób grupe wodorotlenowa w pierscie¬ niu fenylowym zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.W otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym X, Rj, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, jedna lub kilka grup oznaczonych tymi symbolami ewen¬ tualnie przeprowadza sie w inna o wyzej podanym 70 43070 430 znaczeniu. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w znany sposób w ich addycyjne sole z kwasami, zwlaszcza z kwa¬ sami dopuszczalnymi farmakologicznie.Przewaznie jako srodek redukujacy stosuje sie wodór w obecnosci katalizatora w 'postaci szlachet¬ nego metalu, zwlaszcza palladu osadzonego na weglu, albo borowodorek sodu lub glinowodorek litu. W pierwszym z tych przypadków produkt wyjsciowy rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w roztworze dysperguje katalizator i przez dyspersje przepuszcza wodór w temperaturze po¬ kojowej lub w temperaturze podwyzszonej, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. W pozostalych przypadkach srodek redu¬ kujacy rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, np. w metanolu, dodaje do roztworu produk¬ tu wyjsciowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Przy doborze srodka redukujacego nalezy sie kierowac budowa zwiazku o wzorze 2, to jest rodzajem podstawników oraz tym, jakie podstaw¬ niki X, Rb R2 i R3 maja byc w produkcie o wzorze 1. Jezeli np. redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R! i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe o wzorze —OOOR4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, wówczas przy redukcji za po¬ moca borowodorku sodowego zaden z podstawni¬ ków Ri, R2, R3 i X nie ulegnie przeksztalceniu, na¬ tomiast przy redukcji za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora rodnik benzylowy R2 ulega od- szczapiemiu i zastapieniu przez atom wodoru, a równoczesnie usunieta zostaje wprowadzona ewentualnie uprzednio grupa chroniaca grupe wodorotlenowa w pierscieniu fenylowym. Jezeli zas w zwiazku o wzorze 2 równiez i R3 oznacza rodnik benzylowy, wówczas przy redukcji za po¬ moca wodoru równiez i ten rodnik zostaje za¬ stapiony atomem wodoru. Natomiast, jezeli jako srodek redukujacy stosuje sie glinowodorek sodu, wówczas rodniki benzylowe nie ulegaja odszcze- pieniu, zas grupa —COOCH3 stanowiaca podstaw¬ nik X ulega przeksztalceniu w grupe hydroksyme¬ tylowa.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza drugorzedowa grupe hydroksyimetylowa HOC(CH8)H, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R1} R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z butylkiem litu i aldehydem octowym.Jak wyzej wspomniano, w otrzymanych zwiaz¬ kach o wzorze 1 w którym R1} R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, poszczególne podstawniki Ri, R2, R3 i X mozna przeprowadzac w inne lub zastepowac innymi podstawnikami Ru R2, Rs i X o wyzej podanym znaczeniu. Jezeli np. w zwiazku o wzorze 1 oba symbole R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a Rt i X maja wyzej podane znaczenie, wówczas zwiazek ten mozna poddawac procesowi alkilowania w srodowisku redukujacym, wprowa¬ dzajac na miejsce R8 oznaczajacego atom wodoru Ra inna grupe R8 o wyzej podanym znaczeniu. 20 30 35 40 Proces alkilowania prowadzi sie dzialajac aldehy¬ dem lub ketonem w obecnosci wodoru i kataliza¬ tora zawierajacego metal szlachetny.W celu -otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe o wzorze —CONR5R6, zwiazek o wzorze 1, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzo¬ rze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R5R6NH, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.W celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe o wzorze —OONHOH lub —CONHN2, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub z hydrazyna. Jezeli w zwiazku o wzorze 1 uzytym jako produkt wyjs¬ ciowy R2 oznacza rodnik benzylowy, wówczas rodnik ten mozna usuwac droga katalitycznej hy- drogenolizy.W celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza trzeciorzedowa grupe hydro- ksyalkilowa, zwiazek o wzorze 1 w którym Rif R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, podaje sie w znany sposób reakcji z odczynnikiem Grignarda.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze 1, w którym R4, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza grupe karboksylowa, poddaje sie reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie. Proces takiej przemiany mozna prowadzic przed proce¬ sem redukcji. W takim przypadku jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe karboksylowa i po reakcji z alkoholem R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, otrzymany produkt poddaje sie katali¬ tycznej hydrogenolizie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe hydroksymetylowa, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe hydroksy¬ metylowa, poddajac je katalitycznemu uwodornia¬ niu, korzystnie w obecnosci tlenku palladu na weglu drzewnym. Jezeli zas jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek sodu, to otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe hydroksymetylowa. Taki sam zwiazek mozna tez otrzymac w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy,70 430 a X oznacza rodnik alkoksykarbonylowy, poddaje sie redukcji za pomoca glinowodorku litu. W otrzy¬ manym zwiazku mozna nastepnie droga katalitycz¬ nego uwodorniania zastapic rodnik benzylowy R2 atomem wodoru, przy czym taki sposób postepo¬ wania zmniejsza niebezpieczenstwo powstawania ubocznej reakcji, mianowicie redukowania pod- stawnika X, bedacego grupa —CH2OH, do rodnika metylowego.Schemat podany na rysunku przedstawia prze¬ bieg -procesu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe —CH^OH. We wzorach podanych w tym schema¬ cie Ph oznacza rodnik fenylowy. W schemacie tym uwidoczniono równiez wytwarzanie zwiazków o wzorze 2, przy czym jako produkt wyjsciowy stosuje sie aryloketon. Procesowi redukcji sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna poddawac równiez sole addycyjne aminoketonów o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, np. chlorowodorki. Z soli tych uwalnia sie wolna zasade iprzez 'dzialanie alkaliami.Odmiana sposobu wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B,lt R2, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje chlorowcohydryny o ogólnym wzorze 5, w którym X i Rt maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, albo przez reakcje zwiazku epoksydowego o ogólnym, wzorze 6, w którym X i R! maja wyzej podane znaczenie, z amina o ogólnym wzorze R2RsNH, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja pobudzajaco lub blokujaco na recep¬ tory j3-adrenergiczne. Zwiazki o takim dzialaniu pobudzajacym sa uzywane glównie jako srodki rozszerzajace oskrzela.Znane srodki pobudzajace, na przyklad izopre- nalina, bedaca alkoholem 3,4-dwuhydroksy-a-(izo- ppopyloaminometylo)-benzylowym o wzorze 4, sto¬ sowane w dawkach, powodujacych rozszerzanie oskrzeli, oddzialuja równoczesnie na serce i sil¬ nie pobudzaja jego czynnosci. Natomiast zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku i majace dzialanie pobudzajace receptory p-adrenergiczne wywieraja wiekszy selektywny wplyw na mies- 15 20 30 35 40 nie oskrzelowe tak, ze moga powodowac rozszerza¬ nie oskrzeli bez nadmiernego^ pobudzania akcji serca.Dla przykladu a^III-rzed. butyloaminometylo-4- -hydroksy-m-ksylenodiol-a1,**3, tak zwany AH3365, wypróbowano na astmatykach i stwierdzono, ze 100-mikrogramowe dawki tego zwiazku podane w postaci aerozolu dzialaja co najmniej tak samo szybko i intensywnie, a ponadto dluzej niz izopre- nalina podana w tych samych dawkach. Stwier¬ dzono takze, iz AH3365 nie wplywa na tetno lub cisnienie krwi w dawkach czterokrotnie przewyz¬ szajacych dawke progowa, podczas gdy izoprena- lina wywiera znaczny wplyw na obie te wielkosci.Wyniki prób podano w tablicy 1, a mianowicie zmiane wielkosci tetna w ciagu 1 minuty. W prze¬ ciwienstwie do izoprenaliny, która przy podawaniu dojelitowym wywiera slabe dzialanie, stwierdzono, ze AH 3365 jest skutecznym srodkiem rozszerza¬ jacym ludzkie oskrzela po podaniu dojelitowym, bez widocznego oddzialywania na czynnosci serco- w o-naczyniowe.Innymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku, dla których stwierdzono zdol¬ nosc pobudzania receptorów 0-adrenergicznych, sa nizej podane: 4-hydroksy-aMzopropyloaminometylo-m-ksyleno- diol-a1,a3,a1H(cyklopentyloaminometylo(-4-hydroksy- -m-ksylenoidiol-a1,a3,4-hydroksy- aiminopropylo)^m-iksylenódioi-a^a3, 4-hydroksy-a1-[(2-indolo-3-yl-l-metyloe1ylo)ami- no]-metylo-m-ksylenodiol-a^a3, 4-hydroksy-a1-![(l-metylo-2-fenoksyetylo)amino]- -metylol-m-ksylenoddol-a^a3, 4-hydroksy-a1 {[i(p-metoksy-a-metylofenyloetylo) amino]metylol-m-ksylenodial-a^a3, 4-hydroksy-a1-[i(p-hydroksy-a-metylofenyloetylo- -amino(metylo)-m-ksylenodiol-a^a8, i 4-hydroksy-a1-{[i(l-metylo-2jmorfolinoetylo (amino)metylo-m-Jksy11enodiol-oi1,a3.Zwiazki te byly przebadane na uspionych swin¬ kach morskich pod katem lagodzenia ataku ast¬ matycznego wywolanego wstrzyknieciem acetylo¬ choliny, 5-hydroksytryptaminy, bradykininy i hista¬ miny.Inne zastosowania zwiazków bedacych przed¬ miotem wynalazku, a dzialajacych pobudzajaco Tablica 1 Zmiany rytmu serca i cisnienia krwi po podaniu AH 3363 i izoprenaliny w postaci aerozolu, srednia z 6 prób AH 3365 200 \ig AH 3365 400 \ig Izoprenalina 200 pig 5 minut Zmiana tetna 1/minu¬ te —K±l) —2(±1) + 19(±6) Cisnienie krwi mmHg —0,5(±2,1) + 1,5(±2,2) + 27,5(±3,8) 10 minut 'Zmiana tetna 1/minu¬ te —5(+D —*(±1) +6(±2) Cisnienie krwi mmHg —3(±2,9) —K±2,9) + 11 (±2,6) 15 minut Zmiana tetna l/minu¬ te + 2(±2) Cisnienie krwi mmHg +3,5(±2,3) 20 minut Zmiana tetna l/minu¬ te —6(±1) -4(±1) Cisnienie krwi mmHg —4(±2,2) -(±1,7)70430 na receptory P-adrenergicane (moga obejmowac leczenie jaskry, a takze kontrole wydzielania kwasu zoladkowego w leczeniu chorób wrzodowych przewodu pokarmowego. Uboczny wplyw na czyn¬ nosci sercowo-naczyniowe znanych srodków pobu¬ dzajacych receptory |*Hadrenergiczne ogranicza ich zastosowanie w tych przypadkach.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, oddzialujace hamujaco na receptory P-adrenergiczne uzywane sa w leczeniu lub profi¬ laktyce zaburzen sercowo-naczyniowych, na przyk¬ lad arytmii, chorobie wiencowej serca, dusznicy bolesnej i nadcisnieniu. Znane srodki hamujace dzialanie receptorów P-adrenergicznych maja nie¬ pozadane dzialanie uboczne, na przyklad alkohol 3,4^woi ma silne dzialanie symfcatykotoriiczne, a prolpra- nolol, czyli l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy)^pro- panol, oddzialuje na centralny uklad nerwowy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa natomiast istotnie pozbawione tych efektów ubocznych.Na przyklad amid kwasu 5-(2-trzeciorzedowo- ^bu1yloHamino-l-hydroksyetylo)Hsalicylowego, po¬ dawany przytomnym psom, okazal sie troche mniej aktywny od propranololu w lagodzeniu czesto¬ skurczu, wywolanego dozylnym wstrzyknieciem izoprenaliny. Zwiazek . ten podany dojelitowo w ilosci 0,5 mg/kg hamowal w 50—60% dzialanie izoprenaliny, podczas gdy taka sama dawka pro¬ pranololu hamowala to dzialanie w 710—80%, przy czym okres dzialania obu zwiazków byl podobny.Natomiast podczas prób neurofarmakologicznych okazalo sie, ze wspomniany zwiazek jest w wy¬ sokim stopniu nietoksyczny i wolny od hamujacego wplywu na centralny system nerwowy. Na przy¬ klad u myszy wywoluje jedynie niewielkie zmia¬ ny w zachowaniu po dawkach do 400 mg/kg poda¬ nych dojelitowo, podczas gdy zwierzeta, którym podano propranolol okazywaly oznaki depresji przy dawkach 100 mg/kg, a w dawkach 40 mg/kg lekarstwo powodowalo bardzo ciezka ogólna de¬ presje centralna.Sposród innych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, które dzialaly blokujaco na uklad adrenergiczny przy próbkach okreslenia ich wlasnosci hamujacych czestoskurcz spowodo¬ wany dozylnym wstrzyknieciem izoprenaliny uspionym psom, nalezy wymienic nastepujace: ester metylowykwasu 5^(il-hydroksy-2-izopropylo- aminoetylo)-salicylowego, ester metylowy kwasu 5-i(2-amino-l-hydroksyety- lo)-salicylowego, amid kwasu 5H(l-hydroksy-2-izopropyloaminoe- tylo)-salicylowego, amid kwasu 5-(l-hydroksy-2-[(l-metylo-2-feno- ksyetylo)amino] etylowego, amid kwasu 5-(l-hydroksy-2-izopropyloamino- etylo)-N-metylo-salicylowego, aMbenzylo-trzeciorzedowo-bulyloaminometylo)- -4-hydiroksy-m-ksylenodiol-aSa8, amid kwasu N-benzylo-5-^(l-hydroksy-2-izopro- pyloaminoetylo)-salicylowego, ester metylowy kwasu 5-[l-hydroksy-2-(pHmeto- ksy-a^metylofenyloetylo)aminoetylo]salicylowe06, 10 18 20 25 35 45 50 55 60 amid kwasu 5-[l-hjidix)k^-2H(in3«)«rapyloa(rodiio)- -butylo]-salicylowego oraz ester metylowy kwasu 4-[l-hydroksy-2-(izopro- pyloamino)-etylo]-salicylowego.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc uzywane w medycynie lub wete¬ rynarii.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w medycynie lub weterynarii dla celów terapeutycznych i profilak¬ tycznych. Uzywac ich nalezy, ogólnie biorac, w postaci dopuszczalnych fizjologicznie soli. Zale¬ cane sa sole kwasów: solnego, siarkowego, maleino¬ wego, winowego, cytrynowego i inne. Takie zwiazki moga byc podawane w sposób konwencjonalny lub, stosownie do potrzeb, za pomoca nosników wzglednie rozczynników oraz skladników receptu¬ rowych, z ewentualnym dodatkiem innych srodków leczniczych.Mozna na przyklad stosowac preparaty stale lub ciekle do uzytku doustnego, czopki, zastrzyki, lub substancje nadajace sie do przyjmowania droga inhalacji.Do przyjmowania doustnego najwygodniejsze sa leki w formie tabletek, które moga byc sporzadzo¬ ne wedlug metod konwencjonalnych i moga byc drazowane o ile zajdzie potrzeba. Moga byc takze uzywane rozpuszczalne tabletki nadajace sie do przyjmowania podjezykowego. Zastrzyki moga byc produkowane w oparciu o fizjologicznie dopusz¬ czalne substancje i srodki takie, jak roztwory, za¬ wiesiny, wzglednie w postaci suchych produktów dla przygotowania przed uzyciem. W drodze inha¬ lacji preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku najdogodniej jest sto¬ sowac w postaci aerozolu.Wielkosc dawek, w których aktywne skladniki sa podawane moze zmieniac sie w szerokim zakre¬ sie i zalezy od tego, czy dzialaja one jako srodki pobudzajace receptory 0-adrenergiczne, czy jako srodki je hamujace. Dla dzialania pobudzajacego wielkosc dawki doustnej wynosi na ogól 1—100 mg, a dla dzialania hamujacego 50—1000 mg. Preparaty farmaceutyczne o takich wielkosciach dawek moga z powodzeniem ibyc zestawione pojedynczo lub w wiekszych ilosciach.Przy stosowaniu aerozolu w celu rozszerzenia oskrzeli, dawka moze byc ustalona za pomoca za¬ woru odmierzajacego, umieszczonego w opakowa¬ niu aerozolu i tak urzadzonego, aby dostarczal pod¬ czas uzywania okreslona ilosc srodka. Taka od¬ mierzana ilosc moze byc rzedu 50—1000 mikro- gramów.Ponizsze przyklady ilustruja dokladnie sposób wedlug wynalazku.Przyklad 1. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu 5-(l-hydroksy-2-dzopropyloaminoety- lo)-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(N- -benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego. 7,3 g N-benzyloizopropyloaminy dodaje sie mie¬ szajac do roztworu 7,5 g estru metylowego kwasu 5-toromoa<»tylo-saBcylowego w 100 ml metyloetylo- kefconu, przy czym natychmiast pojawia sie bialyi 9 krystaliczny osad. Miesza sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin, po czyni /pozostawia w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu dwóch dni, a nastepnie oddestylowalje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i do oleistej pozostalosci dodaje bez¬ wodnego eteru. Na otrzymany eterowy roztwór dziala sie bezwodnym gazowym chlorowodorem, otrzymujac 6g oleistego produktu, który stopniowo krystalizuje. Po przekrystalizowamiu z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymuje sie 3,55 g bez¬ barwnego proszku chlorowodorku o temperaturze topnienia 168—170°C. b) Chlorowodorek amidu kwasu 5-(N-benzylo- -N-izopropylo-glicylo)salicylowego.Rozifcwór 15 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5- (N-benzylo-N-izopropydoglicylo)-salicylowe¬ go w 125 ml metanolu i 125 ml roztworu amoniaku o gestosci 0,880 pozostawia sie w spokoju w kolbie ze szlifowanym korkiem. Po 6 dniach roztwór od¬ parowuje s^e do sucha i pozostalosc ekstrahuje trzema porcjami po 150 ml eteru. W eterowym roz¬ tworze zaczyna sie osadzac wolna zasada. Na mieszanine dziala sie gazowym chlorowodorem, otrzymujac biala, oleista substancje, która ogrze¬ wana do wrzenia z octanem etylu daje 12,5 g sta¬ lego produktu. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 11,0 g chlorowodorku amidu w po¬ staci bezbarwnych krysztalów, które po wysusze¬ niu w temperaturze 70^0 pod zmniejszonym cisnie¬ niem do stalej wagi topnieja w temperaturze 217— 220°C. c) Chlorowodorek amidu kwasu 5-i(l-hydroksy-2- -izopropyloaminoetylo)-salicylowego. 4,15 g chlorowodorku amidu kwasu 5-i(N-benzy- lo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego w 250 ml me¬ tanolu uwodarnia isie w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnieniem w obecnosci 1 g kata¬ lizatora 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym. Wchlanianie wodoru ustaje po 40 mi¬ nutach. Roztwór przesacza sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc poddaje sie rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymujac 2,3 g produktu o temperaturze topnienia 207—208°C.Przyklad II. Otrzymywanie amidu kwasu 5-[2-(N-benzylo-N-izopropyloamino)-l-hydroksyety- lo]-salicylowego. 1,3 g amidu kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropylogli- cylo) -salicylowego rozpuszcza sie w 50 ml cztero- wodorofuranu, nastepnie wlewa mieszajac do roz¬ tworu 1,0 g glinowodorku litu w 250 ml czterowo- dorofuranu i calosc ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na 3 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie wody w celu rozlozenia nadmiaru wodorku, a mieszanine zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Roztwór odparowuje sie prawie do sucha i alkalizuje do wartosci pH 8—9. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, otrzymujac 0,9 g jasnozóltej zywicy. Produkt chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac za pomoca mieszaniny heksanu i octanu etylu i(l:l) i otrzymuje sie 0,31 g krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 142,5—144,5°C. Przez rekrystalizacje z mieszaniny eteru i benzyny otrzy¬ muje sie czysty amid kwasu 5-(2-N-benzylo-N-izo- propyloamino-1-hydroksyetylo)-salicylowego o tem¬ peraturze topnienia 140—CL42°C. 1430 10 Przyklad III. Otrzymywanie chlorowodorku kwasu N-heksylo-5-(l-hydroksy-2-izopropyloamino- etylo)-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(l- 6 -hydroksy-2-izopropyloaininoetylo)-salicylowego. 3,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego roz¬ puszcza sie w 50 ml etanolu i uwodarnia na 0,525 g katalizatora 10% tlenku palladu. Pochlanianie 10 wodoru ustaje po uplywie 95 minut. Po usunieciu katalizatora roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,3 g blado¬ rózowego ciala stalego. Krystalizacja z mieszaniny metanolu i octanu etylu daje 2,03 g bezbarwnych 15 igiel o temperaturze topnienia 153—155°C. to) Chlorowodorek amidu (kwasu N-heksylo-Sifl.- -hydroksy-2-izopropyloaminoetylo)-salicylowego. 2g estru metylowego kwasu 5-t(l-hydroksyetylo- -2-izopropyloamino)-salicylowego rozpuszcza sie w 10 ml etanolu zawierajacego 10 md 4-heksyloaminy.Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej i po 4 dniach, gdy wszystek ester przereagowuje roztwór odparowuje sie do sucha. Po roztarciu pozostalosci z octanem etylu zawierajacym krople metanolu, otrzymuje sie 3,0 g krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 134—135°C.Chlorowodorek otrzymuje sie przez dzialanie na 1,8 g powyzszej zasady, rozpuszczonej w octanie etylu, roztworem chlorowodorku w eterze i na¬ stepnej krystalizacji produktu z mieszaniny meta¬ nolu i octanu etylu i(9:l). Otrzymuje sie 1,1 g chlorowodorku N-heksylo-5- (1-hydroksyetylo-2-izo- propyloamino)-salicylowego w postaci bezbarwnych blaszek o temperaturze topnienia 199QC. 35 Przyklad IV. Otrzymywanie chlorowodorku amidu 5-(2-trzeciorzedowo-butyloamino-l-hydroksy- etylo)-salicylowego. 1,0 g chlorowodorku amidu kwasu 5-(N-benzylo- 40 -N-III-rzed.butyloglicylo)-salicylowego, 0,2 g kata¬ lizatora 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym, 20 ml etonolu i 15 ml wody wytrzasa Sie w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru az do momentu ustania pochlaniania wodoru. Ka- 45 talizator odsacza sie i oddestylowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc poddaje sie krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu izopropylowego, otrzymujac 0,56 g bladorózowego ciala stalego o temperaturze topnienia 203—204^C. 50 Przyklad V. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu N-benzylo-5([l-hydroksy-2-izopropylo- aminoetylo)-salicylowego. 8,0 g estru metylowego kwasu 5-(l-hydroksy-2- -izopropyloaminoetylo)-salicylowego rozpuszcza sie 55 w 40 ml etanolu zawierajacego 40 ml benzyloaminy.Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 4 dni, przy czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci. Zywicowata pozo¬ stalosc traktuje sie 50 ml rozcienczonego kwasu 60 solnego, a otrzymany bialy osad odfiltrowiuje i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie 5,05 g chlorowodorku amidu kwasu N-lbenzylo-5 (1-hydaxlc5y-2-iEopropyloamino- etylo)-salicylowego o temperaturze topnienia 208— «5 209^.70 430 li 12 Przyklad VI. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu 5-(l-hydroksy-2-izopropyloaminoety- lo-Nnmetylo)-salicylowego. a) Chlorowodorek amidu kwasu [5-(N-benzylo- -N-izopropylogHcyloJ-N-metylol-^alllcyilowego. 2,5 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego roz¬ puszcza sie w 50iml 30% roztworu imetyloaminy W etanolu. Roztwór odstawia sie na noc i nastep¬ nie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym kwasie solnym i roztwór przemywa octanem etylu. Warstwe wodna alkalizuje sie roztworem weglanu sodu do wartosci pH=8 i ponownie ekstrahuje octanem etylu: Ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu, odparowuje i pozostalosc trak¬ tuje eterowym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje sie 1,6 ig chlorowodorku amidu kwasu [5-(N-benzy- ld-N-izopropyloglicylo)-N-metylo]-salicylowego o temperaturze topnienia 200—205°C. Rekrystalizacja z mieszaniny octanu etylowego i etanolu daje produkt o temperaturze topnienia 205—209O|C. b) Chlorowodorek amidu kwasu [5-i(l-hydroksy- -2-izopropyloaminoetylo) nN-metylo]-salicylowego. 4,2 g chlorowodorku amidu kwasu 5-(N-benzylo- -N^izopropyloglicylo) -N-metylo-salicylowego roz¬ puszcza sie w 35 ml 90% roztworu wodnego meta¬ nolu i wlewa do zawiesiny 1 g uprzednio zreduko¬ wanego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu w 15 ml metanolu. Uwodornianie ustaje po za¬ absorbowaniu 550 ml wodoru. Katalizator odsacza sie i roztwór zateza do objetosci okolo 10 ml. Kry¬ stalizacja daje 2,3 g chlorowodorku amidu kwasu [5-<(l-hyroksy-2-izopropyloamimoetylo)-N-metylo]-sa- licowego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie drobne, "bezbarwne igly o temperaturze topnienia 20&—209°C.Przyklad VII. Otrzymywanie amidu kwasu 4-[l-hydrotey^H(izopropyloamino)etylo]Hsalicylo- wego a) Amid kwasu 4-[2-oenzyloizopropyioamino-l-hy- droksyetylo]-salicylowego. 3,55 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 44-2Hbenzyloizopropyloa- miiKHl-hydroksyetylo] -salicylowego w goracej wo¬ dzie alkalizuje sie roztworem kwasnego weglanu sodu i otrzymana zawiesine ekstrahuje octanem etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje, a zywicowata pozostalosc rozpuszcza w etanolu.Do roztworu dodaje sie 30 ml roztworu amoniaku o gestosci 0,880 i powstala mieszanine pozostawia w pokojowej temperaturze na 1 tydzien. Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy odparowuje sie do sucha, otrzymujac bialawa stala pozostalosc, która po krystalizacji z benzenu daje U,53 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 155—156°C. b) Amid ikiwasu 4^[l-hydfroksy-2-i(iizopropyloami- no)etylol-salicylowego.Roztwór 0,456 g amidu kwasu 4-[2-benzyloizopro- pyloamiino^l-hydroksyetylol-salicylowego w metano¬ lu uwodarnia sie nad 0,1 g wstepnie zredukowane¬ go 10% tlenku palladu osadzonego na weglu.Pochlanianie wodoru ustaje po 19 minutach. Po odfiltrowaniu katalizatora roztwór metanolowy od¬ parowuje sie do sucha i szklista pozostalosc poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru i octanu etylu.Otrzymuje sie biale graniastoslupy o temperaturze topnienia 114—116°C. Na podstawie anelazy, widma w podczerwieni i ciezaru równowaznikowego 5 stwierdza sie, ze zwiazek zawiera 0,5 mola kry- stalizacyjnego octanu etylu.Pochodna benzoesowa, otrzymana z roztworu za¬ sady w czterowodorofuranie i kwasu benzoesowe¬ go w eterze, krystalizuje z izopropanolu w postaci 10 malych, bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 146-^152°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu 5-[l-hydroksy-2-(izopropyloamino)- -butylo]-salicylowego 15 a) Chlorowodorek amidu kwasu 5[( amino) -butyrylo]-salicylowego.Roztwór 3,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 6-[(a-izopropyloaimino)-ibutyrylo]-salicylowe¬ go w 50 mil etanolu zmieszanego z amoniakiem 20 o gestosci 0,880 pozostawia sie na okres 7 dni w temperaturze pokojowej w kolbie ze szlifowanym korkiem. Nastepnie odparowuje sie roztwór do malej objetosci i odsacza zóltawe cialo stale.Rozpuszcza sie ono bardzo slabo w eterze. Chloro- 25 wodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie amidu w etanolu i zakwaszenie suchym gazowym chlo¬ rowodorem do wartosci pH=4—6. Rozpuszczalnik odparowuje sie i bialawa stala pozostalosc poddaje krystalizacji z etanolu, otrzymujac 2 g (bialego ciala 30 stalego o temperaturze topnienia 300^0. b) Chlorowodorek amidu kwasu 5-[14iydroksy- -2-((izopropyloamino)-butylo]-salicylowego.Roztwór 1,5 g chlorowodorku amidu kwasu 5-[i(a-izopropyloamino)ibutyrylol-salicylowego w 175 35 mi metanolu uwodornia sie w pokojowej tempe¬ raturze i pod normalnym cisnieniem w obecnosci 10% tlenku palladu osadzanego na weglu drzew¬ nym. Uwodornianie trwa 10 godzin, po czym roz¬ twór filtruje sie i odparowuje do sucha. Biala stala *o pozostalosc poddaje Sie rekrystalizacji z mieszani¬ ny metanolu i octanu etylu, otrzymujac bladoró¬ zowe graniastoslupy, zawierajace 0,5 mola krysta- lizacyjnego octanu etylu. Produkt ten poddaje sie dalszej krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru, *b otrzymujac 1,0 g bladorózowych rnokrokrysztalów o temperaturze topnienia 220—22IX!, nie zawiera¬ jacych rozpuszczalnika uzytego do krystalizacji.Przyklad IX. Otrzymywanie dwuwodoroma- leinianu amidu kwasu 5-(2-trzeciorzedowego-butylo- 50 amino-l-hydroksyetylo)-INH(2-)dwumetyloamino(ety- lo)-salicylowego. 5,0 g estru metylowego kwasu 5^(2-trzeciorzedo- wo-butyloamino-1 -hydroksyetylo)-salicylowego roz¬ puszcza sie w 25 ml dwumetyloaminoetyloaminy 55 i pozostawia w temperaturze pokojowej. Po ,24 godzinach roztwór odparowuje sie do sucha i po¬ zostalosc poddaje krystalizacji z octanu etylu, otrzy¬ mujac 5,0 g zasady o mazistej konsystencji i tem¬ peraturze topnienia 146—151°C. Nie poddaje sie jej 60 dalszemu oczyszczaniu, lecz 2 g porcje rozpuszcza w 50 ml czterowodorofuranu i zadaje roztworem 1,5 g kwasu maleinowego w 10 ml czterowodoro- furanu. Wydziela sie biale cialo stale, które poddaje sie rekrystalizacji z 95% etanolu, otrzymujac « 2,63 g dwuwodoromaleinianu amidu kwasu 5^(2-111-70 430 13 14 -rzed.butykamino-l-hydroksyetylo)-Nn(2-)dwriime- tyloaimmo(etylo)-salicylowego o temperaturze top¬ nienia 199—200*0.Przyklad X. Otrzymywanie wodzianu arciMu kwasu 5-i(l-ihydroksy^2-)izopropyloamino)etylo-N- -(2-hydroksyetylo)-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-[(N- -bonzylo-N-izopropylo)glicylo]-2-benzyloksybenzoe- sowego.Roztwór 2,33 g estru metylowego kwasu 2-benzy- loksy-5-bromoaicetylobenzoesowego i 1,935 g N-ben- zyloizopropyloaminy w 40iml imetyloetyloketonu miesza sie ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin i nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Wydzielony bromowo- dorek beiizyloizopropyloaminy odsacza sie, przesacz odparowuje do sucha rozpuszcza w eterze i prze¬ mywa woda. Z kolei warstwe eterowa wytrzasa sie z rozcienczonym kwasem solnym, wwyniku cze¬ go wydziela sie zywica, która ekstrahuje sie z war¬ stwy wodnej chloroformem. Roztwór chloroformo¬ wy przemywa sie solanka, suszy i odparowuje, otrzymujac zywicowata pozostalosc. Po roztarciu tego produktu z wrzaca mieszanina acetonu i eteru otrzymuje sie 2,0 g bialego ciala o temperaturze topnienia 160—162qC. b) Pólwodzian chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-{2-[i(N-benzylo,N-izopropylo)amino]-l-hyd- roksy^etylo}-2-benzyloksybenzoesowego. 4,5 ig chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-![(!N-:benzylo,N- izopropylo)glicyllo] -2-ibenzyloksy- benzoesowego rozpuszcza sie w 90 ml etanolu i mie¬ szajac dodaje 0,9 g (borowodorku sodu malymi por¬ cjami w ciagu 30 minut. Otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje do sucha i pozosta¬ losc wytrzasa z eterem i przesacza. Przesacz za¬ dany eterowym roztworem chlorowodoru daje 4,2 g bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 120—130°C. Krystalizacja przeprowadzona z octanu etylu podwyzsza temperature topnienia produktu do il34^136°C. c) Wodzian amidu kwasu 5-[]l-hydroksy-2-(izo- propylo-amino)etylo] -N-24iydroksyetylosalicylowego. 10 g pólwodzianu chlorowodorku estru metylowe¬ go kwasu 5-[2-benzyloizopropyloamiino-l-hydroksy- etylo]-2-benzyloksy-benzoesowego alkalizuje sie, otrzymujac 9,05 g bialych krysztalów. Rozpuszcza sie je w mieszaninie 100 nil etanolu i 40 ml eta- noloaminy i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 tygodnie. Nastepnie roztwór uwodarnia sie nad 1,0 g katalizatora w postaci uprzednio zredukowa¬ nego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu.Pochlanianie wodoru ustaje po uplywie 2,5 godzi¬ ny. Katalizator odfiltrowuje sie, a rozpuszczalniki odparowuje, otrzymujac biale cialo stale. Poddaje sie je krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i metanolu, uzyskujac 5,2 g bialych mikrokryszta- lów o temperaturze topnienia 152—153°C. Chloro¬ wodorek tego produktu, o temperaturze topnienia 155° wydziela sie na drodze krystalizacji z izopro- panolu.Przyklad XI. Otrzymywanie kwasu 5-[l-hyd- roksy-2-(izopropyloamino)etylo]-salicylohydroksami- nowego. a) Kway -cx[benzyloizopropyloamino/nietylo]-6^ben- zylotey-a-hydroksy-ni-tolunohydix)ksaiminowy.Roztwór 4,0 g pólwodzianu chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-{2-[benzyloizopropyloamino]- 5 -l-hydroksyetylo}2-benzyloksybenzoesowego w 30 ml metanolu dodaje sie do roztworu otrzymanego przez zmieszanie roztworu 16,3 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 1110 ml metanolu z roztworem 5,5 g sodu w 50 ml etanolu i odfiltrowaniu wy- io dzielonego osadu chlorku sodowego. Po miesiecz¬ nym staniu w temperaturze pokojowej w naczy¬ niu ze szlifowanym zamknieciem roztwór odpa¬ rowuje sie, a oleista pozostalosc ekstrahuje eterem (3X150 ml). Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 15 oleisty produkt, który rozpuszcza sie w okolo 500 ml cykloheksanu i nastepnie chlodzi, otrzymu¬ jac po uplywie 2 dni 2,2 g bialego ciala stalego.Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymuje sie biale krysztaly kwasu hydroksyaminowego 20 o temperaturze topnienia 138—140°C. b) Kwas 5-[l-hydroksy-2-(izopropyloamino)ety- lo] -salicylohydroksaminowy.Roztwór 1,45 g kwasu a-[(benzyloizopropyloami- no)metylo]-6^benzyloksy-a-hydroksy-m-1xluilohyd- roksaminowego w 32 ml metanolu uwodarnia sie w obecnosci 0,4 g uprzednio zredukowanego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu i zmieszanego z 8 ml wody. Uwodornianie ustaje po 15 minutach, po czym roztwór przesacza sie i odparowuje, otrzy¬ mujac biale cialo stale. Dalsza ilosc produktu otrzymuje sie przez ekstrakcje pozostalosci masy katalitycznej za pomoca 75 ml wody.Produkt w postaci ciala stalego z obu partii laczy sie i rozciera w czterowodorofuranie, a na¬ stepnie etanolu, otrzymujac 0,46 g koncowego pro¬ duktu w postaci bialego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 186—188°C.Przyklad XII. Otrzymywanie hydrazydu kwasu 5^(2-trzeciorzedowo-butyloaminó-l-hydrok¬ syetylo)-salicylowego. 5,0 g estru metylowego kwasu 5-(2-III-rzed.bu- tyloaimino-1nhydroksyetylo)-salicylowego rozpusz¬ cza sie w roztworze 30 ml wodzianu hydrazyny 45 w 20 ml etanolu i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej na noc. (Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc o barwie brazowej roz¬ ciera z mieszanina etanolu i czterowodorofuranu, otrzymujac 4 g mazistego produktu który nie top- 50 nieje, lecz rozklada sie stopniowo ze zweglaniem w temperaturze powyzej 300°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku estru metylowego kwasu 5-(2-benzyloizopropy- loamino-1-hydroksy-etylo)-salicylowego. 55 Roztwór 12,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylo-. wego w 230 ml etanolu traktuje sie 2,404 g boro¬ wodorku sodu, dozujac go w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine pozostawia 60 sie na noc, przy czym o zakonczeniu redukcji swiadczy znikniecie pasma 278 nn^ w widmie ultrafioletowym. Wtedy mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 40X!, a pozostalosc ekstrahuje eterem 25 30 35 65 (3X100 ml).70430 15 Ekstrakty eterowe suszy sie nad MgS04 i trak¬ tuje gazowym chlorowodorem. Wydzielona biala, oleista substancja daje po wygotowaniu w octanie etylu 6,8 g bialego ciala stalego, przez którego rekrystalizacje z mieszaniny acetonu i eteru otrzy¬ muje sie 5,5 g chlorowodorlcu w postaci bezbarw¬ nych mikrokrysztalów.Prz yklad 2£W. Otrzymywanie 4-hydroksy- -a1-izopropyloamiffK)(Ine1ylo^m-ksylendio(l(U-a1,a,. . a) a^beiizyloizopriopyloaminometylo-4-hydroksy- -m-ksyleinodiol-a1,a,. 22,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropykglicylo)-salicylowego al- kalizuje sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i mieszanine ekstrahuje eterem. Po wysusze¬ niu nad siarczanem sodu roztwór eterowy odpa¬ rowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza w 150 ml czterowodorofuiranu. Roztwór ten dodaje sie kroplami do roztworu 4g glinowodorku litu w 300 ml czterowodorofuranu, przy czym powstaje nierozpuszczalny zwiazek kompleksowy.Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin w atmosferze azotu i nastepnie chlodzi, dodaje 10 ml wody i przesacza. Cialo stale, razem z pozostaloscia po odparowaniu przesaczu, rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i roztwór ten alkalizuje wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem, otrzymujac wolna zasade w postaci zywicowatego produktu. Krystalizacja z miesza¬ niny eteru i benzyny daje -benzyloizopropyloami- nometylo-4-hydroksy^m-ksylenodiol-a^a3 w po¬ staci bialych krzysztalów o temperaturze topnienia 115—116°C. b) 4-hydroksy-aMzopropyloaminoetylo-m-ksyle- nodiol-a1,**3. 5,4 g a^benzyloizopropyloaminoetylo-m-ksyleno- diol-a^a3 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 10 ml wody i poddaje uwodornieniu w pokojowej tem¬ peraturze i pod normalnym cisnieniem w obec¬ nosci 1,2 g 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym. Uwodornianie prowadzi sie do momentu znacznego zwolnienia pochlaniania wo¬ doru. Roztwór przefiltrowuje sie i odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc zestala sie w octanie etylu dodanym w ilosci 25 ml. Otrzymuje sie 3,55 g krystalicznego hydroksydiolu o temperaturze top¬ nienia 139—140°C. Oczyszczenie droga stracania z roztworu czterowodorofuranu za pomoca eteru podnosi temperature topnienia produktu do 143— 145^.Przyklad XV. Otrzymywanie chlorowodorku estru metylowego kwasu 4-[l-hydroksy-2-(izopro- pyfloamino)etylo]-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2- -benzylo-izopropyloamino-1-hydroksyetylo)-salicy¬ lowego. 2,7 g estru metylowego kwasu 4-(bromoacetylo)- -salicylowego rozpuszcza sie w 7,5 ml bezwodnego czterowodorofuranu i dodaje w temperaturze po¬ kojowej do roztworu 2,94 g N-benzyloizopropylo- aiHiny w 7,5 ml bezwodnego czterowodorofuranu.Otrzymana, mieszanine odstawia sie na 4 godziny, po czym odsacza sie krysztaly bromowodorku N- Hbenzyloizopropyloaminy i przesacz traktuje roz- 16 tworem 0,6 g borowodorku sodu w 15 ml 90% eta¬ nolu.Otrzymana mieszanine pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej na 3 dni, po czym odparowuje 6 do sucha, pozostalosc wytrzasa z eterem i woda.Roztwór eterowy suszy sie i odparowuje. Ciekla pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnej mieszaniny eteru i octanu etylu (1:1). Podczas po¬ cierania precikiem szklanym otrzymuje sie 2,4 g io bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 150— 160°C. Krystalizacja z mieszaniny octanu etylu i metanolu daje 1,615 g produktu o temperaturze topnienia 174-^175,5°C. b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(l- w -hydroksy-2-izopropyloamino(etylo) -salicylowego.Roztwór il,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4-[2-(N-benzylo,N-izopropylo)amino-l-hyd- roksyetylo]-salicylowego w 50 ml etanolu poddaje sie uwodornianiu nad 0,2 g uprzednio zredukowa- *o nego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym. Objetosc wodoru pochlonietego w ciagu 10 minut wynosi 60 ml. Nastepnie katalizator od¬ sacza sie i przesacz odparowuje do sucha. Po roz¬ tarciu pozostalosci z mieszanina octanu etylu 28 i eteru otrzymuje sie 0,68 g bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 166—il68°C. Przez kry¬ stalizacje z metyloetyloketonu otrzymuje sie 0,31 g produktu w postaci duzych, bialych krysztalów o temperaturze topnienia 171,5—173QC. 30 Przyklad XVI. Otrzymywanie aMII-rzed.- -butyloaminoetylo-4-hydroksy-m-ksylenodiolu-a^a8. a) a^benzylo-III-rzed.-butyloaminometylo-4-hy- droksy-m-ksylenodiol-a^a3. 3,0 g roztworu chlorowodorku estru metylowego 86 kwasu 5-(N-benzylonN-III-rzed.-butyloglicylo)-sali¬ cylowego w 40 ml wody alkalizuje sie roztworem f wodoroweglanu sodu i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy suszy sie nad MgS04 i odparowuje, a za¬ sadowa pozostalosc rozpuszcza w 200 ml bezwod- 40 nego czterowodorofuranu i mieszajac dodaje w ciagu 5 minut do roztworu 1,0 g glinowodorku litu w 100 iml bezwodnego czterowodorofuranu.Utworzony lekki zelatynowaty osad miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, 45 po czym dodaje ostroznie 7 ml wody i odparowuje rozpuszczalniki pod zredukowanym cisnieniem.Pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego i doprowadza do wartosci pH=8 za pomoca wodorotlenku sodu. Mieszanine prze- 50 sacza sie i przesacz oraz pomaranczowe cialo stale poddaje oddzielnie ekstrakcji chloroformem. Pola¬ czone bezwodne roztwory chloroformowe odparo¬ wuje sie, po czym po roztarciu z eterem otrzymuje sie surowy zasadowy triol w postaci pomaranczo- M wego ciala stalego. Czesc produktu poddaje sie rekrystalizacji z mieszaniny eteru i lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac biale cialo stale o temperaturze topnienia 109—11H°C.Podobna próbe przeprowadza sie stosujac jako *° srodek redukujacy borowodorek sodu, a mianowicie 36 g chlorowodorku 2-t(benzylOnIII-rzed.-butyloa- miino)-4/-hydroksy-3'-hydroksymetyloacetofenonu wytrzasa sie ze 100 ml 10% roztworu weglanu sodu i 100 ml octanu etylu. 65 Roztwór w octanie etylu oddziela sie, przemywa-70430 17 Ift w*da suszy nad bezwodnym , siarczaneitt sodii i .odparowuje pod zredukowanymi dsniefiiem. Zy* wicowata .pozostalosc rozpfuszcza sie w 360ml eta* © PL PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenylo-2-aminoetanolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym allbo rozgalezionym, zawieraja¬ cy 1—6 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik benzylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajacy 1—6 atomów wegla, ewentual¬ nie podstawiony grupa wodorotlenowa, indolilowa, morfolinowa lub poperydynowa, rodnik cykloalki- lowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla pod¬ stawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei moze byc podstawiony grupa wodorotlenowa i/lub niz¬ szymi grupami alkoksylowymi, albo rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla podstawiony grupa fenoksylowa, która z kolei moze byc podstawiona70 430 37 38 nizsza grupa alkoksylowa, zas X oznacza grupe hydroksyalkilowa o lancucha prostym lub rozga¬ lezionym, majacym 1—6 atomów wegla i ewentual¬ nie podstawiona rodnikiem fenylowym, albo X oznacza grupe karboksylowa, igrupe o wzorze 5 —CONHOH lub —CONHNH2, grupe alkoksykair- bonylowa o wzorze -^COOR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, zawierajacym 1—6 atomów wegla, albo grupe amidowa o wzorze —CONR^R6, w którym 10 R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (benzylowe albo rodniki alki¬ lowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla i ewentualnie pod¬ stawione grupa wodorotlenowa, znamienny tym, ze 15 redukuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X, Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie po uprzednim zabezpieczeniu grupy wodorotlenowej w pierscieniu fenylowym, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym X, 20 Rt, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, jedna lub kilka grup oznaczonych symbolami, X, Rlf R2 i R8 ewentualnie przeprowadza sie w inna o wyzej podanym znaczeniu i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X, Rtl R2 i Rs maja wyzej podane 25 znaczenie, ewentualnie przeprowadza sde w znany sposób w sól addycyjna z kwasem dopuszczalnym farmakologicznie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza 80 grupe -hOOOCH8, R2 oznacza rodnik benzylowy, a Ri i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1, redu¬ kuje sie za pomoca borowodorku sodowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze S5 w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza goipe —OOOCH8, R2 oznacza atom wo¬ doru, a R} i R] maja znaczenie podaine w zastrz, 1^ zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, oznacza rodnik benzylowy, a X, Rj i R8 maja 4Q wyzej podane znaczenie, poddaje sie katalitycz¬ nemu uwodornianiu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza girupe —COOCH8, R2 i R3 oznaczaja 45 atomy wodoru, a R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 2, w którym X i RA maja wyzej podane znaczenie, a R2 i R3 Oznaczaja rod¬ niki benzylowe, poddaje sie katalitycznemu uwo¬ dornieniu. 50
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze w celu otrzymania' zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym X, Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz.-1, a R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lecz nie oznacza atomu wodoru, zwiazek o wzo- B5 rze 1, w którym X i Rt maja wyzej podane zna¬ czenie, a R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie w znany sposób redukcyjnemu alkilowaniu za pomoca aldehydu lub ketonu.
6. Sposób wedlug zastrz! 1—4, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym Rj, R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe o wzorze —CONR5R6, w którym R5 i R6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 1, w którym Rlf R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHR5R6, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza grupe —CONHOH lub —CONHNH* a Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 1, w którym RL i R8 maja wyzej podane znaczenie, Ra oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub hydrazyna, p czym ewentalniie usuwa rodnik benzylowy R2 dro* ga katalitycznej hydrogenolizy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, z* w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza trzeciorzedowa grupe hydro ksyalkilowa, a Rlf R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 1, w którym RL R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ozna¬ cza rodnik metylowy, poddaje sie reakcji z od¬ czynnikiem Grignarda.
9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza drugorzedowa grupe hydroksymetylowa HOC(CHt)H a Rlf R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Hl9 R2 i R8 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z butylkiem litu i aldehydem octowym.
10. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze chlorowcohydryne o ogólnym wzorze 5, w którym X i Rj maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlorowca, albo zwiazek epoksydowy o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym X li Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2R8NH, w którym R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania a-III-rzed.-butyloaminometylo- -4-hydroksynm-ksylenodiol|u-a1,a3,chlorowodo!rek 2- -(N-benzylo-N-IH-rzed.wbutyloaminoJ^^hydroksy- -3'-hydroksymetyloaceitofenonu alkalizuje sie w srodowisku etanolu i uwolniona zasade uwodornia w obecnosci palladu na weglu aktywowanym.KI. 12q,32/01 70 430 MKP C07c 91/00 V^0H R4 fzor 1 H0- C0.CHNR2R3 \-J R< Wzdr 2 Br HO =^CH.CH.NR,R 2^3 OHRl fzdr 3KI. 12q,32/01 70 430 MKP C07c 91/00 HO CH-CK-NHCH 1 OH /0H3 \ OH, v.zór 4 X HO =yCH.OH.CH.HaL \ // Ri 'zor 'zor 6KI. 12q,32/01 70 430 MKP COfc 91/00 OH OH COCH' p HCHO, *1 HCl CH2Cl ocooT^ CHXO0Nq ^ CH3C00H+(CH3C0)20 CH,OCOCH. Br, Vx COCH, *, 0C0CH3 A CH,0.C0CH, XR3, C0CH.Br H/CH2Ph qC0CH3 OH O". CH20.C0.CH3^ /CH2Ph COCH-N R, X«3 ijor -ch2oh / NaBHi C0CH.N CH,Ph PdO/C \r OH PdO/C f^Sr-CH^OH % ^^CHOHCHN, R, X ^x/CH20H XH0HCHNHR, ^1 Schemat Zaklaidy Typograficzne zanm. t04/74 — 115 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL
PL1967122667A 1966-09-23 1967-09-20 Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a] PL70430B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB18383/67A GB1200886A (en) 1966-09-23 1966-09-23 Phenylaminoethanol derivatives
GB1838367 1967-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL70430B1 true PL70430B1 (en) 1974-02-28

Family

ID=26253347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1967122667A PL70430B1 (en) 1966-09-23 1967-09-20 Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a]

Country Status (15)

Country Link
US (3) US3644353A (pl)
AT (1) AT280996B (pl)
BE (1) BE704037A (pl)
CH (1) CH492676A (pl)
CS (1) CS167874B2 (pl)
CY (1) CY713A (pl)
DE (1) DE1643224C3 (pl)
DK (1) DK133618B (pl)
FR (2) FR8010M (pl)
GB (1) GB1200886A (pl)
IL (1) IL28643A (pl)
NL (2) NL160805C (pl)
NO (1) NO126014B (pl)
PL (1) PL70430B1 (pl)
SE (1) SE354061B (pl)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA957364A (en) * 1968-11-18 1974-11-05 Pfizer Corporation Preparation of polar-substituted phenyl propanolamines
US4101579A (en) * 1969-02-06 1978-07-18 Allen & Hanburys Limited Phenethanolamine ethers
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
GB1266058A (pl) * 1969-07-08 1972-03-08
GB1298494A (en) * 1970-06-17 1972-12-06 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
BE794414A (fr) * 1972-01-25 1973-07-23 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament
US4018825A (en) * 1972-07-27 1977-04-19 Warner-Lambert Company 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols
US4024255A (en) * 1973-04-05 1977-05-17 Allen & Hanburys Limited Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides
US4000192A (en) * 1973-05-07 1976-12-28 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
GB1468673A (en) * 1973-05-07 1977-03-30 Allen & Hanburys Ltd Substituted benzamides
US3883560A (en) * 1973-07-05 1975-05-13 Colgate Palmolive Co Salicylamidophenethanolamines
US4046913A (en) * 1973-08-18 1977-09-06 Boehringer Ingelheim Gmbh 1-(M-alkanoyloxy-phenyl)-1-hydroxy-2-(N-lower alkyl-amino)-ethanes and salts thereof
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4093628A (en) * 1974-04-18 1978-06-06 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
US4012528A (en) * 1974-06-03 1977-03-15 Smithkline Corporation α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY
US4173583A (en) * 1975-04-17 1979-11-06 Schering Corporation Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4055658A (en) * 1976-05-17 1977-10-25 Mead Johnson & Company Cyanomethylphenethanolamines
US4127674A (en) * 1977-03-21 1978-11-28 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment for glaucoma
US4163053A (en) * 1977-12-27 1979-07-31 Schering Corporation Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides
CA1142954A (en) * 1978-07-03 1983-03-15 Jack Mills Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
DE2935062A1 (de) * 1978-09-06 1980-03-20 Degussa Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel
US4950783A (en) * 1978-09-20 1990-08-21 Schering Corporation Treatment of hypertension
US4275074A (en) * 1979-03-09 1981-06-23 Graham J. Dobbie Catecholamine treatment of ocular hypertension
US4590210A (en) * 1979-03-09 1986-05-20 Langham Maurice E Compositions for treatment of ocular hypertension
IT1148741B (it) * 1980-11-28 1986-12-03 Zambeletti Spa L Procedimento per la preparazione dell'1-(3,5-dimetossi-4-idrossifenil)-2-(n-metilammino)etanolo cloridrato
US4358455A (en) * 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
US4348398A (en) * 1980-12-23 1982-09-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Quinolinyl ethanolamines
US4486446A (en) * 1980-12-23 1984-12-04 Merck & Co., Inc. Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
CH656308A5 (fr) * 1982-05-27 1986-06-30 Glaxo Group Ltd Compositions pharmaceutiques contenant du salbutamol.
GB2120942B (en) * 1982-05-27 1985-10-30 Glaxo Group Ltd Salbutamol compositions
US4594359B1 (en) * 1982-05-27 1994-07-26 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4499108A (en) * 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
US4751071A (en) * 1983-12-01 1988-06-14 Alza Corporation Composition comprising salbutamol
US4777049A (en) * 1983-12-01 1988-10-11 Alza Corporation Constant release system with pulsed release
US4851229A (en) * 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
GB2159151B (en) * 1984-04-17 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
US5250546A (en) * 1984-09-28 1993-10-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
JPS6183147A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤
US5011993A (en) * 1986-09-05 1991-04-30 Schering Corporation Method for the preparation of α1 [[(1,1-dimethylethyl)amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol
EP0259159A3 (en) * 1986-09-05 1989-08-09 Schering Corporation Method for the preparation of alpha1- [[(1,1-Dimethylethyl) amino] methyl]-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol, and intermediates used in its preparation
US4952729A (en) * 1986-09-05 1990-08-28 Schering-Plough Corp. Intermediates in the preparation of alpha1(((1,1-dimethylethyl) amino) methyl)-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol
US5453418A (en) * 1988-03-07 1995-09-26 Eli Lilly And Company Ractopamine and growth hormone combinations
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
US5166437A (en) * 1989-03-03 1992-11-24 Orion-Yhtyma Oy Process for the preparation of fluoxetine
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
UA26230A (uk) * 1990-03-02 1999-07-19 Глексо Груп Лімітед Іhгалятор для спільhого використаhhя з лікувальhим блоком і лікувальhий блок
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
US5011845A (en) * 1990-06-13 1991-04-30 Schering Corporation Cyclic diesters of 4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol and compositions and methods employing such compounds
WO1991019693A1 (en) * 1990-06-13 1991-12-26 Schering Corporation Esters and cyclic diesters of 4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol and compositions and methods employing such compounds
US5118683A (en) * 1990-06-13 1992-06-02 Schering Corporation Esters of 4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol and compositions and methods employing such compounds
IL119477A (en) * 1990-09-11 1999-10-28 Schering Corp Process for preparing glyoxal hydrates
US5182097A (en) * 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
ES2200771T3 (es) * 1991-06-10 2004-03-16 Schering Corporation Formulaciones en aerosol no clorofluorocarbonadas.
EP1736147A3 (en) 1991-06-10 2007-10-17 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US7101534B1 (en) 1991-12-18 2006-09-05 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
EP0617610B1 (en) 1991-12-18 1997-03-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Suspension aerosol formulations
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
AP960A (en) * 1995-04-14 2001-04-20 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for fluticasone propionate.
ES2292526T3 (es) * 1995-04-14 2008-03-16 Smithkline Beecham Corporation Procedimiento para la preparacion de un inhalador dosificador.
CN1142798C (zh) 1995-04-14 2004-03-24 葛兰素惠尔康公司 沙美特罗的计定剂量吸入器
US5603918A (en) * 1995-06-09 1997-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
US20030103906A1 (en) * 1997-10-14 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler having internal surfaces coated with fluorocarbon polymer
ZA994264B (en) * 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US7232837B2 (en) * 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
GB0030171D0 (en) 2000-12-11 2001-01-24 Cipla Ltd Process for preparing isomers of salbutamol
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
KR20050010512A (ko) * 2002-06-12 2005-01-27 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK1572622T3 (da) * 2002-12-10 2006-08-28 Sepracor Inc Anvendelse af levalbuterol-L-tartrat ved fremstilling af en doseringsinhalator
US7098241B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
AU2004268847A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
CA2538237A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Map Pharmaceuticals, Inc. Aerosol formulations for delivery of dihydroergotamine to the systemic circulation via pulmonary inhalation
BRPI0415707A (pt) * 2003-10-20 2006-12-19 Schering Corp composições farmacêuticas
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
EP1577292A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
JP2009512676A (ja) 2005-10-19 2009-03-26 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性受容体アンタゴニストの医薬組成物
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
CN100398512C (zh) * 2006-04-21 2008-07-02 华南农业大学 （±）α-[（取代胺基）甲基]-苯环取代基-苯甲醇类化合物的制备方法
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
CA2661299A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Ranbaxy Laboratories Limited Beta -hydroxy-and amino-substituted carboxylic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
AU2007298549A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
KR20150041804A (ko) * 2007-02-11 2015-04-17 맵 파마슈티컬스, 인코포레이티드 부작용 프로파일을 최소화하면서 편두통의 빠른 완화를 가능하게 하는 ｄｈｅ의 치료적 투여 방법
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008111009A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU2008224541B2 (en) * 2007-03-14 2013-08-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MY155320A (en) 2007-10-05 2015-09-30 Acucela Inc Alkoxy compounds for disease treatment
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
CN101575298B (zh) * 2008-12-31 2013-03-06 上海予利化学科技有限公司 一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US20110171141A1 (en) * 2009-06-26 2011-07-14 Kellerman Donald J Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
EP2448569B1 (en) * 2009-07-02 2021-10-27 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
BR112013002370A2 (pt) 2010-07-30 2017-06-20 Ranbaxy Laboratories Ltd composto, composição farmacêutica e processo de preparação de um composto
EP2619185A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
CN102584609B (zh) * 2011-01-06 2015-05-27 上海医药工业研究院 一种沙美特罗的制备方法
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
WO2013109991A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN102924382B (zh) * 2012-10-10 2014-11-19 淮海工学院 双水杨醛功能化的咪唑型双子离子液体及其制备方法
CN103086916B (zh) * 2012-10-10 2015-06-24 淮海工学院 席夫碱功能化的双子离子液体
BR112015011897B1 (pt) 2012-12-03 2021-11-03 Pfizer Inc Compostos moduladores seletivos do receptor de andrógeno e seu uso
EP3042892A1 (en) 2015-01-09 2016-07-13 Deva Holding Anonim Sirketi Amorphisation of levosalbutamol tartrate
CN108947831A (zh) * 2018-07-13 2018-12-07 重庆康刻尔制药有限公司 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法
CN108623486A (zh) * 2018-07-13 2018-10-09 重庆康刻尔制药有限公司 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法
CN112920064A (zh) * 2021-05-11 2021-06-08 仁合诚益医药技术(天津)有限公司 一种沙丁胺醇杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
US20240252440A1 (en) 2021-07-09 2024-08-01 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN114159385A (zh) * 2021-09-27 2022-03-11 北京四环科宝制药股份有限公司 含有硫酸沙丁胺醇的药物组合物及其制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN116283619A (zh) * 2023-03-30 2023-06-23 河北广祥制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇杂质及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK133618B (da) 1976-06-21
SE354061B (pl) 1973-02-26
NL7809942A (nl) 1979-01-31
IL28643A (en) 1971-12-29
AT280996B (de) 1970-05-11
CH492676A (de) 1970-06-30
FR1557677A (pl) 1969-02-21
NL6713016A (pl) 1968-03-25
US3705233A (en) 1972-12-05
NL160805B (nl) 1979-07-16
DE1643224B2 (de) 1978-11-23
DE1643224A1 (de) 1972-03-02
CS167874B2 (pl) 1976-05-28
NO126014B (pl) 1972-12-11
CY713A (en) 1973-11-26
US3644353A (en) 1972-02-22
DK133618C (pl) 1976-11-08
FR8010M (pl) 1970-07-27
GB1200886A (en) 1970-08-05
DE1643224C3 (de) 1979-08-09
NL160805C (nl) 1979-12-17
US3642896A (en) 1972-02-15
BE704037A (pl) 1968-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL70430B1 (en) Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a]
KR850000301B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법
ES2616036T3 (es) Nuevos ácidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxílicos y su uso
US3994974A (en) α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3644520A (en) Phenylethanolamines
WO1994014780A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
SE435837B (sv) 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet
HU198916B (en) Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them
US3732300A (en) Phenylaminoethanol derivatives
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
RU2138482C1 (ru) Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе
JPS6084221A (ja) 抗喘息薬としてのベンゾチオフエン誘導体
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3939268A (en) 2,4-Diamino substituted pyridol(3,2-d)pyrimidine as antithrombotic agents
EP0033612B1 (en) Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
SU856381A3 (ru) Способ получени производных морфина
US4136182A (en) Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms
PL146523B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzofurylcarboxylic acids
US5075317A (en) Spirofurane derivatives
NO169835B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater
GB1566493A (en) 8-azapurine derivatives
US3248292A (en) Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines
JPH02212493A (ja) 局所的活性炭酸アンヒドラーゼ阻害剤としての新規置換チエノ（３，２―ｂ）チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法